LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración ...

UNIVERSIDAD DE CASTILLA LA MANCHA

FACULTAD DE MEDICINA DE ALBACETE

DEPARTAMENTO DE CIENCIAS MÉDICAS

LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores

pronósticos

TESIS DOCTORAL

AUTOR

María Encarnación Gómez Sánchez

Albacete, abril 2018.

DIRECTORAS:

Dra. María Rodríguez Vázquez

Dra. Manuela Mollejo Villanueva

UNIVERSIDAD DE CASTILLA LA MANCHA

Facultad de Medicina de Albacete

Departamento de Ciencias Médicas

MEMORIA DE TESIS DOCTORAL

"Reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores

pronósticos en linfomas cutáneos de células B diagnosticados en el

Complejo Hospitalario Universitario de Albacete"

Trabajo presentado por:

María Encarnación Gómez Sánchez

Directoras de tesis:

Dra. María Rodríguez Vázquez

Dra. Manuela Mollejo Villanueva

Albacete a 2 de abril de 2018.

Dra María Rodríguez Vázquez, profesor asociado a la facultad de Medicina de

Albacete y Dra Manuela Mollejo Villanueva,

CERTIFICAN:

Que la tesis doctoral titulada “Reevaluación a la nueva clasificación y valoración de

marcadores pronósticos en linfomas cutáneos de células B diagnosticados en el

Complejo Hospitalario Universitario de Albacete" ha sido realizada bajo nuestra

dirección por MARIA ENCARNACION GOMEZ SANCHEZ, en el DEPARTAMENTO DE

CIENCIAS MEDICAS de la FACULTAD DE MEDICINA DE ALBACETE reuniendo las

condiciones y requisitos necesarios para ser defendida en público y poder acceder al

grado de Doctor en Medicina y Cirugía.

Y para que conste firmamos la presente en:

Albacete a 2 de abril de 2018

Dra María Rodriguez Vázquez Dra Manuela Mollejo Villanueva

Agradecimientos:

Todo comenzó hace años, durante mi rotación por la consulta de linfomas. En uno

de esos días, María y yo nos planteamos con ilusión empezar este trabajo sin saber muy

bien cómo. Este libro pone fin a todo el esfuerzo y tiempo empeñado y espero que así

lo refleje.

Son muchas las personas que han contribuido de una manera o de otra a este trabajo

y a todos ellos, quisiera darles las gracias.

En primer lugar, agradecer a mis dos directoras de tesis, María Rodríguez y Manuela

Mollejo, su gran dedicación, ya que sin ellas este trabajo no hubiera podido salir

adelante. A mi tutor, Joaquín Jordán por ser siempre tan rápido en responder a mis

dudas.

A los chicos del equipo de investigación, Bea y sobre todo Fernando, por adentrarme

en el mundo de la estadística y estar siempre dispuestos a resolver mis constantes

preguntas.

A las patólogas Teresa Nam y Rosalía Sarabia, que me ayudaron a sentar los

cimientos del estudio. A Yolanda Ramos y Lucia Domínguez, del laboratorio del servicio

de anatomía patológica de Toledo, por sacar tiempo entre todos sus quehaceres diarios

para teñir las muestras.

A mis maestros, compañeros y sobre todo amigos del campo de la Dermatología:

Lorenzo, Eduardo, Jose Manuel, María Carmen, Asun y Juan Antonio. Todos ellos han

contribuido a formarme como profesional y como persona y les estaré eternamente

agradecida. También a mis compañeras Ana Mª Sánchez, Carmen Villena y Mariana,

Inés, Cloti, Reme, Marileo y Lola por haberme hecho más fácil el camino de la residencia.

A mis queridos “resis”; a las mayores: María Luisa, Maite, Cristina; y a los pequeños:

Jose Luis, María Carmen y Gemma, por la complicidad que nos une y por todos los

ánimos y ayuda que me han ofrecido siempre.

A mi gran equipo de Villarrobledo, Manuela, Lidia, Llanos Selva, Isa, Adela, Llanos

Rubio, Mariló y Ana, que son quienes día a día han hecho que nuestro trabajo merezca

la pena y por haberme escuchado y apoyado en los momentos más duros.

LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos

8

A mis mejores amig@s, porque, aunque estemos lejos y siempre tan ocupados os

siento muy cerca.

Y por último, pero sin embargo los más importantes agradecimientos son para mi

familia. A mis padres y hermanas, cuñados y sobrinos porque todo lo que soy es por

vosotros, porque sois un ejemplo a seguir y por estar siempre ahí a pesar de mis largas

horas de estudio y trabajo. A Salvador, Elena y Pablo por haberme acogido en vuestra

familia como una hija y una hermana más.

Y a Rafa, mi principal apoyo, por comprenderme y animarme en los momentos de

bajón y sobre todo por su paciencia.

Gracias.


10

RESUMEN

I. Introducción

La naturaleza y curso clínico de los linfomas cutáneos primarios de células B (LCPCB)

son muy distintos a los de sus equivalentes linfomas nodales, siendo los LCPCB

habitualmente de buen pronóstico. Desde su reconocimiento a finales de los años 70,

han sido y siguen siendo motivo de debate y de gran controversia, no sólo en lo que

concierne a sus características clínico-patológicas, entre ellas su estadificación, sino

también a su lugar en la clasificación de linfomas.

II. Justificación

Los LCPCB suponen el 25% aproximadamente de todos los linfomas cutáneos

primarios (LCP). Sin embargo, su incidencia ha ido en aumento en las últimas décadas.

La mayoría de los estudios se han centrado en linfomas cutáneos primarios de células T

(LCPCT). Debido a los continuos cambios y hasta que se estableció la clasificación

definitiva, una proporción de pacientes probablemente ha podido ser clasificada de

manera incorrecta, lo que puede hacer variar su pronóstico e incluso su manejo y

tratamiento.

III. Hipótesis y objetivos.

Nuestro trabajo se basa en la hipótesis de que existen casos de LCPCB en nuestra

muestra que serán reclasificados tras la reevaluación y aplicación de aplicar la actual

clasificación WHO-EORTC 2005/WHO 2008, lo que implica cambios en el pronóstico de

los mismos y consiguientemente en su manejo.

Se recogen las características epidemiológicas, clínicas e histológicas de los LCPCB el

área del Complejo Hospitalario Universitario de Albacete (CHUA) comprobando el valor

pronóstico de distintas variables clínicas y parámetros inmunohistoquímicos.


11

IV. Material y método

Se realizó un estudio descriptivo, retrospectivo y observacional de los pacientes con

LCPCB diagnosticados en el área del CHUA desde 1993 hasta el año 2014.

Los datos fueron recogidos mediante una búsqueda en la base de datos del Servicio

de Anatomía Patológica del CHUA, de manera retrospectiva y secuencial. Se eliminaron

aquellos casos en los que no se demostró la afectación por linfoma exclusivamente

cutánea. Se seleccionaron 36 pacientes con diagnóstico de LCPCB pero 3 fueron

excluidos por falta de material histológico. La última revisión de datos sobre el

seguimiento de estos pacientes fue realizada el 16 de febrero del año 2016. Se evaluaron

un total de 69 muestras histológicas y con el fin obtener un panel inmunohistoquímico

adecuado, se hicieron nuevos cortes de los bloques para teñirlos con distintos

marcadores, entre ellos algunos poco estudiados en los LCPCB como PD1, CD23, MNDA,

IgG e IgG4 entre otros. Se realizó el análisis estadístico de los datos utilizando el software

IBM® SPSS® statistics versión 20.

V. Resultados y discusión

La frecuencia de LCPCB en nuestra área sanitaria fue de 37,9% respecto a los LCPCT

con una incidencia de 0,35 por cada 100.000 habitantes. Esta cifra es ligeramente

superior que en otras provincias españolas donde se recoge una incidencia de 0,22 casos

por 100.000 habitantes año.

Tras la reevaluación y reestadificación de los 36 casos seleccionados de LCPCB

aplicando la actual clasificación WHO-EORTC2005/WHO 2008, se modificaron un total

18 casos. El principal cambio fue en la nomenclatura, pasándose a llamar los LNHB de

bajo grado como linfomas cutáneos primarios de la zona marginal (LCPZM) o linfomas

cutáneos primarios centrofoliculares (LCPCF). Se obtuvieron como diagnósticos finales

13 casos de LCPZM, 4 linfomas B de células pequeñas compatibles con LCPZM, 13 casos

de LCPCF, y 3 casos de LCPBGD-TP. Las características clínicas de los pacientes de nuestro

estudio, estadio, número de lesiones y localización por subtipos fueron similares a las

descritas en otros estudios, aunque no se lograron diferencias estadísticamente

significativas.


12

En el análisis de regresión de Cox, la única variable considerada como factor de riesgo

(RR= 2,73) fue la presentación múltiple de las lesiones frente a la solitaria (p=0,040).

Destacamos que en nuestra serie la mayoría de segundas neoplasias fueron de

órgano sólido en contra de lo que se ha descrito hasta la fecha en otras series de LCP.

VI. Conclusiones

La reevaluación a la clasificación WHO/EORTC 2005/WHO 2008 nos ha permitido

clasificar a nuestros pacientes según el pronóstico que en realidad tienen, lo que posee

implicaciones principalmente en su adecuado manejo, evitando tratamientos agresivos.

El correcto diagnóstico entre los subtipos de LCPCB resulta en ocasiones complicado,

principalmente entre determinados LCPCF y LCPZM. Resulta fundamental la integración

de las características clínicas, inmunohistoquímicas y moleculares y un seguimiento

estrecho del paciente.

Encontramos que el presentar lesiones múltiples supone de manera significativa un

aumento del riesgo de recaídas (RR:2,73) frente a otras variables (edad, sexo, tipo de

linfoma, LDH, bcl-2 y tratamiento).

Nuestra serie supone una de los pocos estudios que hasta la fecha han valorado la

asociación de LCPCB y segundas neoplasias. Encontramos un número importante de

pacientes que asociaron segundos tumores, sobre todo de órgano sólido.

Son necesarios futuros estudios multicéntricos de pacientes y adecuados sistemas

de registro de LCP para avanzar en el conocimiento de la etiopatogenia, marcadores

pronósticos clínicos e inmunohistoquímicos y tratamientos de elección.

VII. Palabras clave

Linfoma cutáneo primario de células B, clasificación, estadio, linfoma cutáneo

primario de la zona marginal, linfoma cutáneo primario del centro folicular, linfoma

cutáneo primario de células B grandes difuso tipo piernas, tratamiento, pronóstico,

marcadores inmunohistoquímicos, técnicas moleculares.


13

ABSTRACT

I. Background

The nature and clinical behaviour of primary cutaneous B cell lymphoma (PCBCL)

differ from those of their nodal counterparts, being the cutaneous ones usually of good

prognosis.

Since its recognition as an entity at the end of the 70´s, there has been considerable

debate regarding not only their clinical and pathological characteristics, but also their

classification and terminology.

II. Justification

Only about 25% of primary cutaneous lymphomas are PCBCL. However, their

incidence has been increasing over the last decades. Most studies have focused on

primary cutaneous T cell lymphoma (PCTCL). Due to continuous changes, and until the

definitive classification was established, a proportion of patients may have been

assigned erroneously to another prognostic category, which might entail important

therapeutic consequences.

III. Objectives and hypothesis

Our study is based on the hypothesis that there are PCBCL cases in our sample that

will be reclassified after a reevaluation and application of the current classification

WHO-EORTC 2005/WHO 2008, which could have prognosis consequences.

Epidemiological, clinical and histological characteristics of PCBCL in the area of

Complejo Hospitalario Universitario de Albacete (CHUA) were collected and the

prognosis value of different clinical variables and immunohistochemical parameters

were evaluated.


14

IV. Methods

A descriptive, retrospective and observational study of PCBCL diagnosed in CHUA

from 1993 to 2014 was carried out. Data were collected from the pathological service

database in a retrospectively and sequentially way.

Those cases in which the exclusively cutaneous lymphoma affectation was not

demonstrated were eliminated. 36 patients with PCBCL were selected, but 3 were

excluded due to lack of histological material. Last review of data from these patients was

made on February 16, 2016. A total of 69 histological samples were evaluated and new

cuts of the blocks were made to dye them with different immunohistochemical markers,

including some little described in PCBCL as PD1, CD23, MNDA, IgG and IgG4 among

others. Statistical analysis of the data was performed by using IBM® SPSS® statistics

version 20 software.

V. Results and discussion

The frequency of PCBCL in our area was 37.9% within PCL with an incidence of 0,35

per 100.000 inhabitants. These data are slightly higher than those reported in some

neighboring countries and in other Spanish provinces, where an incidence of 0,22 cases

by 100.000 inhabitants year is reported. After the re-evaluation and restaging of the 36

selected cases of PCBCL applying the current WHO-EORTC2005/WHO 2008

classification, a total of 18 cases were modified. The main change was in the

nomenclature, as the low-grade LNHBs were named primary cutaneous marginal zone

lymphoma (PCMZL) and primary cutaneous follicle center cell lymphoma (PCFCCL). 13

cases of PCMZL, 4 cases of small B-cell lymphoma compatible with LCPZM, 13 cases of

PCFCL, and 3 cases of primary cutaneous diffuse large b-cell lymphoma leg type

(PCDLBCL-LT) were obtained. Clinical characteristics of our patients, stage, number of

lesions and location by subtypes were statistically significant and similar to those

described in other studies. In the Cox regression analysis, only the multiple presentation

of the lesions versus the solitary one variable was considered as a risk factor (RR = 2,73;

p = 0,040). We emphasize that in our series, the majority of second neoplasms were

solid organ tumors, against what has been described to date in other series.


15

VI. Conclusion

Re-evaluation to the WHO-EORTC 2005/WHO 2008 classification has allowed us to

classify our patients according to the prognosis they actually have, which has

implications for its proper handling in the future. The correct diagnosis among PCBCL

subtypes, specially between PCCFL and PCMZL, is sometimes complicated. The

integration of clinical, immunohistochemical and molecular characteristics are essential

and also, a close monitoring of the patient.

We found that multiple presentation of the lesions supposes an increase of the risk

of relapses compared to other variables (age, sex, type of lymphoma, LDH, blc-2 and

treatment).

To date, our series is one of the few studies evaluating the association of PCBCL and

second neoplasms. We found a significant number of patients with second tumors,

specially solid organ neoplasms.

Future multicentre studies of patients and adequate PCL registry systems are

necessary to advance in the knowledge of etiopathogenesis, clinical and

immunohistochemical prognostic markers and treatments of choice.

VII. Key words

Primary cutaneous B cell lymphoma, classification, stage, primary cutaneous

marginal zone lymphoma, primary cutaneous follicle center cell lymphoma, primary

cutaneous diffuse large b-cell lymphoma leg type, treatment, prognosis,

immunohistochemical markers.


17

ACTIVIDAD CIENTÍFICA REALIZADA

"Linfomas cutáneos primarios de células B. Nuestra experiencia." Gómez Sánchez

ME, Rodríguez Vázquez M, Nam Cha S, Sarabia Ochoa R, Mollejo Villanueva M, Martínez

Martínez ML, De Manueles Marcos F.

Comunicación presentada como primer firmante en la reunión 2º CURSO DE

ACTUALIZACIÓN EN LINFOMAS CUTÁNEOS. Hospital Fundación Jiménez Díaz. 26 y 27

abril 2016.

Sesión general de Medicina Interna celebrada en el Hospital General de Albacete:

“Linfomas Cutáneos primarios. Experiencia en el área de Albacete” impartida el 1 de

marzo 2017.

"Linfoma cutáneo de células B grandes difuso primario tipo piernas". Rodríguez

Vázquez M, Gómez Sánchez ME, López Villaescusa MT, Faura Berruga C, Martínez

Martínez ML, Azaña Defez JM. Comunicación presentada en el Congreso nacional de

Dermatología y Venereología, celebrado en Valencia del 5-8 de junio, 2013.

“Linfoma cutáneo de la zona marginal con marcada diferenciación plasmacítica”.

Rodríguez Vázquez M, Gómez Sánchez ME, López Villaescusa MT, Ezsol S, de Manueles

Marcos F, Faura Berruga C, Escario Travesedo E y Nam Cha S. Comunicación presentada

en el Congreso Nacional de Dermatología y Venereología. Maspalomas 4-7 junio, 2014.

"Neoplasia hematodérmica CD4+/CD56". Rodríguez Vázquez M, Gómez Sánchez

ME, de Manueles Marcos F, Ezsol S, Agudo Mena JL, García del Pozo Martín de Hijas MC

y Nam S. Hospital General de Albacete y Hospital general de Villarrobledo. Comunicación

presentada en el 44 Congreso Nacional de Dermatología y Venereología. Zaragoza, 1-4

junio, 2016.

“Linfoma de Hodgkin cutáneo”. Rodríguez Vázquez M, Gómez Sánchez ME, Agudo

Mena JL, De Manueles Marcos F, García del Pozo Martín de Hijas MC, Ochando Ibernón,


18

Martínez Martinez ML, Nam Cha Syonghyun. Comunicación presentada en el 45

Congreso Nacional de Dermatología y Venereología, celebrado en Madrid del 10 al 14

de mayo.


20

Tabla de contenido

RESUMEN .............................................................................................................. 10

I. Introducción ................................................................................................. 10

II. Justificación .................................................................................................. 10

III. Hipótesis y objetivos. ................................................................................... 10

IV. Material y método ........................................................................................ 11

V. Resultados y discusión ................................................................................. 11

VI. Conclusiones ................................................................................................ 12

VII. Palabras clave ........................................................................................... 12

ABSTRACT ............................................................................................................. 13

I. Background .................................................................................................. 13

II. Justification .................................................................................................. 13

III. Objectives and hypothesis ............................................................................ 13

IV. Methods ........................................................................................................ 14

V. Results and discussion .................................................................................. 14

VI. Conclusion .................................................................................................... 15

VII. Key words ................................................................................................. 15

ACTIVIDAD CIENTÍFICA REALIZADA ......................................................... 17

I. INTRODUCCION ............................................................................................... 24

1. LINFOMAS CUTÁNEOS PRIMARIOS. ........................................................ 25

Definición. ............................................................................................................. 25

2. LINFOMAS CUTÁNEOS PRIMARIOS DE CÉLULAS B (LCPCB). ........... 25

Definición, clasificación y evolución histórica. .................................................... 25

2.2. Características clínicas, histológicas, inmunohistoquímicas y moleculares de

los LCPCB: ................................................................................................................. 31

Linfoma cutáneo primario de células B de la zona marginal o TIPO MALT.

(LCPZM) ................................................................................................................. 31


21

Linfomas cutáneos primarios de células B centro foliculares o de centro germinal

(LCPCF) .................................................................................................................. 36

Linfomas cutáneos primarios de célula grande B difuso tipo piernas (LCPCBGD-

TP) ........................................................................................................................... 39

Linfomas cutáneos primarios de célula grande B difuso tipo otros. (LCPBGD-O)

................................................................................................................................. 42

2.3. Diagnóstico de los LCPCB ............................................................................ 44

3. Estadificación de los LCPCB ............................................................................ 49

4. Tratamiento de los LCPCB. .............................................................................. 49

5. Factores pronósticos de los LCPCB .................................................................. 53

II. JUSTIFICACIÓN .............................................................................................. 57

III. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS .......................................................................... 60

IV.MATERIAL Y METODOS .............................................................................. 63

1. Pacientes ............................................................................................................ 64

1.1. Criterios de inclusión: .................................................................................... 65

1. 2. Criterios de exclusión: ................................................................................... 65

2. Recogida de muestra y datos clínicos ............................................................... 66

3: Revisión histológica, inmunohistoquímica y molecular. .................................. 68

4. Estudio estadístico. ............................................................................................ 70

5. Aspecto éticos y legales y consentimiento informado. ..................................... 72

V.RESULTADOS ................................................................................................... 74

1. Factores sociodemográficos .................................................................................. 75

1.1. Área geográfica: ......................................................................................... 75

1.2 Prevalencia e incidencia. ............................................................................. 76

1.3. Sexo y edad ................................................................................................. 78

2. Diagnóstico ........................................................................................................... 79

3. Características histológicas, inmunohistoquímicas y moleculares. ...................... 82

3.1 LCPZM............................................................................................................ 82


22

3.2 LCPCF ............................................................................................................. 89

3.3. LCPBGD-TP .................................................................................................. 94

4. Hallazgos clínicos ................................................................................................. 97

VI. DISCUSIÓN .................................................................................................... 128

1. Factores sociodemográficos y etiopatogenia.............................................. 129

2. Reevaluación y diagnóstico histológico. .................................................... 133

3. Características clínicas y factores pronósticos. .......................................... 142

VII: CONCLUSIONES ........................................................................................ 154

VIII. BILIOGRAFIA ........................................................................................ 158

IX. ANEXO ......................................................................................................... 177

ABREVIATURAS ................................................................................................ 185

I. INTRODUCCION


25

1. LINFOMAS CUTÁNEOS PRIMARIOS.

Definición.

Los linfomas, en general, constituyen neoplasias del sistema inmunitario

caracterizadas por una proliferación monoclonal de linfocitos T, linfocitos B o linfocitos

natural Killer (NK). Los linfomas cutáneos primarios (LCP) son procesos

linfoproliferativos (linfomas no Hodgkin) que se manifiestan inicialmente en la piel, sin

evidencia de enfermedad extracutánea al diagnóstico aunque con la capacidad, en fases

avanzadas, de diseminación a ganglios linfáticos y otros órganos1. Aunque constituyen

un proceso infrecuente, con una incidencia global anual estimada de 0.3-1 caso por cada

100.000 habitantes/año, forman el segundo grupo más frecuente de linfomas no

Hodgkin (LNH) extranodales tras los linfomas gastrointestinales, representando algo

más del 2% de los LNH.2,3,4,5.

Según la estirpe celular, los LCP se dividen principalmente, al igual que sus

homólogos sistémicos, en linfomas cutáneos primarios de células T (LCPCT) y en

linfomas cutáneos primarios de células B (LCPCB).

Al contrario de lo que ocurre en los linfomas nodales, dónde los linfomas de células

B son los más frecuentes, los LCPCT son los más usuales en la práctica habitual,

constituyendo la Micosis Fungoide (MF) y el Síndrome de Sézary (SS) más del 50% del

total de LCP.1 El resto de LCPCT representan un 25%, quedando reservado el otro 25%

de los linfomas cutáneos para los LCPCB2,3.

La histopatología de los LCP y secundarios puede ser en ocasiones indistinguible, por

lo que para poder establecer esta distinción son necesarios estudios complementarios1.

En las siguientes páginas nos centraremos en los LCPCB como tema principal de

nuestra investigación.

2. LINFOMAS CUTÁNEOS PRIMARIOS DE CÉLULAS B (LCPCB).

Definición, clasificación y evolución histórica.

Los LCPCB son un grupo heterogéneo de neoplasias de células maduras con tropismo

por la piel. Su naturaleza y curso clínico son muy distintos a los de sus equivalentes


26

linfomas nodales, siendo los LCPCB habitualmente de buen pronóstico4,6,7. Desde su

reconocimiento a finales de los años 70, han sido y siguen siendo motivo de debate y de

gran controversia, no sólo en lo que concierne a sus características clínico-patológicas,

entre ellas su estadificación, sino también a su lugar en la clasificación de linfomas8,9.

Su etiopatogenia ha sido ampliamente estudiada, relacionándola con alteraciones

moleculares, genéticas y principalmente con agentes infecciosos.

Una posible explicación sería la estimulación antigénica crónica en la que la mayoría

de las veces el agente etiológico se desconoce. Comenzarían como procesos

linfoproliferativos inflamatorios que, debido al mantenimiento del estímulo, se

produciría un disbalance en las alteraciones genéticas como el reordenamiento del gen

de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas (IgH), la recombinación de clase de

inmunoglubulinas e hipermutaciones somáticas que se dan de forma fisiológica en las

células B normales. Esto daría lugar a cambios génicos como translocaciones,

mutaciones y amplificaciones que activen protooncogenes o bien mutaciones,

delecciones o hipermetilaciones que inactiven genes supresores, alterando las vías

intracelulares de señalización, migración, adhesión de células, proliferación e inhibición

de apoptosis y todo ello dé lugar a una expansión clonal de las células B6,10. Otros autores

han apoyado también la posible influencia de la celularidad y el microambiente

acompañante en el origen de los LCPCB11,12,13.

Por otro lado, se han implicado numerosos agentes infecciosos en el desarrollo de

los LCPCB14, principalmente la Borrelia Burgdorferi en el origen de los LCP de la zona

marginal (LCPZM)15,16,13. Otros agentes como los virus de la hepatitis C (VHC)17,18, virus

de Epstein Bar (VEB)19 y virus herpes humano (VHH-8)20 se han descrito asociados a los

LCPCB sin clara intervención en su etiopatogénesis. Por otro lado se han descrito casos

implicando fármacos (antihistamínicos y antidepresivos)21,22 y el uso de radioterapia23.

La frecuencia de los LCPCB ha ido en aumento en las últimas décadas con una

incidencia estimada de 0,65 casos por millón de personas entre los años 1973 a 1980,

3,70 casos por millón de personas entre el año 2000 y 200524 y 3,92 casos por millón de

personas desde el año 2006 hasta el 2010. En algunos tipos de LCPCB, sobre todo en los

linfomas cutáneos centrofoliculares (LCPCF) y en los linfomas cutáneos primarios de


27

células B grandes difuso tipo piernas (LCPBGD-TP), es difícil establecer la incidencia

debido a los cambios en los criterios diagnósticos y clasificación durante años1.

Hasta comienzo de los años 70, sólo los linfomas cutáneos T, tipo MF y papulosis

linfomatoide estaban bien descritos. El resto de linfomas cutáneos se englobaban

dentro de los linfomas sistémicos y se les definía con los nombres de Reticulosis Maligna

o Sarcoma de células Reticulares de peor pronóstico25. A finales de los años 70, con la

aparición de la inmunohistoquímica, se pudo diferenciar entre los grupos de linfomas B

y T y la clasificación de los linfomas cutáneos se realizaba sin distinción entre linfomas

primarios y secundarios, siguiendo la clasificación de Kiel. Esta categorización seguía

únicamente criterios morfológicos en la histología y usaba los términos Inmunocitoma,

Plasmocitoma, linfoma inmunoblástico y linfoma centroblástico/centrocítico26.27.

Posteriormente en 1994 con la clasificación REAL (Revised European-American

Lymphoma Classification)28 ya se incluían criterios inmunofenotípicos y moleculares. El

primer intento de clasificación como entidad aislada, separando los linfomas cutáneos

primarios de los secundarios, fue en los años 1997 llevada a cabo por Willemze29 y cols,

siendo estos exclusivamente dermatopatólogos por lo que su difusión y aceptación en

otras comunidades médicas fue en general escasa. En esta clasificación de la EORTC

(European Organization for Research and Treatment of Cancer) para los linfomas

cutáneos, se tenían en cuenta criterios clínicos, histológicos e inmunofenotípicos y ya se

hablaba de linfomas cutáneos de células B de comportamiento indolente (Linfoma

cutáneo de células del centro folicular/centro germinal e Inmunocitoma primario

cutáneo) y de linfomas de células B de comportamiento intermedio (Linfoma cutáneo

de células B grandes de las piernas)7.

Sin embargo, en 2001 la nueva clasificación de tumores hematopoyéticos y del tejido

linfoide de la WHO (World Health Organization)30 se impuso como sustituta de la

clasificación previa REAL. En esta clasificación llevada a cabo por hematopatólogos,

LCPCB se distinguían como entidad propia. Hacían referencia al linfoma cutáneo

marginal como un linfoma extraganglionar de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)

y clasificaban a los LCPCF de la misma forma que los linfomas sistémicos, en

propiamente foliculares y en difusos, considerándose éstos últimos como una variante

de linfomas difusos B de célula grande con buen pronóstico. Para aquellos casos donde


28

no se pudiera distinguir entre un linfoma marginal y folicular, se propuso el nombre de

linfoma cutáneo primario no especificado de bajo grado31,32,33.

En el año 1994, Cerroni y cols34 habían determinado la ausencia de expresión de la

proteína bcl2 y translocación t(14:18) en los linfomas foliculares cutáneos respecto a los

nodales. Durante los años posteriores numerosos trabajos seguían apoyando las

diferencias entre estas clasificaciones33,35,36 reflejando el buen pronóstico de los

linfomas cutáneos33,37. Estas evidencias ponían de manifiesto, sobre todo entre los

dermatopatólogos33,31, la necesidad de unificar criterios en este campo debido a las

carencias de la clasificación WHO. No fue hasta el año 2005 cuándo se creó la

clasificación WHO-EORTC para los LCP5, siendo una propuesta en la que trabajaron tanto

hematólogos como dermatopatólogos y que suponía un consenso entre las dos

clasificaciones previas. En esta clasificación los LCPCB se consideraban como entidad

propia y se dividían en linfoma cutáneo primario de células B de la zona marginal

(LCPZM), linfoma cutáneo primario centrofolicular (LCPCF), linfoma cutáneo primario de

células B grandes difuso, tipo piernas (LCPBGD- TP) y linfoma cutáneo primario de

células B grandes difuso, otros (LCPBGD- O) que incluiría tipos de linfomas poco

frecuentes como el linfoma intravascular.

Tres años más tarde, en el 2008 se publicó la nueva clasificación de la WHO sobre

tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides38 en la que se adoptan criterios y

definiciones de la anterior clasificación con pequeñas modificaciones, lo que coloca ya

definitivamente a los LCPCB como una entidad propia con un estadiaje individual. En

esta clasificación, el LCPCF y el LCPBGD-TP se mantienen como entidades específicas, sin

embargo, el LCPZM se incluye dentro de los linfomas de la zona marginal extranodal tipo

MALT. A continuación, se expone una tabla que correlaciona las diferentes

clasificaciones que han adoptado los LCPCB a lo largo de los años (tabla 1).


29

Tabla 1.Correlación entre las diferentes clasificaciones de LCPCB.

KIEL

EORTC 1997 REAL/WHO 2001

WHO-EORTC 2005

WHO 2008

Inmunocitoma/ Plasmocitoma Linfoma centroblastico/ centrocítico o centroblástico. Linfoma centroblástico Linfoma inmunoblástico.

Indolentes: Linfoma de la zona marginal/Inmunocitoma Linfoma cutáneo de células del centro folicular. Intermedios: Linfoma de células B grandes de las piernas. Provisionales: Linfoma intravascular de células grandes B. Plasmocitoma.

Linfoma de células B de la zona marginal extranodal/MALT. Linfoma centrofolicular. Linfoma difuso de células B grandes.

Linfoma cutáneo primario de células B de la zona marginal. Linfoma cutáneo primario centrofolicular. Linfoma cutáneo primario de células B grandes difuso tipo piernas. Linfoma cutáneo primario de células B grandes difuso tipo otros: linfoma de células B grandes intravascular.

