LIMITACIONES DE LA EFICACIA DE LAS VACUNAS CONTRA LA ...

Limitaciones de la eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy. M. Borraez, M. Rubio, L. Sánchez

1

LIMITACIONES DE LA EFICACIA DE LAS VACUNAS CONTRA LA

MALARIA ESTUDIADAS AL DÍA DE HOY.

Autores:

María Camila Borraez Martínez

Mariana Rubio Romero

Luisa Cristina Sánchez Marín

Universidad El Bosque

Facultad de Medicina

Pregrado de Medicina

Bogotá

2020


2

LIMITACIONES DE LA EFICACIA DE LAS VACUNAS CONTRA LA

MALARIA ESTUDIADAS AL DÍA DE HOY.

Autores:

María Camila Borraez Martínez

Mariana Rubio Romero

Luisa Cristina Sánchez Marín

Director:

Catalina Valencia Mayer

Ricardo Ari Duarte Forero

Trabajo de tesis para obtener el título de Médico Cirujano

Universidad El Bosque

Facultad de Medicina

Pregrado de Medicina

Bogotá

2020


3

La Universidad El Bosque no se hace responsable de los conceptos emitidos por los investigadores

en su trabajo, solo velará por el rigor científico, metodológico y ético del mismo en aras de la

búsqueda de la verdad y la justicia.


4

Agradecimientos

En primera instancia agradecemos a nuestras familias, quienes nos han brindado su apoyo, nos han

acompañado en este proceso y nos dieron la oportunidad de tener la formación académica.

Agradecemos a la Universidad El Bosque y sus docentes por aportarnos los conocimientos necesarios

para la realización de este trabajo y mantener siempre nuestro interés por aprender más.

Agradecemos a nuestra directora de tesis, Catalina Valencia Meyer y al Doctor Ricardo Ari Duarte

Forero por el acompañamiento y apoyo brindado durante el proceso.


5

Tabla de contenido

Resumen ............................................................................................................................................... 8

Abstract ................................................................................................................................................ 8

Lista de abreviaturas ............................................................................................................................ 9

Planteamiento del problema ............................................................................................................... 12

Justificación ....................................................................................................................................... 13

Objetivos ............................................................................................................................................ 14

Objetivo general: ............................................................................................................................ 14

Objetivos específicos:..................................................................................................................... 14

Marco teórico ..................................................................................................................................... 15

1. Definición................................................................................................................................ 15

2. Epidemiología ......................................................................................................................... 15

2.1 Distribución en población ..................................................................................................... 15

2.2 Distribución por especie del parásito .................................................................................... 15

3. Ciclo de vida del parásito ........................................................................................................... 16

3.1 Mecanismos de transmisión de la malaria ............................................................................ 17

3.2 Manifestaciones clínicas generales de la infección .............................................................. 18

4. Respuesta inmunitaria del humano contra la Malaria ................................................................ 18

4.1 Mecanismos efectores en la inmunidad contra la malaria: ................................................... 19

4.2 Respuesta humoral a la infección por malaria ...................................................................... 20

4.3 Inmunidad adquirida a la malaria ......................................................................................... 21

5. Diagnóstico ................................................................................................................................. 22

6. Estrategias de prevención ........................................................................................................... 23

7. Tratamiento ................................................................................................................................ 23

7.1 Fallas terapéuticas ................................................................................................................. 25

8. Vacunas ...................................................................................................................................... 26

8.1 ¿Qué es una vacuna? ............................................................................................................. 26

8.2 Teorías de cómo funcionan las vacunas contra la malaria ................................................... 26

Metodología ....................................................................................................................................... 28

1. Tipo de estudio ........................................................................................................................ 28

2. Pregunta de investigación ....................................................................................................... 28

3. Términos MESH/DECS .......................................................................................................... 28

3.1 DECS: ................................................................................................................................... 28

3.2 MESH: .................................................................................................................................. 28


6

4. Algoritmos de búsqueda.......................................................................................................... 28

5. Criterios de inclusión y exclusión ........................................................................................... 29

