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LENTES DE CONTACTO MEDICADAS COMO NUEVO SISTEMA DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
Temas candentes en oftalmología y farmacia
hospitalaria
Sábado 19 Octubre de 2019
Ana Castro BaladoServicio de Farmacia, Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela
PARTE 1
Sistemas de administración y farmacocinética
@anacasbal @AnxoFF
@farmaCHUS
Barreras oculares
Reimondez-Troitiño, S., Csaba, N., Alonso, M. J. & de la Fuente, M. Nanotherapies for the treatment of ocular diseases. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 95, 279-293, (2015).
Vías de administración
Ban, J. et al. Corneal permeation properties of a charged lipid nanoparticle carrier containing dexamethasone. International journal of nanomedicine 12, 1329 (2017).
• Baja biodisponibilidad ocular:
- Pérdida pre-corneal (eliminación conjuntival sistémica) parpadeo,lagrimeo inducido, película lagrimal.
- Alta rotación del humor acuoso y aclaramiento lagrimal.
- Unión a proteínas.
• Mal cumplimiento del paciente:
- Instilación demasiado frecuente.
- Instalación incorrecta.
• Efectos secundarios sistémicos.
• Toxicidad ocular.
Limitaciones administración tópica
Bertens, C. J., Gijs, M., van den Biggelaar, F. J. & Nuijts, R. M. Topical drug delivery devices: A review. Experimental Eye Research 168, 149-160 (2018).
Sistemas de administración tópica
Ban, J. et al. Corneal permeation properties of a charged lipid nanoparticle carrier containing dexamethasone. International journal of nanomedicine 12, 1329 (2017).
Colirios
Hidrogeles
Pomadas
Emulsiones
Insertos oculares
Nanoestructuras
Insertos intraoculares
Ban, J. et al. Corneal permeation properties of a charged lipid nanoparticle carrier containing dexamethasone. International journal of nanomedicine 12, 1329 (2017).
Insertos intraoculares
• Indicaciones:
- Edema macular diabético/post-oclusión venosa.
- Inflamación del segmento posterior del ojo.
• Dispositivo de liberación sostenida con 700 microgramos deDEXAMETASONA (0.46 mm Ø y 6 mm de largo ).
• Copolímero ác. láctico + ác. glicólico → H2O + CO2
• No precisa retirada ni sustitución quirúrgica.
• Posibilidad de 2ª administración > 6 meses.
Insertos oculares
Sistemas de administración ocular
Bertens, C. J., Gijs, M., van den Biggelaar, F. J. & Nuijts, R. M. Topical drug delivery devices: A review. Experimental Eye Research 168, 149-160 (2018).
1. Inserto conjuntival Ocufit SR®
2. Inserto intracanalicular.
3. Inserto intravítreo: Ozurdex®.
4. Inserto intravítreo implantadoen la cámara vítrea y cosido ala esclerótica.
5. El inserto conjuntival detrásdel párpado inferior en elfórnix de la conjuntiva.
6. Inserto conjuntival alrededordel globo.
7. Tableta conjuntival.
8. Inserto conjuntival en el fórnixconjuntival inferior (8a) ysuperior (8b).
9. LENTES DE CONTACTO.
10. Colirios.
11. Inserto conjuntiva superior.
Sistemas de administración ocular
Bertens, C. J., Gijs, M., van den Biggelaar, F. J. & Nuijts, R. M. Topical drug delivery devices: A review. Experimental Eye Research 168, 149-160 (2018).
Polimerización de monómeros
+
agente reticulante
Hidrogeles convencionales
Lentes blandas
(monómeros hidrófilos)
Lentes rígidas
(monómeros hidrófobos)Hidrogeles de
silicona
Lentes de contacto
Contact Lenses as Drug Delivery System. In: Recent Progress in Eye Research. Garcia-Millan E, Castro Balado A, Fenández-Ferreiro A, Otero-Espinar FJ.Frederik Arno. Nova Biomedical 2018
1. Difusión a través de la matriz polimérica
Absorción constante
Liberación de fármaco
Flujo constante y prolongado (efecto sink)
2. Dispersión en el fluido lacrimal.
Contact Lenses as Drug Delivery System. In: Recent Progress in Eye Research. Garcia-Millan E, Castro Balado A, Fenández-Ferreiro A, Otero-Espinar FJ.Frederik Arno. Nova Biomedical 2018
Ventajas
Bertens, C. J., Gijs, M., van den Biggelaar, F. J. & Nuijts, R. M. Topical drug delivery devices: A review. Experimental Eye Research 168, 149-160 (2018).
• Retención sobre la superficie corneal.
• Lenta renovación lacrimal y minimización Cl.
• Reducción de la dosis instilada.