Linfoma de la zona marginal extranoda.l Linfoma cutáneo primario centrofolicular. Linfoma cutáneo primario de células B grandes difuso tipo piernas.

En cuanto al estadio de los LCPCB, anteriormente a la clasificación WHO-EORTC

2005, éstos se incluían como un estadio IE o IVE siguiendo la clasificación de Ann Arbor39,

lo que implicaba un mal pronóstico irreal ya que suelen tratarse de linfomas poco

agresivos40. Actualmente se estadifican según la clasificación TNM de la EORTC para

linfomas cutáneos no MF /SS propuesta en el año 200740,41 (tabla 2). Este sistema está

basado en el número, tamaño, y área de distribución de las lesiones tumorales (T)

afectación ganglionar (N) y metástasis a distancia (M). Senff y cols41 publicaron un

estudio sobre la aplicabilidad y utilidad pronóstica de este sistema TNM en una cohorte

de 300 LCPCB concluyendo que se trataba de un sistema de estadificación fácil de aplicar

en todos los linfomas. Respecto al valor pronóstico, solo era útil en predecir peor

pronóstico en los LCPBGD-TP, al disminuir la supervivencia conforme se aumentaba en


30

la escala T y no así en los linfomas indolentes tipo LCPZM y LCPCF. Un año más tarde,

Golling y cols42 clasificaban 54 linfomas cutáneos según la escala TNM de la EORTC para

linfomas cutáneos no MF /SS con las mismas conclusiones que Senff y cols41 aunque con

la limitación de tener una muestra menor.

Tabla 2.Estadificación TNM de la EORTC para linfomas cutáneos no MF /SS.

Clasificación Descripción

T: T1 T1a T1b T2 T2a T2b T2c T3 T3a T3b

EXTENSIÓN Lesión única en la piel. Lesión única <5 cm de tamaño. Lesión única >5cm de tamaño. Múltiples lesiones en una región del cuerpo o dos regiones contiguas. Lesiones comprendidas en un área de ≤15cm Lesiones comprendidas en un área de >15 cm y ≤30cm Lesiones comprendidas en un área de >30 cm Lesiones generalizadas Lesiones múltiples comprendidas en 2 áreas no contiguas Lesiones múltiples en 3 o más áreas

N: N0 N1 N2 N3

AFECTACIÓN GANGLIONAR Sin afectación clínica o patológica ganglionar Afectación de un área ganglionar periférica próxima al área de drenaje de las lesiones cutáneas Afectación de 2 o más áreas ganglionares o de una región ganglionar que no sea la de drenaje de las lesiones cutáneas Afectación de cadenas ganglionares centrales

M: M0 M1

AFECTACIÓN EXTRACUTÁNEA Y EXTRAGANGLIONAR Sin evidencia de afectación extracutánea o extraganglionar Presencia de afectación metastásica

Recientemente en el año 2016, se ha publicado una actualización de la clasificación

WHO sobre tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides43,44 dónde se hace hincapié

en conceptos recientes genéticos y moleculares y se incorporan nuevas entidades, sobre

todo en linfomas sistémicos y linfomas T cutáneos mientras que no hay grandes cambios

para linfomas cutáneos B. Por su mejor compresión y manejo a nivel dermatopatológico


31

en este trabajo se seguirá la clasificación WHO-EORTC2005/WHO 2008.

2.2. Características clínicas, histológicas, inmunohistoquímicas y moleculares de

los LCPCB:

Linfoma cutáneo primario de células B de la zona marginal o TIPO MALT. (LCPZM)

Los LCPZM son linfomas indolentes que suelen presentarse en adultos jóvenes

predominantemente en varones1,45 y también se han descrito en niños con un

pronóstico similar46,21,47. Se caracterizan por ser lesiones en forma de pápulas, placas o

nódulos eritematosos o violáceos, localizados con mayor frecuencia en extremidades

superiores y tronco1,48mientras que las localizadas en cabeza y cuello en pacientes de

edad avanzada es característico de linfomas MALT secundariamente cutáneos. Suelen

ser lesiones únicas aunque también pueden aparecer múltiples y diseminadas, lo que

parece conferir , según algunos autores, un peor pronóstico45.

La diseminación extracutánea es rara45, no así las recurrencias que según las distintas

series alcanzan el 44%49, 48%16 y hasta el 57%45 y pueden aparecer en la misma

localización primaria o a distancia. No obstante, de manera global los LCPZM tienen un

pronóstico excelente con una tasa de supervivencia a los 5 años mayor del 95,5%50-

99%48.

La etiología y patogénesis de los LPCZM no está del todo bien definida; se postula

una asociación con infecciones crónicas y la estimulación antigénica mantenida. En la

literatura se han descrito casos relacionados con vacunas51, picaduras,9 radioterapia23,

enfermedades autoinmunes52 y también con algunos fármacos como los antidepresivos

(fluoxetina) 22 o antihistamínicos (loratadina y cetirizina)21.

La infección por Borrelia burgdorferi se ha asociado a LPCZM en algunos países de

Europa pero no así en Estados Unidos53,15. La infección por esta espiroqueta tampoco es

relevante en España. Otros agentes infecciosos que también se han asociado con

linfomas MALT han sido el Helicobacter Pylori54, (en linfomas MALT gástricos) el

Campylobacter jejuni, y Chlamydia Psittaci (en linfomas MALT de los anejos oculares)14

y el virus de hepatitis C (en linfomas MALT cutáneos y otros linfomas marginales)14,17.


32

Además, el virus del VIH y otras inmunodeficiencias adquiridas o congénitas también

constituyen un factor de riesgo para el desarrollo de linfomas14 Con la clasificación WHO

del 2008,el LCPZM se incluyó dentro de los linfomas de la zona marginal extranodal de

tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) asumiendo que eran similares a los linfomas

MALT de otros órganos como el del tracto gastrointestinal, glándulas salivares o

pulmones13. A finales de los años 70, Streilen55 propuso el término SALT (Skin-associated

lymphoid tissues), como el equivalente cutáneo de los de linfomas MALT, considerando

la piel como un órgano con su propio sistema inmune distinto al resto de las mucosas, y

por ello se comportarían de una manera más indolente, pero este concepto no arraigó

entre el resto de la comunidad científica ya que la presentación de antígenos en la piel

y su función inmune se mantiene por su estrecha relación con el drenaje de los ganglios

linfáticos al igual que los otros MALT.

Dentro de los LCPZM se incluyen lesiones que anteriormente habían sido clasificadas

como inmunocitoma primario cutáneo y plasmocitoma primario cutáneo56,50.

Histológicamente, los LCPZM se caracterizan por una proliferación linfoide con un

patrón nodular o difuso, compuesta por una población variable de linfocitos pequeños,

células B de la zona marginal, células linfoplasmocitoides y células plasmáticas, con

presencia de células grandes salpicadas y frecuentes linfocitos T. Se suelen observan

centros germinales reactivos. En las lesiones iniciales son más evidentes los centros

germinales y a medida que evoluciona el linfoma, los centros germinales son colonizados

por las células tumorales. Las células plasmáticas tienden a disponerse en la zona

periférica de los infiltrados o en la zona subepidérmica. Cuando hay predominio de

células linfoplasmacíticas se pueden observar inclusiones nucleares (cuerpos de

Dutcher) o citoplasmásticas (cuerpos Russell) PAS positivas. La progresión de los LCPZM

a linfoma B difuso de células grandes es muy poco frecuente5,38

Recientemente, autores como Cerroni proponen una clasificación en cuatro

variantes histológicas: la variante convencional, linfoplasmocitaria (inmunocitoma),

plasmacítica (plasmocitoma) y blastoide1. La transformación blástica en las lesiones

recurrentes asocia un peor pronóstico pero no así las lesiones clasificados inicialmente

como subtipo blástico57.


33

El inmunofenotipo de los LCPZM es positivo para marcadores pan-B CD20, CD79a y

la molécula antiapoptótica bcl2, y es negativo con CD5, CD23, ciclina D1, CD10, bcl-6. El

componente plasmocelular es CD138+, MUM1+. Los centros germinales reactivos son

bcl-6+, bcl-2-, y la presencia de centros germinales colonizados se puede poner de

manifiesto con tinciones anti CD21 o anti CD2338.La mayoría de los casos cutáneos

expresan IgG, IgA e IgE mientras que IgM se expresa sobre todo en los LCPZM

extracutáneos1.

Kutzner y cols58 estudiaron la expresión mediante inmunohistoquímica (IH) de

células dendríticas plasmocitoides (CD123+) en los LCP e hiperplasias linfoides. Las

células dendríticas plasmocitoides intervienen en el inicio de respuestas inmunitarias

antivirales y antitumorales, produciendo IFN α y β. Previamente se había descrito su

presencia en lupus eritematoso cutáneo, sarcoidosis o en hiperplasias linfoides. Este

grupo encontró extensos agregados de células CD123+ en todos los casos de LCPZM, y

en menor medida en hiperplasias linfoides. Consideraron así, estos agregados como un

marcador diagnóstico de los LCPZM. Según su experiencia, otros autores como Cerroni1,

y Edinger59 defienden que estos agregados no guardan relación con las células

neoplásicas y no tienen ningún papel en esta patología.

En prácticamente todos los casos existe restricción de cadenas ligeras de

inmunoglobulinas, siendo más llamativo cuánto mayor número de células plasmáticas

haya. En ocasiones, aunque poco frecuente, se ha descrito una distinta clonalidad en

diferentes lesiones de un mismo paciente1. La causa de esta biclonalidad aún se

desconoce y algunos autores como Nicholson y cols60 y también Edinger y cols59

propusieron que se debiera a una estimulación antigénica crónica que da lugar a grupos

de células B oligoclonales de los que surgen clones distintos. Otros autores como

Cerroni, proponen que esta biclonalidad representa en realidad diferentes linfomas en

un mismo paciente1.

Desde hace unos años, se postula que los LCPZM difieren del resto de linfomas MALT

extranodales con diferencias clínicas, moleculares y comportamiento biológico distinto

según la localización61. Van Maldegem y cols11 investigaron sobre el microambiente

celular y de citoquinas acompañantes como origen de todo el proceso neoplásico,

proponiendo dos subtipos de linfomas MALT cutáneos (figura 1) que más tarde Edinger


34

y cols corroborarían.12 El primer tipo denominado "non-switched class" o "sin cambio de

clase de las células tumorales" expresan con mayor frecuencia IgM y el microambiente

acompañante es fundamentalmente de células B, con una respuesta inmune

predominantemente Th1.También hay una mayor expresión de CXCR3, un receptor de

citocinas, altamente expresado en los linfocitos T, linfocitos NK o en un grupo de

linfocitos B de ambientes inflamatorios crónicos. Este tipo de linfomas se ha asociado

con mayor frecuencia con infecciones por Borrelia Burgdorferi y comparte

características o se asemeja más al resto de linfomas MALT extracutáneos11. El segundo

tipo denominado "switched class" o "con cambio de clase de las células tumorales" las

células B expresan inmunoglobulinas IgA, IgG e IgE. Además el CXCR3 suele ser negativo

y el microambiente acompañante es predominantemente T con respuesta inmunitaria

Th213,56. Estas diferencias ponen de manifiesto que los distintos linfomas MALT

reconocen diferentes antígenos según su origen11. La importancia de estas diferencias

moleculares radica en el pronóstico de los LCPZM; mientras que en los linfomas MALT

cutáneos "sin cambio de clase" o IgM + pueden presentar diseminación extracutánea

hasta en el 50% de los casos56,12, los linfomas "con cambio de clase" tienen un pronóstico

excelente y se equiparan al concepto de hiperplasia linfoide o pseudolinfoma50,56

Afortunadamente, se piensa que la mayoría de los LCPZM son linfomas "con cambio de

clase"62.


35

Figura 1. Esquema de los dos tipos principales de linfomas MALT cutáneos56

En 2013, Brenner y cols63 estudiaron la expresión de IgG4 en los LCPZM, ya que se

había demostrado elevada en linfomas MALT epidurales y oculares. Observaron que la

expresión de IgG4 en las células neoplásicas se puede apreciar hasta en un 40% de los

casos de los LCPZM con diferenciación plasmacítica, todos ellos sin asociar clínica

sistémica. Aunque el papel de IgG4 en la patogenia de este subtipo de linfomas está por

aclarar, su expresión en LCPZM puede ser un marcador de rutina de buen pronóstico,

permitiendo además su diferenciación con los linfomas marginales extracutáneos.

A nivel molecular, el gen de las inmunoglobulinas está reordenado clonalmente

aunque en ocasiones no es posible detectar dicha clonalidad con los medios utilizados.

En los LCPZM se han descrito principalmente las translocaciones

t(3;14)(p14;q32)/IGH-FOXP1;t(14;18)(q32;q21)/IGHMALT1 y t(11;18)(q21;q21)/

BICR3(API2)-MALT1, todas actuando sobre la vía NF-κB. Gallardo y cols64 estudiaron la

translocación t(11.18)(q21;q21) en 42 LCPZM mediante la expresión

inmunohistoquímica de BCL10 ya que se había descrito la asociación de ambas65. Los

autores encontraron la expresión de BCL10 en 36% de los LCPZM asociándose a

afectación extracutánea. Sin embargo, su expresión no se asoció a la translocación

previamente dicha. En otro estudio llevado a cabo por Palmedo y cols66 demostraron la

Linfomas cutáneos MALT

Sin cambio de clase

-Microambiente acompañante de células B

-Frecuente CXCR3+

-IgM+

-Afectación extracutánea con mayor frecuencia

-Respuesta inflamatoria tipo Th1

-Potencial asociación con infección (Borrelia)

Con cambio de clase

-Microambiente acompañante de células T

-No expresan CXCR3

-IgM -

-La afectación extracutánea es rara

-Respuesta inflamatoria tipo Th2

-Probablemente sin asociación con infecciones.


36

presencia de la translocación (14;18)(q32;q21) IGH/BCL2 en 53,3% de un total de 30

muestras de LCPZM. Esta translocación solo se había descrito en linfomas foliculares y

en los difusos de célula grande B así pues la relevancia y consecuencia de esta expresión

en los LCPZM aún está por aclarar.67.Otras alteraciones encontradas en casos aislados

en los LCPZM han sido la hipermetilación de p15 y/o p1668 que son genes supresores de

tumores localizados en el cromosoma 9p21.

Linfomas cutáneos primarios de células B centro foliculares o de centro germinal

(LCPCF)

El LCPCF suele aparecer en personas adultas de una edad media de 60 años y

excepcionalmente en la edad pediátrica69. Suele presentarse como pápulas

eritematosas, placas y nódulos de superficie lisa, no ulcerada. Con mayor frecuencia se

localizan en cara o cuero cabelludo y tronco, siendo menos frecuente la localización en

las piernas y para algunos autores, un factor de mal pronóstico1,48. Las lesiones pueden

ser únicas, con mayor frecuencia70, o múltiples localizadas en la misma o distinta zona

del cuerpo sin implicar esto peor pronóstico48. Frecuentemente, sobre todo cuando

aparecen en forma de grandes placas en el tronco, presentan eritema perilesional, lo

que se describía en el pasado con el nombre de "linfoma de Crosti" o

Reticulohistiocitoma del dorso1,50.

En ocasiones, la clínica puede ser difícil de sospechar ya que, sobre todo en cara y

cuello, pueden aparecer en forma de pequeñas pápulas miliares o agminadas simulando

una foliculitis, acné, rosácea o picaduras de insecto, aunque esta variante clínica es

excepcional71,72. Otras veces puede manifestarse en forma de placas alopécicas73.

Las recurrencias son frecuentes, según las distintas series oscilan entre un 30%41,44

hasta un 46%45 pero la diseminación extracutánea es rara 5-10%48. La tasa de

supervivencia a los 5 años es del 95%45,74, discretamente menor que en los LCPZM.

Respecto a la etiología, se han descrito en la literatura casos esporádicos asociados

a virus como el VHH-8 o VHC17, a infecciones por Borrelia75 y con el uso de radioterapia

sobre la mama76.


37

En la histología, los LCPCF consisten en una proliferación en dermis y en tejido celular

subcutáneo de centrocitos y centroblastos acompañados de celularidad T reactiva.

Pueden presentarse como un patrón folicular, difuso o mixto tal y como describieron

Berti y cols48,77. Autores como Cerroni1,78 apoyan esta clasificación sin embargo, otros

autores cuestionan la existencia de los LCPCF con patrón folicular ya que es un patrón

muy poco descrito en la literatura y se cree que en realidad representen LCPZM con

centros germinales reactivos o hiperplasias linfoides79. No obstante, ninguno de estos

patrones condiciona un peor pronóstico, si los casos están bien clasificados48,50.

El patrón difuso de los LCPCF consiste en una proliferación de centrocitos y

centroblastos entre celularidad reactiva T acompañante, dispuestos de manera

perianexial y perivascular en las lesiones tempranas (dando lugar un posible diagnóstico

erróneo de hiperplasia linfoide)80 y ocupando toda la dermis y tejido celular subcutáneo

en las lesiones más evolucionadas, dónde los folículos linfoides son escasos1. El

diagnóstico diferencial de los LCPCF con patrón difuso y los LCPBGD, es en ocasiones

difícil y ha llevado a diagnósticos erróneos con el consiguiente uso de tratamientos

agresivos para linfomas que eran indolentes81.

Los casos de LCPCF con patrón folicular consisten en infiltrados nodulares por toda la

dermis, y con frecuencia extendiéndose al tejido celular subcutáneo. Éstos se

caracterizan por una zona del manto reducida, una disminución de macrófagos y una

distribución homogénea sin distinción entre las áreas claras y oscuras de los folículos o

bien con una inversión de la arquitectura, con zonas claras de células neoplásicas en la

periferia. Dichas características son las que permiten diferenciar los folículos linfoides

neoplásicos de los folículos reactivos que aparecen en los LCPZM1,78. Respecto a la

inmunohistoquímica, los LCPCF son positivos para marcadores pan-B, CD20 y CD79a.

Expresan marcadores de centro germinal como el CD10 que puede ser positivo, sobre

todo en aquellos LCPCF con patrón folicular mientras que en la mayoría de los LCPCF

difusos el CD10 es negativo. Típicamente los LCPCF son bcl-6 positivos en las células

neoplásicas del centro germinal o bien en agregados perifoliculares. Los agregados de

células dendríticas CD21+ están presentes en LCPCF con patrón folicular pero no en los

difusos, salvo que las lesiones sean muy tempranas. El marcador bcl-2, que es positivo

en los linfomas foliculares nodales, suele ser negativo o bien positivo débil en un bajo


38

porcentaje de células tumorales. Si este marcador es positivo en más del 50% de las

células tumorales de los LCPCF con patrón de crecimiento difuso y además esas células

son de tamaño grande, se ha asociado a peor pronóstico y debe descartarse

exhaustivamente una forma secundaria cutánea82

El marcador IRF4/MUM1 es negativo, lo cual es útil para diferenciarlos de los

LCPBGD-TP. FOXP1 y las inmunoglobulinas en superficie suelen ser negativas48. Varios

autores como Çetinözman83 y Mitteldorf84 han estudiado la expresión del marcador PD1

(programmed death-1) en las células reactivas del microambiente de linfomas

indolentes (LCPZM y LCPCF) frente a LCPBGD-TP. Previamente se había estudiado su

expresión en las células T sólo en linfomas B no Hodgkin nodales, asociado con mayor

frecuencia a linfomas foliculares con mejor pronóstico. PD1 pertenece a la familia del

receptor CD28/CTLA-4 expresado en las células T CD4 + (células con fenotipo T helper)

y CD8+ después de su activación. Parece que PD-1 puede ser de ayuda para la distinción

entre LCPCF con patrón difuso de los LCPBGD-TP. Además, un número elevado de células

T reactivas que expresan PD-1 implicaría un buen pronóstico en los LCPCF.

A nivel molecular, los LCPCF muestran reordenamiento de los genes de las

inmunoglobulinas, aunque de igual manera que en los LCPZM, no siempre es posible su

detección con los medios utilizados. Al igual que en los LCPZM como se ha mencionado

anteriormente, se han descrito pacientes que presentan tumores con distinta clona85.

La translocación t(14;18)(q32;q21) que implica al gen BCL2 (aquí se refiere al gen) es

positiva en el 90% los linfomas nodales foliculares y clásicamente se ha descrito como

ausente en los LCPCF. Bcl-2 es una proteína antiapoptótica suprimida en la fase del

centro germinal del desarrollo de células B. Sin embargo, cada vez son más los estudios

que ponen en relevancia la presencia de dicha translocación, así como otras

aberraciones moleculares, lo que dificulta en ocasiones el diagnóstico diferencial. El

grupo de Streubel86 detectó mediante análisis FISH translocaciones que afectaban al

locus de la cadena pesada de inmunoglobulinas (IGH) en 14 de 27 casos: la translocación

t(14;18)(q32;q21) se encontró en 11 casos y la translocación t(3;14)(q27;q32) que afecta

a BCL6 en 2 casos. Destacar que mediante PCR no se pudo detectar ningún caso de

reordenamiento BLC2. Lawnicki y cols87, demostraron la presencia de translocación

t(14;18) en un 20% de 20 casos de LCPCF estudiados mediante PCR y el grupo de Abdul-


39

Wahab88 demostraron un caso con amplificación cromosómica de BCL2, 4

translocaciones de BCL2, y un caso con translocación IGH/MALT1 mediante FISH.

También se ha descrito un caso de un LCPCF de curso agresivo, con translocación c-MYC

y delección CDKN2A (9p21) la cuál es más típica de LCPBGD-TP 44,89como se describe

en el siguiente apartado.

Linfomas cutáneos primarios de célula grande B difuso tipo piernas (LCPCBGD-TP)

EL LCPBGD-TP es un tipo de linfoma cutáneo de comportamiento agresivo y supone

un 20% de los LCPCB. Su nombre ha sido motivo de confusión y se debe a que la mayoría

de las veces se localiza en las piernas de personas de edad avanzada, sobre todo

mujeres, aunque puede aparecer en cualquier localización. Se han descrito casos

asociados a pacientes inmunodeprimidos con artritis reumatoide en tratamiento con

metrotexato90, a sarcoma de Kaposi91, en áreas tratadas previamente con radioterapia

por un sarcoma pleomórfico92, y se ha descrito anecdóticamente la positividad para el

VEB93,94, aunque quizá sean linfomas mal clasificados desde su inicio1.

Clínicamente se caracterizan por ser tumores de gran tamaño, eritematovioláceos

con frecuente tendencia a la ulceración, aunque también pueden presentarse en forma

de pequeñas pápulas, placas o nódulos. La localización en las piernas principalmente, la

presencia de múltiples lesiones dispuestas de forma diseminada, la edad avanzada y el

sexo femenino, suponen factores de mal pronóstico según un estudio multicéntrico de

60 pacientes con LCPBGD-TP llevado a cabo por Grange y cols95.La mayor agresividad de

los de los tumores localizados en las piernas ya se había descrito en los años 80 por

Willemze y cols96 y más recientemente, grupos como el de Hallermanny encontraron

que además de la localización en las piernas, las lesiones múltiples y la ulceración

suponían factores de mal pronóstico97.

Son tumores más agresivos que los otros dos tipos de LCPB (LCPZM y LCPCF)45,48,95.

La diseminación extracutánea es frecuente con una tasa de supervivencia a los 5 años

del 50%)48.

En la histología aparece como un infiltrado difuso y denso en dermis y en tejido

celular subcutáneo, monomorfo, de células de gran tamaño, centroblastos e


40

inmunoblastos, de núcleo redondeado y cromatina prominente. Las figuras de mitosis

son muy frecuentes y las células T reactivas acompañantes son escasas1,48,50. Están

descritas variantes muy poco frecuentes como la angiocéntrica, anaplásica y de células

fusiformes98,99. El inmunofenotipo de los LCPBGD-TP es CD20+, CD79a+ y expresan

inmunoglobulinas de superficie e intracitoplasmáticas. El CD10 es negativo y Bcl-6 puede

ser positivo o negativo. A diferencia de los LCPCF, los tipo piernas expresan típicamente

bcl-2, MUM1/IRF4 y FOXP1 y la expresión de Ig intracitoplasmática IgM es también

positiva1,6,48,100 Según algunos autores la expresión de bcl-2, confiere un factor de mal

pronóstico independiente en linfomas cutáneos primarios de célula grande101. Sin

embargo el grupo de Kodama y cols102 no encontraron diferencias significativas en

cuanto al valor de este marcador y pensaban que más bien las diferencias encontradas

se debían a la incorrecta clasificación de linfomas cutáneos de célula grande difuso

centrofoliculares como LCPBGD-TP. Por otro lado, Francois y cols103, determinaron que

la expresión de bcl-2 en linfomas cutáneos B de célula grande, estaba estrictamente

asociada a la localización: en las piernas la expresión era 100% positivo y el tronco y

cabeza y cuello el 100% negativo, sin embargo en estudios posteriores102 no encontraron

una asociación tan estricta ya que el 19% de los casos localizados en las piernas fueron

Bcl-2 negativo y el 28,9 % de los tumores localizados en cabeza y cuello o tronco fueron

Bcl-2 + .

El grupo de Hallermann y cols97 investigaron mediante IH el papel pronóstico de la

expresión de proto-oncogenes como cMYC y proteínas como bcl-6, bcl-2, MUM1, OCT2

y FOXP1 en LCPBGD, incluyendo los LCPCF con patrón difuso (dentro de los difusos de

células grandes) y los LCPBGD-TP. Encontraron que MUM1 se expresa en las células del

centro germinal en un estadio madurativo más tardío y OCT2 en fases finales de células

B activadas implicando junto con Bcl-2 un peor pronóstico. No encontraron diferencias

significativas en el marcador inmunohistoquímico cMYC ni en FOXP-1.

Más recientemente, el grupo de Felcht104 investigaron la presencia de células T

reguladoras CD4, CD25 y FOXP3 positivas en el microambiente de 55 casos de LCPCB.

Encontraron que la expresión de CD4 y FOXP3, así como un cociente CD4/FOXP3 más

alto en linfomas indolentes (LCPZM y LCPCF) respecto a los LCPBGD-TP y que la presencia

de células FOXP3 positivas en LCPBGD-TP se asocian a un mejor pronóstico. El marcador


41

CD30 positivo en linfomas de célula B grande difuso nodal se ha descrito como un

predictor de buen pronóstico105,106. Se han descrito casos de LCPBGD-TP con morfología

histológica anaplásica con CD30+107. Magro y cols108, investigaron 10 pacientes con

LCPBGD con marcador CD30+, catalogándolo como un subgrupo de linfoma que suele

aparecer en personas mayor edad y en 2/3 de los casos se asocia al VEB, siendo un

subtipo de buen pronóstico. Sin embargo, el papel del marcador CD30+ en los linfomas

cutáneos aún está por aclarar. Recientemente Hobson y cols109 han estudiado mediante

inmunohistoquímica, la expresión de p63 (una proteína de la familia de p53 implicada

en la promoción del desarrollo de tumores) en LCPCB, encontrando diferencias

significativas en su mayor expresión en los LCPBGD-TP respecto a los LCPCF y

correlacionándose con la expresión de ki67.

A nivel molecular, al igual que los linfomas anteriores, los LCPBGD-TP muestran

reordenamiento del gen IGH. Estos tumores derivan de células B-postgerminales y

tienen un perfil de expresión génica del subtipo célula B activada de los linfomas B

difusos de células grandes, y activación constitutiva de la vía NFκB1. Hoefnagel y

cols110investigaron la expresión génica de 8 LCPCF y 13 LCPBGD-TP encontrando

diferentes señales génicas entre los dos grupos. El grupo de los LCPBGD-TP mostraron

una expresión aumentada de genes asociados la proliferación celular: protooncogenes

Pim-1, Pim-2 y c-Myc y los factores de transcripción MUM-1/IRF4 y Oct-2. En el grupo

de los LCPCF encontraron un aumento de expresión del gen SPINK2. Estos resultados

demuestran el distinto origen de los dos grupos de linfomas permitiendo facilitar su

diagnóstico en casos difíciles. Por otro lado, el grupo de Hallerman y cols111 analizaron

mediante hibridación genómica y FISH distintas aberraciones cromosómicas en 9 LCPCF

y 13 LCPBGD- TP. Las alteraciones más frecuentes fueron ganancias en 18q, 1q, 7,12q o

en Xp y pérdidas en 6q. Los LCPCF tenían menos alteraciones genéticas y carecían de

translocaciones que afectaban al locus IGH. Las ganancias en 18q, pérdidas en 6q y

puntos de interrupción dentro del locus IGH se encontraron solo en los LCPBGD-TP,

demostrando una vez más su distinto origen.

También se han detectado la hipermetilación de p15 y p1668 y delecciones 9p21

(p16INK4aCDKN2A)112,113, que no se encontraron en los LCPCF y probablemente implica

un factor negativo en la supervivencia.


42

Se han descritos casos con translocación t(14;18)(q32;q21)/BCL2-IGH114, y también

con t(14;18)(q32;q21)/IGH/MALT.

Una de las mutaciones más importantes y especifica en los LCPBGD-TP ocupa el gen

MYD88 que codifica una proteína adaptadora asociada a receptores Toll-like en las

células B y que activa la señal de la vía NFκB. La mutación MYD88/L265P(c.794 T>C)

resulta en una sustitución de leucina por prolina; según los distintos autores, es positiva

entre un 40% y un 70% de los LCPBGD-TP y se propone que puede ser útil para

diferenciar los LCPBGD-TP de los LCPCF con morfología de célula grande115y también un

marcador de pobre pronóstico en los LCPBGD-TP116,117.

Linfomas cutáneos primarios de célula grande B difuso tipo otros. (LCPBGD-O)

Bajo este término, según la clasificación WHO/EORTC del 2005, se engloban LCPCGD

que no cumplían criterios para clasificarlos como LCPBDG-TP. Se incluirían las variantes

angiocéntricas, angioblásticas o anaplásicas que son muy poco frecuentes, el linfoma de

célula grande B intravascular y en muchas ocasiones linfomas secundarios cutáneos mal

diagnosticados5 .

Las características clínicas, inmunofenotípicas y moleculares de los 3 tipos

principales de LCPCB se resumen en la tabla 3.


43

Tabla 3. Tabla resumen de las características clínicas, inmunohistoquímicas y moleculares de los LCPB

LCPZM LCPCF LCPBGD-TP

Clínica

Mediana edad: 55 años Lesiones solitarias o también múltiples. Pápulas, placas y nódulos. Tronco y EESS.

Adultos: 60 años. Lesiones solitarias, múltiples o agrupadas. Pápulas, placas o nódulos. Cara y cuero cabelludo, tronco, menos frecuente EEII.

Pacientes ancianos: 75-80 años. Lesiones solitarias y más frecuente múltiples. Predilección por EEII.

Tasa de recaídas

44-57% 36-40% 69%

Histología

Proliferación polimorfa compuesta por linfocitos pequeños, células zona marginal, células linfoplasmocitoides, plasmáticas. Celularidad T reactiva.