5.1 Criterios de inclusión ............................................................................................................ 29

5.2 Criterios de exclusión ........................................................................................................... 29

6. Parámetros de búsqueda .......................................................................................................... 29

6.1 Pubmed ................................................................................................................................. 29

6.2 PLOS one .............................................................................................................................. 29

6.3 Embase .................................................................................................................................. 29

6.4 LILACS ................................................................................................................................ 29

7. Bases de datos y descripción de artículos obtenidos............................................................... 29

7.1 Descripción general del proceso de búsqueda y selección de artículos para la presente

revisión: ...................................................................................................................................... 30

8. Diagrama de flujo.................................................................................................................... 32

Resultados .......................................................................................................................................... 34

Características generales: ............................................................................................................... 34

Respuesta inmunitaria .................................................................................................................... 35

Eficacia ........................................................................................................................................... 36

Seguridad ........................................................................................................................................ 37

Limitaciones ................................................................................................................................... 39

Discusión ............................................................................................................................................ 40

Conclusiones ...................................................................................................................................... 44

Recomendaciones............................................................................................................................... 45

Referencias ......................................................................................................................................... 46

Anexos ............................................................................................................................................... 53

RTS,S/AS01 ................................................................................................................................... 53

ChAd63 MVA ME-TRAP.............................................................................................................. 61

GMZ2/Alum ................................................................................................................................... 63

AMA1/Alhydrogel ......................................................................................................................... 67

FMP2.1/AS02A .............................................................................................................................. 69

FMP1/AS02 .................................................................................................................................... 73


7

Lista de tablas

Tabla 1. Tratamiento de la malaria ............................................................................................ 25

Tabla 2. Características generales de vacunas para P. falciparum ................................................ 34

Tabla 3. Respuesta inmunitaria producida por las vacunas oara P. falciparum .............................. 35

Tabla 4. Eficacia reportada de las vacunas para P. falciparum ..................................................... 36

Tabla 5. Seguridad reportada de las vacunas para P. falciparum .................................................. 38

Lista de Gráficas

Gráfica 1. Ciclo de vida del Plasmodium .................................................................................. 16

Gráfica 2 Proceso de inclusión y exclusión de los artículos. ....................................................... 33


8

Resumen Contexto: La malaria es una enfermedad infecciosa que afecta múltiples regiones

del mundo. Debido al poco éxito de las estrategias de prevención y sumado al

aumento de resistencia a los fármacos, se plantea el desarrollo de una vacuna contra

la malaria. Objetivo: Describir las limitaciones de la eficacia de las vacunas contra

la malaria estudiadas al día de hoy. Metodología: Por medio de una revisión

narrativa de la literatura de cuatro bases de datos (PubMed, PLOS one, Embase,

LILACS), se seleccionaron de manera preliminar 5.693 artículos para identificar

las vacunas en fase II, III y IV y adicionalmente describir las características

generales, la respuesta inmunitaria que generan, la eficacia y la seguridad.

Resultados: Se encuentra que la principal limitación es la complejidad del ciclo de

vida del parásito Plasmodium, que logra evadir el sistema inmune reportado por

los polimorfismos especialmente en las vacunas de la fase eritrocítica. Esto se ha

visto influenciado por la selección de las cepas heterólogas u homólogas de los

antígenos del parásito usados para las vacunas, al igual que los haplotipos

antigénicos que varían dependiendo de la distribución geográfica. Por otra parte,

se encontró que la eficacia disminuye por la inmunotolerancia adquirida en

población previamente expuesta a la malaria. Por último, el uso de adyuvantes que

no tienen una respuesta inmunitaria adecuada. Conclusiones: Se considera incluir

en las vacunas un mayor número de alelos de los antígenos, y aumentar la respuesta

inmune empleando adyuvantes más potentes.

Palabras clave: Malaria, vacunas contra la malaria, inmunidad, prevención

primaria, Plasmodium.

Abstract

Context: Malaria is an infectious disease that affects multiple regions of the world.