• Cómoda administración y posología.
INCREMENTO DE LA BIODISPONIBILIDAD
ADHERENCIA
Desventajas
Bertens, C. J., Gijs, M., van den Biggelaar, F. J. & Nuijts, R. M. Topical drug delivery devices: A review. Experimental Eye Research 168, 149-160 (2018).
MODULACIÓN DE LA CESIÓN
Excipientes
2h 4h 12h 24h
• Capacidad de carga insuficiente.
• Liberación de fármaco demasiado rápida.
Modulación cesión
Contact Lenses as Drug Delivery System. In: Recent Progress in Eye Research. Garcia-Millan E, Castro Balado A, Fenández-Ferreiro A, Otero-Espinar FJ. Frederik Arno.Nova Biomedical 2018
Afinidad
Reservorios
Vitamina E
CiclodextrinasMolecular imprinting
Nanoestructuras
¿Traslación a práctica clínica?
• Numerosas publicaciones.
• Desarrollos sofisticados.
• Aún sin comercialización.
NO empleado en práctica clínica habitual.
2019
The beginning of the end of the nanomedicine hype
“Innovators who seek to revolutionize and disrupt an industry must tell investors the truth about what their technology can
do today, not just what they hope it might do someday.”
Lentes de contacto como FM
Estrategia sin explotar
Mejoría calidad vida
Avance terapéutico
Investigación traslacional
Competencia galénica
Vacíos terapéuticos
Campo legislativo
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social. Gobierno de España
• Producto sanitario grupo II/III.
• Práctica asistencial habitual como vendaje terapéutico.
• Lentes de contacto + fármaco:
• Investigación más avanzada que regulación.
¿PS, medicamento o combinación?
Y como fórmula magistral… ¿?
Isabel Lema GestoInstituto Galego de Oftalmoloxía, Hospital Clínico Universitario de Santiago de CompostelaFacultade de Óptica, Universidade de Santiago de Compostela
PARTE 2
Aplicación clínica de lentes de contacto
medicadas
Introducción Aplicación clínica de LC medicadas
• Posibilidad de corrección óptica (ametropías, presbicia, queratocono) y tratamiento farmacológico de una patología ocular simultáneamente.
• Utilización de lentes neutras hidrofílicas (LC terapéuticas) si solo se requieren como sistema de liberación. Actualmente se están utilizando también LC esclerales.
• Liberación constante del fármaco durante un tiempo determinado: 1 día,1 semana, 15 días o 1 mes.
• Funcionalización de lentes de silicona-hidrogel para porte continuado, sin retirar la lente durante el tratamiento.
• Encapsulación de las sustancias activas para su liberación desde el reservorio lagrimal post-lente en LC RPG esclerales.
Introducción Aplicación clínica de LC medicadas
• Aliviar el dolor ocular
• Proporcionar protección y apoyo mecánico
• Controlar la liberación de fármacos
LENTES TERAPÉUTICAS, objetivos:
• Promover la curación de heridas corneales
• Mantener la hidratación del epitelio corneal
Aplicación clínica de LC medicadasFármacos ensayados
• Gentamicina, ciprofloxacino.
Investigación en patologías de segmento
posterior
• Ketotifeno, olopatadina.
• Pilocarpina, Acetazolamida, timolol.
• A. Hialurónico, Ciclosporina A.
• Factor crecimiento epidérmico.
• Lactoferrina, epalrestat.
• Diclofenaco, Dexametasona.
Patologías de superficie ocular
y segmento anterior
Aplicación clínica de LC medicadasAplicaciones clínicas
1. Infecciones oculares.
2. Conjuntivitis alérgica.
3. Síndrome de ojo seco.
4. Erosiones corneales.
5. Glaucoma.
6. Diabetes.
7. Degeneraciones corneales (QC).
Aplicación clínica de LC medicadasAplicaciones clínicas
1. Infecciones oculares:
• Conjuntivitis, queratitis, uveítis anterior…..• Patologías muy frecuentes y con secuelas visuales
• Pauta de administración tópica compleja• Dosis iniciales cada 15 minutos
• LC con nanopartículas incorporadas con ciprofloxacino.• Mantienen transparecia y actividad bactericida sostenida
3 días in vitro
• LC con ciclodextrinas para incorporar miconazol y liberación controlada durante varios días, estudio in vitro
Aplicación clínica de LC medicadasAplicaciones clínicas
• Afecta al 40% de la población• Conjuntivitis alérgica estacional es la más frecuente
y la vernal con más secuelas en niños
• Pauta de administración tópica de 2 a 4 veces día• Tratamientos prolongados.