Proliferación en dermis y en tejido celular subcutáneo de centrocitos y centroblastos acompañados por celularidad T reactiva en un patrón folicular, difuso o mixto.

Infiltrado difuso y denso en dermis y en tejido celular subcutáneo, monomorfo, de células de gran tamaño, centroblastos e inmunoblastos. Escasa celularidad T reactiva.

IH

CD79a +, CD20+, Bcl-2+, Bcl-6-, CD10-, CD138+ y MUM1/IRF4+ en células plasmáticas.

CD79a +, CD20+. Bcl-2 -, bcl-6+, CD10-/+ IRF4/MUM1-.

CD79a+, CD20 +, Bcl-2+, Bcl-6+/- CD10-, MUM1/IRF4+.

Molecular

t(11;18)(q21;q21)BIRC3/MALT1. (14;18)(q32;q21)IGH/MALT1 t(3.14)(p14;q32)IGH/FOXP1

t(14;18)(q32;q21)IGH/BCL2 (menor frecuencia que en los nodales). Pocas alteraciones descritas.

Mutación MYD88. Alteraciones de genes CDKN2A y CDKN2B en cromosoma 9p21. Traslocaciones implicando a MYC y BCL6.

Sv 5 años 95-99% 95% 50%

Sv:supervivencia


44

2.3. Diagnóstico de los LCPCB

Para un correcto diagnóstico de los LCPCB se requiere una adecuada historia clínica

(antecedentes personales y familiares, posibles síntomas B y cuadro constitucional),

exploración física completa y confirmación histológica mediante una biopsia escisional

apropiada que abarque dermis y tejido celular subcutáneo. No se recomiendan biopsias

en sacabocados para el diagnóstico o al menos que el diámetro sea de 6 mm o superior.

El diagnóstico se debe establecer de acuerdo a los criterios de la WHO-EORTC.

Es necesario teñir la muestra con hematoxilina-eosina (H-E), realizar un panel de IH

y técnicas moleculares complementarias oportunas (tabla 4). Mediante IH, se puede

determinar la restricción de cadenas ligeras κ o λ que demuestran clonalidad aunque en

ocasiones es difícil de detectar y la ausencia de restricción no excluye un proceso

linfoproliferativo6,48,118 .

Tabla 4. Panel de IH con marcadores útiles para el diagnóstico de LCPB.

Grupo Marcador

-Marcadores de células B. -Factores de transcripción. -Inhibidor de apoptosis. -Células foliculares dendríticas. -Marcadores de centro germinal. -Cadenas ligeras de Inmunoglobulinas. -Cadenas pesadas de Inmunoglobulinas. -Células plasmáticas. -Marcadores células T. -Índice proliferativo del tumor. -Diferenciación LCPZM vs linfoma del manto. Otros: -Receptor de quimioquinas: linfomas MALT. -Marcador de linfomas anaplásicos cutáneos.

-CD19, CD20, CD79a -MUM1/IRF4, bcl-6 y Pax-5 -bcl-2 -CD21, CD35 -CD10, Bcl6 -Κ y λ -IgM, IgG, IgG4 -CD138+, CD79a+, MUM1/IRF4+ y CD20- -CD3, CD4, CD8 -Ki67 -CD5 y Ciclina D1 -CXCR3 -CD30

Para el diagnóstico de los LCPCB, son de gran utilidad los estudios moleculares de las

muestras en parafina o en fresco mediante PCR. Con ello se pretende detectar la

presencia de clonalidad o reordenamiento de los genes que codifican las cadenas

pesadas (IGH) de inmunoglobulinas119.


45

Su ausencia no excluye el diagnóstico de linfoma y su presencia sin otros datos a

favor (clínicos o imunohistoquímicos) no es determinante82,119. Cada vez son más los

estudios que ponen de manifiesto alteraciones moleculares y cromosómicas en los

LCPCB que no han sido detectadas mediante PCR pero sí se demuestran con otras

técnicas como la hibridación genómica comparada, hidridación "in situ" flurescente

(FISH) 6.

En el diagnóstico de los LCP es importante descartar procesos reactivos que puedan

simular linfomas. Las hiperplasias linfoides (HL) o pseudolinfomas son un grupo

heterogéneo de desórdenes linfoproliferativos de diversa causa que pueden simular

linfomas tanto clínica como histológicamente. Las HL se clasifican según su etiología o

bien, según la celularidad predominante, en hiperplasias linfoides con predominio de

células B e hiperplasia linfoides con predominio de celularidad T1,120. Recientemente

también se pueden clasificar según su clínica en nodulares, pseudo micosis fungoide e

intravascular121.Las entidades inflamatorias que con mayor frecuencia causan

problemas en la distinción con verdaderos linfomas B son las reacciones

medicamentosas linfomatoides B, el linfocitoma cutis, la reacción persistente a picadura

de artrópodos, pseudolinfomas asociados a vacunas o tatuajes, morfea en fase

inflamatoria, sífilis secundaria o plasmocitosis secundaria122.

Las HL suelen aparecer con mayor frecuencia en la cara y suelen ser solitarias de

superficie lisa y si son múltiples es frecuente que aparezcan agrupadas120. Su evolución

es imprecisa, pueden permanecer durante meses o años estables, desaparecer

espontáneamente, volver a recurrir e incluso transformarse en verdaderos linfomas1,123.

La edad también puede ser de utilidad, siendo más frecuente las HL en pacientes de

edad pediátrica. También es más frecuente que en los pseudolinfomas se identifique el

factor desencadenante como por ejemplo un tatuaje124, una picadura o vacunas125.

Algunos casos también se han atribuido a la infección por Borrelia.122 En la histología, en

las HL suelen verse infiltrados menos densos y profundos que en los LCPCB,

relativamente simétricos, bien delimitados y en ocasiones con forma de " V" o "en

cuña"122.Según Bergman y cols120, las HL pueden adoptar cuatro patrones distintos en la

histología: formando folículos linfoides reactivos bien definidos, en forma de grupos de

células del centro germinal pero sin formar claros folículos linfoides, otro patrón tipo


46

reacción persistente a picadura con abundantes eosinófilos y células plasmáticas y por

último un patrón con un importante componente histiocitario. Cuando las hiperplasias

linfoides adoptan un patrón histológico de crecimiento folicular, puede ser difícil

distinguirlas de los LCPCF. Los folículos linfoides en los LCPCF tienden a confluir, y al

contrario que en las hiperplasias, suelen tener una zona del manto reducida o ausente

con una apariencia monomorfa, sin distinción entre zonas claras u oscuras o bien, con

una inversión de la arquitectura normal de los folículos linfoides (áreas pálidas en la

periferia de los nódulos con células neoplásicas, rodeando áreas oscuras centrales con

linfocitos reactivos).También existe una disminución del número de macrófagos en los

LCPCB frente a las HL. Por otro lado, en el infiltrado de las hiperplasias linfoides es más

frecuente encontrar eosinófilos e histiocitos formando granulomas epiteliodes. A pesar

de todo, sigue siendo en ocasiones muy difícil distinguir una HL de un LCPCB y en efecto

muchos casos diagnosticados anteriormente como pseudolinfomas, eran en realidad

verdaderos linfomas o viceversa123. Con IH se puede detectar la expresión monotipica

de cadenas ligeras de inmunoglobulinas, mostrando los linfomas un infiltrado

monoclonal y las hiperplasias linfoides un patrón policlonal demostrando su origen

reactivo, sin embargo, esta es otra regla que no siempre se cumple tal y como han

demostrado múltiples autores como Ploysangam126 y Rijlaarsdam en sus estudios127.

La identificación del índice proliferativo del tumor con el anticuerpo Ki67/MIB1

puede ser útil en la diferenciación de HL de un LCPCF, ya que este marcador suele ser

menos prominente en los centros germinales neoplásicos respecto a los reactivos122. La

IH, es de utilidad a la hora de identificar folículos linfoides incluso cuándo no parecen

apreciarse con tinción en H-E 128. Los marcadores del centro germinal como el CD10 y

bcl-6 son positivos en los LCPCF tanto en las células del centro germinal como en las

células interfoliculares formando agregados129 al contrario que en las hiperplasias que

suelen presentarse como células aisladas fuera de los folículos1,120,122. Bcl-2 es negativo

en las células del centro germinal en el caso de las HL120 y también en la mayoría de los

LCPCF. La presencia de grupos bien organizados de células dendríticas CD21+ en el

centro germinal es típico de las HL mientras que en los linfomas suelen ser grupos más

desestructurados6. Goyal y cols analizaron la presencia de los marcadores PD1 en las

células T y CD1a y S-100 en las células dendríticas, en 9 pacientes con foliculitis


47

pseudolinfomatosa (un subtipo de hiperplasia linfoide que histologicamente se asemeja

a los linfomas MALT) 11 pacientes con linfomas MALT y 5 pacientes con hiperplasia

linfoide. Encontraron una mayor proporción de células T PD1+ en los pacientes con

foliculitis pseudolinfomatosa e HL respecto a los linfomas MALT y el patrón de células

CD1a positivas era más frecuente en la periferia de los folículos linfoides en los linfomas

MALT respecto a la foliculitis pseudolinfomatosa y las hiperplasias linfoides dónde se

encontraban dispersas entre el infiltrado. S100 no obtuvo resultados discriminatorios.

El grupo de Schmuth123 estudió la diferencia de expresión de células dendríticas CD1a

positivas en secciones congeladas de 23 LCPCB, 13 pseudolinfomas y 13 linfomas

cutáneos T, encontrando una mayor proporción y un patrón distinto en los

pseudolinfomas y linfomas T respecto a los linfomas B. El resumen de las características

clínicas histológicas e inmunofenotípicas útiles para diferenciar una hiperplasia linfoide

de un LCPCB se exponen en la tabla 5.


48

Tabla 5. Resumen de las características clínicas histológicas e inmunofenotípicas que permiten diferenciar

una hiperplasia linfoide de un LCPCB.

Hiperplasia linfoide LCPCB

Clínica

-Infancia y adultos. -Mujeres. -Lesiones solitarias. -Superficie lisa. -Frecuente localización en la cara. -Antecedente: picadura, tatuaje fármacos, vacuna infección por Borrelia.

-Adultos. -Lesiones solitarias o múltiples.

Histología

-Infiltrados poco densos y superficiales. -Bien delimitados. -Infiltrado simétrico. -Forma de " V" o "en cuña. -Eosinófilos y granulomas epiteliodes. -Folículos linfoides: Zona del manto bien formado. Polarización. Macrófagos con cuerpos tangibles. Red de células dendríticas CD21+ en el centro germinal.

-Infiltrados más densos y profundos. -Mal delimitados. -Asimetría. -Folículos linfoides: Tendencia a confluir. Zona del manto reducida o ausente. No distinción entre zonas claras u oscuras. Inversión de la arquitectura normal de los folículos linfoides (áreas pálidas en la periferia con células neoplásicas, rodeando áreas oscuras centrales con linfocitos reactivos). Disminución de macrófagos con cuerpos tangibles. Red de células dendríticas CD21+ desorganizadas.

IH

-Ki 67 elevado en CG -CD10, Bcl-6 en células aisladas -Bcl-2 - -Mayor número de células T PD-1+ -Células T Cd1a: dispersas y en mayor número -Kappa /lambda politípica

-Ki 67 menos prominente en los CG. -CD10, Bcl-6+ en LCPCF (en CG e interfoliculares). -Bcl-2 en células neoplásicas según tipo de linfoma. -Menor número de células T PD1+. -Células CD1-a positivas en la periferia del infiltrado linfoide. Kappa/lambda monotípica.

Molecular Reordenamiento IgH policlonal Reordenamiento IgH clonal la mayoría


49

3. Estadificación de los LCPCB

Como se ha comentado previamente, los LCPCB se estadifican según la clasificación

TNM de la EORTC para linfomas cutáneos no MF /SS40,41 (tabla 2). Este sistema está

basado en el número, tamaño, área de distribución de las lesiones tumorales, presencia

o no de adenopatías o metástasis.

Así pues, siguiendo las guías de consenso EORTC40, tras el diagnóstico confirmado

mediante biopsia de un linfoma cutáneo B se debe realizar una exploración completa

que incluya palpación de posibles visceromegalias y linfadenopatias y un adecuado

estudio de extensión que descarte un linfoma secundario cutáneo. Es conveniente

solicitar analítica completa (recuento de células sanguíneas, bioquímica con función

renal, función hepática, LDH, y beta 2 microglobulina (B2-M), proteinograma,

inmunoglobulinas séricas y serologías de hepatitis C y B y VIH, VHH8,CMV, VEB)130 y en

algunos casos seleccionados citometría de flujo. En las zonas endémicas de infección por

Borrelia burgdorferi estaría justificado solicitar serologías y PCR para identificar ADN

específico de Borrelia, aunque en los países no endémicos, como España, su realización

es controvertida53,15,131. Como técnicas de imagen se debe solicitar un TAC torácico-

abdómino-pélvico o bien un PET-TAC y en caso de hallar adenopatías mayores de 1,5 cm

se debe realizar biopsia ganglionar40,48,132. La realización de biopsia de médula ósea

(BMO) de manera rutinaria es un tema conflictivo en el caso de los linfomas indolentes

(LCPZM y LCPCF). Según queda reflejado en las recomendaciones de estadificación de la

EORTC en 2007, se debe realizar biopsia de médula ósea en pacientes con riesgo de

diseminación extracutánea en linfomas intermedios o agresivos (LCPBGD-TP en caso de

los linfomas B) y en el caso de los linfomas indolentes (LCPZM y LCPCF) se plantea como

opcional y puede no solicitarse si el resto de las pruebas complementarias son

negativas40.

4. Tratamiento de los LCPCB.

El tratamiento de los LCPCB carece de guías estandarizadas y estudios comparativos

randomizados debido a la relativa poca frecuencia de estos linfomas. Así pues,


50

basándose en pequeños estudios retrospectivos y en la experiencia de centros

especializado en linfomas, se proponen esquemas de tratamiento basados

principalmente en el número y localización de lesiones y el subtipo histológico.

Las recomendaciones de tratamiento según el consenso para el manejo de los LCP

de la EORTC (2008)133 se exponen en la tabla 6. Se evitarán tratamientos agresivos en el

caso de linfomas indolentes (LCPZM y LCPCF) debido a su buen pronóstico y la

quimioterapia queda reservada a los LCPBGD-TP o a casos de LCPZM y LCPCF resistentes

al tratamiento o con diseminación extracutánea.

La opción" esperar y ver" es una opción válida realizada por los expertos en el caso

de los linfomas indolentes con lesiones en bajo número y debido al buen pronóstico y a

que se han descrito linfomas con regresión espontánea134. Esta opción implica un

seguimiento frecuente del paciente.

La cirugía (en lesiones aisladas) y la radioterapia (RDT),(en lesiones múltiples y

agrupadas) se consideran el tratamiento de primera elección y el tratamiento que

mayor tasas de respuestas completas consiguen (99%)6,42,133,135. La dosis óptima de RDT

no está del todo bien establecida y es distinta según los diferentes grupos135. El grupo

de Hamilton y cols136 obtuvieron una tasa de recaídas mucho mayor en pacientes con

linfomas indolentes tratados mediante cirugía en comparación con los tratados

mediante RDT, sin embargo la supervivencia libre de enfermedad a los 5 años fue similar

en los paciente secundariamente tratados con RDT. El grupo de Eich y cols137, trataron

con RDT 21 casos de LCPCF, 7 casos de LCPZM, 4 casos de LCPBGD-TP y 3 casos de

LCPBGD-O. Obtuvieron una respuesta completa en todos ellos salvo un caso de

respuesta parcial en un linfoma tipo piernas y en una media de 11 meses de seguimiento

obtuvieron una tasa de recaídas del 31%.


51

Tabla 6. Resumen de las recomendaciones de tratamiento según el consenso de la EORTC para el manejo de los LCPCB.

Tipo de linfoma y extensión

Terapia de primera línea Tratamiento alternativo

LPCZM: Solitaria/localizada Multifocal

Radioterapia local. Escisión. Antibióticos (si evidencia de infección por Borrelia). "Esperar y ver". Radioterapia local. Clorambucil o QMT. Rituximab iv. Antibióticos.

IFNα IL. Rituximab IL. Esteroides IL. IFN α. Rituximab IL. Esteroides tópicos o IL.

LCPCF: Solitario/localizada Multifocal

Radioterapia local. Escisión. "Esperar y ver". Radioterapia local. Rituximab iv.

IFNα IL. Rituximab IL. R-CVP/CHOP (si enfermedad extracutánea).

LCPBGD-TP: Solitario/localizado Multifocal

R-CHOP±RDT. R-CHOP.

Rituximab iv. Rituximab iv.

RDT: radioterapia, IL: intralesional, IV:intravenoso

En aquellos linfomas cutáneos asociados a la infección por Borrelia Burgdorferi,

están indicados como primera línea de tratamiento antibióticos como la doxiciclina (100

mg cada 12 horas 3 semanas) o la cefotaxima intravenosa6, aun así la respuesta al

tratamiento no siempre es la esperada y son necesarios tratamientos adicionales.131

El interferon α (ITF α) es un agente antineoplásico incluido como tratamiento de los

linfomas cutáneos indolentes, aunque con escasa evidencia científica. La dosis varía

entre 3 a 6 millones de unidades (MU) 3 veces en semana aproximadamente durante 8

semanas. El grupo de Vandersee138 estudian su eficacia en 15 pacientes con LCP

indolentes con una tasa de respuesta global de 66,7% con buena tolerancia. En una

media de seguimiento de 40 meses, el 90% de los pacientes habían presentado recaída.


52

Proponen que pueda ser utilizado como terapia de mantenimiento pudiendo aumentar

la tasa de supervivencia libre de recaídas.

Sobre el tratamiento con corticoides existen pocos datos en la literatura, aunque son

considerados un tratamiento de elección. Pueden usarse corticoides tópicos

(propinoato de clobetasol (0,05%) o bien intralesionales (acetónido de triamcinolona

10-40mg/ml)135,139. El grupo de Perry y cols140 utilizaron acetónido de triamcinolona IL

en 9 pacientes con lesiones múltiples obteniendo una respuesta completa en 4 de ellos

y respuesta parcial en 5 casos. La media de duración de la respuesta fue de 47 meses.

En la última década, cada vez son más los estudios que demuestran la eficacia y

buena tolerancia de rituximab intravenoso (iv) e intralesional (IL) en el tratamiento de

los LCPCB. En la literatura se han identificado 102 pacientes (desde el año 2000 al 2013)

tratados con rituximab iv a una dosis de 375mg/m2 cada 4 a 8 semanas con respuestas

en el 93% de los casos y completas en el 75% de ellos. Por otro lado, se han descrito 56

pacientes (desde el año 2000 al 2012) tratados con rituximab IL a dosis de 10 a 30

mg/lesión entre 1 y 3 sesiones por semana entre 4 a 8 semanas consecutivas o bien 1

semana al mes entre 4 y 8 meses. El 96% de los casos respondieron, obteniéndose en

77% de los casos respuestas completas6.

En el caso de los linfomas cutáneos de pronóstico intermedio, como el LCPBGD-TP

son precisos tratamientos más agresivos. El esquema de tratamiento más utilizado,

tanto en lesiones únicas como múltiples, es la quimioterapia en aquellos pacientes que

puedan tolerarlo asociada o no a RDT según la extensión o bien RDT en monoterapia

como tratamiento paliativo. El esquema de quimioterapia más usado es la

ciclofosfamida junto con doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP), aunque según

la edad y el estado general, se pueden plantear distintos esquemas no tan agresivos. La

asociación de quimioterapia con Rituximab iv se ha visto que aumenta la tasa de

supervivencia en estos pacientes respecto al tratamiento con quimioterapia aislada en

este tipo de linfomas141,142. En pacientes ancianos que no puedan tolerar quimioterapia

se ha planteado alternativa con rituximab iv asociado doxorrubicina liposomal pegilada.

Fabbri y cols143 trataron a 12 pacientes obteniendo respuesta completa en 8 pacientes,

respuesta parcial en 2 pacientes y ninguna respuesta en dos casos. Tres pacientes

fallecieron, dos por causa del linfoma y dos pacientes que habían obtenido respuesta


53

completa, recayeron en una media de 30 meses. También se ha descrito como

alternativa en pacientes con mala situación basal el tratamiento con rituximab iv junto

con RDT144. Otros tratamientos como la inmunoterapia con lenalinomida o ibrutinib se

han descrito en casos aislados de LCPBGD-TP resistentes al tratamiento.

5. Factores pronósticos de los LCPCB

Como se ha comentado previamente, la clasificación TNM de la EORTC40,41,136 para

linfomas cutáneos no MF /SS, solo era útil en predecir un peor pronóstico en los

LCPBGD-TP pero no era útil en los linfomas indolentes tipo marginal y folicular. Apenas

existen en la literatura índices pronósticos consensuados para los LCPCB, sobre todo

para los linfomas poco agresivos (LCPZM y LCPCF).

En primer lugar, el pronóstico de los LCPCB viene definido por el subtipo

histológico6,135. Zinzani y cols, estudiaron 467 pacientes con LCPCB durante un periodo

de 24 años. La tasa de supervivencia global a los 5 y 10 años fue de 94% y 85%

respectivamente. Comparando los LCPZM y LCPCF con los LCPBGD-TP, éstos últimos

presentaron una menor tasa de respuesta completa, más recaídas cutáneas,

diseminación extracutánea y tasas de supervivencia más cortas.

Grange y cols145, reunieron 145 pacientes con LCPCB y compararon 48 pacientes con

LCPBGD-TP con 97 LCPCF. Encontraron que una mayor edad, la aparición precoz de

lesiones cutáneas la localización en la pierna, las lesiones múltiples y la morfología

redonda de las células en la histología se asociaron a una mayor mortalidad en los tres

grupos. En el análisis multivariado, la morfología redonda (p<0.001), la localización en

las piernas (p<0.002) y las lesiones múltiples (p<0.01) resultaron como factores

pronósticos independientes. Realizando el análisis por grupos, la morfología redonda

fue factor pronóstico adverso en ambos, (LCPCF y LCPBGD-TP) mientras que las lesiones

múltiples fueron un factor pronóstico sólo en los LCPBGD-TP. Sin embargo, el grupo de

Fernández-Vázquez146 analizaron 32 casos de LCP de célula B grande agrupándolos en

subtipos histológicos, y no encontraron diferencias en la supervivencia libre de

enfermedad en cuanto a la localización, número o tipo de lesiones o expresión de bcl-2

y si encontraron una mayor probabilidad de recaída en aquellos linfomas B del centro

germinal localizados en cara y con expresión de CD10. Kodama y cols102 realizaron un


54

análisis de 44 pacientes con LCPCF tipo difuso, 40 pacientes con LCPBGD-TP y 9 pacientes

con LCPBGD tipo otros, mostrando que el pronóstico se asociaba a la edad de aparición,

localización, morfología celular, expresión de Bcl-2, MUM-1 y FOX-P1. La mayor edad

confería un peor pronóstico analizando los tres tipos de linfomas juntos, sin embargo,

cuándo se analizaron los grupos de LCPBGD- TP y LCPCF tipo difuso, por separado, no

había diferencias significativas en el grupo tipo piernas pero si en el LCPCF. El resto de

factores, en el análisis por grupos, no obtuvieron diferencias significativas. Senff y cols147

reclasificaron 300 casos de LCPB de acuerdo a la clasificación WHO-EORTC del 2005,

definiendo factores pronósticos. Encontraron que la localización en las piernas en los

LCPCF confería un peor pronóstico (p<0.001). En el grupo de los LCPBGD-TP sólo la edad

y la extensión de las lesiones obtuvieron diferencias significativas (p<0.001) como

parámetros de peor pronóstico sin encontrar diferencias en la expresión de bcl-2,

MUM1 y FOXP1. En 2005 Smith y cols148 intentaron proponer un índice pronóstico tras

el análisis de 926 pacientes con LCPCB, basándose en 4 grupos: en grupo IA,

pertenecerían linfomas con histologías indolentes en cualquier localización con una tasa

de supervivencia a los 5 años del 94%, el grupo IB con linfomas cutáneos primarios de

célula B grande difuso en localizaciones favorables como cabeza y cuello o extremidades

superiores, con una tasa de supervivencia a los 5 años del 86%, el grupo II, linfomas B

de célula grande difuso en localizaciones desfavorables o linfomas de célula B grande

inmunoblástico en localizaciones favorables, con una tasa de supervivencia a los 5 años

del 60% y el grupo III, linfoma de célula grande B inmunoblástico en localizaciones

desfavorables con una tasa de supervivencia a los 5 años del 34%. En 2011, otro grupo,

Mian y cols149 propusieron otro índice pronóstico al que llamaron (CLIPI) que se basaba

en los niveles elevados de lactato deshidrogenasa (LDH), número de lesiones mayor a

dos y presencia de lesiones nodulares. Éstos se consideraban marcadores de predictivos

independientes de supervivencia libre de enfermedad. Sin embargo otros autores como

Cerroni1 ponen en duda que este índice pronóstico sea de utilidad.

En la tabla 7 se resumen los principales factores pronósticos de los LCPCB descritos

en la literatura, (los comentados en este apartado y en previos).


55

Tabla 7. Principales factores pronósticos de los LCPCB descritos en la literatura.

LCPZM LCPCF LCPBGD-TP

Mal pco

-Cabeza y cuello en pacientes de edad avanzada150. -Lesiones múltiples y diseminadas45. -Transformación variante blástica38. -Bcl10+67 nuclear. -IgM+12, CXCR3-. Translocación t(11;18) (q21;q21)64.

-Mayor edad95,102,147 -Localización en las piernas147. -Afectación extensa de las lesiones147. -Localización en la cara y CD10+146 -Morfología redonda de las células145 -Expresión de bcl-297,101

-Peor pronóstico según subtipo histológico: TNM de la EORTC40,41. -Mayor edad95,102,147. -Sexo femenino95. -Morfología redonda de las células y lesiones múltiples145,147. -Expresión de bcl-2101. -MUM1, OCT297 Coexpresión MYC y Bcl-2151. -Delección 9p21112,113. -Mutación MYD88116,117.

Buen pco

- IgG463,152. - células T PD1 + 83,84.

-Bcl-6 97. -células T PD1 + 83,84.

- CD30+105,106 . - FOXP3+102.

Pco:pronóstico

II. JUSTIFICACIÓN


58

Hasta comienzo de los años 70, sólo los linfomas cutáneos T, tipo MF y papulosis

linfomatoide estaban bien descritos y no fue hasta finales de los años 70, con la

aparición de la IH, cuándo se pudo diferenciar entre los grupos de linfomas B y T. Debido

a ello y a que los LCPCB suponen un 25 % de todos los LCP, la mayoría de los trabajos

sobre LCP se han centrado en los linfomas T. Sin embargo, la incidencia de los LCPCB ha

ido en aumento en las últimas décadas.

Desde su reconocimiento a finales de los años 80, los LCPCB han sido y siguen siendo

motivo de debate y de gran controversia, no sólo en lo que concierne a sus

características clínico-patológicas, entre ellas el estadiaje, sino también a su lugar en la

clasificación de linfomas.

Debido a los continuos cambios y hasta que se estableció la clasificación definitiva,

muchos pacientes probablemente han podido ser clasificados de manera incorrecta, lo

que puede hacer variar su pronóstico e incluso su manejo y tratamiento.

III. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS


61

Nuestro trabajo se basa en la hipótesis de que un número de nuestros casos de

LCPCB serán reclasificados tras aplicar la actual clasificación WHO-EORTC 2005/WHO

2008. Se quiere destacar también la importancia de las nuevas técnicas

inmunohistoquímicas y análisis molecular que en muchas ocasiones no están a mano en

un laboratorio convencional para una patología poco frecuente como la que nos

encontramos, pero que es importante, ya que varía sustancialmente el diagnóstico,

pronóstico y sobre todo el manejo de esta patología.

Los objetivos de nuestro estudio son:

1) Determinar la incidencia de LCPCB en nuestra área de salud y estudio de sus

las características epidemiológicas en la población del Complejo Hospitalario

Universitario de Albacete (CHUA) y Hospital de Hellín desde 1993, fecha desde

la cual disponemos una informatización de datos en nuestro servicio de

Anatomía patológica.

2) Reclasificación/revaluación de todos LCPCB diagnosticados y seguidos en

nuestro centro, de acuerdo a la nueva clasificación de los LCPCB WHO-EORTC

2005/WHO 2008.

3) Comprobar el valor pronóstico y de riesgo de los datos clínicos (edad, sexo,

número de lesiones, morfología de las mismas, extensión cutánea,

localización, clasificación) y parámetros de laboratorio.

4) Valoración del valor pronóstico de datos inmunohistoquímicos.

IV.MATERIAL Y METODOS


64

1. Pacientes

Se recogieron todas las muestras histológicas de pacientes con diagnóstico

anatomopatológico de LCPCB de nuestro centro, CHUA y Hospital y Hellín, recogidas

desde enero de 1993 hasta mayo de 2014 ambos inclusive. La población del estudio se

corresponde con el área sanitaria del CHUA que incluye los Hospitales de Almansa y

Villarrobledo y está constituida por 82 municipios clasificados en 7 distritos sanitarios

(figura 2): Quintanar del Rey (perteneciente a la provincia de Cuenca), Villarrobledo, La

Roda, Casas Ibáñez, Alcaraz, Albacete y Almansa. Por ser Hospital de referencia en la

provincia, algunos de los pacientes vienen derivados de otros centros cercanos

(principalmente del Hospital de Hellín y Cuenca).

Figura 2. Distritos de salud por área y provincia en Castilla la Mancha. Se señala en el recuadro azul el área de salud correspondiente al CHUA Señalados con rombos azules los m municipios que la constituyen.


65

1.1. Criterios de inclusión:

• Muestras de los pacientes con diagnóstico histopatológico de LCPCB

independientemente de la edad y sexo que hayan firmado el consentimiento

informado tanto para la realización de una extirpación completa o biopsia, como

para su posterior donación al campo de la investigación.

• Pacientes en los que el bloque histológico inicial en parafina y los

correspondientes cristales estuvieran en condiciones para ampliar el estudio de

los mismos mediante técnicas inmunohistoquímicas y moleculares.

• Pacientes en los que se ha podido realizar un seguimiento clínico adecuado en

nuestro centro, en las consultas de Dermatología del CHUA (pacientes del

hospital de Albacete, Hospital de Villarrobledo y Hospital de Almansa) y del

Hospital de Hellín, que garantice al menos datos clínicos e histológicos mínimos

(edad al diagnóstico, tipo de linfoma, exclusión de afectación extracutánea al

diagnóstico y tratamiento inicial) y hayan firmado los consentimientos

informados pertinentes.

1. 2. Criterios de exclusión:

• Casos con diagnóstico inicial (clínico o histológico) de LCPCB cuyos pacientes no

presentaran afectación exclusivamente cutánea al diagnóstico (comprobado

mediante TAC total body y estudio de médula ósea en casos seleccionados).