Due to the little success of prevention strategies and added to the increase in drug

resistance, the development of malaria vaccine is being considered. Objective: To

describe the limitations of the efficacy of the malaria vaccines studied to date.

Methodology: Through a narrative review of the literature of four databases

(PubMed, PLOS one, Embase, LILACS), 5,693 articles were preliminarily selected

to identify the vaccines in phase II, III and IV and additionally describe the general

characteristics, the immune response they generate, efficacy and safety. Results: It

is found that the main limitation is the complexity of the life cycle of the

Plasmodium parasite, which manages to evade the immune system reported by

polymorphisms, especially in erythrocytic phase vaccines. This has been

influenced by the selection of heterologous or homologous strains of parasite

antigens used for vaccines, as well as antigenic haplotypes that vary depending on

geographic distribution. On the other hand, it was found that the efficacy decreases

due to the immunotolerance acquired in a population previously exposed to

malaria. Finally, the use of adjuvants that do not have an adequate immune

response. Conclusions: It is considered to include a greater number of alleles of

the antigens in the vaccines, and to increase the immune response using more

potent adjuvants.

Key words: Malaria, Malaria vaccine, immunity, primary prevention,

Plasmodium.


9

Lista de abreviaturas

Siglas Significado

OMS Organización Mundial de la Salud

CDC Centro de prevención y control de enfermedades

GBD Global Burden of Disease

DALYs Años de vida ajustados por discapacidad

SPZ Esporozoito

CSP Proteína circumsporozoito

TRAP Proteína adhesiva relacionada con la trombospondina

MZ Merozoitos

MSP 1 Proteína de superficie del merozoito 1

AMA 1 Antígeno merozoito apical 1

GR Glóbulos rojos

PfRH5 Proteína de unión a reticulocitos homólogo 5

PfEMP1 Proteína adhesiva de la membrana del eritrocito específica para la

cepa

ICAM-1 Molécula 1 de adhesión intercelular

DBP Proteína de unión Duffy

m.s.n.m Metros sobre el nivel del mar

VIH Virus de la inmunodeficiencia humana

NK Natural killers

INF γ Interferón γ

TNF α Factor de necrosis tumoral α

DC Células dendríticas

APCs Células presentadoras de antígenos

PAMPs Patrones moleculares asociados a patógenos

TLR Toll like receptor

Hz Hemozoína


10

GPI Anclajes de glicosilfosfatidilinositol

AT Adenina-timina

Th Células T helper

TR Tipo de respuesta

TNF β Factor de necrosis tumoral β

IL Interleucina

NO Óxido nítrico

CTL Células T citotóxicas

CMH Complejo mayor de histocompatibilidad

Tregs Células T reguladoras

TGF-β Factor de crecimiento transformante β

RBP Proteínas de unión al reticulocito

ADCI La inhibición celular dependiente de anticuerpos

VSA Los antígenos parasitarios variantes

MAb Anticuerpos monoclonales

PCR Reacción en cadena de polimerasa

ACT Terapia combinada basada en artemisinina

AL Artemether - lumefantrina

AS-AQ Artesunato - amodiacina

AS-MQ Artesunato - mefloquina

AS-SP Artesunato - sulfadoxina - pirimetamina

DHA-PQ Dihidroartemisinina - piperaquina

PQ Primaquina

G6PDH Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

mdr1 Gen de resistencia a múltiples fármacos 1

TBV Vacuna bloqueadora de transmisión del parásito

TBI Inmunidad de bloqueo de transmisión

VLP Partículas similares a virus


11

HBsAg Antígeno de superficie del virus de la hepatitis B

Pf Plasmodium falciparum

AS01 Sistema adyuvante comprimido de liposoma

QS-21 Quillaja saporiana bark

MLP Liposomas de monofosforil

RTS,S/AS01 Vacuna de proteína circumsporozoite recombinada

NANP Ans-Ala-Asn-Pro

ChAd63 Adenovirus 63 de chimpancé

ME- TRAP Trombospondina acoplada a una cadena multiepítopo

Al(OH)3 Hidróxido de aluminio

NIAID Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas

