DOCENTE: DRA. MARIA COOPER ARIASALUMNO: LUIS ÑIQUE DAVILA

1

LEUCEMIAS AGUDASLEUCEMIAS AGUDASProliferación neoplásica clonal de células precursoras incapaces de madurar (blastos) en médula ósea que produce un descenso de las células normales de las tres series hematopoyéticas (pancitopenia), con posterior invasión de sangre periférica y otros tejidos.

Las leucemias agudas suponen un 3% de las neoplasias y el 50% de todas las leucemias.

2

3

ETIOLOGIAFactores genéticos: enfermedades hereditarias que cursan con alteraciones cromosómicas (fragilidad o inestabilidad) como la anemia de Fanconi, Sx de Down (aumento del riesgo 10-20 veces de leucemias linfoblásticas), ataxia-telangiectasia, Sx de Klinefelter o Sx de Bloom.

Factores infecciosos: VEB está relacionado con LAL-L3, el HTLV-1 está relacionado con la leucemia T del adulto.

Factores físicos: radiaciones ionizantes.

Factores químicos: alquilantes (melfalán, clorambucil), benceno (Ej. industria del calzado), cloranfenicol, inmunosupresores (post-trasplantados renales).

4

Epidemiología

• En la población general, la incidencia de LA es de 1 a 10 casos/100.000 habitantes y año.

• La LLA 75% de los casos afectan a los niños < 6 años, con un leve incremento a los 35 años y un 2do pico de incidencia a partir de los 80 años.

• La LMA cuya incidencia ha permanecido estable desde los 60 años y aumenta con la edad de manera que constituye el 90% de las leucemias agudas en adultos.

5

Planteamiento clínico con sospecha de LA

Es un proceso integrador de:•HC detallada•exploración física completa•examen morfológico y laboratorio de : MO y SP•balanza hemostática – bioquímica sérica - PL Dx.

6

Evaluación HC detallada y Exploración Física

Es preciso interrogar sobre antecedentes de exposición a:•Tóxicos (radiación, agentes químicos, etc.)•Historia familiar de neoplasias•Presentación de los síntomas actuales y duración de los mismos con especial atención a síntomas relacionados con la infiltración de la MO: anemia, trombocitopenia y neutropenia.

7

Evaluación Hematológica

• El hemograma muestra grados variables de leucocitosis o leucopenia, anemia y trombocitopenia, que se detectan también en el frotis de sangre periférica que en la mayoría de los pacientes muestra ya la presencia de células leucémicas.

• El aspirado de médula ósea es la principal herramienta diagnóstica.

• Punción lumbar

8

Exploración Física• Examen de la mucosa oral y la presencia de hipertrofia gingival• Examen del Fondo de Ojo, para descartar hemorragias o infiltración

retiniana• Existencia de sangrado (púrpura o petequias), palidez o infección activa.• La existencia de linfadenopatías y hepatoesplenomegalia proporcionan

una valiosa información adicional.

9

10

Cuadro Clínico• Anemia: fatiga, debilidad, palpitaciones, disnea con el ejercicio• Trombocitopenia: equimosis, petequias, epistaxis, gingivorragia• Puede haber anorexia y pérdida de peso.• Es frecuente infecciones piógenas en piel.• Desde el comienzo puede haber fiebre.• En el 33% de los enfermos existe esplenomegalia o hepatomegalia. Pocas

veces hay linfadenopatías, excepto en la monocítica.

Datos de Laboratorio• Anemia y trombocitopenia.• Leucocitos < 5000 cels/ul en el 50% de los pacientes, y el recuento

absoluto de neutrófilos es < de 1000 cels/ul. • Los mieloblastos comprenden 3 a 95% de los leucos en sangre, y 1 a 10 %

de los blastos contienen cilindros de Auer, en 33% de los pacientes.• Incremento de los niveles séricos de ácido úrico y deshidrogenasa láctica.• La presencia de blastos en el LCR < 5% de los pacientes.• ↑ de la LDH y la Hiperuricemia, Leucocitosis ↑, grandes visceromegalias

o adenomegalias puede producirse, al inicio del tx, un Sx de Lisis Tumoral con Insuficiencia Renal, alteraciones en los iones y coagulopatía

11

Hiperleucocitosis

• En 5% de los pacientes pueden rebasar las 100.000 células/ul.• Hay posibilidad de que se advierta leucocitosis en la circulación del SNC,

con la cual puede haber hemorragia intracerebral; en los pulmones puede ocasionar insuficiencia o en el pene, priapismo.