• Pacientes en los que no se hubiera hallado el bloque inicial en parafina ya que

imposibilitaba ampliar el estudio con técnicas inmunohistoquímicas y

moleculares.


66

2. Recogida de muestra y datos clínicos

Inicialmente se hizo una búsqueda en la base de datos del Servicio de Anatomía

Patológica del CHUA, de manera retrospectiva y secuencial, de todas las muestras o

estudios que contuvieran como diagnóstico las palabras “linfoma”, “linfoproliferativo”,

“inmunocitoma” con “cutáneo” o “piel” recogidas desde enero de 1993 hasta el 31 de

mayo de 2014. No se incluyeron en la búsqueda los términos “hiperplasia linfoide” o

“pseudolinfoma”. Se obtuvieron un total 275 resultados sobre los que se aplicaron los

criterios de inclusión y exclusión establecidos. Tras un análisis preliminar de la historia

clínica correspondiente a cada muestra, se eliminaron aquellos casos en los que no se

demostró la afectación por linfoma exclusivamente cutánea, obteniendo así 234

muestras que correspondían a 99 pacientes con diagnóstico de LCP. De éstos, 58 casos

fueron LCPCT, 40 casos LCPCB y un caso de neoplasia de células dendríticas

plasmocitoides blásticas.

Se analizaron con mayor detalle únicamente las historias clínicas de los 40 pacientes

con LCPCB, recogiendo los datos pertinentes que se habían acumulado a lo largo de las

visitas periódicas en nuestro centro (Anexo A1). Con ello, se seleccionaron 36 pacientes

con diagnóstico de LCPCB. Cuatro casos, en un principio considerados LCP, se habían

excluido por tratarse finalmente de afectación secundaria cutánea por linfoma sistémico

B. Se reunieron los bloques histológicos y cristales correspondientes a las muestras de

los 36 casos, pero 3 de ellos tuvieron que ser extraídos del estudio por carecer de bloque

histológico o estar en mal estado.

Por tanto, se incluyeron para el análisis de los datos clínicos, epidemiológicos e

histológicos un total de 33 pacientes. Dado que algunos presentaron recaídas y más de

una biopsia, se reunieron 56 muestras de los mismos. Señalar que también se incluyeron

los cristales con diagnóstico de hiperplasia linfoide y pseudolinfoma de los pacientes

incluidos, en el caso de que tuvieran biopsias o extirpaciones con este diagnóstico. De

esta manera, el número final de muestras a revisar fueron 69.

La última revisión de datos sobre el seguimiento de estos pacientes fue realizada el

16 de febrero del año 2016.

En la figura 3 se detalla de manera gráfica el proceso de selección de muestras.


67

Figura 3.Proceso de selección de muestras.

275 muestras

•Búsqueda en la base de datos del servicio de Anatomía patológica del CHUA.

•Palabras clave: "linfoma", " linfoproliferativo", "inmunocitoma" con "cutáneo" y "piel".

•Tiempo evaluado: 1 enero de 1993 hasta el 31 de Mayo de 2014.

234

muestras

•Aplicación de criterios de inclusión y exclusión.

•Revisión preliminar de historias clínicas.

99 pacientes con LCP

• 58 casos de LCPCT

• 40 casos de LCPCB

• 1 caso con neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas.

40 pacientes con LCPB

•Revision exhaustiva de historias clínicas.

36 pacientes

con LCPCB

•Exclusión de 4 casos por tratarse finalmente de afectación cutánea secundaria por linfoma sistémico.

•Comprobación del estado de los bloques y cristales de las muestras histológicas.

33 pacientes con LCPB

56 muestras

•Exclusión de 3 casos por ausencia o mal estado de los correspondientes bloques histológicos.

69 muestras

histológicas

•Inclusión de las muestras de los pacientes seleccionados que tuvieran además biopsias con diagnóstico de hiperplasia linfoide o pseudolinfoma.


68

3. Revisión histológica, inmunohistoquímica y molecular.

Se llevó a cabo una primera evaluación de los cristales teñidos al diagnóstico con

distintos marcadores inmunohistoquímicos, recogiendo los datos en un cuaderno

(Anexo A1). Se detectó la falta de un panel inmunohistoquímico completo y homogéneo

entre las distintas muestras. Debido al gran intervalo de tiempo entre el diagnóstico de

las muestras más antiguas y las más recientes; bien por no existir anteriormente muchos

de los anticuerpos utilizados hoy en día o por no estar al alcance de nuestro hospital.

Con el fin obtener un panel adecuado se hicieron nuevos cortes de los bloques con los

distintos anticuerpos necesarios para establecer un diagnóstico preciso, según la WHO-

EORTC2005/WHO 2008 (tabla 1). Además, se han incluido específicamente para este

estudio otros marcadores basándonos en distintos artículos científicos recientemente

publicados (se comentarán en el apartado de discusión). Sin embargo, en esta fase

encontramos como principal dificultad, la mala conservación de algunos bloques y la

escasez de tejido para nuevos cortes, con lo que en algunos casos no se pudo completar

el panel inmunohistoquímico deseado. Todo ello se realizó en el Servicio de Anatomía

Patológica del Hospital Virgen de la salud de Toledo.


69

Tabla 8. Marcadores utilizados en nuestro estudio para el diagnóstico de LCPCB.

ANTICUERPO CASA COMERCIAL DILUCIÓN CLON

CD3 DAKO Prediluido Policlonal

CD20 DAKO Prediluido L26

CD10 DAKO Prediluido 56C6

Bcl-6 DAKO Prediluido PG-B6p

Bcl-2 DAKO Prediluido 124

KAPPA DAKO Prediluido Policlonal

LAMBDA DAKO Prediluido Policlonal

KI67 DAKO Prediluido MIB-5

CD21 DAKO Prediluido IF 8

MUM-1 DAKO Monoclonal MUM1p

PD1 LSBIOSCIENCE 1/100 3C6

MNDA CNIO 1/10 253 A

CD23 DAKO Prediluido Dak-CD23

IGG DAKO Prediluido Policlonal

IgG4 Genetec 1/100 HP 6025

Los anticuerpos utilizados en esta tesis son los reflejados en la tabla 8. Las técnicas

de inmunohistoquímica eran realizadas en un equipo de inmunotinción automatizada

Dako Autostainer Plus (Dako®; Glostrup, Dinamarca).

La tinción con los anticuerpos bcl-2, bcl-6 y CD10 fue considerada positiva cuando

había expresión en más del 50% de las células tumorales y MUM1 en el 30%.

Las tinciones CD21 y CD23 identificaban las redes de células dendríticas foliculares

que presuponían centros germinales residuales.

La tinción Ki67 (MIB1) se clasificó en “leve”, “moderado” y “alto”, según el

porcentaje de células neoplásicas positivas fueran <25%, (leve) 25-50% (moderado) y

>50% (alto).

La tinción PD1 se valoró como positiva cuando se observaba expresión en > 10% de

células T acompañantes y también se analizó la distribución de las células positivas en

un patrón difuso o bien localizado en los centros germinales. MNDA se consideró

positivo cuando se observaba en > 10% de células.

También se estudió la expresión de células plasmáticas IgG e IgG4.


70

Por otro lado, en aquellas muestras que lo permitiesen según el estado de

conservación, se llevó a cabo un análisis molecular para el estudio de clonalidad linfoide

B (detección del reordenamiento de los segmentos VDJ del gen IGH de las

inmunoglobulinas), mediante técnicas de PCR a partir de las muestras incluidas en

parafina realizando primero un control de calidad del ADN previo a la amplificación.

También se buscó la mutación L265P en el gen MYD88 en los LCPBGD-TP y el

reordenamiento de BCL2 o BCL2mediante FISH en casos seleccionados de LCPCF.

Una vez completado el estudio inmunohistoquímico y molecular, todas las muestras

volvieron a ser reevaluadas agrupándolas según la nueva clasificación de LCPCB de la

WHO-EORTC 2005/ WHO2008.

4. Estudio estadístico.

• Para el cálculo de la frecuencia de los LCPCB en nuestra población, se determina

la prevalencia en 21 años que dura nuestro estudio y la incidencia acumulada

por año. Se incluyeron todos los municipios de Albacete y Cuenca que

pertenecen al área sanitaria del CHUA sin incluirse los correspondientes a otras

áreas sanitarias (Ciudad Real y Hellín).

• Se realizó un análisis descriptivo de las variables del estudio y se clasificaron en

función de su naturaleza en variables cuantitativas y cualitativas.

• Para las variables cualitativas se realizó un análisis descriptivo y un análisis

univariante. Los datos se representan con su distribución de frecuencias en

tablas y gráficamente en diagramas de barras.

• La asociación de variables cualitativas se realiza mediante el test de Chi cuadrado

(χ2) o prueba exacta de Fisher, en el caso de que más de un 25% de los esperados

fueran menores de 5, lo que ocurrió en la mayoría de los casos.


71

• Las variables cuantitativas se resumen en medidas de tendencia central (media

y mediana) y en medidas de dispersión (desviación típica, mínimo y máximo).

• En las variables numéricas continuas, se realizó el test de Shapiro-Wilk para

comprobar la normalidad ya que la muestra obtenida era menor de 50 datos.

Cuando los datos seguían la distribución normal, sus medias fueron comparadas

mediante el test t de Student. Cuando alguno de los grupos de datos no seguía

esta distribución, se compararon las medias mediante el test no paramétrico U

de Mann-Whitney.

• Cuando se compararon más de dos factores se utilizó el test estadístico ANOVA

y el test de Kruskal- Wallis para comparar más de dos muestras no normales. En

caso de encontrar diferencias significativas entre las variables, se realizó un

estudio "post hoc", para determinar entre qué categorías existían diferencias

estadísticamente significativas.

• Se calculó la supervivencia por años, considerándose “libres de enfermedad”

aquellos pacientes que al finalizar el estudio el 15 de febrero de 2016 no

hubieran presentado recaídas, sin contar con los fallecidos. El análisis de la

supervivencia se realiza por el método Kaplan-Meier y regresión mediante los

modelos regresión de Cox, y se analizó la supervivencia global (SG) y la

supervivencia libre de enfermedad (SLE) en función de factores pronósticos que

pueden afectar a la supervivencia como son: edad, sexo, número de lesiones,

tipo histológico y estadio.

• Los datos obtenidos se consideraron estadísticamente significativos cuando la

“p” obtenida fue menor de 0,05 y se ha usado un intervalo de confianza al 95%.

• Se utilizó el software IBM® SPSS® statistics versión 20.


72

5. Aspecto éticos y legales y consentimiento informado.

El presente estudio cumple las recomendaciones internacionales de la Declaración

de Helsinki. El protocolo del estudio, incluyendo los anexos A1 (hoja de datos) y Anexo

A2 (hoja informativa para el paciente y documento del consentimiento informado fue

aprobado por el Comité Ético del Hospital General Universitario de Albacete (CEIC).

La hoja de recogida de datos no formó parte de la historia clínica y se archivó en lugar

seguro, al que sólo los miembros del equipo de investigación tenían acceso. En esta hoja,

los datos de filiación del paciente estaban codificados, de forma que no apareciesen en

la misma. Con los datos obtenidos se constituyó una base de datos en la que no figurará

ningún dato identificativo del paciente.

A todos los pacientes se les proporcionó los consentimientos informados

correspondientes a la intervención quirúrgica y toma de la muestra (exéresis completa

o biopsia cutánea) y los de su posterior donación para estudios de investigación

biomédica, junto con un consentimiento adicional en el que se explica el proyecto de

investigación, el uso de sus muestras histológicas en parafina para realización de nuevas

técnicas inmunohistoquímicas y en el caso que fuese necesario estudio molecular,

(ANEXO II).

Las muestras correspondientes a los pacientes fallecidos sólo disponían del

consentimiento que en su día firmaron para la intervención quirúrgica (biopsia cutánea

o exéresis completa de la lesión).

Se ha mantenido una confidencialidad estricta y se ha seguido la legislación aplicable

en materia de protección de datos (Ley orgánica 15/1999 de protección de datos de

carácter personal).

V.RESULTADOS


75

1. Factores sociodemográficos

1.1. Área geográfica:

Nuestra muestra se compone en total de 33 pacientes con diagnóstico de LCPCB. El

análisis descriptivo y estadístico se realizará teniendo en cuenta los diagnósticos

definitivos tras la reevaluación.

En el área geográfica que nos ocupa, la población media de hombres y mujeres es

muy similar (181.672,45 hombres y 181.848,91 mujeres).

A continuación (tabla 9) se refleja la clasificación de los pacientes por municipios:

Tabla 9. Distribución de los pacientes por municipio y área de salud (N=33)

Área de salud Municipio n %

Albacete

Albacete 17 51,5

Almansa 4 12,1

La Roda 1 3,03

Barrax 1 3,03

Caudete 2 6,1

Hellín Hellín 3 9,1

Socovos 1 3,03

Cuenca

Las mesas 1 3,03

Quintanar del rey 1 3,03

Villanueva de la jara 1 3,03

Ciudad Real La Solana 1 3,03

Tal y como se puede apreciar en la tabla anterior, la mayoría de los pacientes, el

75,8% pertenecían al área de salud de Albacete, el 12,1 % al área de salud de Hellín, el

9,1 % pertenecían al área de salud de Cuenca y 3,03 % a la de Ciudad Real.


76

1.2 Prevalencia e incidencia.

Para el cálculo de la prevalencia e incidencia de los LCPCB en el área sanitaria del

CHUA se consultaron los Catálogos de Hospitales de Castilla La Mancha llevados a cabo

por la Dirección General de Evaluación e Inspección de la Consejería de Sanidad de los

años 1993 a 2014 para obtener los datos poblacionales junto con los datos poblacionales

del Instituto Nacional de Estadística (INE)153. Desde 1993 a 2014 la población del área de

salud de nuestro estudio ha pasado de 343.605 a 381.446 (figura 4). Los datos de

población pertenecientes al año 1997 no están incluidos en la base de datos del INE por

lo que para el cálculo se realizó un valor promedio de la población entre el año anterior

y el siguiente. La población media durante 22 años ha sido de 363.521,4 habitantes.

Figura 4. Variación poblacional correspondiente al área de salud del CHUA durante los años 1993-2014, datos oficiales.

Se incluyeron todos los municipios de Albacete y Cuenca que pertenecen al área

sanitaria del CHUA sin incluirse los correspondientes a otras áreas sanitarias (Ciudad

Real y Hellín). De este modo, se excluyeron para el cálculo 5 pacientes, (2 mujeres y 3

hombres), quedando un total de 28 (14 mujeres y 14 hombres).

Para el cálculo de la prevalencia se utilizó el número de pacientes vivos al final del

estudio (N=25, 12 mujeres y 13 hombres) y la población de nuestra área de salud en el

310000

320000

330000

340000

350000

360000

370000

380000

390000

400000

19

93

19

94

19

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19

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19

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19

98

19

99

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00

20

01

20

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20

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20

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20

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20

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20

10

20

11

20

12

20

13

20

14


77

año 2014. Por lo tanto, la prevalencia de LCPCB en nuestra población en 21 años es de

6,5 por cada 100.000 habitantes.

Para el cálculo de la tasa de incidencia se tienen en cuenta los nuevos casos

diagnosticados por año y la población en riesgo de cada año. Estos datos se representan

en la tabla 10 y figura 5. La media anual de pacientes fue de 1,27 y la tasa de incidencia

global media de 0,35 casos por cada 100.000 habitantes.

Tabla 10. Datos de población, número de casos y tasa de incidencia global distribuida por año y sexo. (N=28)

Casos Incidencia

Año Población

total Hombres

n Mujeres

n Global

n Hombres

n Mujeres

n

Global

(100.000 hab.)

1993 343.605 0 0 0 0 0 0

1994 348.684 1 0 1 0,29 0 0,29

1995 351.291 0 0 0 0 0 0

1996 341.931 0 1 1 0 0,29 0,29

1997 341.797 1 1 2 0,29 0,29 0,59

1998 341.664 1 1 2 0,29 0,29 0,59

1999 344.194 0 0 0 0 0 0

2000 346.725 1 0 1 0,29 0 0,29

2001 350.536 0 2 2 0 0,57 0,57

2002 355.140 0 0 0 0 0 0

2003 359.755 0 2 2 0 0,56 0,56

2004 362.686 0 0 0 0 0 0

2005 368.335 0 2 2 0 0,54 0,54

2006 371.204 0 0 0 0 0 0

2007 375.401 1 0 1 0,27 0 0,27

2008 381.209 3 2 5 0,79 0,52 1,31

2009 385.255 2 0 2 0,52 0 0,52

2010 386.433 0 1 1 0 0,26 0,26

2011 387.360 4 0 4 1,03 0 1,03

2012 388.047 0 0 0 0 0 0

2013 384.772 0 2 2 0 0,52 0,52

2014 381.446 0 0 0 0 0 0

media anual

363521,4 0,64 0,64 1,27 0,18 0,18 0,35

TOTAL:

14 14 28


78

Figura 5. Variación de la incidencia acumulada por cada 100.000 habitantes según el sexo (1993-2014).

1.3. Sexo y edad

La distribución por sexos fue de 51,5% hombres y 48,5% mujeres (tabla 11). La edad

media de los pacientes fue de 52,03 años con un rango de edad comprendido entre 26

y 86 años (DE±16,76). En función del sexo, las mujeres tenían una edad media de 53,88

(26 y 85 años), y en los hombres la edad media fue de 50,29 años (27 y 86 años). Estas

diferencias no fueron significativas cuando se compararon usando la t de Student

(p=0,548).

Tabla 11. Edad media en función del sexo.

n % Edad media DE Mínimo Máximo

Hombres 17 51,5 50,29 16,16 27 86

Mujeres 16 48,5% 53,88 17,69 26 85

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

19

93

19

94

19

95

19

96

19

97

19

98

19

99

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00

20

01

20

02

20

03

20

04

20

05

20

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20

07

20

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20

09

20

10

20

11

20

12

20

13

20

14

Hombres

Mujeres


79

2. Diagnóstico

El diagnóstico inicial (figura 6) de cada una de los casos fue (contando con 36 casos):

LNHB de bajo grado (11 casos, uno de ellos rico en células T de alto grado y otro LNHB

plasmocitoide), Inmunocitoma (2 casos, uno de ellos rico en células T), LCPZM (10 casos),

LCPCF (6 casos, uno de ellos con áreas de difuso de células grandes y otro centrofolicular

de alto grado), LCPBCGD-TP (3 casos), LNHBCGD no clasificable (1 caso), sugestivo de

linfoma cutáneo B (1 caso), proliferación linfoide B atípica de bajo grado no concluyente

(2 casos).

LNHB: linfoma no Hodgkin, LNHBCGD-NC: linfoma no Hodgkin B de célula grande, no concluyente, PLAB-BG.

Proliferación linfoide atípica B de bajo grado.

Figura 6. Distribución de los tipos de linfomas según la nomenclatura/clasificación previa al estudio.

Como se ha comentado en el apartado de material y método, después de aplicar los

criterios de inclusión y exclusión, quedaron un total de 33 casos para estudio. Tras la

reevaluación y reestadificación de estos 33 casos aplicando la actual clasificación WHO-

EORTC 2005/WHO 2008, se modificaron un total 18 casos (tabla 12). El principal cambio

0

2

4

6

8

10

12


80

fue en la nomenclatura, pasándose a llamar los LNHB de bajo grado como LCPZM o

LCPCF.

Se obtuvieron como diagnósticos finales 13 casos de LCPZM, 4 linfomas B de células

pequeñas compatibles con LCPZM, 13 casos de LCPCF, y 3 casos de LCPBGD-TP (figura

7).

Figura 7. Distribución de los tipos de linfomas según la clasificación actual (WHO/EORTC 2005/WHO 2008).

0

2

4

6

8

10

12

14

LCPZM

LC de células pequeñas B,compatible con LCPZM

LCPCF

LCPBGD-TP

39,4%

9,1%

12,1%

39,4%


81

Tabla 12. Número de casos y sus diagnósticos antes y después del estudio

Caso

Diagnóstico

Diagnóstico inicial (36 casos)

Diagnóstico: clasificación WHO EORCT 2005/WHO 2008) 33 casos

1 1994 Inmunocitoma de bajo grado rico T LCPZM +

2 1994 Inmunocitoma LCPZM+

3 1994 LNHB bajo grado LCPCF* 4 1996 Proliferación linfoide B atípica no

concluyente LCPCF*

5 1997 LNHB Bajo grado LCPZM 6 1997 LNHB Bajo grado LCPB de céls pequeñas, probable

LCPZM* 7 1998 LNHB Bajo grado LCPCF* 8 1998 LNHB Bajo grado rico en células T LCPZM +

9 1998 LNHB rico en células T de alto grado LCPCF difuso * 10 1998 LNHB Bajo grado LCPB de céls pequeñas, probable

LCPZM* 11 2000 LNHB Bajo grado plasmocitoide LCPZM 12 2000 LNHB Bajo grado LCPZM 13 2001 LNHB Bajo grado LCPCF 14 2001 Linfoma cutáneo B (sugestivo) LCPB de céls pequeñas, probable

LCPZM* 15 2001 LCF bajo grado no concluyente. LCPCF 16 2003 LNHB Bajo grado LCPCF 17 2003 Proliferación linfoide atípica B bajo

grado LCPB de céls pequeñas, probable LCPZM

18 2005 LCF patrón nodular LCPCF 19 2005 LZM con diferenciación plasmacítica LCPZM 20 2007 LCF LCPCF 21 2007 LZM LCPZM 22 2008 LCF difuso LCPCF 23 2008 LZM LCPZM 24 2008 LNHB Bajo grado LCPCF 25 2008 LZM (dx en primera bp de HL) LCPZM 26 2008 LCF alto grado LCPCF 27 2009 LCPBCGD-TP LCPBCGD-TP 28 2009 LCF con áreas de difuso de células

grande LCPCF

29 2010 LZM LCPZM 30 2011 LZM LCPZM 31 2011 LZM LCPZM 32 2011 LCPBCGD-TP LCPBCGD-TP 33 2011 LNH de células B grandes no

clasificable LCPZM

34 2012 LZM LCPZM 35 2013 LCPCBDG-TP LCPCBDG-TP 36 2013 LZM LCPZM


82

Los casos señalados con el símbolo (+) corresponden a los 3 casos que fueron

excluidos del análisis por ausencia o mal estado del bloque histológico, pero se pudieron

reevaluar sus cristales originales. Los diagnósticos señalados con un asterisco (*)

corresponden a los casos de dificultad diagnóstica que serán comentados en el siguiente

apartado.

3. Características histológicas, inmunohistoquímicas y moleculares.

Como se ha descrito previamente, nuestro estudio consta de 33 casos con 69

muestras histológicas. En todos los casos las células neoplásicas fueron positivas con

marcadores para células B (CD20 oCD79a) y negativas con marcadores de células T

(CD3). El resto de IH se resume por apartados y en la tabla.

3.1 LCPZM

Los LCPZM presentaban un infiltrado linfoide que ocupaba la dermis media en 6

casos y alcanzaba la dermis profunda en 7 casos. En los pacientes de los que se disponía

de varias biopsias se observaba una variación en la intensidad y distribución del

infiltrado en las diferentes muestras (figura 8). El infiltrado era polimorfo, compuesto

por linfocitos pequeños, células plasmáticas, blastos salpicados y linfocitos T, en

proporciones variables, con presencia de ocasionales eosinófilos y algunos histiocitos

(figura 9). Las células neoplásicas expresaban bcl-2 y eran negativas con bcl6, ciclina D1

y CD10. El índice proliferativo marcado con ki67 era bajo en la mayoría de los casos y en

2 era intermedio.


83

Figura 8. Distintos patrones del infiltrado en LCPZM, vistas panorámicas con H-E. A) Infiltrado linfoide denso y profundo ocupando toda la dermis respetando la zona de Grenz. B) Escaso infiltrado linfoide en dermis

superficial. C) Infiltrado linfoide denso en dermis superficial y parte de dermis profunda. D) Infiltrado linfoide dispuesto a nivel perivascular y perianexial.

Figura 9. Infiltrado polimorfo, compuesto por linfocitos de pequeño tamaño, células plasmáticas, algunos blastos salpicados y presencia de ocasionales eosinófilos e histiocitos (H-E, 20X).


84

Las células plasmáticas se localizaban o bien en la periferia del infiltrado o a nivel

subepidérmico (figura 10). En 11 casos se observaba restricción de cadenas ligeras kappa

y en los otros dos casos era lambda. Hay que destacar que un mismo paciente con

LCPZM presentó a lo largo de la evolución un cambio en la restricción de cadenas ligeras,

siendo κ al diagnóstico y 7 años después, en una recaída se encontró un predominio de

cadenas ligeras λ. (figura 11).

Figura 10. LCPZM. A) Denso infiltrado linfoide en dermis superficial (vista panorámica, H-E). B) A mayor aumento (20X) se aprecian linfocitos B de pequeño tamaño, blastos salpicados, células plasmáticas, histiocitos y

ocasionales esosinófilos. C) Células plasmáticas Kappa localizadas sobre todo a nivel subepidérmico (10X). D) Predominio de células plasmáticas lambda (10X).


85

Figura 11. A) LCPZM en brazo. Al diagnóstico, restricción de cadenas ligeras Kappa (10X). B) Mismo paciente con nueva lesión en la pierna años después, con restricción de cadenas ligeras lambda (10X).

Sólo un caso de LCPZM presentó una composición celular con predominio de células

plasmáticas CD138+, con restricción de cadenas ligeras kappa. La clínica consistía en

lesiones papulosas eritematovioláceas infiltradas localizadas en tórax (figura 12).

Figura 12. Histología y clínica de LCPZM con diferenciación linfoplasmacítica. A) Infiltrado linfoplasmocitario tanto en dermis superficial como profunda (H-E, 10X). B) Abundantes células plasmáticas de tipo maduro en el

infiltrado (H-E, 40X). C) Múltiples pápulas eritematovioláceas infiltradas en escote y tronco.


86

También se valoró la expresión de IgG4 en los LCPZM, observándose células IgG4

positivas en 5/9 casos valorables (figura 13) y sólo en dos muestras, la positividad fue

mayor de 40%. La presencia de células PD1 se localizaba especialmente en los centros

germinales, o con una distribución perifolicular, y en pequeño número con una

distribución intersticial entre las células tumorales (figura 14A). Otro marcador

analizado ha sido MNDA, que mostraba en general una pequeña población de células

positivas en 11/14 casos, y solo en una muestra formaban agregados de células positivas

(figura 14B). Los centros germinales eran evidentes con la H-E o bien con tinciones para

dendríticas (CD23 o CD21) en 13/15 casos (figura 15).

Figura 13. Expresión de IgG (A) e IgG4 (B)

Figura 14. A) Las células que expresan PD1 se localizaban especialmente en los centros germinales (20X). B) Agregados de células MNDA + (20X).


87

Figura 15. A) Expresión de CD23 (4X) marcado red de células dendríticas en los centros germinales y en agregados (B).

Respecto al estudio molecular, debido a tratarse en la mayoría de los casos de

muestras antiguas, se obtuvieron pocos resultados valorables por la pobre fijación de

las muestras.

En 4 casos, diagnosticados inicialmente como linfoma no Hodgkin de bajo grado

(casos 6, 10 y 14) y de proliferación linfoide atípica B de bajo grado (caso 17) en la

revisión seguía siendo difícil establecer un diagnóstico preciso. En dos de ellos (caso 6 y

14), se planteó diagnóstico diferencial entre LCPZM con hiperplasia linfoide reactiva,

pero la densidad del infiltrado linfoide y el patrón infiltrante junto con las características

clínicas eran más favorables al diagnóstico de LCPZM (figura 16). Estos casos

presentaron una respuesta completa al tratamiento y no presentaron recaída. En los

otros dos casos (10 y 17), se planteó el diagnóstico diferencial con LCPCF de patrón

nodular y difuso por su arquitectura, pero la ausencia de expresión de bcl-6 inclinó el

diagnóstico hacia LCPZM (figura 17). Sólo en un caso (10) la paciente presentó una

recaída 4 años después en distinta localización.


88

Figura 16.Caso 6 (LCPZM VS HL). Infiltrado linfoide difuso y en acúmulos en dermis superficial y profunda (H-E,10X).

Figura 17. Linfoma cutáneo de célula B pequeña, probable LCPZM. A) Infiltrado linfoide en dermis superficial, dermis profunda e hipodermis dónde forma nódulos y es más denso (vista panorámica, H-E). B) A mayor detalle (20X), denso infiltrado linfoide en dermis profunda con células de pequeño tamaño basófilas entre los haces de

colágeno. C) La celularidad linfoide expresa bcl-2 de manera difusa (10X). D) Las células neoplásicas son bcl-6 negativas, aunque se marcan algunos centros germinales (10X).


89

3.2 LCPCF

De los 13 casos de LCPCF en nuestro estudio, 3 fueron de patrón difuso, 4 de

morfología nodular y en 6 casos se observaban zonas con patrón difuso y zonas con

patrón nodular en la misma muestra o en biopsias distintas del mismo paciente (figura

18). Todos los casos eran bcl-6+, pero hay que destacar que en el caso 4, el número de

células bcl-6+ en la primera biopsia era muy bajo, planteando diagnóstico diferencial

con LCPZM sin embargo, en biopsias posteriores, la positividad con bcl-6 era muy

evidente (figura 19). La expresión de bcl-2 era variable, en cuatro casos era negativo,

pero en 8 casos se observaban células bcl-2 + (figura 20), aunque en algunas la

positividad era débil. En tres casos con expresión de bcl-2 en la mayoría de las células

tumorales se realizó el estudio de la translocación del gen BCL-2 mediante FISH siendo

negativo en dos casos y en uno no valorable. Destacar que ninguno de estos casos

presentó recaídas ni afectación sistémica durante el seguimiento. De los 12 casos en los

que CD10 era valorable, 6 eran positivos y 6 negativos. En 10/11 casos se observaban

frecuentes células PD1+ con una distribución más difusa por el tumor respecto a los

LCPZM (figura 21). En cuanto a la expresión de MNDA, había células MNDA + en 8/12

casos (figura 22). El índice proliferativo era intermedio en la mayoría de los casos, bajo

en uno caso y un índice proliferativo alto era observado en una muestra. Las tinciones

con tinciones CD23 o CD21 mostraban células dendríticas foliculares en 6 casos (figura

23).


90

Figura 18. Patrones de infiltración de los LCPCF. A) Patrón nodular. B) Patrón difuso C) Patrón difuso y nodular.

Figura 19. Caso nº 4, LCPCF difuso y nodular. A) Muestra al diagnóstico; infiltrado linfoide en dermis superficial y profunda, de tipo difuso y perianexial con tendencia a formar nódulos (H-E, 4X). B) Las células

neoplásicas apenas expresan bcl-6 (20X). C) Mismo paciente, última recaída; acúmulo denso de células linfoides en dermis superficial y profunda con tendencia a formar nódulos (H-E, 4X). D) Aumento de expresión de células

neoplásicas bcl-6+ (20X).