c1L Bucle del grupo 1 del dominio I

WRAIR Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed

FMP1 Falciparum Malaria Protein 1

GSK GlaxoSmithKline

Ac Anticuerpos

ELISA Ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas

EU/ml Unidades ELISA por mililitro

SFC Células formadoras de manchas

PBMC Peripheral blood mononuclear cells

VE Eficacia de la vacuna

PAI Programa ampliado de inmunización

EA Eventos adversos

PfSPZ Esporozoitos de Plasmodium falciparum


12

Planteamiento del problema

Según el Informe Mundial sobre la Malaria de 2019 de la Organización Mundial de la Salud

(OMS) se reportaron 228 millones de casos de malaria a nivel mundial para el 2018, siendo esta cifra

ligeramente inferior a la del 2017 (231 millones) (1). Si bien se evidencia una disminución en la

prevalencia a nivel global, la malaria sigue siendo muy frecuente en diferentes regiones del mundo,

encontrando la prevalencia más alta en África con un 93%, principalmente en los países de Nigeria,

La República Democrática del Congo y Uganda (1). Dicho porcentaje es seguido por regiones

endémicas de América Latina, tales como Brasil, Colombia, Venezuela, donde hay un aumento de

reporte de casos del 26% y en menor proporción, pero aún importante, Asia Sudoriental con un 3,4%

y el Mediterráneo Oriental con una prevalencia de 2,1% (1, 2, 3).

De forma paralela en términos de mortalidad, se estimaron para el 2018, alrededor de 405.000

muertes por dicha entidad a nivel mundial (1). Esta cifra es ligeramente inferior a las reportadas para

el 2016 (451.000 muertes) y 2017 (435.000 muertes) (1, 4). Si bien dichas cifras demuestran una

desaceleración progresiva durante los últimos años, las mismas siguen siendo muy elevadas para

considerar una posible erradicación; razón por la cual merecen especial atención en tanto que

representan un problema de salud pública para las poblaciones afectadas (1). De igual modo lo es la

infección por el parásito Plasmodium falciparum, subespecie la cual es responsable del 98% de las

muertes a nivel mundial (5, 6, 7, 8).

Por otra parte, existen actualmente esquemas de tratamiento para la Malaria, pero no son

totalmente eficaces debido a la rápida aparición de resistencia de los parásitos a estos fármacos (9).

Por su parte, a la fecha se han implementado estrategias de prevención de las cuales las más eficaces

son el uso de mosquiteros impregnados con insecticidas (68%), uso de dosis profilácticas de

antimaláricos al viajar a zonas endémicas (19%), el uso de insecticidas (13%), y el uso de ropa que

cubra las zonas del cuerpo expuestas, recomendados por los Centros de Prevención y Control de

Enfermedades (CDC) en regiones de África (2, 10, 11, 12, 13). Sin embargo, ninguna de estas

estrategias alcanza de manera consistente una eficacia de por lo menos el 70%, dificultando de este

modo la erradicación de la enfermedad, en especial para poblaciones con sistemas de vigilancia y

control más frágiles (14).

Teniendo en cuenta que a la fecha se ha logrado la disminución de indicadores de morbimortalidad,

así como la erradicación de diversas infecciones y enfermedades a través del uso de vacunas, se ha

considerado para el caso de la Malaria, la posibilidad de desarrollar una vacuna que permita generar

la inmunidad suficiente en la población controlando de este modo la enfermedad y en el mejor de los

escenarios, logrando su erradicación (14, 15, 16).

De hecho, desde el año 1967 hasta la fecha se han realizado diversos estudios sobre posibles

vacunas candidatas para la prevención de Malaria (17). Algunas continúan en la realización de

pruebas in vitro y ensayos preclínicos, mientras que otras ya se encuentran en ensayos clínicos más

avanzados como RTS,S/AS01 y ChAd 63 MVA ME-TRAP, las cual han demostrado eficacia parcial

y activación de la respuesta inmune (18, 19).

