Lic. María Luisa Lic. María Luisa BreroBrero

Centro Nacional de Control de Calidad de Biológicos Centro Nacional de Control de Calidad de Biológicos - ANLIS- ANLIS

PrimerPrimer Encuentro Regional de Inmunizaciones de las Encuentro Regional de Inmunizaciones de las provincias de la Región Centro y Tierra del Fuegoprovincias de la Región Centro y Tierra del Fuego

29 de Noviembre de 201329 de Noviembre de 2013

““Calidad en Calidad en VacunasVacunas””

““Calidad en Calidad en VacunasVacunas””

La vacunación consiste en la administraciónadministración de un microorganismo, una parte de él, o un producto derivado del mismo, natural o sintético, (antígenos inmunizantes), con el objeto de producir una respuesta inmunológica similar a la de la infección natural, pero sin peligro para el vacunado.

Las vacunas hablan

Agitar bien antes de usar

Fecha de Vencimiento

Aplicar por vía subcutánea

Reconstituir con diluyente

correspondienteVacuna

Vacuna

Mantener entre 2 y 8º C

NO aplicar a paciente…

• Su naturaleza biológica

• Tipos de materia prima utilizadas

• Los métodos biológicos en los controles de

calidad

• Su fabricación, control y reglamentación

exigen conocimientos y procedimientos

especiales

Diferencia entre vacunas y preparaciones farmacéuticas

Diferencia entre vacunas y preparaciones farmacéuticas

Vacuna ideal

• Reproducir una respuesta inmune similar a la de la infección natural• Efectiva en todos los grupos etarios relevantes (más de 90% de protección)• Mínimos efectos secundarios• Segura• Sin contraindicaciones• Confiere inmunidad de Rebaño• Inmunidad persistente a largo plazo• Dosis única• Compatible (combinación o co-administración) con otras vacunas• Administración no invasiva• Administración precoz, en los primeros meses de vida• Estable a temperatura ambiente• Fácil de producir y económicamente asequible

Componentes de una vacuna

• Antígeno• Adyuvante• Conservante• Inactivante• Otros - (Estabilizadores, proteínas

heterólogas, etc.)

Calidad

Grado en que un conjunto de características inherentes cumple con

los requisitos.

ISO 9000:2000

Conjunto de características de un elemento que le confieren la aptitud

para satisfacer necesidades explícitas e implícitas

OPS -1997**

Conjunto de métodos y actividades de carácter operativo que se utilizan para satisfacer el cumplimiento de los requisitos de calidadcalidad

establecidos.

(OPS-1997)

Parte de la Gestión de la Calidad orientada al cumplimiento de los requisitos de la CalidadCalidad

ISO 9000:2000 (3.2.10)

Control de Calidad

Técnica o actividades planificadas para verificar el cumplimiento de especificaciones de un producto.

Niveles de Control de Calidad

•Materiales de partida

•Productos Intermedios

•Producto Terminado

Control de Calidad de Producto Terminado

EmbalajeProspectoEtiquetaEnvase Antígeno

AdyuvanteConservanteConjuganteDiluyente

Jeringas y

Agujas

Cualidades que debe poseer una Vacuna

•Segura

•Potente

•Eficaz

Seguridad

Se estudia en el laboratorio mediante los ensayos:

Ausencia de contaminantesInocuidad

Toxicidad Específica

Potencia

La habilidad específica o capacidad del producto, evaluado mediante apropiadas pruebas de laboratorio, para alcanzar un

resultado dado.”

Las pruebas de potencia consisten en ensayos “In vitro” o “In vivo”, o ambos, diseñados

específicamente para cada producto.

Producto Biológico

Sustancia compleja de origen biológico, análogo semisintético o

sintético, cuya identidad, potencia e inocuidad no pueden

ser completamente caracterizadas por métodos

físico-químicos.

Valoración Biológica

Se denomina así a la aplicación de ensayos para medir la cantidad de

una sustancia biológicamente activaactiva, en término de la respuesta que produce en animales, células

vivas o sistemas enzimáticos purificados.