12

Clasificación de las LA por la OMS1. Leucemias mieloides agudas.•Leucemias mieloides agudas con anomalías citogéneticas recurrentes.•Leucemias mieloides agudas con rasgos mielodisplásicos severos multilínea previos a toda terapéutica.•Leucemias mieloides agudas relacionadas con la terapéutica.•Leucemias mieloides agudas referidas en la clasificación FAB (M0 a M7) incluyendo la leucemia aguda a basófilos, la panmielosis con mielofibrosis y las leucemias agudas bifenotípicas.

2. Leucemias linfoides agudas.•Leucemia linfoblástica aguda de precursores de célula B.•Leucemia linfoblástica aguda de precursores de célula T.•Leucemia de Burkitt.

13

Leucemias Agudas Mieloblásticas80% en adultos y 20% en niños.Clasificación FAB:- M0: LAM con mínima diferenciación mieloide 2 - 4%- M1: LAM sin maduración 10 -12%- M2: LAM con maduración 20%- M3: leucemia aguda promielocítica 10%- M4: leucemia aguda mielomonocítica 10%- M5: 23%

• M5a: leucemia aguda monoblástica.• M5b: leucemia aguda monocítica.

- M6: eritroleucemia 3%- M7: leucemia aguda megacarioblástica 4%

14

15

Leucemia Linfocítica Aguda

Resultado de proliferación clonal de células precursoras linfoides que nacen en la MOSe desconece su origen

Incidencia: •20% en adultos y 80% en niños.•Niños < 10 años•<15 años ocupa 2do lugar entre las neoplasias más comunes.

16

L1: leucemia aguda de blastos pequeñosCitología MorfologiaTamaño Celular pequeñoCromatina homogeneaForma del núcleo redondo, regularNucleolos pequeñosCantidad de citoplasma escasaBasofilia citoplasmática ligeraVacualización rara

L2: leucemia aguda de blastos grandesTamaño Celular grande, heterogeneoCromatina variableForma del núcleo irregularNucleolos prominentesCantidad de citoplasma variableBasofilia citoplasmática variableVacualización rara

17

L3: leucemia aguda tipo Burkitt (citoplasma vacuolado y muy basófilo). Relacionada con el VEB.

Citología MorfologiaTamaño Celular grandesCromatina homogeneaForma del núcleo regular, ovalNucleolos prominentesCantidad de citoplasma abundanteBasofilia citoplasmática intensaVacualización prominente (cielo estrellado)

18

Según marcadores inmunológicos (por citometría de flujo)

• Linfoblásticas de origen B: se dividen en Pro-B, Común, Pre-B y Madura. Las más importantes son la LAL-B Común, que se caracteriza por expresar típicamente el marcador CD10 (CALLA), y la LAL-B Madura, que expresa Ig Kappa o Lambda y que se corresponde con la L3 (LAL o LNH BURKITT) con blastos hipervacuolados PAS negativos con positividad para la tinción de rojo al aceite y con translocación típica t(8;14) con sobreexpresión de c-myc .

• Las linfoblásticas de origen T: que se dividen en Pro-T, pre- T, Cortical y Madura; son menos frecuentes que las LAL-B.

19

CLINICASíndrome anémicoTrombopenia y NeutropeniaLinfadenopatía moderada 75%Esplenomegalia 75%Hepatomegalia 50%Fiebre 50%Síndrome anémicoInfecciones de repeticionCID: M3 tras iniciar el tratamiento como consecuencia de la liberación de material tromboplastínico de las células leucémicas. También en M4.