• LC embebidas en fumarato de ketotifeno, liberación sostenida in vivo 8 horas
• LC con impresión molecular, liberación del fármaco in vivo durante 26 horas
• LC con hidrogeles optimizados para liberar olopatadina durante todo el día
2. Conjuntivitis alérgica:
Aplicación clínica de LC medicadasAplicaciones clínicas
3. Síndrome de ojo seco:
• Enf. multifactorial con afectación de la superficie ocular, alterando la AV
• Prevalencia de aprox. 20% en la población, hasta el 33%
• Administración tópica de lágrimas artificiales, mal cumplimiento
• Tto. con fármacos antiinflamatorios
• LC con ácido hialurónico incorporado por impresiónmolecular con liberación constante durante 24 horas
• Incorporación de ciclosporina A a la superficie de la LC, logrando tiempos de liberación de 14 días y 1 mes, (incluyendo en la lente un 20% de vit. E)
Aplicación clínica de LC medicadasAplicaciones clínicas
4. Erosiones corneales:
• Causas: cirugía corneal, traumatismos, alteraciones palpebrales, parálisis facial, enfermedades inmunes…
• LC terapéutica como vendaje para favorecer la permanencia de las nuevas células epiteliales
• Lentes embebidas en “factor de crecimiento epitelial”, aceleran la cicatrización
• LC esclerales con efecto protector y reservorio medicamentoso en grandes alteraciones palpebrales, parálisis…
Aplicación clínica de LC medicadasAplicaciones clínicas
5. Glaucoma:
• Neuropatía progresiva con daño al nervio óptico por PIO elevada,si no se trata causa pérdida de visión irreversible
• Prevelencia del 1,5-2% en la población general y el 10-15% enfamiliares de pacientes con GPAA.
• Estudios in vivo sobre impresión molecular de inhibidores de anhidrasa carbónica,LC libera constante durante 2 semanas
• Administración de timolol mediante KC con barrera de vit. E, misma eficaciaque gotas con 1/3 de la dosis, menos efectos sistémicos.Estudios en modelo animal, pocos en pacientes
• Pauta de administración tópica de forma crónica mal cumplimiento del paciente
• LC para medir PIO con un sensor que detecta cambios en la curvatura corneal deforma continua y de forma indirecta la PIO
Aplicación clínica de LC medicadasAplicaciones clínicas
• Complicaciones en segmento anterior: queratopatía diabética, S. de ojo seco,glaucoma y cataratas
• La mayoría de los tratamientos se administran sistémicamente (oral) ointravítrea, demanda de aplicación en LC terapéuticas
• Ensayos en animales con epelrestat (inhibidor de la aldosa reductasa)disminuye el acúmulo de sorbitol
• Se diseñaron LC de H-S con metacrilamida, liberación prolongada unasemana, buena acumulación en córnea.
• También eficaces en el tto. de las cataratas en un modelo in vitro de ojodiabético
6. Diabetes:
• LC hidrogel con sensores para detectar niveles de glucosa, lactato y ph deforma continua.
Aplicación clínica de LC medicadasAplicaciones clínicas
7. Degeneraciones corneales (QC):7. Degeneraciones corneales (QC):
• Deterioro progresivo de la función visual y de la calidad de vidaNo tratamientos médicos, solo ópticos (LC) o quirúrgicos
• LC cargadas con lactoferrina demostraron actividad antioxidante durante más de 24 horas, estudio in vitro.
• Otro estudio, LC cargadas con Lf produjeron ↓ de laconcentración de hierro en lágrimas de pacientes QC,reduciendo el estrés oxidativo en células epiteliales.
• Queratocono, degeneración pelúcida marginal, queratoglobo…Incidencia > 1/2000. Niños y adultos jóvenes (10-20 años)
• LC como vehículo de inhibidores de MMP9, bloqueo dereceptores……??
Aplicación clínica de LC medicadasComplicaciones por LC
• Queratitis bacteriana: úlceras corneales infecciosas.Es la complicación más grave.
• Bacterias: Pseudomona aeurigonosa, Serratia marcescens.• Levaduras: Cándida albicans, • Protozoos: Acanthamoeba
• Evitar los hidrogeles de baja permeabilidad (hipoxia).
• Utilizar ”Sistemas de mantenimiento” comerciales.
• Solución desinfectante de peróxido de hidrógeno al 3%.
Conclusiones
➢ Las LC medicadas aumentan la biodisponibilidad y liberan de forma controladael fármaco (apróx. el 50% en comparación con el 1-2% de las gotas oftálmicas).
➢ El desarrollo galénico y de nuevos materiales para LC han contribuido alavance en la administración tópica ocular.
➢ Necesaria la optimización de estrategias para implementar el tratamiento en elmayor número de patologías posibles y aplicarlo a práctica clínica.