91

Figura 20. LCPCF con patrón nodular. A) Denso infiltrado linfoide en dermis superficial y profunda, con tendencia a formar nódulos (H-E, 5X). B) Abundante células neoplásicas bcl-2 + (5X). C) Células bcl-6 en los

centros germinales neoplásicos (5X).

Figura 21. Células PD1+ distribuidas de manera difusa y alrededor de los centros germinales en LCPCF con patrón nodular (10X).


92

Figura 22. Células MNDA + en LCPCF difuso y nodular (10X).

Figura 23. Red de células dendríticas foliculares CD23+ en LCPCF de patrón mixto (20X).


93

Por último, un caso (23) de LCPCF con patrón nodular planteó dudas con un LCPBGD-

TP por la presencia de algunas células grandes bcl2+ en el infiltrado y alta tasa de

proliferación mitótica (ki67). La positividad de bcl6 y CD10 junto con la negatividad

mayoritaria de bcl2 y MUM1, además de la disposición nodular del infiltrado llevó a

considerarlo finalmente como LCPCF (figura 24).

Figura 24. A) Agregados nodulares de linfocitos en dermis reticular y papilar (H-E, 5X). B) A mayor detalle (H-E, 20X) se observan áreas con células linfoides de gran tamaño. C) Las células neoplásicas de pequeño tamaño son

bcl6+ (20X). D) Presencia de células de gran tamaño bcl2+.


94

3.3. LCPBGD-TP

En los LCPBGD-TP se apreciaba un infiltrado difuso y denso en dermis y en tejido

celular subcutáneo, monomorfo, de células de gran tamaño, tipo centroblastos e

inmunoblastos (figura 25). Los 3 casos fueron positivos para bcl-2 y MUM1. Bcl-6 fue

positivo en dos casos y no valorable en el otro caso. El CD 10 fue negativo en los tres

casos. El índice proliferativo marcado con ki67, fue elevado en los tres casos. Se

observaron células MNDA positivas en 2/2 (figura 26 A) y PD1 en 2/3 (figura 26 B). El

CD23 fue negativo en los tres casos.

Figura 25. Histología de LCPBGD-TP. A) Epidermis conservada, zona de Glenz respetada y un infiltrado celular difuso dérmico que alcanza tejido subcutáneo (H-E, 10X). B) Células atípicas (centroblastos) grandes y

redondeadas (H-E, 40x). C y D) Las células neoplásicas son CD20+ y blc-2+ (40x).


95

Figura 26. LCPBGD-TP. A) Células MNDA positivas dispersas en el tumor (10X). B) Células PD1+ (20X).

Mediante PCR se detectó el reordenamiento de IgH en dos de los casos de LCPBGD-

TP, demostrándose monoclonalidad en ambos. Además, se buscó la mutación L265P en

el gen MYD88, una proteína adaptadora asociada a los receptores Toll-like en las células

B que se ha detectado en LCPBGD-TP, demostrándose en nuestro estudio en un solo

caso.

En la tabla 13 se muestra un cuadro resumen del estudio molecular.

Tabla 13.Tabla resumen del estudio molecular llevado a cabo mediante PCR en los LCPBGD-TP y LCPCF con células bcl-2+ y un LCPZM.

Caso Año dx

Diagnóstico Inicial Diagnóstico: clasificación

WHO EORCT 2008 IGH MYD88 Bcl2

3 1994 LNHB bajo grado LCPCF difuso* Dudoso NV NV

24 2008 LNHB Bajo grado LCPCF mixto -

28 2009 LCF con áreas de difuso

de células grande LCPCF mixto -

32 2011 LCPBCGD-TP LCPBCGD-TP Monoclonal

35 2013 LCPCBDG-TP LCPCBDG-TP Monoclonal L265p

36 2013 LZM LCPZM Dudoso NV


96

Se realizó una comparación de proporciones usando el test exacto de Fisher para

cada uno de los marcadores inmunohistoquímicos según el tipo de linfoma (tabla 14).

Se señalan en rojo aquellos casos en los que las diferencias fueron significativas, y que

coinciden con aquellos marcadores que habitualmente son característicos de cada tipo

de linfoma.

Tabla 14. Diferencia de proporciones entre los 3 tipos linfoma y las distintas variables inmunohistoquímicas mediante el test Exacto de Fisher.

IH LCPZM (n) LCPCF (n) LCPBGD-TP (n)

+ - T + - T + - T p

CD10 0 10 10 6 6 12 0 3 3 0,028

Bcl-2 17 0 17 8 5 13 3 0 3 0,011

Bcl-6 0 15 15 13 0 13 2 0 2 <0,001

MUM-1 0 2 2 0 1 1 3 0 3 <0,001

CD30 3 1 4 2 1 3 0 3 3 0,280

IgG 9 5 14 0 8 8 0 2 2 0,05

IgG4 5 9 14 0 7 7 0 2 2 0,149

CD21 o CD23 13 2 15 5 5 10 0 2 2 0,015

MNDA 11 3 14 8 4 12 2 0 2 0,857

PD1 13 0 13 10 1 11 2 1 3 0,345

Kappa 11 6 17 1 9 10 0 2 2 0,08

lambda 2 15 17 0 10 10 2 0 2 0,08

Ki67 (T) -Bajo -Moderado -Alto

15 13 2 0

12 1 10 1

3 0 0 3

<0,001

H: inmunohistoquímica, T: total de muestras a las que se realizó la técnica

IH correspondiente. P: nivel de significación estadística.

Se valoró además la posible asociación entre los marcadores CD10, bcl2, bcl6, PD1,

MNDA y CD23 con las recaídas, por el tipo de linfoma (LCPZM y LCPCF) mediante el test

Exacto de Fisher, pero la expresión de los distintos marcadores fue similar en el grupo

que presentó recaída y en los que no, además de no encontrarse resultados

significativos, por lo que estos datos no se han representado.


97

4. Hallazgos clínicos

Los datos clínicos se obtuvieron revisando las historias clínicas y completando el

formulario correspondiente para cada uno de los pacientes. (Anexo 2).

Los datos se representan en función de los diagnósticos finales tras la reevaluación.

Aunque 4 casos, fueron reclasificados como linfoma cutáneo B de célula pequeña,

probable LCPZM, para el análisis estadístico estos casos serán incluidos como LCPZM.

Una vez realizada la reclasificación, encontramos que un total de 8 mujeres y 9

hombres presentaron un LCPZM, 7 mujeres y 6 hombres presentaron un LCPCF y 2

hombres y 1 mujer presentaron un LCPBGD-TP (figura 27). Dichas diferencias no fueron

estadísticamente significativas tras realizar un análisis una comparación de

proporciones mediante el test Exacto de Fisher (p=1).

Figura 27. Distribución de hombres y mujeres por tipo de linfoma.

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

LCPCBZM LCPCBCF LCPCBGD-LT

Mujer

Hombre

53,8%

52,9%

66,7%

47,1%

46,2%

33,3%


98

Tabla 15. Edad media, según el sexo y el tipo de linfoma.

Sexo Tipo de linfoma n Edad media DE Mínimo Máximo p

Total LCPCBZM 17 49,65 13,43 26 74 0,023

LCPCBCF 13 49,46 17,37 27 84

LCPCBGD-LT 3 76,67 15,31 59 86

Total 33 52,03 16,75 26 86

Hombres LCPCBZM 19 47,44 10,73 37 68 0,113

LCPCBCF 6 47,17 18,84 27 79

LCPCBGD-LT 2 72,50 19,09 59 86

Total 17 50,29 16,16 27 86

Mujeres

LCPZM LCPCF

LCPBGD-TP Total

8 7 1

16

52,13 51,43

85 53,88

16,35 17,27

- 17,69

26 28 85 26

74 84 85 85

0,198

La media de edad en función del tipo de linfoma y del sexo se refleja en la tabla 15.

Las diferencias de edad entre los tres grupos de linfoma, sin tener en cuenta el sexo,

fueron significativas (test de ANOVA 1 factor, p=0,023). Tras la realización de un estudio

post hoc (Scheffe), se demuestran diferencias significativas entre las medias de edad del

grupo de LCPZM y el LCPBGD-TP (p=029) y entre el LCPCF y el LCPBGD-TP (p=0,032). La

edad media era significativamente mayor en el grupo de los LCPBGD-TP respecto a los

otros dos linfomas, LCPZM y LCPCF (tabla 16).

Tabla 16. Análisis de diferencias de edad entre los tipos de linfoma usando el estadístico de Scheffe (post hoc

de ANOVA).

Tipo de linfoma Diferencia

de medias Sig.

IC 95%

Límite

inferior

Límite

superior

LCPZM LCPCBCF 0,186 0,999 -14,29 14,66

LCPCBGD-LT -27,020* 0,029 -51,62 -2,42

LCPCF LCPCBZM -0,186 0,999 -14,66 14,29

LCPCBGD-LT -27,205* 0,032 -52,36 -2,05

LCPBGD-LT LCPCBZM 27,020* 0,029 2,42 51,62

LCPCBCF 27,205* 0,032 2,05 52,36


99

La media de seguimiento, en años, fue de 9,97 (rango de 0,67 a 21,08). Durante el

seguimiento, 5 (15,2%) pacientes fallecieron, pero en ningún caso debido al propio

linfoma sino en relación a segundas neoplasias (serán comentadas en otro apartado).

Respecto a los antecedentes personales de cada paciente, se recogió si el individuo

era inmunodeprimido o no, independientemente de la causa y el antecedente de

neoplasia previa. Otros datos que también se recogieron fueron el antecedente de

vacunación previa a la aparición de las lesiones, picaduras y toma de medicación crónica.

De los 33 casos, un caso de LCPZM (nº 23) y un caso (nº 7) con LCPCF, presentaban

como antecedente una inmunodepresión asociada al tratamiento con quimioterapia (un

paciente con adenocarcinoma gástrico y otro con linfoma cutáneo T, Micosis fungoide,

respectivamente).

Destacar una paciente con antecedente de mastopatía fibroquística a la que se le

habían realizado múltiples mamografías de control, que desarrolló después un LCPZM

con diferenciación linfoplasmática consistente en lesiones recurrentes en tórax anterior

(caso 19).

Un caso con LCPZM con lesiones múltiples generalizadas había recibido vacunación

para la gripe 5 meses antes (caso 36).

Otro caso con LCPZM recidivante en forma de lesiones múltiples generalizadas,

recibía medicación psicotrópica. Las lesiones persistieron a pesar de sustituir el

tratamiento habitual (caso 11).

Una paciente recordaba picadura en localización próxima a la lesión en tronco

diagnosticada de LCPZM (caso 6 que corresponde a uno de los casos con diagnóstico

diferencial de hiperplasia linfoide reactiva). Dicha paciente no presentó ninguna recaída

tras el tratamiento.

El antecedente de neoplasia previa, será comentado en detalle en el apartado de

segundas neoplasias.

Las características clínicas y significación estadística correspondientes a la edad,

estadio al diagnóstico, tipo, número de lesiones y localización de las mismas se

representan en la tabla 17 de manera global y por subtipo de linfoma. (Se consideraron

lesiones generalizadas cuándo aparecieron en 2 o más territorios corporales).


100

Tabla 17.Características clínicas de los LCPCB. Diferencia de proporciones de las distintas variables según el tipo de linfoma mediante el test Exacto de Fisher.

Características Total LCPZM LCPCF LCPBGD-TP

n (%) n % n % n %

Nº de casos 33 casos 17 51,5 13 39,4 3 9,1

EDAD (p=0,023)

Edad media 49,65 años 49,46 años 76,67 años

ESTADIO (p= 0,104)

IA 17 51,5 9 52,9 8 61,5 -

IB 1 3 0 0 1 7,7 - -

IIA 6 18,2 4 23,5 2 15,4 - -

IIB 8 24,2 4 23,5 2 15,4 2 66,7

IIC - - - - - - - -

IIIA - - - - - - - -

IIIB 1 3 - - - - 1 33.5

TIPO DE LESION (p=0,104)

Pápula 6 18,2 3 17,6 2 15,4 1 33,3

Nódulo 12 36,4 8 47,1 3 23,1 1 33,3

Tumor 2 6,1 1 5,9 1 7,69 - -

Placa 5 15,15 2 11,8 3 23,1 - -

Pseudoquiste 1 3 - - 1 7,69 - -

Papulonodular 6 18,2 3 17,6 2 15,4 1 33,3

Perdidos 1 3 - - 1 7,69 - -

NUMERO DE LESIONES (p=0,111)

Solitaria 18 54,5 9 52,9 9 69,2 - -

Múltiple 15 45,5 8 47,1 4 30,8 3 100

LOCALIZACION (p=0,104)

CyC 9 27,3 4 23,5 5 38,5 - -

EESS 4 12,1 1 5,9 3 23,1 - -

Tronco 11 33,3 8 47,1 3 23,1 - -

EEII - - - - - - - -

Generalizadas 9 27,3 4 23,5 2 15,4 3 100

Nº número, CyC: cabeza y cuello, EESS: extremidades superiores, EEII: extremidades inferiores.


101

Se realizó un análisis comparativo entre los tres tipos de linfomas para cada una de

las características mencionadas según el test exacto de Fisher, según correspondiera.

En ninguna variable se encontró diferencias estadísticamente significativas

(p>0.05%). La mayoría de los LCPZM (52,9%) y LCPCF (61,5%) se diagnosticaron en

estadio IA. Una mayor proporción de LCPCF (69,2%) se diagnosticaron como lesiones

solitarias mientras que el 100% de los LCPBGD-TP se diagnosticaron como lesiones

múltiples. En los LCPZM no se encontraron apenas diferencias, siendo diagnosticadas el

52,9% como lesiones solitarias. Hubo un predominio de LCPZM localizados en el tronco

(47,1%) seguido de lesiones generalizadas (27,3%) y en cuero cabelludo (27,3%). En los

LCPCF aunque la mayoría se localizaron en cabeza y cuello (38,5%) el resultado fue muy

variable.

Figura 28. Clínica del LCPZM; múltiples lesiones pápulo-nódulares eritematovioláceas infiltradas sin componente epidérmico, en brazo, tronco y espalda (distintos pacientes).


102

Figura 29. Clínica del LCPCF. A) pequeñas pápulas eritematovioláceas infiltradas en región preauricular derecha. B) Placa eritematoedematosa algo infiltrada provocando alopecia en región frontoparietal izquierda del

cuero cabelludo.

Destacar que, en el total de linfomas incluido el LCPBGD-TP, no aparecieron lesiones

localizadas, como región única, en los miembros inferiores. En los 3 casos de LCPBCGD-

TP, las primeras lesiones aparecieron en las piernas, pero al diagnóstico ya eran de

presentación generalizada.


103

Figura 30. Clínica del LCPBGD-TP. A y B): Lesiones tumorales eritematovioláceas localizadas en flanco abdominal (A) y muslo (B) de un mismo paciente. C y D) Placas eritematovioláceas en ambas piernas en un mismo

paciente.

Como pruebas complementarias, a todo paciente se le realizó al diagnóstico un

estudio de extensión para confirmar la afectación únicamente cutánea por linfoma. Se

realizó un TAC torácico-abdómino-pélvico que fue normal o negativo en todos los

pacientes. El estudio de la médula ósea se llevó a cabo en todos los pacientes salvo en

tres casos de LCPZM de bajo riesgo (escaso número de lesiones y buena respuesta al

tratamiento) En todos ellos el estudio fue normal o negativo.

Destacar que ningún paciente refería sintomatología B (fiebre, sudores nocturnos o

pérdida de peso) en la anamnesis.

Como parámetros analíticos al diagnóstico se recogieron las proteínas beta 2

microglobulina (b2-M) y lactacto deshidrogenasa (LDH) en sangre. En pacientes


104

concretos se pidió el test del aliento para la detección de Helicobacter Pylori y

determinados virus.

El valor del límite máximo de la b2-M en el laboratorio de hematología de nuestro

hospital es de 2,2 mg/L (0,8-2,2) y el de la LDH es de 214 U/L (240-480).

La media del valor de b2-M fue de 2,12 mg/L con un rango de 0,9 y 7,4 mg/L. La

media del valor de LDH fue de 346,5 U/L con un rango entre 140 y 1635 U/L. Tras realizar

un análisis comparativo entre los niveles medios de b2-M (Kruskal Wallis) y LDH (ANOVA

un factor) y los tres tipos principales de linfomas cutáneos se encontraron diferencias

significativas, con una p=0,032 para b2-M y p=0 para la LDH (tabla 18).

Previamente al análisis se comprueba la normalidad de las variables LDH y b2-M

mediante el test de Shapiro-Wilk en SPSS, siendo la variable LDH normal y b2-M no

normal.

Tabla 18. Diferencia de medias para b2-M y para LDH en función del tipo de linfoma (Kruskal-Walis y ANOVA respectivamente).

Tipo de linfoma n Media DE Mínimo Máximo

b2-M

LCPCBZM 14 1,94 0,61 1,2 3,7

LCPCBCF 13 1,75 1,3 0,9 5,8

LCPCBGD-LT 3 4,50 2,7 2,0 7,4

Total 30 2,12 1,4 0,9 7,4

LDH

LCPCBZM 16 281,5 62,2 141 376

LCPCBCF 13 310 103,2 140 458

LCPCBGD-LT 3 851,3 697,4 299 1635

Total 32 346,5 254,5 140 1635

Tras un análisis de diferencias de LDH y b2-M entre los tipos de linfomas usando el

estadístico de Scheffe (post hoc de ANOVA), se encontró que los valores medios de LDH

y b2-M eran significativamente más altos en el grupo de los LCPBGD-TP respecto a los

otros dos grupos (tabla 19).


105

Tabla 19. Análisis dos a dos mediante pruebas post hoc para b2-M y LDH.

Tipo de linfoma Diferencia de medias

Sig.

IC 95%

Límite inferior Límite

superior

b2-M

LCPZM LCPCF 0,1890 0,919 -1,001 1,379

LCPBGD-LT -2,5571* 0,009 -4,523 -,591

LCPCF LCPZM -,1890 0,919 -1,379 1,001

LCPBGD-LT -2,7462* 0,005 -4,726 -,767

LCPBGD-LT LCPZM 2,5571* 0,009 0,591 4,523

LCPCF 2,7462* 0,005 0,767 4,726

LDH

LCPZM LCPCF -28,500 0,930 -221,04 164,04

LCPBGD-LT -569,833* 0 -894,26 -245,40

LCPCF LCPZM 28,500 0,930 -164,04 221,04

LCPBGD-LT -541,333* 0,001 -871,62 -211,05

LCPBGD-LT LCPZM 569,833* 0 245,40 894,26

LCPCF 541,333* 0,001 211,05 871,62

Se marcan en rojo los resultados estadísticamente significativos.

El estudio de Helicobacter Pylori mediante test del aliento no se solicitó en todos los

pacientes o bien dicho dato no quedó registrado en la historia clínica (tabla 20). El test

se realizó a 6 pacientes (5 LCPZM y 1 LCPCF). En 5 de ellos el resultado fue positivo (4

LCPZM y 1 LCPCF) y se realizó el tratamiento adecuado. No se solicitó a ningún paciente

con LCPBGD-TP. De los casos que fueron adecuadamente tratados, uno presentó

remisión completa durante un año, pero posteriormente presentó una recaída.

Tabla 20. Recogida del test del aliento y resultado.

Tipo de linfoma

Test del aliento Total

n %

Negativo n %

Positivo n %

No realizado/no recogido n %

LCPCBZM 1 4 12 17

5,90% 23,50% 70,50% 100%

LCPCBCF 0 1 12 13

0% 7,70% 92,30% 100%

LCPCBGD-LT 0 0 3 3

0% 0% 100% 100%


106

Otros parámetros analíticos recogidos fueron el resultado de proteinograma,

transferrina, ANA, ENA, serologías de virus hepatotropos VHC y VHB, VIH y serología

de Borrelia. Estos datos finalmente no fueron incluidos en el análisis debido a que la

mayoría de los pacientes o no se les había solicitado o bien no se pudieron encontrar los

datos.

Destacar, en el caso de las serologías de hepatitis B, que dicho dato estaba reflejado en

22 casos y solo un paciente (con LCPCF) presentó serología VHB positiva (hepatitis B

pasada y resuelta). Por otro lado, las serologías de VHC se recogieron en 21 pacientes y

fueron negativas en todos los casos.

Los tratamientos aplicados a los pacientes fueron: cirugía (Cx), radioterapia local

(RDT), corticoide tópico potente (Cs tóp), corticoide intralesional (Cs IL), interferón α

intralesional (ITFα IL), rituximab intralesional (RTX IL), rituximab intravenoso (RTX IV) y

quimioterapia con esquema CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y

prednisona). Se debe tener en cuenta que en las páginas siguientes se representarán los

tratamientos en función de los diagnósticos tras la reclasificación. Se comentará la

posible repercusión en el apartado de discusión.

En ningún caso se decidió no tratar y esperar. En solo un caso no se dispone de los

datos referentes al tratamiento realizado. En 20 casos (61,6%) se utilizó una

combinación de más de un tratamiento para conseguir la remisión completa.

La combinación de tratamiento más utilizada fue la cirugía seguida de RDT de

consolidación en 13/33 casos que correspondieron a 4 casos de LCPZM y a 9 casos de

LCPCF. La segunda combinación más utilizada fue la RDT junto con RTX iv que se empleó

en 3/33 casos, correspondientes a un paciente con LCPZM, un paciente con LCPCF y otro

con LCPBGD-TP. Dichas combinaciones y otras modalidades de tratamiento según el tipo

de linfoma se exponen en la tabla 21:


107

Tabla 21.Comparación de proporciones entre el tratamiento inicial aplicado por tipo de linfoma mediante el test Exacto de Fisher.

Tratamiento

Tipo linfoma

LCPZM n %

LCPCF n %

LCPBGD-LT n %

Cirugía 8 0 0

47,1% 0% 0%

Cs tópico 1 2 0

5,9% 15,4% 0%

CS IL 1 0 0

5,9% 0% 0%

CHOP 0 1 0

0% 7,7% 0%

Cx + RDT 4 9 0

23,5% 69,2% 0%

Cx + Cs IL 1 0 0

5,9% 0% 0%

RDT + RTX iv 1 1 1

5,9% 7,7% 33,3%

RDT + CHOP 0 0 2

0% 0% 66,7%

Cs tóp + ITFα 1 0 0

5,9% 0% 0%

Total 17 13 3

100% 100% 100%

p=0

Cx: cirugía, RDT: Radioterapia, Rtx: rituximab, ITFα interferón α; IL: intralesional, IV: intravenoso. CHOP: esquema de quimioterapia

con ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona. Cs: corticoide.

Las diferencias en cuanto al tipo de tratamiento utilizado por tipo de linfoma fueron

estadísticamente significativas (p=0) según el test exacto de Fisher.


108

Figura 31. Nódulos infiltrados eritematovioláceos en brazo izquierdo, sin afectación epidérmica, diagnosticados de LCPZM: disminución del tamaño de las lesiones tras tres sesiones de rituximab IL a dosis de

50mg/1ml (10mg en cada lesión).

Figura 32. A y B) LCPBGD-TP B; múltiples placas en miembros inferiores eritemato-marronáceas, algunas de ellas con lesiones tumorales en superficie, no ulceradas e infiltradas. C) Respuesta completa al tratamiento con

rituximab intravenoso.

Por motivos de relevancia clínica y el bajo número de pacientes de la muestra, los

próximos análisis de correlación entre el tratamiento y las distintas variables (tipo de

linfoma, sexo, edad, localización, estadio y tipo de lesiones) se harán dividiendo el tipo

de tratamiento en tres grupos (combinación de cirugía + RDT, cirugía en monoterapia y

otros) [Tabla 22].


109

Se realizó el análisis de correlación mediante el test Exacto de Fisher entre las

modalidades de tratamiento según linfoma siendo también estas diferencias

estadísticamente significativas (p=0,02). La mayoría de los LCPCF (69,2%) se trataron

mediante la combinación de cirugía y RDT frente a 30,8% con tratamientos alternativos.

En los LCPZM, un 47,1% fueron tratados con cirugía en monoterapia, 23,5% con cirugía

asociada a RDT y el 29,4% se trataron con distintos tratamientos. Los 3 casos de

LCPBCGD-TP se manejaron con terapias alternativas.

Al realizar una comparación de proporciones entre el tipo de tratamiento aplicado y

el sexo, no se apreciaron diferencias estadísticamente significativas (p= 0,893). Las

terapias elegidas fueron similares entre hombres y mujeres.

La comparación mediante el test exacto de Fisher entre el tratamiento aplicado

según 3 grupos de edad (hasta 45 años, desde 45 hasta 65 años y en más de 65 años) no

obtuvo diferencias estadísticamente significativas. (p=1). No se vio que ningún

tratamiento predominase en un tipo de edad respecto al otro de manera relevante.

El análisis de proporciones entre el tipo de tratamiento y el tipo y localización de las

lesiones demostró que la mayoría de los tratamientos alternativos se utilizaron para las

lesiones en forma de pápulas (83,3%) y la coadyuvancia de cirugía con RDT se aplicó

sobre todo en las lesiones en forma de placa (80%%) y pseudoquisticas (100%). Estas

diferencias no fueron estadísticamente significativas (p=0,118). Destaca que en la

mayoría de las lesiones generalizadas (66,7%) se aplicaron otros tratamientos

alternativos frente a la cirugía y RDT (11,1%). En cara y cuello también predomina el

tratamiento con cirugía asociada a RDT (55,5%). Estas diferencias no fueron

estadísticamente significativas (p=0,252)

El análisis entre el tratamiento aplicado y el estadio, apreció que en la mayoría de

los linfomas en estadio IA (52,2%) se usó como tratamiento de elección la cirugía

asociada a RDT mientras que en el resto de estadios, los tratamientos alternativos

fueron de elección. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas (p=0,041).


110

Tabla 22. Comparación de proporciones mediante test Exacto de Fisher entre los distintos tratamientos aplicados y el tipo de linfoma, sexo, edad, localización, estadio y tipo de lesión.

Cx + RDT

n %

Cx n %

Otros n %

Total (n=33)

TIPO DE LINFOMA (p=0,02)

LCPZM 4 8 5 17

23,5% 47,1% 29,41% 100%

LCPCF 9 0 4 13

69,2% 0% 30,8% 100%

LCPBGD-LT 0 0 3 3

0% 0% 100% 100%


Solitaria 9

50% 6

33,3 3

16,6 18

100%

Múltiples 4

30,7 2

15.4 13

69,2 13

100%

SEXO (p=0,893)

Hombre 7 4 6 17

41,2% 23,5% 35,3% 100%

Mujer 6 4 6 16

37,5% 25% 37,5% 100%

EDAD (p=1)

Hasta 45 años 5 4 4 13

38,5% 30,8% 30,8% 100%

> 45 hasta 65 años 5 2 6 13

38,5% 15,4% 46,2% 100%

> de 65 años 3 2 2 7

42,9% 28,6% 28,6% 100%


CyC 5 3 1 9

55,6% 33,3% 11,1% 100%

EESS 2 0 2 4

50% 0% 50% 100%

Tronco 4 4 3 11

36,4% 36,4% 27,3% 100%

Generalizadas 2 1 6 9

22,2% 11,1% 66,7% 100%

ESTADIO (p=0,041)

IA 9 6 2 17

52,9% 35,3% 11,8% 100%

IB 0 0 1 1

0% 0% 100% 100%

IIA 3 0 3 6

50% 0% 50% 100%

IIB 1 2 5 8

12,5% 25% 62,5% 100%

IIIB 0 0 1 1

0% 0% 100% 100%


Pápula 1 0 5 6

16,7% 0% 83,3% 100%

Nódulo 4 4 4 12

33,3% 33,3% 33,3% 100%

Tumor 1 1 0 2

50% 50% 0% 100%

Placa 4 0 1 5

80% 0% 20% 100%

Pseudoquiste 1 0 0 1

100% 0% 0% 100%

Papulonodular 1 3 2 6

16,7% 50% 33,3% 100%


111

La respuesta al tratamiento se valoró como completa o parcial en el caso de que las

lesiones desaparecieran completamente y no se evidenciase enfermedad o bien

quedara algún tipo de lesión activa.

Mediante el test Exacto de Fisher se realizó una comparación de la respuesta

obtenida según las distintas variables: tipo de linfoma, edad, sexo, número de lesiones,

localización, tipo de lesión, estadio y tipo de tratamiento. Se observó que

independientemente de estas variables, en la mayoría de los casos se obtuvo una

respuesta completa. Las diferencias no fueron estadísticamente significativas en ningún

caso (tabla 23).

Tabla 23. Comparación de proporciones mediante el test Exacto de Fisher entre la respuesta obtenida en

función del tipo de linfoma, edad, sexo, número de lesiones, localización, tipo de lesiones, estadio y tratamiento.

Variables

Respuesta

Total Completa n %

Parcial n %

TIPO LINFOMA (p=0,525)

LCPCBZM 15 2 17

88,2% 11,8% 100%

LCPCBCF 12 1 13

92,3% 7,7% 100%

LCPCBGD-LT 2 1 3

66,6% 33,3% 100%

EDAD (p=0,138)

Hasta 45 años 11 2 13

84,6% 15,4% 100%

> hasta 65 años 13 0 13

100% 0% 100%

> 65 años 5 2 7

71,4% 28,6% 100%

SEXO (p=1)

Hombre 15 2 17

88,2% 11,8% 100%

Mujer 14 2 16

87,5% 12,5% 48,5%

Nº DELESIONES (p=0,308)

Solitaria 17 1 18

94,4% 5,5% 100%

Múltiple 12 3 15

66,7% 33,3% 100%


112

Variables

Respuesta

Completa n %

Parcial n %

Total n %


CyC 8 1 9

88,9% 11,1% 100%

EESS 4 0 4

100% 0% 100%

Tronco 10 1 11

90,9% 9,1% 100%

Generalizadas 7 2 9

77,8% 22,2% 100%


Pápula 6 0 6

100% 0% 100%

Nódulo 10 2 12

83,3% 16,7% 100%

Tumor 2 0 2

100% 0% 100%

Placa 5 0 5

100% 0% 100%

Pseudoquiste 0 1 1

0% 100% 100%

Papulonodular 5 1 6

8,3% 91,7% 100%

ESTADIO (p=0,098)

IA 16 1 17

94,1% 5,9% 100%

IB 1 0 1

100% 0% 100%

IIA 6 0 6

100% 0% 100%

IIB 6 2 8

75% 25% 100%

IIIB 0 1 1

0% 100% 100%

TRATAMIENTO (p=0,817)

Cx + RDT 12 1 13

92,3% 7,7% 100%

Cx 7 1 8

87,5% 12,5% 100%

Otros 10 2 12

83,3% 16,7% 100%


113

Por tener implicaciones clínicas en la discusión, se realizó además una comparación

mediante el test Exacto de Fisher de la respuesta obtenida según el tratamiento y por

tipo de linfoma (tabla 24).