20

CLINICAInfiltración de tejidos por células leucémicas:•Hepatoesplenomegalia.•Adenopatías.•SNC: LAL-T, M4 y M5.•Timo (masa mediastínica): LAL-T.•Piel y encías: variantes M4 y M5.•Hueso (dolor óseo) y partes blandas: típico a nivel de la órbita (sarcomas granulocíticos o cloromas, color verdoso porque las células contienen mucha mieloperoxidasa).•Testículos (más frecuente en niños).

21

LABORATORIO

• Leucopenia en un 30% - los blastos son difíciles de observarlos en pacientes leucopénicos.

• Anemia – Trombocitopenia casis todos.• Hipereosinofília puede acompañar a la LLA• Solamente en Rx de Tórax se advierte una masa mediastínica en casos de

LLA con T.

Dx diferencial:• Leucemia Mieloide• Anemia Aplásica• Enfermedades Infecciosas, como: Mononucleosis Infecciosa, Tosferina

22

DIAGNOSTICOSangre periférica:• Leucocitosis (≠ blastos) presencia de hiato leucémico.El hemograma normal al inicio (10%) o no objetivarse blastos (leucemia aleucémica).• Anemia, neutropenia y trombopenia.• ↑ lisozima en sangre y orina en la M4 y M5: puede producir daño tubular renal.• Cuerpos o bastones de Auer (gránulos primarios anormales con forma de palillo), típicos de la M3.

23

DIAGNOSTICO• Médula ósea: hipercelular con >20% blastos y disminución de los

elementos celulares normales. A veces no se obtiene muestra porque la médula está empaquetada (frecuente en la M3) o porque existe fibrosis (M7).

• Citoquimia: las LAM suelen ser mieloperoxidasa positiva

• Citogenética y biología molecular: existen alteraciones cromosómicas hasta en el 80% de los casos. Son de buen pronóstico: la traslocación t(8,21) en la M2, la inversión -inv(16)- en la variante eosinófila de la M4 y la traslocación t(15,17) en la M3, que da lugar al gen híbrido PML-RARα

24

DIAGNOSTICOInmunofenotipo (por citometría de flujo): como norma orientativa, los CD más comunes que hay que saberse son:•Marcadores de linfocitos T: CD3, CD4, CD5, CD8, CD2, CD7, TCR.•Marcadores de linfocitos B: CD19, CD20, CD22, FMC7, Ig.•Marcadores de linfocitos NK: CD56+ con CD3-.•Marcadores mieloides: CD13, CD14 (monocítico), CD15, CD33 y mieloperoxidasa, CD41 o CD61 para megacariocitos y Glicoforina para serie eritroide.•Marcadores de células inmaduras (células progenitoras y blastos tumorales): CD34, TdT (en linfocitos).•Otros: CD10 (CALLA) se detecta en las LAL-B común entre otras entidades.

25

TRATAMIENTO LAM• Inducción: arabinósido de citosina + daunorrubicina o idarrubicina

(antraciclinas).• Postinducción (consolidación + intensificación): una vez alcanzada la

remisión completa existen varias modalidades de tratamiento para prevenir la recidiva:• Quimioterapia• Auto-trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH)• Alo-TPH

• Soporte: transfusiones de hematíes y plaquetas, antibioterapia para profilaxis o tratamiento, G-CSF

• La variante promielocítica (M3) único subtipo que tiene un tratamiento específico, con ácido todo-transretinoico (derivado del ácido retinoico, asociado a quimioterapia convencional)

26

TRATAMIENTO LAL• Inducción: vincristina, prednisona, L-asparaginasa y daunorrubicina.• Postinducción (consolidación, intensificación y mantenimiento): reducir la

leucemia residual en pacientes en remisión completa. Modalidades:• Quimioterapia: durante 2-3 años.• Auto-TPH.• Alo-TPH.

• Profilaxis intratecal con metotrexate, Ara-C y esteroides: para prevenir las recidivas meníngeas. A veces asocia radioterapia. Se inicia en la inducción y se realiza en cada ciclo. Con la profilaxis se ha conseguido que el porcentaje de recidivas meníngeas disminuya del 50 al 5% actual.