Estrategias aplicadas al desarrollo de antígenos vacunales

MICROORGANISMO ATENUADO

MICROORGANISMO INACTIVADO

TOXINA DETOXIFICADA

ANTIGENOS PURIFICADOS

PEPTIDOS RECOMBINANTES

BCG FA S R P

Rabia, Pertussis WCV

Tétanos, Difteria

Pertussis acelular, Meningococcica, Pneumocóccica, Hib

Hepatitis B

POLISACÁRIDO SINTÉTICO HibHibHibHib

Métodos empleados en el Control de Calidad

FISICO-QUIMICOS

MICROBIOLÓGICOS

INMUNOLOGICOS

BIOLOGICOS

•Potenciométrico

•Gravimétrico

•Volumétrico

•Cromatografico

•Espectrofotométrico

pH, Aluminio, Fenol, Formaldehído, Merthiolate, Proteínas, Nitrógeno, Pentosas, Ac.Siálico, Fósforo,etc.

•Esterilidad

•Ausencia de contaminantes

•Recuento de microorganismos viables

•Titulación viral en cultivo celular

•Aglutinación

• Inmunoprecipitación

•Inmunoelectroforésis

•Elisa

•Dot Blot

•Inocuidad en ratón y cobayo

•Toxicidad específica en animales adultos y lactantes

•Inmunogenicidad

•Seroneutralización

•Ensayo de desafío

•Presencia de toxinas activas

•etc

DESAFIO

Pertussis

Rabia

Difteria (OMS)

Tétanos (OMS)

INMUNOGENICIDAD

Titulación de anticuerpos “In Vivo”

Tétanos (FDA)

Difteria (FDA)

Titulación de anticuerpos“In Vitro”

Hepatitis B

CUANTIFICACION de AG

Recuento de Microorganismos Viables

BCG

Tifoidica Atenuada

Colérica Atenuada CVD 103 Hg R

Titulación en Cultivo Celular

Fiebre Amarilla, Sarampión,Parotiditis

Rubeola,Polio

Titulacíon en Ratón

Fiebre Amarilla

Inmunodifusión Radial en Gel

Influenza

Espectrofotométrico

Ribosa:Haemophilus influenzae b (Hib )

Ac. Siálico:Meningococcica (C)

Fósforo:Meningococcica (A)

O- Acetilo Tifoídica a polisacárido (Vi)

Metodologías Empleadas para Evaluar Antígenos

Vacuna Hepatitis B

Características: Proteína recombinante,producto del gen que codifica para HBsAg inserto en genoma de una levadura Saccharomices cerevisiae, adsorbida a Hidróxido de Aluminio

Ensayos a realizar:

Esterilidad

Inocuidad en ratón

Inocuidad en cobayo

Determinación de Al

Cuantificación de Ag

Potencia

0- 4 28 29 30

Día

Animales

•Recepción

•Sexado

•Cuarentena

Selección de animales

•Sexo (hembras)

•Peso (14 a 16 grs)

Inmunización

Vacuna de referencia:

16 ratones x 4 diluciones = 64

Vacuna a evaluar:

16 ratones x 4 diluciones = 64

Solución Fisiológica – Grupo control = 16

•Sangría

•Separación de sueros

•Envasado

•Almacenado a -20ºC

Evaluación de Sueros

Determinación de anticuerpos a –Hbs

por método Elisa

Datos: 144

Verificación de criterios de Aceptación del ensayo

Evaluación estadística de los datos.

Obtención de resultado

Informe

Tiempo requerido para la evaluación

70

60

60

60

35

35

30

30

30

30

BCG

DTadultos

DTP

DTP-Hib

FA

HEPATITIS B

SARAMPION

SARAMPION - RUBEOLA

TRIPLE VIRAL

OPV

La responsabilidad última de la Calidad de las vacunas reside en los fabricantesfabricantes. Los gobiernos colaboran con los fabricante de vacunas, a través de sus Autoridades Nacionales de Control para garantizar no solamente que las vacunas sean inocuas, activas y eficaces , sino que la calidad de cada lote consecutivo preparado siga siendo elevada.