Tabla 24. Comparación de proporciones mediante el test Exacto de Fisher de la respuesta obtenida según tratamiento dividido en función del tipo de linfoma.

Tipo linfoma

Tratamiento inicial

Cx + RDT n %

Cx n %

Otros n %

LCPZM p=1

Completa 4 7 4

100% 87,5% 80%

Parcial 0 1 1

0% 12,5% 20%

Total 4 8 5

100% 100% 100%

LCPCF p=1

Completa 8 4

88,9% 100%

Parcial 1 0

11,1% 0%

Total 9 4

100% 100%

LCPBGD-LT

Completa - - 2

66,7%

Parcial - - 1

33,3%

Total - - 3

100%

Los cuatro pacientes con respuesta parcial habían sido tratados con cirugía en un

caso con LCPZM, corticoides tópicos junto con interferón intralesional en el LCPZM con

diferenciación linfoplasmacítica, cirugía más RDT en un paciente con LCPCF, y

quimioterapia CHOP junto con RDT en un LCPBGD-TP. En el caso del primer LCPZM fue

tratado de nuevo con cirugía, presentando recaída hasta en 3 ocasiones. La paciente con

LCPZM con diferenciación linfoplasmacítica presentó mala respuesta a todos los

tratamientos posteriores (Cs tóp + RDT, ITFα IL y ciclos de RTX IL) hasta que la paciente


114

decidió no continuar con tratamiento. En los otros dos casos, no se disponen de los datos

acerca del tratamiento aplicado tras la respuesta parcial.

Las recaídas se consideraron cuando un paciente que hubiera alcanzado una

respuesta completa, presentase nuevas lesiones cutáneas, en la misma o distinta

localización, confirmadas histológicamente como linfoma. Se realizó una comparación

entre el número de recaídas (primera, segunda tercera y hasta cuarta recaída) según el

tipo de linfoma, sexo y grupos de edad (tabla 25). El análisis comparativo del tiempo

entre las recaídas por tipo de linfoma se analizó mediante el test ANOVA (tabla 26). Las

diferencias no fueron estadísticamente significativas en ningún caso.

Tabla 25. Diferencia de proporciones mediante el test Exacto de Fisher entre número de recaídas según el tipo de linfoma, el sexo y la edad.

1ª Recaída

n %

2ª Recaída n %

3ª Recaída n %

4ª Recaída n %

Total (33) n % TIPO DE LINFOMA

LCPCZM 5 4 1 1 17

29,4% 23,5% 5,9% 5,9% 100%

LCPCF 7 5 3 1 13

53,8% 38,5% 23,1% 7,7% 100%

LCPBGD-TP 1 0 0 0 3

33,3% 0% 0% 0% 100%

p= 0,452 0,523 0,395 1 -

SEXO

Hombre 6 4 2 1 17

35,3% 23,5% 11,8% 5,88% 100%

Mujer 7 5 2 1 16

43,8% 21,3% 12,5% 6,25% 100%

p= 0,728 0,708 1 1

EDAD

Hasta 45 años 6 6 3 2 13

46,2% 46,2% 23,1% 15,4% 100%

> 45 hasta 65 años

7 3 1 0 13

53,8% 23,1% 7,7% 0% 100%

> 65 años 0 0 0 0 7

0% 0% 0% 0% 100%

p= 0,613 0,997 0,504 0,335


115

Tabla 26. Diferencia de tiempo medio entre recaídas por tipo de linfoma aplicando el test ANOVA.

Tipo de linfoma Total LCPZM

LCPCF LCPBGD-TP p

Tiempo (años) Media DE Medía DE Media DE Media DE

desde el dx hasta 1ª recaída 4,50 3,67 3,20 2,01 5,91 4,32 1,17 - 0,312

desde 1ª hasta 2ª recaída 2,24 1,54 2,37 1,001 2,10 2,00 - - 0,833

desde 2ª hasta 3ª recaída 0,48 0,26 0,33 - 0,53 0,3 - - 0,623

desde 3ª hasta 4ª recaída 4,92 6,36 9,41 - - - -

Del total de LCPCB, presentaron una primera recaída 13 pacientes (39,4%): 5 LCPZM

(29,4%), 7 LCPCF (53,8%) y un LCPCBGD-LT (33,1%) Dichas diferencias no fueron

significativas tras aplicar el test exacto de Fisher (p=0,452). La media de tiempo hasta la

primera recaída fue de 4,50 años desde el diagnóstico.

Nueve pacientes que habían tenido una primera recaída presentaron una segunda,

4 LCPZM (23,5%) y 5 LCPCF (38,5%) sin ser estas diferencias significativas (p=0,523). La

media de tiempo desde la primera recaída hasta la segunda fue de 2,24 años. Un

paciente (5,9%) con LCPZM y 3 pacientes (23,1%) con LCPCF presentaron una tercera

recaída (p=0,395) en una media de tiempo desde la segunda de 0,48 años. Y por último,

un paciente con LCPZM (5,9%) y un paciente con LCPCF (7,7%) presentaron una cuarta

recaída (p=1) en una media de tiempo de 4,92 años. Destacar que los dos pacientes que

presentaron hasta una cuarta recidiva, lo hicieron a los 10,83 y a los 13,92 años desde

la fecha del diagnóstico.

En cuanto al sexo, no se encontraron diferencias llamativas entre los grupos y en

relación a la edad, se apreció que no recayó ningún paciente mayor de 65 años, sin ser

las diferencias estadísticamente significativas.

En la tabla 27 se muestra un resumen de los pacientes con sucesivas recaídas,

incluyéndose la localización, así como el tratamiento aplicado en cada una de ellas.

Tabla 27. Resumen de los casos que presentaron recaída (1ª). Comparación de proporciones entre la localización y tratamiento en cada recaída aplicando el test Exacto de Fisher.

Lesión inicial

Primera recaída Segunda recaída Tercera recaída

Cuarta recaída

Tipo linfoma Localización TTO Localización TTO Localización TTO Localización TTO Localización TTO

LCPZM CyC Cx Tronco Cx EESS RDT

LCPZM GNRL CX Tronco Cx Tronco CX Tronco Cx Tronco Cx

LCPZM Tronco Cs top + ITF IL Tronco Cs tóp + RDT Tronco RTX IL

LCPZM GRNL Cx+RDT EESS Desconocido GNRL CX + RTX IL

LCPZM Tronco Cx EESS Cs IL

LCPCF* GNRL Cx+ RDT EESS RDT + Cs tóp EESS CX EESS CX

LCPCF* EESS Cs tóp EESS Cs tóp EESS Cs tóp EESS Cs tóp EESS RXT IL

LCPCF* EESS Cs tóp EEII Cx+ Cs IL EEII Cx+ Cs IL

LCPCF* GNRL CHOP GNRL Baño de electrones

LCPCF CYC Cx+RDT CyC Cx Tronco Cx

LCPCF Tronco Cx + RDT Tronco Cs tóp

LCPCF CYC Cx + RDT CyC RTX IV GNRL RTX IL GNRL ITF-IL

LCPBCGD-TP GNRL RDT + CHOP EEII R-ESHAP +AUTO-TMO

cirugía (Cx), radioterapia local (RDT), corticoide tópico (Cs tóp), corticoide intralesional (Cs IL), interferón α intralesional (ITFα IL), rituximab intralesional (RTX IL), rituximab intravenoso (RTX IV) R-ESHAP+ AUTMO:

Esquema de quimioterapia con etoposido, metilprenisolona,citarabina y cisplatino junto con auto trasplante de progenitores hematopoyéticos de médula ósea.

Se señalan con asterisco los casos de LCPZM que presentaron dudas diagnósticas.


117

También se estudió mediante test Exacto de Fisher la posible asociación entre haber

tenido una recaída y el tratamiento inicial según el tipo de linfoma (tabla 28). Se aprecia

que recayeron más los LCPZM tratados con cirugía exclusivamente (60%) mientras que

en los LCPCF fue ligeramente superior la recaída en el grupo tratado con cirugía y RDT

(57,1%) frente al grupo en el que se utilizaron otras alternativas (42,95%). Dichas

diferencias no fueron estadísticamente significativas (p=0,116).

Tabla 28.Comparación de proporciones entre el tratamiento inicial (3 grupos) según el tipo de linfoma mediante el test Exacto de Fisher en aquellos sujetos que sufrieron una primera recaída.

Tratamiento

Tipo de linfoma

LCPZM n %

LCPCF n %

LCPBGD-LT n %

Cx + RDT 1 4 0

20% 57,1% 0%

Cx 3 0 0

60% 0% 0%

Otros 1 3 1

20% 42,9% 100%

Total 5 7 1

100% 100% 100%

p=0,116

Tto: tratamiento, Cx: cirugía. RDT: radioterapia.

Se determinó cuántos pacientes tenían como antecedente una neoplasia previa y

cuántos habían presentado una neoplasia posterior al diagnóstico del linfoma.

Hubo un total de 8 neoplasias en 7 pacientes ya que uno de ellos presentó una

neoplasia previa y una metástasis de origen desconocido tras el diagnóstico de linfoma.

El 12,1% de los pacientes (4 casos) tuvieron como antecedente una neoplasia previa

(17,6% de varones y 6,3% de mujeres). El tiempo medio entre el diagnóstico de neoplasia

previa hasta el diagnóstico de linfoma fue de 1,5 años con un rango comprendido entre

3 meses y 2,83 años. Entre las neoplasias recogidas se encuentran: un linfoma no

Hodgkin cutáneo de células T, tipo Micosis Fungoide, un tumor urotelial, una

hepatocarcinoma y un adenocarcinoma gástrico en anillo de sello.


118

Dos pacientes (1 LCPCF y 1 LCPBGD-TP), tenían como antecedente una gammapatía

monoclonal de significado incierto (GMSI).

Un 12,1% de pacientes (4 casos) presentaron durante el seguimiento una neoplasia

posterior (17.6% varones y 6.3% mujeres). El tiempo medio de aparición de una segunda

neoplasia fue de 3,75 meses, con un rango mínimo de diagnóstico de 0 meses y 6 meses

tras el diagnóstico. Entre las segundas neoplasias aparecen un carcinoma microcítico de

pulmón tipo "oat cell", un carcinoma ductal de mama y un paciente al que se le

diagnosticó de manera incidental un tumor neuroendocrino de páncreas durante el

estudio de extensión y otro paciente al que se le apreciaron lesiones ocupantes de

espacio hepáticas de tumor primario desconocido en la ecografía abdominal de control

semestral (tenía como antecedente, un tumor urotelial previo). Sólo una paciente mujer

con diagnóstico de LCPCF, presentó durante el seguimiento una neoplasia cutánea

posterior, un carcinoma epidermoide en el brazo un año después.

Del total de pacientes (33 casos), 3 pacientes con LCPZM (9,1%), 4 casos de LCPCF

(12,1%) y un paciente (3,03%) con LCPBGD-TP presentaron una segunda neoplasia.

Se realizó una comparación entre el número de pacientes que habían tenido una

segunda neoplasia según el tipo de linfoma (tabla 29). Hubo un número similar de

segundas neoplasias en el grupo de los LCPZM y LCPCF, aunque en proporción,

predominaron en el grupo de los LCPBGD-TP. Estas diferencias no fueron

estadísticamente significativas (p=0,871).

Tabla 29. Comparación de proporciones entre el número de pacientes que han sufrido una segunda neoplasia según el tipo de linfoma aplicando el test exacto de Fisher.

Pacientes sin neoplasia

n %

Pacientes con neoplasia n %

Total n %

LCPCBZM 14 3 17

82,4% 17,6% 100,0%

LCPCBCF 10 3 13

76,9% 23,1% 100,0%

LCPCBGD-LT 2 1 3

66,7% 33,3% 100,0%

Se realizó una comparación mediante el test exacto de Fisher entre las segundas

neoplasias y los grupos de edad (tabla 30). Se demostró la ausencia de neoplasias en el


119

grupo más joven (<45 años) y en proporción, hubo una mayor frecuencia en el grupo de

más de 65 años. (diferencias estadísticamente significativas p=0,035).

Tabla 30. Comparación de proporciones de sujetos con segunda neoplasia en función del grupo de edad mediante el Test exacto de Fisher.


n %

Pacientes sin neoplasia n %

Total n %

Hasta 45 años 13 0 13

50,0% 0,0% 100%

Mas de 45 hasta 65 años 9 4 13

69,2% 30,8% 100%

Mas de 65 años 4 3 7

57,1% 42,9% 100%

Se observó que todos los fallecidos presentaban el antecedente de una segunda

neoplasia (tabla 31). De 7 pacientes que asociaron neoplasia, fallecieron 5 (71,4%)

siendo estas diferencias estadísticamente significativas mediante la prueba exacta de

Fisher (p=0).

Tabla 31. Comparación de proporciones de los sujetos fallecidos según la presencia de segunda neoplasia

mediante el Test exacto de Fisher.

Vivos

n %

Fallecidos n %

Total n %


26 0 26

100,0% 0,0% 100,0%

Pacientes con neoplasia

2 5 7

28,6% 71,4% 100,0%


120

El análisis de supervivencia se realiza por el método Kaplan – Meier y mediante

regresión de Cox. Se estudia la supervivencia desde el inicio del estudio, 1 de enero de

1993 hasta el 15 de febrero de 2016, fecha de última evaluación de todos los pacientes

o hasta la fecha en la que ocurrió un evento (fallecimiento del paciente o bien el fin de

seguimiento). Dado que los últimos pacientes incluidos en nuestro estudio fueron

diagnosticados en el año 2013, el seguimiento mínimo de los pacientes ha sido de 3

años.

El número de fallecidos en nuestra serie es de 5 (15,2%) durante los 23 años del

estudio, y el porcentaje de supervivientes es del 84,8%.

La supervivencia global acumulada al año fue de 90,9% y de 84,1% a los 5 años.

(figura 33).

Figura 33. Probabilidad de supervivencia acumulada por tiempo de seguimiento (en años) de los pacientes de nuestro estudio (N=33).


121

Puesto que en nuestra muestra sólo fallecieron 5 casos y todos debido a causas

distintas del linfoma (neoplasias) se decidió determinar la supervivencia libre de

enfermedad (SLE) excluyendo a los 5 pacientes que habían fallecido por otras causas

(N=28). Para ello, se ha definido evento como el padecer una recaída y se consideró libre

de enfermedad (LE) si al finalizar su seguimiento no había sufrido ningún evento.

La supervivencia libre de enfermedad acumulada al año es de 96,9 % y del 72,1 % a

los 5 años (figura 34).

Figura 34. Probabilidad de supervivencia libre de enfermedad acumulada por tiempo de seguimiento (en años) de los pacientes de nuestro estudio (N=28).


122

Se analizó la probabilidad acumulada de SLE según el sexo, edad, tipo de linfoma,

número de lesiones, estadio. Los datos obtenidos se reflejan en la tabla 32 y en las

figuras 35 a 39.

Tabla 32. Probabilidad de supervivencia libre de enfermedad (SLE) acumulada al año y a los 5 años, según el tipo de linfoma, sexo, edad, número de lesiones y estadio.

Variable SLE al año SLE a los 5 años

TIPO DE LINFOMA (p=0,326)

LCPZM 94,1% 72,6%

LCPCF 100% 75%

LCPBGD-TP 100% 50% (3 años)*

SEXO (p=0,864)

Varones 100% 70,7%

Mujeres 93,8% 73,1%

GRUPOS DE EDAD (p=0,046)

<45 años 92,3% 76,2%

45 años hasta 65 100% 54,7%

>65 años 100% 100%


Solitarias 94,4% 88,1%

Múltiples 100% 52,4%

ESTADIO (p=0,054) *

IA 94,1% 87,4%

IIA 83,3% 55,6%

IIB 100% 42,9% *en los estadios IB y IIIB sólo existía un paciente por lo que no se incluye en el cálculo. Se señalan en rojo aquellos resultados

significativos.


123

Figura 35. Probabilidad de supervivencia libre de enfermedad acumulada según el tipo de linfoma (N=28).

Figura 36. Probabilidad de supervivencia libre de enfermedad acumulada según el sexo (N=28).


124

Figura 37. Probabilidad de supervivencia libre de enfermedad acumulada según la edad (N=28).

Figura 38. Probabilidad de supervivencia libre de enfermedad acumulada según segundas neoplasias (N=28).


125

Figura 39. Probabilidad de supervivencia libre de enfermedad acumulada según estadio (N=28).

Para establecer pronóstico (riesgo relativo, RR) de las distintas variables analizadas,

se realiza un análisis de regresión de Cox por pasos hacia atrás con un criterio de entrada

de 0,1 y criterio de salida de 0,05.

Al analizar los factores que influyen en la supervivencia es fundamental ajustar los

factores estudiados por otros que sabemos que son, a priori, importantes para la misma.

Un ejemplo de estos factores asociados a la supervivencia serían la edad y el sexo, para

realizar este ajuste se usa la Regresión de Cox, que permitirá determinar qué peso

específico tiene cada factor mientras se tienen en cuenta los demás factores al mismo

tiempo.

El modelo saturado (tabla 33) lo han formado las siguientes variables: edad, sexo,

número de lesiones (solitarias o múltiples), tipo de linfoma (LPZM frente a LCPCF y

LCPBGD-TP) LDH (según los valores fueran superior o inferior a 214), tratamiento

(Cirugía + RDT frente a cirugía en monoterapia y otros tratamientos) y bcl2. Las

diferencias fueron estadísticamente significativas para el número de lesiones (p=0,018).

No se incluyeron las variables localización, estadio ni tipo de lesión ya que están


126

formadas por más de 3 categorías muchas de las cuales carecían de muestra, eso hacía

la regresión de Cox muy inestable. Dadas las características de las variables no tenía

mucho sentido agrupar estas categorías semi-vacías y se optó por eliminar estas

variables del análisis.

Tabla 33. Análisis de regresión de Cox de los factores asociados a la supervivencia. Primer paso del modelo saturado.

Variables Sig. Exp (B) 95,0% IC para Exp (B)

Inferior Superior

Paso 1

SEXO 0,670 1,278 0,413 3,952

TIPO LINFOMA 0,325

LCPZM 0,147 3,044 0,677 13,688

LCPCF 0,329 3,166 0,313 31,997

EDAD 0,654 1,009 0,969 1,051

TTO INICIAL 0,338

Cx + RDT 0,147 3,830 0,623 23,526

Cx 0,767 1,263 0,269 5,918

Nº DE LESIONES 0,018 5,057 1,317 19,415

LDH 0,662 1,508 0,239 9,501

bcl2 0,430 0,462 0,068 3,143

En el 6º y último paso se obtuvo que el número de lesiones (múltiples frente a

solitarias) suponía un factor de riesgo (RR= 2,73) entre todas las variables con diferencias

estadísticamente significativas (p=0,040). El tener lesiones múltiples aumenta casi el

triple, el riesgo de recaída o muerte que el tener lesiones solitarias.

VI. DISCUSIÓN

En este trabajo hemos realizado un estudio descriptivo retrospectivo de los LCPCB

diagnosticados en el área de salud del CHUA con el principal objetivo de describir sus

características epidemiológicas y clínicas y realizar una reclasificación/revaluación de

todos LCPCB seguidos en nuestro centro, de acuerdo a la nueva clasificación de los LCP

WHO-EORTC 2005/WHO 2008.

Centraremos la discusión en los aspectos más relevantes de los resultados

obtenidos, comparándolos con lo descrito hasta la fecha en la literatura.

1. Factores sociodemográficos y etiopatogenia

Dado que los LCP son procesos relativamente poco frecuentes, los problemas en su

clasificación y la práctica ausencia de registros estandarizados, la mayoría de la

información disponible en la literatura sobre su epidemiología proviene de pequeñas

cohortes de pacientes y de la experiencia de centros de referencia aislados.

Recientemente se ha habilitado un registro para LCP por el grupo español de linfomas

cutáneos de la AEDV para solventar estas dificultades.

De todos los LCP reconocidos en nuestro centro, un 37,9% correspondieron a LCPCB

frente a 62,1% LCPCT.

La prevalencia de LCPCB en nuestra muestra fue de 6,5 por 100.000 habitantes y la

tasa de incidencia global media fue de 0,35 casos 100.000 habitantes. En otras series se

recogen tasas de incidencia algo superiores, entre 0.5-1 caso nuevo por cada 100.000

habitantes154 mientras que en un estudio español reciente, la incidencia fue algo menor

(0,22 casos por cada 100.000 habitantes-año)155. En nuestro estudio hemos apreciado

un aumento de la incidencia de los LCPCB, habiéndose diagnosticado la mitad los casos

en los últimos 7 años. Otros autores también manifiestan este aumento de frecuencia

en las últimas décadas con una incidencia estimada de 0,65 casos por millón de personas

entre los años 1973 a 1980, 3,70 casos por millón de personas entre el año 2000 y 200524

y 3,92 casos por millón de personas desde el año 2006 hasta el 2010.


130

Probablemente, todo ello se deba a la mejor definición y compresión de los LCPCB a

partir de las nuevas clasificaciones y las mejores técnicas IH y moleculares que han ido

surgiendo a lo largo de los últimos años que permiten diagnóstico más aproximado.

Según un reciente estudio austriaco2, que comparaba la frecuencia de LCP entre

países europeos, Estados Unidos (EEUU) y Corea, la frecuencia de los LCPCB frente a los

LCPCT oscilaba entre un 14% en Corea, 30% en EEUU, 15% en Alemania, 17% en Austria,

23% en Holanda, 24% en Francia y 28% en Suiza. Podemos comprobar que en nuestro

estudio, la frecuencia de LCPCB (37,9%) respecto a los LCPCT (62,1%) fue incluso el doble

que en algunos países vecinos y mayor que en EEUU. Una vez realizada la reclasificación,

el subtipo más frecuente en nuestra serie fue el de los LCPZM con 17 casos (51,5%),

seguido de 13 casos (39,4%) de LCPCF y 3 casos (9,1%) de LCPBGD-LT. En la literatura,

estos resultados son muy variables. Según la clasificación WHO del 200838, se cataloga

el LCPCF como el subtipo más frecuente (60%). En un estudio español155 que analizaba

22 casos de LCP reunidos en 10 años, encontraron que el LCPCF y el LCPZM fueron los

más frecuentes, con 9 (41%) y 7 (32%) casos respectivamente y 3 casos (14%) de

LCPBGD-TP y otros 3 de LCPBGD-O. En el estudio austriaco con 86 casos de LCP2 tuvieron

una misma proporción de LCPZM y LCPCF (40%) y un 20% de LCPBGD-TP. En EEUU156, en

un estudio con 3884 casos de LCP, encontraron una distribución algo distinta, siendo los

LCPBCGD-O los más frecuentes (40,09%) respecto a los LCPZM (29,9%), LCPCF (24,79) y

LCPBGD-TP (9,14%). En otros dos estudios en Italia45 y en Francia157, el LCPCF también

fue el subtipo de LCPCB más frecuente con un 56,7% y 73,46% respectivamente. Todo

ello refleja una variedad geográfica de los LCPCB o bien, a los diferentes criterios

diagnósticos que se hayan podido utilizar.

Respecto al sexo, a nivel general, se habla de que los LCP son más frecuente en

varones frente a mujeres en una proporción aproximada de 1,5-2:12. También se

describe un predominio en el sexo masculino en los LCPCB42,70,156,158. En nuestra serie

hubo un leve predominio de varones (51,5%) frente a mujeres (48,5%). Cuando se trata

por subtipos, el LCPZM y el LCPCF se describen con mayor frecuencia en hombres salvo

el LCPBGD-TP que parece tener un predominio en el sexo femenino48. En nuestro

estudio hubo una proporción ligeramente superior de hombres (52,9%) respecto a

mujeres (47,15%) en los LCPZM mientras que en los LCPCF hubo un predominio de


131

mujeres (53,8%) respecto a varones (46,2%). De tres casos de LCPBGD-TP, dos (66,7%)

se presentaron en varones.

Los LCPCB son neoplasias que suelen aparecer en personas mayores de 50-60 años2.

En nuestro estudio la edad media fue de 52,03 años, siendo mucho mayor la edad media

en el LCPBGD-TP (76,67 años) respecto a los otros dos tipos (ver tablas 15 y 16) con

diferencias estadísticamente significativas. La edad media en nuestra serie fue

ligeramente inferior que en otras series como la española155 (56,2 años), la austriaca2

(57,9 años, siendo de 49,5 años en varones y 67,6 en mujeres) y la coreana159 (65 años),

destacando que en esta cohorte el subtipo más frecuente fue el LCPBGD-O). En la

mayoría de las series, los LCPBGD-TP suelen aparecen en edades superiores a los 70 años

como en nuestra muestra42,45,48,147. En el estudio norteamericano156 antes mencionado,

afirman que la incidencia de LCPCB aumenta con la edad y que en el caso de las mujeres,

éstos aparecían a edades más avanzadas frente a una edad más precoz en los varones,

sobre todo en los LCPBGD156. En nuestra serie al igual que esta previa, la edad media en

las mujeres fue ligeramente superior a la de los varones (50,29 años en varones y 53,88

años en mujeres), con diferencias estadísticamente no significativas.

La etiopatogenia de los LCPCB se ha relacionado con alteraciones moleculares,

genéticas o agentes infecciosos que provocarían una estimulación antigénica crónica.

Además, procesos inflamatorios crónicos, el daño en el ADN y la senescencia inmune en

la edad avanzada serían otros factores que contribuyan al desarrollo de los linfomas.

Los LCPZM han sido los más estudiados en este sentido y se consideran que están

estrechamente relacionados con la inflamación crónica y con factores geográficos y

medioambientales160.

En nuestra serie destacamos que solamente registramos antecedentes de estímulos

antigénicos previos en casos de LCPZM tales como picaduras, medicación psicotrópica,

vacuna de la gripe o mamografías frecuentes, todos ellos descritos en la literatura como

posibles factores etiopatogénicos en los LCPZM23,22, 51,76. Sin embargo, la mayoría se han

comunicado como casos aislados por lo que son necesarios más estudios en este

sentido.


132

En áreas endémicas de Europa, se ha implicado la infección por Borrelia Burgdorferi

en el origen de los LCPZM hasta en un 18 a 20% de los casos15,16,13,51. En nuestra serie,

ningún caso en los que se solicitó la serología para esta bacteria fue positiva, lo que

refleja una vez más que en nuestro país esta asociación no es frecuente. En un estudio

donde comparaban los datos clínicos y moleculares de LCPCB en EEUU, Asia y

Alemania160 encontraron serologías positivas (PCR y southern blot) en los casos

Europeos, pero en ningún caso asiático ni de EEUU, demostrando la variable prevalencia

geográfica de esta infección.

El VHC17,18 también se ha implicado en el origen de los LNH sobre todo en los linfomas

de estirpe B. En nuestros pacientes no hubo ningún caso con serologías VHC positivas, y

sólo un paciente presentaba una hepatitis B pasada. Viguier y cols161 presentaron 3

pacientes con LCPCB (1 caso de LCPZM, 1 caso de LCPCF y otro caso LCPBGD) con

serologías para VHC positivas, pero no encontraron ARN para VHC ni en piel ni en los

ganglios linfáticos. Concluyen que este virus se asocia al desarrollo de algunos tipos de

LNHB no por la propia infección en los linfocitos neoplásicos sino por otras vías

alternativas que provoquen una estimulación antigénica aun por dilucidar, sin excluir

que esta asociación pueda ser también casual. Por el contrario, Michaelis y cols17

estudiaron la presencia de VHC en 23 casos de LCPCB detectando secuencias de ARN de

VHC en 23% de los casos mediante PCR.

Algunos autores han observado que con frecuencia los pacientes con LCPZM asocian

problemas gastrointestinales tales como reflujo, colon irritable, enfermedad

inflamatoria intestinal e infección por Helicobacter pylori. En nuestro estudio, se había

realizado test del aliento a 5/17 casos con LCPZM, siendo positivo en 4 de ellos (80%).

Guitart y cols54 mediante un estudio de casos y controles, encontraron un 20% de

serologías para Helicobacter positivas en pacientes con LPCZM respecto a un 2% en los

controles. Encontraron también una incidencia aumentada de enfermedades

autoinmunes como lupus o síndrome de Sjörgren, con lo que proponen incluir como

pruebas complementarias en las guías de manejo de los LCPZM la determinación de

Helicobacter pylori y paneles de anticuerpos para enfermedades autoinmunes. El grupo

de Mandekou-Lefaki describió dos casos de LCPZM con desaparición progresiva de las

lesiones tras el tratamiento erradicador para Helicobacter pylori. En nuestra serie, de


133

los pacientes que fueron adecuadamente tratados, uno presentó remisión completa

durante un año, pero posteriormente presentó una recaída. Autores como Santucci162,

por esta similitud con los linfomas extranodales no cutáneos, abogan por el término

SALT ‘skin-associated lymphoid tissue (SALT)-related B-cell lymphomas’ para referirse a

los LCPZM.

2. Reevaluación y diagnóstico histológico.

Desde el reconocimiento de los LCPCB a finales de los años 70, han sido motivo de

debate en lo que concierne a sus características clínico-patológicas, entre ellas su

estadificación, y también a su lugar en la clasificación de linfomas8. Desde entonces,

fueron apareciendo diversos intentos de clasificaciones (desde la de Kiel, hasta la de

WHO 2008) con el fin de solventar la confusión entre los términos que hacía difícil la

concordancia entre las distintas publicaciones.

En nuestro estudio, teniendo en cuenta que se recogieron muestras desde el año

1994 hasta el 2014, los casos se han denominado según las diferentes clasificaciones. A

ello se añaden las dificultades a la hora del diagnóstico inicial ante la escasez de técnicas

tanto inmunohistoquímicas como moleculares sobre todo durante los primeros años del

estudio. Tras la reevaluación y reclasificación de los 33 casos iniciales (recordamos que

3 casos fueron posteriormente excluidos por desgaste de los bloques histológicos, pero

pudieron ser reevaluados sus cristales originales) se renombraron un total de 18 LCPCB,

principalmente los términos de LNHB de bajo grado, Inmunocitoma, LNHBCGD no

clasificable y proliferación linfoide B atípica de bajo grado no concluyente (tabla 15).

Dentro del grupo de LCPZM de la clasificación WHO/EORTC 2005 se incluyen las

categorías de la clasificación de Kiel de inmunocitoma, plasmocitoma, linfoma de células

B monocitoide, linfoma de células de la zona marginal, linfoma de bajo grado B de tejido

linfoide asociado a mucosas, y los términos linfoma de la zona marginal/inmunocitoma

y plasmocitoma de la clasificación de la EORTC.

Dentro del grupo de LCPCF (folicular, mixto y difuso) de la clasificación de la

WHO/EORTC 2005 se incluyen los términos de linfoma de células del centro folicular de


134

la clasificación EORTC y los términos linfoma centroblástico–centrocítico o linfoma

centroblástico (subtipo multilobulado) de la clasificación de Kiel.