27

LEUCEMIAS CRONICASLEUCEMIAS CRONICAS

• LasLas Leucemias crónicas de importancia son tres:Leucemias crónicas de importancia son tres:- Granulocítica- Granulocítica- Linfocítica- Linfocítica- Células peludas o Tricoleucemia- Células peludas o Tricoleucemia

• Su curso indolente, larga evolución y ausencia de célu-las muy Su curso indolente, larga evolución y ausencia de célu-las muy indiferenciadas las distinguen de las leucemias agudas. indiferenciadas las distinguen de las leucemias agudas.

28

EPIDEMIOLOGIA

• Proliferación y acumulación de linfocitos inmunoincompetentes, aspecto maduro y fenotipo B

• Más frecuente en los países occidentales• Edad media: 65 años (mayoría > 50 años)• Incidencia aumenta con la edad• Curso clínico variable• EE.UU y Europa: incidencia del 30-40%• Japón o China: 3-10%• No existe relación entre LLC y exposición a radiaciones ionizantes

29

ETIOLOGIA

• Desconocida• Familias con varios miembros afectados de LLC y otras con diversos tipos

de síndrome linfoproliferativo• Riesgo de padecer entre familiares de primer grado: 2-7 veces superior• LLC familiar: Aparece 10-15 años antes en los miembros de la segunda

generación (fenómeno de anticipación)

30

CLINICA

• Asintomáticos con leucocitosis y linfocitosis: > 50%• Astenia,adenopatías o infecciones recurrentes• Síntomas B son poco frecuentes• Adenopatías: 40%• Esplenomegalia: 20-30%

Complicaciones:•Infecciones (origen bacteriano, localización pulmonar)•Factores autoinmunes (Coombs +: 15-35%)•Transformacion de la enfermedad: leucemia prolinfocitica 5-10%, 2das neoplasias 10% (carcinoma de piel, tubo digestivo y pulmón)

31

Laboratorio

• Leucocitosis (20,000-150,000/ul)• Linfocitosis >75%• Sombras de Gumprecht• Anemia: 15-20%• Hipogammaglobulinemia: 20-60%• Alteraciones citogéneticas: del(13q14): 55%• AMO: Infiltración por elementos linfoides

32

Diagnóstico

1. Linfocitos en SP > 5,000/UL con menos del 55% de células atípicas• Fenotipo B (CD19,CD20,CD23) y CD5+• Ig superficie cadenas o • Ig superficie de poca intensidad

1. MO: > 30% de linfocitos

33

Tratamiento• 1/3: nunca requieren tratamiento• 1/3: necesitan pronto• 1/3: necesitarán progresión• Tto: Bajo riesgo o riesgo intermedio: sintomáticos o enf. Progresiva• Tto: Alto riesgo• Quimioterapia: alquilantes, análogos de nucleósidos• Anticuerpos monoclonales: Rituximab

34

TRATAMIENTO Y COMPLICACIONES• Tratamiento Quimioterápico: 2-cloro-desoxi-adenosina.• Factor estimulante de colonias.• Tratamiento de sostén. Complicaciones más frecuentes:• Sindrome Neutropénico febril.• Mecánicas por severa esplenomegalia.

Diagnósticos Diferenciales• Causas infecciosas (Mononucleosis, HIV, TBC, Endocarditis).• Colagenopatías (LES, AR, Sme de Felty).• Tumores (Leucemia, Linfoma, Metástasis, Hemangiomas).• Otras causas: Quistes, Abscesos, Anemia, Sarcoidosis.

35

Leucemia Granulocítica Crónica

• Consiste en una proliferación neoplásica predominantemente de la se-rie granulocítica; sin embargo, se observan alteraciones en la serie roja y en las plaquetas, lo cual indica que el origen de la entidad parte de la célula madre o pluripotencial (stem cell).

• Esta enfermedad se ha relacionado con una anormalidad cromosómica ( translocación del cromosoma 22 al 9; t: 9q+; 22q-) que se denomina cromosoma Filadelfia (CrPh 1), la cual se observa en más de 90% de los pacientes.