Responsable de la Calidad

CADENA DE FRIO

Ley 26.492Sancionada el 11/03/09 Promulgada el 26/03/2009

Ley de regulación de la cadena de frío de los medicamentos

ARTICULO 1º — En un plazo de dos (2) años a partir de la vigencia de la presente ley, todos los medicamentos de uso humano o veterinario, conteniendo principios activos termolábiles, deberán tener incorporado un testigo de temperatura en el envase individual, de carácter indeleble, inalterable e irreversible, que permita verificar que dicho producto no ha perdido la cadena de frío al momento de llegar al consumidor.

ARTICULO 2º — El testigo será incorporado por la fábrica y deberá permanecer en el medicamento hasta la unidad de consumo individual.

ARTICULO 3º — Para las presentaciones multidosis, el testigo deberá permanecer en el envase, de manera que el consumidor pueda verificar que en el producto en su poder no se interrumpió la cadena de frío, desnaturalizando o inactivando las propiedades originales del medicamento.

ARTICULO 4º — La autoridad de aplicación promoverá en forma directa y/o a través de los actores en la cadena de frío, el mayor conocimiento de la población sobre el sistema implementado, sus características, y las recomendaciones para una adecuada y eficaz implementación.

ARTÍCULO 5º — El Poder Ejecutivo designará la autoridad de aplicación de la presente ley y dictará su reglamentación, con el objeto, entre otros, de:

a) Determinar por sus propiedades que productos deberán catalogarse como termolábiles y establecer un orden de prioridad de los mismos para aplicar el testigo de temperatura;

b) Establecer las temperaturas máxima y mínima a las que cada producto pueda estar sometido sin perder su esencia, y el tiempo de vida útil estimado a partir de que se produzca el corte de la cadena de frío;

c) Definir normas con las características que debe poseer el testigo, de acuerdo con lo estipulado en el artículo 1º de la presente, y establecer los procedimientos de fiscalización conforme a las mismas;

d) Establecer el programa a cumplir con cada medicamento para implementar la incorporación del testigo;

e) Determinar la responsabilidad de los actores en cada etapa de la cadena de frío y la forma en que se deberá registrar dicho cumplimiento;

f) Establecer el procedimiento para la destrucción de la unidad;

g) Establecer las sanciones correspondientes a la infracción de cada responsabilidad.

ARTÍCULO 6º — En casos excepcionales, y con la expresa y debida fundamentación, la autoridad de aplicación podrá extender en doce (12) meses como máximo, el plazo de dos (2) años dispuesto en el artículo 1º de la presente Ley.

ARTICULO 7º — Comuníquese al Poder Ejecutivo nacional.

Monitor de Viales de Vacunas

El cuadrado central es El cuadrado central es más claro que el círculomás claro que el círculo

El cuadrado central es igual o El cuadrado central es igual o mas oscuro que el círculomas oscuro que el círculo

UTILIZAR NO UTILIZAR

Monitor de Viales de Vacunas

• Permite decidir que vial usar primero

• Reduce el desperdicio:– por falla de la cadena de frío– al finalizar la jornada de vacunación (Ejemplo OPV de 25% a < de 10%)

• Sólo da información del Vial al que está adherido.

• No puede ser usado como indicador de exposición de otras vacunas

• La fecha de Vencimiento del vial tiene

prioridad sobre el estado del MVV.