Con el término LCPBGD-TP de la clasificación WHO/EORTC 2005, se engloban los

términos linfoma centroblástico, (excluido el subtipo multilobulado) linfoma

inmunoblástico de la clasificación de Kiel y el término linfoma cutáneo de célula B grande

de las piernas de la clasificación EORTC45.

En 1988 se propuso el término linfoma B rico en células T para describir aquellos

trastornos linfoproliferativos en los que mayoritariamente el infiltrado estaba

compuesto por linfocitos T reactivos, siendo la población monoclonal de estirpe B menor

del 10-15%163. La variante nodal, es agresiva y se considera un subtipo de LBCGD tal y

como se incluye en la clasificación WHO 200838. La existencia de la variante cutánea

denominada “LCPCB rico en células T/rico en histiocitos” es controvertida. Se han

descrito menos de 20 casos en la literatura y además no viene recogida dentro de las

clasificaciones actuales164. Autores como Cerroni1, proponen que estos casos en realidad

sean LCPCF en su variante difusa, al igual que una paciente en nuestro estudio (caso 9),

diagnosticada como LCPCB rico en células T que fue catalogada como LCPCF tras aplicar

la nueva clasificación como comentaremos a continuación.

Nuestra reevaluación nos ha permitido en primer lugar clasificar a los pacientes

según el pronóstico que en realidad tienen, lo que posee implicaciones para su adecuado

manejo en el futuro. Una paciente diagnosticada inicialmente como LNHBG rico en

células T de alto grado (caso 9), tras descartar afectación sistémica mediante TAC y BMO,

recibió tratamiento quimioterápico con esquema CHOP y posteriormente, baño de

electrones tras una primera recaída. Se trataban de lesiones multifocales en distintas

áreas del cuerpo. Tras la reevaluación a la nueva clasificación WHO-EORTC

2005/WHO2008 este caso pasó a considerarse un LCPCF difuso con lo que su pronóstico

real es mejor que el considerado previamente y podría haber sido tratada con

tratamientos más indolentes.

Un paciente inicialmente catalogado como LNH de células B grandes no clasificable,

consistente en una lesión única cervical, fue diagnosticado tras la reclasificación como

LCPZM. Este paciente fue tratado con radioterapia obteniendo una respuesta completa.

Otro paciente con una placa preauricular diagnosticado como LCPCF de alto grado, fue


135

renombrado posteriormente como LCPCF con patrón nodular. Este paciente fue tratado

con cirugía y radioterapia con respuesta completa. Y, por último, un caso con un nódulo

en cuero cabelludo denominado inicialmente LCPCF con áreas de difuso de células

grandes pasó catalogarse como LCPCF de patrón mixto. El paciente había sido tratado

con cirugía y radioterapia con respuesta completa. Se demuestra que estos casos

catalogados como de “alto grado” con un supuesto peor pronóstico en relación a los

linfomas de bajo grado o indolentes, han tenido una buena evolución, todos con

respuestas completas al tratamiento y sin afectación extracutánea.

Varios autores habían intentado, tras la publicación de la clasificación WHO-EORTC

2005, al igual que uno de nuestros propósitos de tesis, valorar el impacto en el

diagnóstico y pronóstico entre las distintas clasificaciones.

En 2003, Mei Yap37 y cols, realizaron un estudio en 13 LCPCB, comparando entre la

clasificación EORTC 1997 que abarcaba los LCPCB de manera más independiente, con la

WHO 2001. Ésta, cataloga a los LCPCF de la misma forma que los linfomas sistémicos, en

propiamente foliculares y en difusos, considerándose éstos últimos como una variante

de linfomas difusos B de célula grande con buen pronóstico31.En su serie, cuatro

pacientes con diagnóstico de LCPCF en la clasificación EORTC 1997 fueron denominados

posteriormente en la clasificación WHO 2001 como LCPBGD, considerados linfomas más

agresivos aunque sin implicar esto un peor pronóstico o el utilizar tratamientos más

agresivos. En 2004, Smith y cols165, analizaron 40 casos de LCPCB. Según la clasificación

EORTC 1997, 32 casos fueron LCPCF y según la clasificación WHO 2001, 20 de esos 32,

fueron diagnosticados de LCPBGD sin demostrar un peor pronóstico en estos linfomas.

Sin embargo, en 2005, Senf y cols147 realizaron una reclasificación de 300 casos de

LCPCB, encontrando como principal diferencia, que 7 casos considerados en la

clasificación EORTC 1997 como LCPCF, se catalogaron según la WHO-EORTC 2005 en

LCPBGD-TP y 9 casos diagnosticados de LCPBGD-TP pasaron al grupo de LCPCF. De la

misma manera al reevaluarlos desde la clasificación WHO 2001 a la WHO-EORTC 2005,

109 casos denominados como LCPBGD-TP pasaron a considerarse LCPCF. No se

encontraron diferencias en cuanto a los LCPZM. Dicha modificación conllevaba un

cambio en el pronóstico y con ello posiblemente en el tratamiento recibido, ya que

muchos de estos pacientes podrían haber sido tratados con cirugía, radioterapia o


136

tratamientos más conservadores antes que con esquemas quimioterápicos. Concluyen

que esta clasificación WHO-EORTC 2005 contribuye a un diagnóstico y manejo más

adecuado de los pacientes con LCPCB respecto a la de la WHO 2001 suponiendo un

punto de inflexión en la patología linfoide cutánea. Las posteriores clasificaciones WHO

200838 y WHO 201643,44 de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides se basan en

esta clasificación e incluyen sólo pequeñas modificaciones y un número de nuevas

entidades.

Sin embargo, a pesar de haber logrado una clasificación adecuada de LCPCB, su

diagnóstico histológico en ocasiones supone un verdadero reto166. En nuestra serie, en

2 casos reclasificados como linfoma cutáneo B de célula pequeña, probable LCPZM, se

planteó el posible diagnóstico de hiperplasia linfoide reactiva. En ninguno de ellos se

llegó a demostrar una clara monoclonalidad para cadenas ligeras kappa o lambda pero

la densidad y la profundidad del infiltrado inclinó el diagnóstico hacia linfoma. Se

trataban de lesiones solitarias en un caso (6), y múltiples generalizadas en el otro (14) y

ninguno de los pacientes presentó recaída posterior. En ocasiones los infiltrados

reactivos pueden ser extensos y profundos e incluso se han descrito monoclonales y al

contrario, en algunos linfomas no se puede demostrar clonalidad haciendo dificultoso

el diagnóstico correcto166. Para muchos autores la demostración de restricción de

cadenas ligeras es un factor decisivo a la hora de distinguir los infiltrados linfoides

malignos de los benignos56 y en nuestro caso no pudimos demostrarlo. Sabemos que en

la literatura se han descrito un número importante de infiltrados no monotípicos que

fueron posteriormente clasificados como monoclonales tras la detección de

reordenamientos en el gen IgH mediante PCR y casos que aun siendo negativos,

posteriormente desarrollaron otras lesiones con infiltrados monoclonales56,167,168. Por

ello, algunos autores defienden que esta división entre proliferaciones reactivas y

malignas no es absoluta y forman parte de un espectro continuo desde proliferaciones

reactivas sometidas a una estimulación permanente que acaba originando neoplasias

de células B56. Un ejemplo sería lo ocurrido en los linfomas MALT gástricos y la infección

por helicobacter pylori167. Ante esta afirmación, el hallazgo de monoclonalidad por sí

mismo no sería insuficiente para concluir malignidad y por tanto sería más útil un


137

seguimiento estrecho que cualquier técnica molecular o inmunohistoquímica, debiendo

sobre todo reconocerse estímulos antigénicos que puedan eliminarse.

En ocasiones, se han descrito pacientes con diferentes lesiones que presentan

distinta restricción de cadenas ligeras monoclonales κ o λ. En nuestra serie existe un

caso de LCPZM con cambios en la restricción de cadenas ligeras en las posteriores

recaídas siete años después. Aún está por dilucidar si representan el mismo linfoma,

demostrando una evolución clonal o bien se tratan de dos LCPZM independientes en un

mismo paciente1. Todas estas dificultades reflejan la importancia de unificar en un

mismo paciente los criterios clínicos, histológicos y moleculares para un diagnóstico

adecuado118.

Otra situación problemática con la que nos podemos encontrar a la hora de

diagnosticar un LCPCB es la diferenciación histológica entre los LPCZM y LCPCF. En dos

casos reclasificados en nuestro estudio como linfoma cutáneo B de célula pequeña,

probable LCPZM (10 y 17), fue difícil su distinción con LCPCF de patrón difuso uno de

ellos y de patrón nodular el otro, pero la ausencia de expresión de bcl-6 inclinó el

diagnóstico a LCPZM. Destacar también otro caso (4) reclasificado a LCPCF, que en la

primera muestra del paciente planteó el diagnóstico diferencial con un LCPZM ya que el

número de células bcl-6+ en esa primera biopsia era muy bajo, sin embargo, en biopsias

posteriores, la positividad con bcl-6 fue cada vez más evidente (figura 21 y 22).

Diversos autores han planteado esta posible confusión entre LCPZM y LCPCF. Koga y

cols169, muestran un caso sugestivo de LCPZM por su morfología, con un infiltrado

linfoide en dermis de células atípicas de tamaño pequeño-mediano, en ocasiones

formando folículos linfoides y con algunas células plasmáticas rodeando el tumor. Con

la ayuda de la inmunohistoquímica, siendo las células neoplásicas CD10+ y bcl-6+ fue

considerado finalmente un LCPCF. Estos autores no encontraron restricción de cadenas

ligeras κ o λ como en nuestros casos (10 y 17).

Las lesiones iniciales de LCPCF suelen ser infiltrados perivasculares y perianexiales

que en ocasiones pueden simular hiperplasias linfoides154. Conforme evolucionan las

lesiones también se habla de una disminución de la celularidad acompañante T154. Los

centros germinales residuales pueden observarse en los LCPCF con patrón folicular o en

los difusos de manera muy precoz demostrándose con H-E o bien con la expresión de


138

CD23 o CD21 (se comentará con mayor detalle posteriormente). Cuando esto ocurre

puede ser complicado decidir si se está ante un LCPCF o bien un LCPZM con una posible

colonización folicular por células neoplásicas. La positividad para CD10 y bcl-6 en las

células interfoliculares y en áreas difusas permite distinguir los LCPCF de los LPCZM, los

cuales no expresarán dichos marcadores en las áreas difusas166,170.

Se ha descrito también la dificultad para distinguir linfomas foliculares nodales y

marginales. Autores españoles171 estudiaron el papel de MNDA, una proteína nuclear

expresada en las células mieloides y en algunos subtipos de células B, entre ellas

linfocitos B normales y neoplásicos. Compararon la expresión de MNDA en los dos

subtipos de linfomas por si podría ser de utilidad en su distinción, encontrando que

MNDA apenas se expresaba en los subtipos foliculares y podría marcar los subtipos

marginales. En nuestro estudio la tinción MNDA fue positiva en 11/14 casos de LCPZM

(78,6%) frente a 8/12 casos (66,6%) de LCPCF, sin ser estas diferencias estadísticamente

significativas. Se observó que la mayoría de las células MNDA + se distribuían sobre todo

en la periferia y en algunas muestras su expresión fue débil. Verdanet y cols172 tampoco

encontraron grandes diferencias en la expresión de MNDA entre estos dos linfomas

cutáneos, aunque fue ligeramente superior en los LCPZM.

Aunque en la literatura se ha comentado la frecuente confusión entre LCPCF difusos

y LCPBGD-TP81, en nuestra serie no hemos encontrado ningún caso problemático en este

sentido. Sólo un caso (23) de LCPCF con patrón nodular planteó dudas con un LCPBGD-

TP por la presencia de algunas células grandes bcl2+ en el infiltrado y alta tasa de

proliferación mitótica (ki67). La positividad de bcl6 y CD10 junto con la negatividad

mayoritaria de bcl2 y MUM1, además de la disposición nodular del infiltrado llevó a

considerarlo finalmente como LCPCF).

Es interesante comentar que, en nuestra muestra, en contra de lo que clásicamente

se ha descrito, la expresión de bcl-2 en los LCPCF fue positiva en 8 casos (61,5%), aunque

en algunas, esta positividad era débil. En tres casos con expresión de bcl-2 en la mayoría

de las células tumorales se realizó el estudio de la translocación del gen BCL-2 mediante

FISH siendo negativo en dos casos y en uno no valorable. Destacar que ninguno de estos

casos presentó recaídas ni afectación sistémica durante el seguimiento.


139

El marcador bcl-2, se ha descrito negativo o bien positivo en una minoría de células

en los LCPCF82. Sin embargo cada vez son más las series que describen con frecuencia la

positividad de este marcador en torno a un 11-23% de los LCPCF173,174.No obstante, en

estos linfomas también es frecuente encontrar expresión bcl-2 en las células T reactivas

del infiltrado y en la zona del manto48,173, por lo que en ocasiones la presencia real de

células neoplásicas que expresan esta proteína es difícil de interpretar y puede llevar a

error. Yang y cols175 encontraron expresión de bcl-2 en 7/15 casos de LCPCF (47%) y

reordenamiento t(14;18) en 6/7 casos. En un estudio español174 analizaron 18 casos de

LCPCF con patrón folicular encontrando que un 61% (11/18) de los casos expresaban

bcl-2 en los folículos neoplásicos, y todos ellos con reordenamiento t(14;18) negativo.

No obstante, la ausencia de esta translocación no descarta la presencia de

reordenamiento del bcl-2 fuera de las regiones analizadas en cada estudio. Una teoría

propuesta es que los LCPCF con patrón nodular y expresión de bcl-2 representen

realmente LCPZM con centros germinales colonizados. Cerroni y cols78 intentaron

defender la existencia de este subtipo de LCPCF, demostrando la ausencia de expresión

de bcl-2 a nivel inmunohistoquímico y a nivel molecular con ausencia de translocación

t(14;18) en 15 muestras de LCPCF con patrón nodular.

En nuestra serie, también se valoró la expresión de CD23 y CD21. CD23 es

considerado como un marcador bien establecido de leucemia linfática crónica/linfoma

linfocitico y por otro lado, el CD23, junto con CD21 también son marcadores de células

dendríticas presentadoras de antígeno en los centros germinales reactivos y neoplásicos

de los LCPCF y LCPMZ1. Algunos autores han buscado la expresión de CD23 en la

población de células neoplásicas de los LCPCB lo cual había sido poco descrito

previamente. Magro y cols reunieron 9 casos de LCP con expresión de CD23 positivo en

las células neoplásicas. En 7 casos, que presentaron varias recurrencias, el CD23 fue

positivo en las células neoplásicas de manera difusa, incluso cuándo habían tenido en

biopsias iniciales el CD23 –. Concluyen que CD23+ en las células neoplásicas puede ser

un marcador de mal pronóstico predisponiendo a las recurrencias176. En nuestra serie,

en los LCPZM se encontró expresión de CD23 o CD21 marcando los centros germinales

en 13/15 casos y en 5/10 LCPCF. En dos de los LCPBGD-TP este marcador fue negativo.

Estas diferencias fueron estadísticamente significativas (p=0,015). En nuestros casos no


140

se pudo diferenciar este marcador entre las células neoplásicas, aunque en algunas

muestras sí que se observaron agregados de células más allá de los centros germinales

residuales.

Otro marcador incluido en el estudio, fue la expresión de PD-1 en las células T

acompañantes que forman parte del microambiente celular. En la literatura se ha

propuesto como un marcador de buen pronóstico en los LCPCF y podría ser de ayuda

para la distinción entre LCPCF con patrón difuso de los LCPBGD-TP. El grupo de

Çetinözman83 estudiaron la expresión del marcador PD-1 en las células neoplásicas y en

células T reactivas de 10 pacientes con LCPZM, 18 pacientes con LCPCF y 12 pacientes

con LCPBGD-TP. Este grupo encontró que las células neoplásicas fueron negativas para

PD-1 en todos los casos excepto en dos LCPBGD-TP y la expresión de PD1 en células T

reactivas fue mayor en los LCPCF respecto a los otros dos tipos de linfomas. El grupo de

Mitteldorf y cols84 también estudió 28 casos de LCPCB (10 pacientes con LCPZM, 10

pacientes con LCPCF y 8 pacientes con LCPBGD-TP) y la expresión de PD-1 en las células

T acompañantes, encontrando resultados similares: la mayor expresión de células T PD-

1+ fue predominante en linfomas indolentes (LCPZM y LCPCF) respecto a los LCPCBGD-

TP.

En nuestra serie, se encontró expresión de PD1 en las células reactivas en un número

importante de casos. En los LCPZM fue positivo en 13/13 casos, en los LCPCF en 10/11

en los LCPCF y en los LCPBCGD-TP en 2/3 casos. Estas diferencias no fueron

estadísticamente significativas (p=0,345). En los LCPZM, la mayoría de las células PD1+

se localizaban especialmente en los centros germinales, o con una distribución

perifolicular, y en pequeño número con una distribución intersticial entre las células

tumorales, mientras que en los LCPCF se disponían de una manera más difusa. Otros

autores también apreciaron esta diferencia y se cree que puede ser de utilidad a la hora

de distinguir ambos linfomas83. Al igual que con MNDA, son escasos los datos acerca de

la expresión de PD1 en los LCPCB por que son necesarios estudios en series más amplias.

Recientemente, en la literatura se ha descrito la expresión de IgG4 en LCPCB sobre

todo en los LCPZM con diferenciación plasmacítica. De Souza y cols177 estudiaron su

expresión en 30 casos de LCPZM, encontrándose en un 13% de las muestras. En su

estudio, aquellos casos con IgG4 negativo presentaron una menor edad media al


141

diagnóstico, pero no encontraron otras diferencias con los casos positivos. Previamente

Brenner y cols63 habían estudiado esta expresión encontrándose hasta en un 40% de

LCPZM tipo plasmacítico, todos ellos sin asociar clínica sistémica. Afirman que IgG4

puede ser un marcador de buen pronóstico, permitiendo además su diferenciación con

los linfomas marginales extracutáneos. Por otro lado sólo se ha descrito un caso con

asociación de LCPZM con expresión de IgG4 y enfermedad de Rosai Dorfman152. En

nuestro estudio se evaluó en primer lugar la expresión de IgG siendo positivo en 9/14

casos de LCPZM y negativo en todos los LCPCF (0/8). La expresión de IgG4 fue positiva

en 5/9 LCPZM.

Hasta ahora hemos puesto de manifiesto las dificultades diagnósticas que nos

podemos encontrar, sobre todo a nivel histológico a la hora de evaluar un posible

linfoma cutáneo. Uno de los puntos fuertes como se ha comentado, es conseguir

demostrar la monoclonalidad de las células neoplásicas, tanto a nivel

inmunohistoquímico marcando cadenas ligeras kappa o lambda, o lo que es más preciso,

detectando el reordenamiento del gen de cadenas pesadas de inmunoglobulinas (IGH)

mediante PCR. Además, existen sistemas de análisis genómico masivo (arrays) que

permiten analizar en un solo experimento el estatus de miles de genes y así poder

establecer de manera más segura los diagnósticos y con ello la actitud terapéutica119,178.

En la actualidad cada vez son más los centros que incorporan estos sistemas para un

diagnóstico más preciso. Nuestro hospital carece hasta la fecha de dichas técnicas por

lo que el diagnóstico de los LCP ha sido en muchas ocasiones problemático.

En nuestro estudio se ha intentado determinar mediante PCR el reordenamiento de

los segmentos VDJ del gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas y también la

mutación L265P en el gen MYD88 detectada en LCPBGD-TP; sin embargo, la pobre

fijación de los bloques antiguos han impedido esta valoración. En un caso de LCPCF

difuso el reordenamiento IGH fue dudoso y MYD88 no valorable y en otro caso de LCPZM

la mutación IGH fue también dudosa. En dos LCPBGD-TP se pudo demostrar

monoclonalidad en el gen IGH y en uno de ellos la mutación L265p. Esta mutación se

describe entre un 40% y un 70% de los LCPBGD-TP y se propone que puede ser útil para

diferenciar los LCPBGD-TP de los LCPCF con morfología de célula grande115 y también

un marcador de pobre pronóstico en los LCPBGD-TP116,117.Nuestro caso, fue tratado con


142

esquema R-CHOP con respuesta completa y durante los 3 años en los que pudo

realizarse un seguimiento, no presentó recurrencias.

3. Características clínicas y factores pronósticos.

Respecto a las características clínicas de nuestros pacientes, las diferencias entre el

estadio, número y tipo de lesiones y localización por subtipos fueron similares a las

descritas en otros estudios, aunque no se alcanzó significación estadística

probablemente por el bajo número de pacientes (tabla). En nuestra serie el LCPZM fue

el subtipo de linfoma más frecuente (51,5%), con un ligero predominio de lesiones

solitarias (54,5%) respecto a múltiples (45,5%), habiéndose descrito en otras series un

predominio de lesiones múltiples y multifocales16,50. La forma de presentación más

frecuente en este tipo de linfoma fueron nódulos de superficie lisa (47,1%) sobre todo

en el tronco (47,1%), localización descrita en otros estudios como la más habitual48. En

cuanto a los LCPCF, al igual que en otras series48, la mayoría de las lesiones eran placas

(23,1% y nódulos (23,15), solitarios (69,2%), localizadas en cabeza y cuero cabelludo

(38,5%) seguidas del tronco (23,1%) y extremidades superiores (23,1%). Destacar que

ninguno de nuestros pacientes presentó lesiones en las piernas de manera única,

localización referida por algunos autores147 como un factor de peor pronóstico en esta

clase de linfomas. Tampoco se apreciaron formas clínicas menos frecuentes como

lesiones aceniformes, foliculitis o placas o tumores en espalda rodeados por máculas y

manchas eritematosas (linfoma de Crosti o reticulohistiocitoma del dorso).

En cuanto a los LCPBGD-TP, disponemos de pocos casos. Resaltamos que, en los tres

pacientes las lesiones se localizaron al diagnóstico en al menos dos territorios corporales

distintos (siendo uno de ellos las piernas) en contra de lo presentado en otras series. Se

describe que en la mayoría de LCPBGD-TP las lesiones se localizan típicamente en las

piernas, estimándose que sólo un 10% de los casos aparecerían en otras áreas5,7,48

dónde además, suelen ser solitarias1,38

Respecto al estadio, la mayoría de los LCPZM (52,9%) y LCPCF (61,5%) en nuestro

estudio se diagnosticaron en estadio I (lesiones únicas o múltiples limitadas a una región


143

o dos regiones contiguas) según la clasificación TNM de la EORTC para linfomas cutáneos

no MF /SS40 y los LCPBGD-TP en estadios II y III (lesiones múltiples que ocupan áreas

extensas o no contiguas). A pesar de ser una serie con pocos pacientes, estos datos son

similares a los descritos en otras publicaciones42 y demuestran la ventaja de la

clasificación TNM en describir de manera sencilla el número, tamaño, y área de

distribución de las lesiones tumorales, aunque solo sea útil en predecir un peor

pronóstico en los LCPBGD-TP40,41. En nuestro estudio la probabilidad acumulada de SLE

(calculada de manera global para los 3 tipos de linfomas) según el estadio fue bastante

buena (>83%) en todos los casos (tabla 33 y figura 39) sobre todo el primer año, pero

disminuía de manera importante (<55%) en los estadios IIA y IIB, con diferencias

estadísticamente significativas (p=0,054).

En cuanto a las pruebas complementarias, ya nos hemos referido en apartados

anteriores a la posible asociación de LCPCB y agentes infecciosos como los virus VHC,

VHB, helicobacter pylori y Borrelia Burgdorferi.

El valor medio de LDH fue de 346,5 U/L con un rango entre 140 y 1635 y el valor

medio de b2-M fue de 2,11 mg/L con un rango de 0,9 y 7,4. Ambos parámetros fueron

más elevados de manera estadísticamente significativa en los pacientes con LCPBGD-TP

respecto a los otros dos grupos (tablas 18 y 19).

La b2-M es un polipéptido de bajo peso molecular que se utiliza entre otras

funciones, como como factor pronóstico en LNH179. Existen varias publicaciones

referentes al linfoma difuso de células grandes179 y sobre todo en MF/SS y linfomas T179

en el que parece que la b2-M es de gran utilidad como indicador precoz de recidiva. Sin

embargo, en lo relativo a su determinación y pronóstico en los LCPCB no hay estudios

consistentes. (Sobre el valor de LDH, se hablará con más detalle posteriormente)

Respecto al estudio de extensión, se discute sobre la conveniencia de realizar BMO

para descartar una posible afectación cutánea por linfoma sistémico. En nuestra serie,

se solicitó BMO en todos los pacientes salvo en tres casos de LCPZM de bajo riesgo

(escaso número de lesiones y buena respuesta al tratamiento). En todos ellos el estudio

fue normal o negativo. En general y en nuestra serie, tras una media de seguimiento de

9,97 años, la ausencia de afectación extracutánea demuestra el buen pronóstico de

estos linfomas.


144

Un estudio llevado a cabo por Senff y cols180 analizaron 275 muestras de médula ósea

en pacientes con LCPCB indolentes (82 LCPZM y 193 LCPCF). El 2% de los LCPZM y el 11%

de LCPCF tuvieron afectación medular. En todos los casos de LCPZM y un 40% de LCPCF

fue la única afectación extracutánea. Concluyen que el pronóstico de los pacientes con

afectación de médula ósea era peor que en los que no lo tenían (supervivencia específica

por enfermedad a los 5 años: 63% vs. 95%; P =0,001) y por tanto es necesario su

realización en todos los casos de LCPCB. En otros estudios la tasa de afectación de

médula ósea en LCPZM fue del 0% de 7 casos en el grupo de Zinzani181 y 9% de 22 casos

en el grupo de Zucca182. Quereux y cols183 realizaron BMO en 57 casos de LCPCB

indolentes y sólo obtuvieron 3 casos positivos sin afectar este resultado al tratamiento

propuesto. Ellos consideran que no es necesario realizar de rutina la BMO si el resto de

pruebas complementarias (analítica y TAC) son normales.

Las recomendaciones en cuanto al tratamiento de los LCP se basan en pequeños

estudios retrospectivos y centros de referencia6,184.El manejo habitual de los LCP en

nuestro hospital, al igual que otras series de casos136 ha seguido las recomendaciones

de las guías de la EORTC135 y de la NCCN139. Debemos tener en cuenta que la elección

del tratamiento se realizó, obviamente, en función del diagnóstico previo a la

reevaluación. Tras nuestro estudio apreciamos que ciertos pacientes podían haber

recibido tratamientos menos agresivos ya que se trataban en realidad de linfomas de

bajo grado (comentado previamente en el apartado 2). Algunos de estos linfomas fueron

tratados por hematólogos, sobre todo los diagnosticados en los años 90 y éstos tendían

a usar tratamientos más estrictos con esquemas de quimioterapia. La discusión sobre el

tratamiento aplicado en nuestros pacientes se realizará en base al análisis con los

diagnósticos finales (clasificación WHO 2001/EORTC2005).

Según las guías EORTC, el tratamiento se escoge principalmente en función del tipo

de linfoma, según sean linfomas indolentes (LCPZM y LCPCF) o agresivos (LCPBGD) y

también deberá tenerse en cuenta el número, la localización y tipo de lesión. Resaltamos

que no se utilizó la RDT en monoterapia para lesiones múltiples en ningún caso ni

tampoco se empleó la opción “wait and see” válida según las guías en las lesiones

multifocales en linfomas indolentes.


145

Los tratamientos de elección en nuestro estudio fueron la combinación de cirugía y

radioterapia (39,4%) y cirugía en monoterapia (24,2%). Destacamos que la mayoría de

los LCPCF (69,2%) fueron tratados con el protocolo de tratamiento cirugía más RDT,

frente a los LCPZM en los que se utilizó mayormente la cirugía aislada (47,1%) y otros

tratamientos alternativos (29,4%) como corticoides tópicos, corticoides IL, ITFα IL,

rituximab etc. Independientemente del diagnóstico, esta elección probablemente se

debió a que la gran parte de los LCPCF (69,2%) fueron lesiones solitarias o localizadas en

un área lo que hacía que el tratamiento con RDT fuera una buena opción en todos ellos.

En el caso de los LCPBGD-TP, cada paciente recibió tratamiento individualizado. Estas

diferencias en cuanto a las terapias según el tipo de linfoma alcanzaron la significación

estadística (p=0,02). Parece que en nuestra muestra el sexo y la edad (tabla 22) no

fueron relevantes a la hora de escoger los tratamientos, dada la similitud de terapias

entre los grupos (diferencias estadísticamente no significativas p>0,05). Los

tratamientos alternativos, fueron de elección en las lesiones en forma de pápulas

(83,3%) y en las generalizadas (66,7%) con diferencias estadísticamente no significativas

(p>0,05) y también en todos los estadios salvo en el IA (lesiones únicas o múltiples

limitadas a una región o dos regiones contiguas) siendo estas diferencias

estadísticamente significativas (p=0,041). Destacar que, en cuanto al número de

lesiones hubo una mayor tendencia a tratar las solitarias con cirugía y RDT (50%) y la

mayoría de las múltiples (69,2%) con tratamientos alternativos (diferencias

estadísticamente significativas, p=0,04). Ante estos resultados, podríamos afirmar que

en nuestro centro el tratamiento viene determinado principalmente por el tipo de

linfoma y el número de lesiones.

Como se ha comentado, en nuestra serie se aprecia una predilección a tratar a los

pacientes con LCPCF de manera más exhaustiva (Cx + RDT) quizá porque hayan sido

considerados más agresivos por su histología, por elección del médico encargado o

porque la mayoría de los LCPCF en nuestra serie se localizaban en una única área. De 8

pacientes con LCPZM que fueron tratados con cirugía exclusivamente, 7 (87,5%),

obtuvieron respuesta completa, pero 3 (23,1%) presentaron una recaída posterior

(diferencias estadísticamente no significativas p>0,05%, tabla 23). La combinación de

tratamiento con cirugía y RDT consiguió unas tasas de respuesta completa de 100% y


146

88,9% en LCPZM y LCPCF respectivamente, pero 5 pacientes recayeron, 1 LCPZM (25%)

y 3 LCPCF (33,3%). Otras series consiguen tasas más elevadas de respuesta completa, sin

embargo, las tasas de recidiva también son algo mayores. Senf y cols, realizan un estudio

retrospectivo de 153 pacientes con LCPCB tratados con RDT. Consiguieron tasas de

respuesta con RDT en LCZM, LCPCF y LCPBGD-TP del 100%, 100% y 93% respectivamente

y la tasa de recaída fue de 46% en linfomas indolentes y de 58% en LCPBGD-TP185. En la

literatura parece que también se muestra una tendencia a tratar los LCPCF con RDT

frente a los LCPZM. En 2008, los mismos autores realizan una revisión de los casos

publicados hasta la fecha de LCPCB. El tratamiento de elección para ambos tipos de

linfomas indolentes fue la RDT, en el 64,51% de LCPCF frente a un 45,83% de LCPZM,

habiéndose obtenido respuesta completa en ambos tipos en el 99% de los casos. Debido

a esos bueno resultados, se propone la RDT como tratamiento de elección por delante

de la cirugía en lesiones solitarias, y en lesiones múltiples se describe la opción “wait

and see” seguida de la RDT133.