A pesar del desarrollo de las vacunas antimaláricas y de continuos estudios sobre las mismas, hasta

el momento no ha sido posible alcanzar la eficacia requerida para implementar dicha estrategia dentro

de los programas de prevención y promoción (20). De acuerdo a lo anterior, el presente trabajo busca

responder a la siguiente pregunta: ¿Cuáles son las limitaciones de eficacia de las vacunas contra la

malaria estudiadas al día de hoy?


13

Justificación

El presente trabajo busca dar a conocer las principales razones asociadas al fallo en la

implementación de la vacuna contra la malaria, convirtiéndose de este modo en un insumo para los

diferentes profesionales de la salud, equipos de laboratorio e investigación, consultores de la vacuna

y tomadores de decisiones en programas de prevención asociados a esta entidad.

Así mismo el desarrollo de este trabajo permite a los estudiantes de Medicina, profundizar en sus

conocimientos frente a las enfermedades infecciosas, sus dinámicas de transmisión, prevención y

control, aumentando de este modo, los conocimientos, habilidades y oportunidades de participación

de los estudiantes en este campo de la salud.

El trabajo se realizará por medio de una recopilación y análisis de datos existentes a nivel teórico

y epidemiológico para adquirir y actualizar la información referente a las vacunas contra la malaria y

los principales problemas a los que se enfrentan en la actualidad.


14

Objetivos

Objetivo general:

Describir las limitaciones de eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy.

Objetivos específicos:

● Caracterizar la composición, año, procedencia, tipo de vacuna, fase de estudio, esquema de

inmunización, de las vacunas.

● Caracterizar la respuesta inmunitaria que generan las vacunas estudiadas hasta la fecha.

● Identificar los eventos adversos reportados a la fecha dentro de los estudios de las vacunas.


15

Marco teórico

1. Definición

La malaria, también conocida como paludismo, es una de las enfermedades infecciosas más

prevalentes a nivel mundial (2). Ésta es causada por un protozoario del género Plasmodium que

comprende diferentes especies, de las cuales las que afectan a los humanos son falciparum, vivax,

ovale y malariae. Además, los parásitos pueden coexistir generando infecciones mixtas (4, 5, 9, 14,

15, 21).

2. Epidemiología

2.1 Distribución en población

Según el Global Burden of Disease (GBD), para el 2017, mundialmente las regiones con mayor

número de DALYs fueron 3.703 por 100 mil en Ghana, 2.175 por 100 mil en Angola, 602 por 100

mil en Kenia y 257 por 100 mil en India (22).

2.2 Distribución por especie del parásito

El Plasmodium falciparum es la especie más prevalente del parásito en África, siendo responsable

del 99.7% de los casos aproximadamente (23). Así mismo, se presenta con mayor frecuencia en

regiones de África Subsahariana donde la prevalencia alcanza más del 50% de los casos,

particularmente para los países de Nigeria y el Congo (9). A su vez, el Plasmodium vivax, es el

segundo más frecuente, con mayor distribución en Asia y América del Sur (1), con una prevalencia

de hasta el 47% en países como India. Si bien, P. vivax es menos prevalente que P. falciparum, se ha

visto un incremento progresivo en su distribución durante los últimos años, debido a la complejidad

de su ciclo y la inadecuada implementación de estrategias de prevención (1, 9, 24, 25).


16

3. Ciclo de vida del parásito

Gráfica 1. Ciclo de vida del Plasmodium

Fuente: Elaboración propia basada en la información presentada por Baruch W. y Atias A. et al

(27, 32).