Monitor de Vial de Vacunas

Categoría Vacunas Nº días a punto final a

37ºC

Nº días a punto final a

25ºC

Tiempo a punto final a

5ºC

MVV 30: Alta estabilidad 30 193 > 4 años

MVV 14: Media estabilidad 14 90 > 3 años

MVV 7: Moderada estabilidad 7 45 > 2 años

MVV 2: Poco estable 2 N/D 225 días

PresentaciónPresentación

EtiquetasEtiquetas

Círculos (dots)Círculos (dots)

Estabilidad Térmica de Vacunas

Td, TT, hepatitis B

Hib, DT

BCG

DTP, yellow fever

Measles

OPV

Td, TT, hepatitis B

Hib, DT

BCG

DTP, yellow fever

Measles

OPV

SISTEMA DE PRECALIFICACIÓN

Sistema de Precalificación de VacunasPrincipiosPrincipios

Confianza en la Autoridad Regulatoria Nacional de los países Confianza en la Autoridad Regulatoria Nacional de los países productores productores

Comprensión de los procesos de producción y de los métodos Comprensión de los procesos de producción y de los métodos de control de control

Consistencia de la Producción asegurada por el cumplimiento Consistencia de la Producción asegurada por el cumplimiento de Buenas Prácticas de Manufactura. de Buenas Prácticas de Manufactura.

Ensayo al azar para verificar el cumplimiento de Ensayo al azar para verificar el cumplimiento de especificaciones especificaciones

Monitoreo de quejas en el campo Monitoreo de quejas en el campo

PrerrequisitoPrerrequisito

La Autoridad Regulatoria Nacional responsable del producto es La Autoridad Regulatoria Nacional responsable del producto es "funcional" según las evaluaciones realizadas usando los "funcional" según las evaluaciones realizadas usando los indicadores establecidos por OMS. indicadores establecidos por OMS.

Sistema de Precalificación de Vacunas

ProcesoProceso

1.1. Revisión del proceso general de producción y Revisión del proceso general de producción y procedimientos de control de calidad procedimientos de control de calidad

2.2. Ensayo de consistencia de lotesEnsayo de consistencia de lotes

3.3. Visita conjunta entre OMS y ANR a las instalaciones de Visita conjunta entre OMS y ANR a las instalaciones de manufactura. manufactura.

Aseguramiento de la aceptabilidad continuada Aseguramiento de la aceptabilidad continuada

Reevaluaciones a intervalos preestablecidos Reevaluaciones a intervalos preestablecidos

Ensayo de lotes elegidos al azar Ensayo de lotes elegidos al azar

Monitoreo de fallas para cumplir con especificaciones Monitoreo de fallas para cumplir con especificaciones

Seguimiento de quejas y registro eventos adversos luego Seguimiento de quejas y registro eventos adversos luego de la inmunización.de la inmunización.

Laboratorio productor

Ezeiza

Cámara Nivel Central

Transporte

Distribución a las Jurisdicciones

Programa Nacional de Control de Enfermedades Infecciosas Programa Nacional de Control de Enfermedades Infecciosas

ProNaCEIProNaCEI

INAME INAME -- ANMATANMAT

CNCCB CNCCB -- ANLISANLIS

Gestión de Expediente

Solicitud de Análisis Técnico

Informe técnico

Liberación de Lote

Programa Nacional de Control de Enfermedades Programa Nacional de Control de Enfermedades Infecciosas Infecciosas

ProNaCEIProNaCEI

INAME - ANMATINAME - ANMAT

CNCCB - CNCCB - ANLISANLIS

Gestión de Expediente

Solicitud de Análisis Técnico

Informe técnico

Liberación de Lote

Control de Calidad

Laboratorio Laboratorio

ProductorProductor Programa de Programa de

Compras MSNCompras MSNPro NaCEIPro NaCEI

Calidad en VacunaciónCalidad en VacunaciónCalidad en VacunaciónCalidad en Vacunación

Ofrecer los mayores beneficios a la salud, con la menor

cantidad de riesgos, a la mayor cantidad de personas, dados los

recursos disponibles.

Calidad desde una perspectiva de Salud Pública

ProNaCEI

Personal

Instalaciones y Medio Ambiente

Vacunas

Equipamiento Metodología y Normativa

Muchas Gracias

mlbrero@anlis.gomlbrero@anlis.gov.arv.ar