Dos de tres casos tratados con corticoides tópicos (LCPCF) presentaron una recaída.

Sobre esta modalidad de tratamiento existen pocos datos en la literatura pero se

considera un tratamiento de primera línea en casos seleccionados dentro de las guías

terapéuticas de la NCCN de 2017139 y como tratamiento alternativo en las guías de la

EORTC 2008135. La terapia con RTX tanto intralesional como intravenosa ha sido utilizada

en varios de nuestros pacientes. Se aplicó de manera intralesional en 4 pacientes que

habían tenido una recaída (2 LCPZM y 2 LCPCF) obteniéndose respuestas completas en

3 de ellos (2 LCPZM y 1 LCPCF). El RTX iv se utilizó como tratamiento de primera elección

asociado a RDT en un LCPZM, un LCPCF y en LCPBGD-TP y en monoterapia en un LCPCF

tras una recaída. En las series actuales, aunque el RTX se propone como un tratamiento

en auge y una buena alternativa en los LCPCB, la tasa de respuestas parciales o de

recaídas es relativamente elevada, quizá también por la tendencia de este tipo de

linfomas a la recurrencia y no tanto por la ausencia de eficacia de este tratamiento en

esta patología186. Otra de las hipótesis es que las células B malignas adquieran nuevas

mutaciones, que les confieran resistencia a la apoptosis inducida por rituximab, como

por ejemplo el aumento de la actividad de bcl2 tras el tratamiento o bien polimorfismos

o pérdida en la expresión del antígeno CD20 en las células B malignas. Autores como


147

Gellrich187 proponen tratamientos más prolongados de 8 ciclos en vez de 4, ya que así

obtienen mejores tasas de respuesta y de remisión en sus pacientes (tasa de respuesta,

90%) pero aun así no está del todo claro si el aplicar nuevos ciclos a los pacientes con

RTX tras la recidiva ofrecería algún beneficio. En nuestra serie hemos llegado a tratar

hasta 5 ciclos según respuesta y en dos casos, al no encontrar respuesta se comprobó

mediante biopsia que las células neoplásicas habían perdido la expresión de CD20.

El efecto de los diversos tratamientos en los patrones de recurrencia de los LCPCB

no queda del todo aclarado. Haverkos y cols74 no encontraron diferencias en cuanto a la

tasa de recurrencia en los pacientes tratados con terapias dirigidas a la piel (cirugía y

corticoides tópicos e intralesionales) respecto a otros tratamientos (RDT o tratamientos

sistémicos) ni tampoco cuándo los separaban por estadios. Proponen que ningún

tratamiento es superior a otro en prevenir las recurrencias, sobre todo en el estadio I,

con lo que a la hora de elegir la terapia se deben de tener en cuenta además otros

factores como el coste, acceso y opinión del paciente. Sin embargo, en este último

estudio como en el nuestro, los datos se recogieron de forma retrospectiva, con una

muestra pequeña en un hospital terciario, por lo que son necesarias más investigaciones

en este sentido dada la importancia y repercusión en la práctica clínica. En nuestro

estudio, independientemente del tipo de linfoma, tratamiento, estadio, edad, sexo,

número de lesiones, localización y tipo de lesión, la respuesta a los tratamientos fue

completa en la mayoría de los casos (tabla 23). Las recaídas en ambos tipos de linfomas

son frecuentes, entre un 40-50%5,29,48. Esta cifra es similar a la de nuestra serie con un

39,4% de recaídas tras el primer tratamiento en 4,5 años de media. En la literatura se

describe una tasa de recurrencias en los LCPCF entre el 20 y 50% 48,173,74 y algo mayor en

los LCPZM, en torno al 40-60%48,74. En un estudio de 51 pacientes con LCPCB con 16 años

de seguimiento188 encuentran una tasa de recaída global del 34%,y en otra serie con 55

pacientes en un periodo de 20,9 meses, obtienen una tasa de recaída de 42% (33%

LCPZM y 29% LCPCF)74. En nuestra serie, la frecuencia de las recaídas en los LCPCF fue

de 53,8% y 29,4% en los LCPZM. En los LCPZM tuvieron una primera recaída con mayor

frecuencia los tratados con cirugía en monoterapia (60%) y en los LCPCF recayeron más

los tratados con cirugía más RDT (57,1%) que en los que se utilizaron medidas

alternativas (42,9%). Estas diferencias no fueron estadísticamente significativas (tabla


148

28). El que fuera mayor en los LCPCF a pesar de haber empleado una terapia combinada

(Cx + RDT), puede reflejar la tendencia propia a las recaídas en estos linfomas a pesar

del tratamiento que se emplee tal y como proponía Haverkos74. En nuestra serie

tampoco podemos concluir que el tipo de linfoma o el tratamiento sean factores que

determinen las recurrencias, aunque parecen más influyentes que el resto de factores

(edad, sexo, tipo de lesión, estadio). Resaltar que hubo 2 pacientes que presentaron

hasta una cuarta recaída, a los 10,83 y 13,92 años, lo que muestra la importancia de

seguir de manera periódica y prácticamente de por vida a estos pacientes, ya que las

recurrencias se pueden prolongar en el tiempo.

El pronóstico de los LCPCB viene definido principalmente por el subtipo

histológico6,135. En la literatura se describen a los LCPZM y LCPCF habitualmente como

linfomas indolentes, y el LCPBGD-TP como un linfoma de comportamiento intermedio.

Los linfomas indolentes tienen un pronóstico excelente con tasas de supervivencias

descritas en la literatura del 99% para los LCPZM y 95% para los LCPCF. La diseminación

extracutánea se describe entre un 5% y 10% en los LCPCF y en los LCPZM es muy rara.

Cuando hablamos de LCPBGD-TP la supervivencia cae drásticamente a un 50% a los 5

años48.

Nuestros datos de supervivencias son algo menores. La supervivencia global

acumulada al año fue de 90,9% y de 84,1% a los 5 años (figura 33). Cuando excluimos

los fallecidos, la SLE acumulada al año es de 96,9 % y del 72,1 % a los 5 años. (figura 34).

Por subtipos, la SLE al año fue bastante buena en los 3 tipos de linfomas (94,1% en

LCPZM y del 100% en LCPCF y LCPBG-TP) mientras que a los 5 años la SLE disminuía

considerablemente, <75% en los linfomas indolentes y el 50% en los LCPBGD-TP a los 3

años. Probablemente en los linfomas indolentes la supervivencia sea menor en nuestro

estudio por la frecuencia de las recaídas y la baja muestra.

Zinzani y cols, estudiaron 467 pacientes con LCPCB durante un periodo de 24 años.

La tasa de supervivencia global a los 5 y 10 años fue de 94% y 85% respectivamente.

Comparando los LCPZM y LCPCF con los LCPBGD-TP, éstos últimos presentaron una

menor tasa de respuesta completa, más recaídas cutáneas, diseminación extracutánea

y tasas de supervivencia más cortas. Encontraron que las únicas variables con pronóstico

significativo en la supervivencia fue el diagnóstico clínico-patológico (p<0.001) de


149

acuerdo a la clasificación WHO-EORTC (sólo en el caso de los LCPBGD-TP) y la única

variable con pronóstico significativo en la SLE fue la presencia de una lesión cutánea

aislada en LCPZM y LCPCF (p>0.001%)45.

Realizamos un análisis de regresión de Cox para determinar que variables clínicas,

analíticas e histológicas podrían influir en el pronóstico clínico. Se compararon la edad,

el sexo, el número de lesiones, el tipo de linfoma, valor de LDH (>214), bcl2 y tratamiento

dividido en tres grupos. La única variable obtenida como factor de riesgo fue el número

de lesiones (RR= 2,73), con diferencias estadísticamente significativas (p=0,040). El tener

lesiones múltiples confería un aumento del riesgo de recaída casi 3 veces más que el

resto de variables, lo que se reflejaba también en la SLE, siendo a los 5 años de 71,3%

en las lesiones únicas, mientras que para las lesiones múltiples fue de 44,4% (diferencias

estadísticamente significativas p=0,033).

En un estudio con 50 casos de LCPZM llevado a cabo por Hoefnagel y cols189, también

observaron un aumento de las recaídas en pacientes con lesiones multifocales (tasa de

supervivencia libre recaídas a los 5 años, 39%) respecto a los pacientes con lesiones

solitarias o localizadas (tasa de supervivencia libre recaídas a los 5 años, 77%). El grupo

español de Servitje analizó 137 casos de LCPZM observando resultados similares con

mayor tasa de recidiva en lesiones diseminadas (77%) respecto a las localizadas (47%)

o solitarias (30%)49.

Senf y cols147 estudiaron posibles parámetros clínicos e histológicos con valor

pronóstico sobre todo en relación a los LCPCF y LCPBGD-TP. Encontraron que la

localización en las piernas en caso de los LCPCF era el factor pronóstico independiente

más importante. Bcl2 y MUM 1 no tuvieron valor pronóstico. En el caso de los LCPBGD-

TP los factores más importantes fueron las lesiones múltiples al diagnóstico y la edad

avanzada. Bcl-2 tampoco fue un factor pronóstico independiente. En contra, algunos

autores no obtuvieron en sus estudios que la presentación multifocal de LCPCF

implicara un peor pronóstico5,145. Según el índice pronóstico (CLIPI) propuesto por Mian

y cols149 en 2011, los niveles elevados LDH el número de lesiones mayor a dos y la

presencia de lesiones nodulares se consideraban marcadores predictivos

independientes de supervivencia libre de enfermedad. En nuestro estudio, se encontró


150

que los valores de LDH eran significativamente mayores en los LCPBGD-TP respecto a

los otros dos tipos de linfomas (tablas 18 y 19). También se valoró la SLE según tipo de

linfoma, sexo, edad, número de lesiones y estadio (tabla 32), obteniéndose diferencias

estadísticamente significativas en cuanto a la edad, número de lesiones y estadio. Se

observó que el ser varón (70,7%), tener una edad entre 45 y 65 años (54,7%) y las

lesiones generalizadas (52,4%) y el estadio IIB (42,9%) condicionaban una SLE a los 5

años menor que el resto de variables de cada categoría. No se determinó la SLE de cada

variable por subtipo de linfomas dada la baja muestra.

Son pocos los estudios hasta la fecha que recogen la relación de los LCPCB y segundas

neoplasias ya que la mayoría de las series se han centrado en LNH sistémicos y en

LCPCT190,191, asociando sobre todo otras neoplasias hematológicas. En nuestro estudio

se recogieron un total de 8 neoplasias en 7 pacientes. El 12,1% de los pacientes (4 casos)

tuvieron como antecedente una neoplasia previa (17,6% de varones y 6,3% de mujeres)

y un 12,1% de pacientes (4 casos) presentaron durante el seguimiento una neoplasia

posterior (17.6% varones y 6.3% mujeres).

Como antecedentes neoplásicos se registró una Micosis Fungoide, un tumor

urotelial, un hepatocarcinoma y un adenocarcinoma gástrico en anillo de sello. Como

segundas neoplasias tras el linfoma se encontraron un carcinoma microcítico de

pulmón, un carcinoma ductal de mama, un tumor neuroendocrino de páncreas

incidental, y otro paciente con lesiones ocupantes de espacio hepáticas de tumor

primario desconocido (previamente se le había diagnosticado un tumor urotelial). Dos

pacientes, tenían como antecedente una GMSI, asociación también descrita en la serie

comentada. Destacamos que en nuestro estudio la mayoría de segundas neoplasias

fueron de órgano sólido en contra de lo que se ha descrito hasta la fecha en otras series

de LCP. Sólo un paciente tenía como antecedente una Micosis fungoide tratada con

quimioterapia. En proporción, hubo un predominio de segundas neoplasias en los

pacientes con LCPBGD-TP (33,1%). No hemos encontrado en la literatura datos en este

sentido.

En una serie reciente de 51 pacientes con LCPCB, Chan y cols188 encontraron una tasa

de segundas neoplasias (posteriores) mayor que la nuestra (25,5%) siendo la mayoría


151

neoplasias hematológicas: 2 Micosis fungoides, 1 leucemia linfática crónica, 2 LNH

sistémico, 2 LH, 1 cáncer de mama y 8 pacientes con neoplasias cutáneas (6 carcinomas

basocelulares y 2 carcinomas epidermoides). Además, un paciente tenía como

antecedente una GMSI y otro una infiltración linfócitica de Jessner. Junto a nuestro

estudio, serían hasta la fecha las dos series más largas en las que se recoge esta

asociación de neoplasias y LCPCB.

Algunos autores explican el aumento de la frecuencia de segundas neoplasias en

linfomas por la inmunosupresión ejercida por el propio linfoma o por los esquemas de

tratamiento inmunosupresor empleados. En nuestro caso, solo dos pacientes tenían

como antecedente una inmunosupresión debido al tratamiento con quimioterapia. En

casos como los LCPZM y LCPCF en los que no se suelen emplear tratamientos

inmunosupresores, se propone que el aumento de segundas neoplasias puede deberse

a que los LCP aparecerían en pacientes con una inmunidad y vigilancia tumoral reducida

lo que resultaría en una susceptibilidad aumentada también a otras neoplasias188.

En nuestro estudio, valoramos si existían diferencias en cuanto a los grupos de edad.

Se observó la ausencia de neoplasias en el grupo más joven (<45 años) y en proporción,

predominaron ligeramente en el grupo de pacientes mayores de 65 años (diferencias

estadísticamente significativas p=0,035). Amber y cols190, tuvieron resultados similares

a los nuestros, siendo las segundas neoplasias poco frecuentes en pacientes con edades

menores de 40 años, y registrándose en mayor número sobre todo en los mayores de

60 años.

También se ha descrito un incremento del riesgo de neoplasias cutáneas en LNH192.

En la serie de Chan188 un 15,6% de sus pacientes presentaron algún tipo de cáncer de

piel no melanoma. En contra, en nuestra serie sólo una paciente con LCPCF en tronco

tratada mediante cirugía y RDT, presentó durante el seguimiento un carcinoma

epidermoide en el brazo.

El tiempo medio de diagnóstico de las segundas neoplasias fue relativamente corto:

1,5 años (3 meses y 2,83 años) en neoplasias previas, y 3,75 meses, (0 meses y 6 meses)

en posteriores. En otras series, la mayoría de las segundas neoplasias aparecen en el

primer año tras el diagnóstico190. Podría interpretarse como un diagnóstico precoz por

el seguimiento estrecho de estos pacientes, que hace que sean sometidos a más pruebas


152

complementarias que la población general y con ello el diagnóstico de una segunda

neoplasia sea más rápido. Un ejemplo de ello fueron dos pacientes a los que se les

diagnosticó un segundo tumor de manera incidental en el estudio de extensión y en las

pruebas solicitadas durante el seguimiento. A pesar del diagnóstico precoz, la mayoría

de los pacientes con segundas neoplasias (71,4%) fallecieron (diferencias

estadísticamente significativas (p=0).

154

VII. CONCLUSIONES


155

I. La incidencia de LCPCB en nuestra área sanitaria es de 0,35 casos por cada

100.000 habitantes. En comparación con otras series, éstos representan un

porcentaje elevado (37,9%) respecto al total de linfomas cutáneos.

Destacamos aumento de la incidencia de los LCPCB, habiéndose

diagnosticado la mitad los casos en los últimos 7 años.

II. La reevaluación a la clasificación WHO/EORTC 2005/WHO 2008 nos ha

permitido catalogar a nuestros pacientes según el pronóstico que en realidad

tienen, lo que posee implicaciones principalmente en su adecuado manejo

terapéutico, evitando tratamientos agresivos.

III. Destacamos la problemática existente en la distinción entre determinados

LCPCF y LCPZM. Resulta fundamental la integración de las características

clínicas, inmunohistoquímicas y moleculares, así como un seguimiento

estrecho del paciente para poder establecer un diagnóstico correcto.

IV. El pronóstico de los LCPCB viene determinado principalmente por el subtipo

histológico, siendo los LCPZM y LCPCF habitualmente linfomas indolentes, y

el LCPBGD-TP de comportamiento intermedio. La tasa de respuesta completa

a los distintos tratamientos es elevada, aunque las recurrencias son

frecuentes independientemente de la terapia empleada.

V. Se compararon distintas variables con posible valor pronóstico mediante el

análisis de regresión de Cox. El tener lesiones múltiples confería de manera

significativa un aumento del riesgo de recaída casi 3 veces más que el resto

de variables.


156

VI. Nuestra serie supone una de los pocos estudios que hasta la fecha han

valorado la asociación de LCPCB y segundas neoplasias. Encontramos un

24,24% de segundas neoplasias, siendo la mayoría de órgano sólido en contra

de lo que se ha descrito hasta la fecha en otras series de LCP.

VII. Son necesarios futuros estudios multicéntricos de pacientes y adecuados

sistemas de registro de LCP para avanzar en el conocimiento de la

etiopatogenia, marcadores pronósticos clínicos e inmunohistoquímicos y

tratamientos de elección

VIII. BILIOGRAFIA


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74.


177

IX. ANEXO

178

ANEXO I: DATOS DEMOGRAFICOS DEL PACIENTE:

INICIALES DEL PACIENTE (PRIMER NOMBRE Y DOS APELLIDOS): SEXO: H--M

NHC:

FECHA DE NACIMIENTO: LUGAR DE NACIMIENTO:

HOSPITAL DONDE SE REALIZO EL DIAGNOSTICO:

HOSPITAL DONDE SE REALIZA EL SEGUIMIENTO:

Meses de supervivencia: Fallecido: si/no Consentimiento: Si/no

ANTECEDENTES PERSONALES:

Enfermedades autoinmunes:

Inmunodeprimido o ttos Inmunosupresores:

Enfermedad hematológica previa:

LESION: T N M ESTADIO

TIPO DE LESION: pápula nódulo tumor placa pseudoquiste papulonodulares

LOCALIZACION: CABEZA Y CUELLO, TRONCO (Anterior–Espalda), EXTREMIDADES

SUPERIORES, EXTREMIDADES INFERIORES, GEERALIZADAS

1) ÚNICA TAMAÑO: T1a) <5cm T1 B) >5cm

MÚLTIPLE: nº

T2: Regional: a) (área <15cm) b) (área entre 15 y 30 cm ) c) (área > 30cm )

T3: Generalizada: a) dos regiones no contiguas b) >= 3 regiones.

Adenopatías: N0

N1 (drena la lesión afecta) N2: no drena el área de la lesión. 2 o + regiones

N3: nódulos linfáticos centrales.

Metástasis: M0 M1

SINTOMAS B:

179

PRUEBAS:

ANALITICA: LDH B2 Transferrina

Serologías; VIH VHC VHB Borrelia CMV VEB

Otros

Test del aliento SI/No Tratamiento: Resolución tras tto:

Vacunas recientes: Medicación reciente:

Picaduras: Infecciones: Tatuajes:

Otros:

SANGRE PERIFERICA:

Poblaciones linfocitarias:

ESTUDIO DE EXTENSION:

TAC: MO:

TRATAMIENTO

Cirugía Cirugía + RDT RDT Corticoides tópicos Corticoides IL

PUVA ITF IL RITUXIMAB IL RITUXIMAB IV QMT

Respuesta: PARCIAL COMPLETA PROGRESION

Recaídas:

Meses Local/regional/sistémica Tratamiento Respuesta (C o P)

1

2

3

SEGUNDAS NEOPLASIAS:

PREVIA/POSTERIOR---FECHA: TIPO:

NEO CUTANEA: PREVIA/ POSTERIOR AÑOS:

Antecedentes familiares de neoplasias: No Si: (especificar tipo y grado familiar)

180

Nº BIOPSIA: TIPO LINFOMA:

Previo al estudio Posterior al estudio

Arquitectura

Celularidad

predominante

Características

celulares

Infiltrado

inflamatorio:

Linfocitos T (CD3;

CD4, CD8, CD5, CD7)

CP: K o λ

CD20

CD79a

CD10

Bcl2

Bcl6

Ki67

MUM1/IRF4

IgM

CD30

CD21

CD23

IgG/IgG4

PD1

MNDA

Ki67

REORDENAMIENTO:

IGH/MYD88/Bcl2

DIAGNÓSTICO TRAS LA REEVALUACION:

181

ANEXO 2: CONSENTIMIENTO INFORMADO y HOJA DE INFORMACION AL PACIENTE:

TITULO DE LA INVESTIGACION:

“REEVALUACION A LA NUEVA CLASIFICACIÓN Y VALORACIÓN DE MARCADORES

PRONÓSTICOS EN LINFOMAS CUTÁNEOS DE CÉLULAS B DIAGNOSTICADOS EN EL

COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE ALBACETE”

Investigador principal: Dra María Encarnación Gómez Sánchez, Dra Maria Rodriguez

Vázquez y Dra Manuela Mollejo.

Nombre del paciente: ________________________________________________

A usted se le está invitando a participar en este estudio de investigación médica.

Antes de decidir si participa o no, debe conocer y comprender cada uno de los siguientes

apartados. Este proceso se conoce como consentimiento informado. Siéntase con

absoluta libertad para preguntar sobre cualquier aspecto que le ayude a aclarar sus

dudas al respecto.

Una vez que haya comprendido el estudio y si usted desea participar, entonces se le

pedirá que firme esta forma de consentimiento, de la cual se le entregará una copia

firmada y fechada.”

1. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO.

EL origen de los linfomas cutáneos primarios B (LCPB) ha sido ampliamente

estudiada, relacionándola con alteraciones moleculares, genéticas y agentes

infecciosos. Desde su reconocimiento a finales de los años 90, han sido y siguen siendo

motivo de debate y de gran controversia, no sólo en lo que concierne a sus

características clínico-patológicas, entre ellas el estadiaje, sino también a su lugar en la

clasificación de linfomas. El propósito de nuestro trabajo es realizar un estudio

epidemiológico de los pacientes diagnosticados de Linfomas cutáneos primarios B

(LCCB) en nuestro centro hospitalario, realizar una reestadificación de los mismos y

182

efectuar una valoración pronostica de los datos clínicos, analíticos e

inmunohistoquímicos.

2. OBJETIVO DEL ESTUDIO

A usted se le está invitando a participar en un estudio de investigación que tiene

como objetivos:

1º) Identificar la frecuencia poblacional de un problema de salud poco frecuente y

controvertido como son los LCP, en nuestra área de salud, que a priori parece ser mayor

que en otras poblaciones.

2º) Descripción clínica, epidemiológica y pronostica de los linfomas cutáneos

primarios B.

3º) Evaluar el número de nuestros pacientes en los que se modifica el diagnóstico y

su estadiaje tras aplicar la nueva clasificación (OMS-EORTC, 2005).

4º) Generar hipótesis para futuros trabajos.

5º) Ayudar a valorar qué marcadores inmunohistoquímicos son los necesarios para

establecer el pronóstico de los LCBP y cuáles serían los marcadores básicos que todo

laboratorio convencional de Anatomía Patológica debería tener al alcance.

6º) Realización de análisis molecular para detectar clonalidad linfoide B y demostrar

si dichos resultados interpretados en un contexto clínico-patológico apropiado,

constituyen una herramienta importante en el diagnóstico de los procesos linfoides

malignos (linfomas cutáneos B) especialmente en aquellos casos en los que los hallazgos

morfológicos e inmunofenotípicos no son concluyentes.

3) MÉTODO DEL ESTUDIO:

El investigador principal revisará sus muestras de tejido recogidas en esta consulta y

almacenadas en el Servicio de Anatomía Patológica de este hospital, se realizarán

nuevos cortes y se teñirán con tinciones inmunohistoquímicas adicionales. En las

muestras que lo requieran se realizará análisis genotípico. El investigador también

revisará la ficha global de recogida de datos, donde no figurará ningún dato

identificativo del paciente. La información clínica que se pretende recoger se obtiene

habitualmente de forma protocolizada en la consulta monográfica de LCP del Servicio

183

de Dermatología del Hospital General de Albacete, a través de una base de datos

diseñada expresamente para este trabajo de investigación y posterior análisis

estadístico de ellos. El estudio no interferirá en las actitudes diagnósticas o terapéuticas

habituales, que se basan en las recomendaciones y guías internacionales. No

aumentarán el número de visitas a las que acude normalmente por protocolo.

RIESGOS:

Con este tipo de estudio usted no estará expuesto a ninguna consideración

experimental por lo que no presentará ningún riesgo adicional por su participación ya

que no se cambiará el protocolo de seguimiento ni tratamiento en establecido esta

consulta.

4) CONFIDENCIALIDAD:

La identidad del participante será protegida siguiendo la legislación aplicable en

materia de protección de datos (Ley orgánica 15/1999 de protección de datos de

carácter personal) Toda la información o datos que puedan identificar al participante

serán manejados confidencialmente. La hoja de recogida de datos no formará parte de

la historia clínica y se archivará en lugar seguro, al que sólo los miembros del equipo de

investigación tengan acceso. En esta hoja, los datos de filiación del paciente estarán

codificados, de forma que no aparezcan en la misma. Con los datos obtenidos se

constituirá una base de datos en la que no figurará ningún dato identificativo del

paciente.

Solamente las Dras María Encarnación Gómez Sánchez y María Rodríguez Vázquez

(Servicio de Dermatologia) tendrán acceso a los datos que permitan identificar directa o

indirectamente a un participante incluyendo este consentimiento.

Estos datos serán almacenados durante el periodo en el que se lleve esta

investigación hasta su finalización. Los datos incluidos en este estudio podrán ser

utilizados para posteriores investigaciones.

184

5) DERECHOS:

Si ha leído este documento y ha decidido participar, por favor entienda que su

participación es completamente voluntaria y que usted tiene derecho a abstenerse de

participar o retirarse del estudio en cualquier momento, sin ninguna penalidad. También

tiene derecho a no contestar ninguna pregunta en particular. Además tiene derecho a

recibir una copia de este documento.

Si tiene alguna pregunta o desea más información sobre esta investigación, por favor

comuníquese con la Dra María Encarnación Gómez Sánchez (investigadora principal) e-

mail: [email protected].

Su firma en este documento significa que ha decidido participar después de haber

leído y discutido la información presentada en esta hoja de consentimientos.

YO……………………………………………………………………………………

• He leído la hoja de información que se me ha entregado

• He podido hacer preguntas sobre el estudio

• He recibido suficiente información sobre el estudio

• He hablado con la Dra María Rodríguez /María Gómez

• Comprendo que mi participación es voluntaria

• Comprendo que puedo retirarme del estudio: 1) Cuando quiera 2) sin tener que

dar explicaciones 3) Sin que esto repercuta en mis cuidados clínicos

Presto libremente mi conformidad para participar en el estudio.

Firma: Fecha

APARTADO PARA LA REVOCACIÓN DEL CONSENTIMIENTO:

Yo…………………………………………………………………………………………………………………revoco

el consentimiento de participación en el estudio, arriba firmado.

Fecha de la revocación: ………… Firma:

185

ABREVIATURAS

ADN: Ácido desoxirribonucleico.

BCL2: B cell lymphoma 2.

BCL6: B cell lymphoma 6.

BCL10: cell lymphoma 6.

B2-M: beta 2 microglobulina.

CDKN2A Cyclin‐dependent kinase inhibitor 2A.

CD3 Clustter of differentiation 3.

CD4: Clustter of differentiation 4.










CD79alfa Clustter of differentiation 79 alfa.


Cols: colaboradores.

EORTC: European Organization for Research and Treatment of Cancer.

H-E: hematoxilina eosina.

IgH: cadena pesada de inmunoglobulina.

ISCL: International Society for Cutaneous Lymphomas.

κ: cadenas ligeras Kappa.

λ: cadenas ligeras lambda.

LCP: linfomas cutáneos primarios.

LNH: linfomas no Hodgkin.

LCPCT: linfomas cutáneos primarios de células T.

186

LCPCB: linfomas cutáneos primarios de células B.

LCPZM: linfoma cutáneo primario de la zona marginal.

LCPCF: linfoma cutáneo primario del centrofolicular.

LCPBGD-TP: linfoma cutáneo primario de células B grandes difuso tipo piernas.

LCPBGD: linfoma cutáneo primario de células B grandes difuso.

LBGD: linfoma de células B grandes difuso.

MALT: mucosa associated limphoid tissue.

NK: linfocitos natural Killer.

NCCN: National Comprehensive Cancer Network.

MF: micosis fungoide.

SS: síndrome de Sézary.

VDJ: segmentos de la región Variable, Diversidad y Unido.

VHC: virus de la hepatitis C.

VHB: virus de Ebstein Bar.

VHH-8: virus herpes humano.

VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

REAL: Revised European-American Lymphoma Classification.

WHO: World Health Organization.

LCPBGD-O: linfoma cutáneo primario de células B grandes difuso, tipo otros.

SALT: skin-associated lymphoid tissues.

TNM: Tumor Node Metastasis.

FOXP1 Forkhead box P1.

MUM1: Murine molecular 1.

Th1: T helper 1 cell.

Th2: T helper 2 cell.

(API2)-MALT1: apoptosis inhibitor “Gen 2/„mucosa associated lymphoid tissue

lymphoma translocation.

IH: inmunohistoquímica.

VEB: virus de Ebstein Bar.

CTLA-4: Cytotoxic T lymphocyte-associated molecule-4.

FISH: hidridación "in situ" flurescente.

187

PCR: Polimerasa Chain Reaction (Reacción en cadena de la polimerasa).

FOXP3: Forkhead box P.3

OCT2: octamer binding protein-2.

IRF4. Interferon regulatory factor 4.

MYC: myelocytomatosis viral oncogene homolog.

NF‐κB: Nuclear Factor Kappa B.

MYD88: Myeloid differentiation primary response 88.

LLC: leucemia linfática crónica.

PD1: programmed cell death protein.

MNDA: myeloid cell nuclear differentiation antigen.

ki67: marcador de proliferación.

p53: gen/proteína supresora tumoral p53.

p63: gen/proteína supresora tumoral p53.

Pim-1: Serina-treonina proteincinasas Pim-1.

Pim-2: Serina-treonina proteincinasas Pim-2.

SPINK2: serine protease inhibitors of the Kazal type 2.

CXCR3: Chemokine receptor 3.

NV: no valorable.

CG: centro germinal.

TAC: tomografía axial computerizada.

PET: tomografía de emisión de positrones.

BMO: biopsia de médula ósea.

RDT: radioterapia.

Nº: número.

CyC: cabeza y cuello.

EESS: extremidades superiores.

EEII: extremidades inferiores.

Cx: cirugía.

Rtx: rituximab.

ITFα interferón α.

IL intralesional.

188

Iv: intravenosa.

MU: millones de unidades (MU).

CHOP: ciclofosfamida+ doxorrubicina + vincristina + prednisona.

GMSI: gammapatía monoclonal de significado incierto.

LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración ...

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