36

Clasificación de la LMC

Se puede clasificar en forma clínica en:- Típica (CrPh 1 presente)- Atípica (CrPh 1 ausente)- Variedad juvenil (atípica del niño)

También ocasionalmente se pueden observar leucemias en las que predominan alguna célula madura y existen al me-nos cuatro subtipos:- Leucemia eosinofílica crónica.- Leucemia basofílica crónica.- Leucemia monocítica crónica.- Leucemia neutrofílica crónica.

37

Síntomas más frecuentes

• Debilidad 50-55%• Pérdida de 35-40% peso

• Hiporexia 35-40%• Molestias 30-35% abdominales

38

Leucemia Linfocítica Crónica

• Se caracteriza por proliferación y acumulación de linfocitos de aspecto relativamente maduro o normal.

• Esta leucemia se origina, en 90% de los casos, en linfocitos B• Más común, aparece en individuos > 50 años.

• Proliferan linfocitos morfológicamente indistinguibles de los normales en la mayoría de los pacientes.

• Los órganos afectados: tejido linfoide (sangre, MO, ganglios linfáticos y bazo)

• Muy pocas veces se hallan infiltraciones a otros órganos.

39

Fisiopatología y Cuadro Clínico

• Enfermedad poco agresiva e indolente.• Fatiga, hiporexia y ocasionalmente fiebre moderada y adenomegalias

( por lo que acuden al médico ) .• Esplenomegalia• Hallazgo de laboratorio.

40

41

Leucemia Linfocítica CrónicaLinfocitos B y T

42

Diagnóstico

• Requiere confirmación absoluta de linfocitosis (6.000 o más x mm³) en la citometría hemática.

• MO se encuentra infiltrada por linfocitos de aspecto maduro > 30% • La mayoría de las LLCr. es de tipo B.• Implica buen pronóstico y supervivencia promedio cercana a los cinco

años.• Finalmente, cabe mencionar que muchos de estos enfermos presentan

alteraciones inmunológicas de dos tipos:1. Disminución de las inmunoglobulinas y tendencia a desarrollar

complicaciones infecciosas.2. Enfermedades autoinmunes, en especial anemia hemolítica

autoinmune.

43

LEUCEMIA DE CÉLULAS PELUDAS O TRICOLEUCEMIA

• La Tricoleucemia (Sx linfoproliferativo crónico, con expresión leucémica) • Lo más característico es la presencia en bazo, MO y SP de linfocitos

provistos de prolongaciones citoplasmáticas a modo de pelos.• La causa es desconocida, no parece ser hereditario. • Mayormente en hombres de raza blanca > 50 años. • Neoplasia de linfocitos B maduros. • Constituye el 2% de las leucemias.

44

Hallazgos

• MO suele mostrar infiltración por parte de las células peludas y fibrosis en grado variable.

• Se requiere de biópsia de hueso y médula para obtener suficiente tejido demostrativo.

• Bazo está infiltrado difusamente por las células peludas.• Crecimiento ganglionar e infiltración de los ganglios por las mismas

células.

45

Etiopatogenia

• Al igual que la leucemia linfocítica crónica, la causa exacta no se conoce.• Sin embargo, es posible que los virus, y en particular los retrovirus,

desempeñan un papel importante en la génesis de esta enfermedad.

46

Fisiopatología

• La infiltración de la MO produce pancitopenia moderada en la mayoría de los pacientes.

• Casi todos los casos muestran esplenomegalia moderada en el momento del diagnóstico.

• La enfermedad es indolente y predomina en varones.• Los enfermos se presentan con debilidad por anemia.• Sufrir sangrado por trombocitopenia• Infecciones repetidas.

47

Diagnóstico• Se basa en la demostración de linfocitos característicos de la

enfermedad en sangre periférica, médula ósea o bazo.• Sospecha varón adulto (entre 35 – 50 años) con pancitopenia y

esplenomegalia, si bien 20% de los pacientes presentan leucocitosis con presencia de numerosas células peludas.

• El diagnóstico también se puede confirmar mediante citometría de flujo.

48

49

50