El Plasmodium pertenece a los Phylum Apicomplexa, pertenece a los coccidios por ser un parásito

intracelular (26, 27). Este se caracteriza, como se ilustra en la gráfica No. 1, por presentar los

siguientes periodos:

I. Periodo de incubación extrínseco: El ciclo del parásito inicia en el mosquito, mediante

la esporogonia o fase sexual, cuando el Anopheles se infecta al picar una persona portadora

de gametocitos, los cuales poseen antígenos de superficie específicos (14). En el intestino

medio el microgametocito busca fertilizar y fusionarse con el macrogametocito para producir

cigotos que al madurar se transforman en ooquineto (14). Estos tienen la capacidad de penetrar

la pared del intestino medio del mosquito donde se desarrollan en ooquiste (27). Finalmente

se dividen de manera asexual y producen un número abundante de esporozoitos (SPZ) que

migran a la glándula salival del mosquito para ser transmitidos mediante la picadura (5, 9, 14,

23,27, 28, 29, 30, 31, 32).


17

II. Periodo de incubación intrínseco: Consiste en la fase asexual. A partir de la

inoculación de los esporozoitos con sus antígenos de superficie la proteína circumsporozoito

(CSP) y la proteína adhesiva relacionada con la trombospondina (TRAP) en la dermis del

humano que por el torrente sanguíneo va al hígado para dar paso a la etapa hepática o pre-

eritrocitica para invadir las células hepáticas (9, 28, 29). Allí pasa a ser esquizonte tisular y

contiene aproximadamente 10.000 a 30.000 merozoitos (MZ), con una proteína de superficie

del merozoito 1 (MSP-1) que se va a romper con el propósito de que lleguen al torrente

sanguíneo (5, 7, 15, 25, 30, 31, 33, 34). En el caso de las especies P. vivax y P. ovale, producen

una pequeña fracción de formas intrahepáticas que no se dividen de inmediato llamados

hipnozoitos. Estos al ser reactivados ocasionan recaídas, lo que le confiere al parásito la

capacidad de permanecer por más tiempo en el humano (7, 9, 25, 31, 32, 33).

La etapa eritrocitica se da porque los MZ por medio del antígeno merozoito apical 1 (AMA-1) y

receptores específicos para cada especie invaden los glóbulos rojos (GR) (7). Entre los receptores

específicos se encuentran:

1. P. falciparum tiene el antígeno denominado proteína de unión a reticulocitos

homólogo 5 (PfRH5) el cual se unirá al receptor basigina (7). Lo que ocasiona una alteración

en la membrana del GR, y favorece la expresión de antígenos como lo es la proteína 1 de la

membrana de eritrocitos de Plasmodium falciparum (PfEMP1) que le confiere la habilidad de

citoadherencia a receptores vasculares como la molécula 1 de adhesión intracelular (ICAM-

1) (7). Esta habilidad permite que se aglutinen GR formando “rosetas” y generando el

secuestro de la microvasculatura venosa profunda, lo cual va a tener importancia en sus

manifestaciones clínicas como la malaria cerebral (7). 2. P. vivax tiene como receptor un antígeno de GR Duffy Fy positivos, que se encuentra

más que todo en los reticulocitos y se une a la proteína de unión Duffy (DBP). Se establece

una afinidad y unión estrecha para que los MZ se reproduzcan de manera ilimitada en

alrededor de 48 a 72 horas. El MZ va a degradar proteínas intracelulares y más del 66% de la

hemoglobina, que produce el pigmento malárico (7, 9, 15, 28, 33).

Posteriormente se forman los trofozoitos que inicialmente van a ser jóvenes con núcleo en forma

de anillo y son secundarios cuando hay una invasión del parásito, dando paso al esquizonte maduro

con un aspecto globoso y lleno de merozoitos que finalmente se romperán (27). Algunos forman

nuevos gametocitos y otros provocan la ruptura de los GR liberando MZ en el torrente sanguíneo para

seguir invadiendo GR y de esta manera continuar el ciclo del parásito (7, 23, 27, 28, 30, 31).

3.1 Mecanismos de transmisión de la malaria

1) Vectorial: se genera a través de la picadura de los mosquitos hembra del género Anopheles

que inocula la forma infectante del parásito en el huésped susceptible (8, 34, 35). Se han reportado al

menos siete especies de anofelinos con alto potencial de transmisión de la malaria, siendo el principal

Anopheles aegypti. Estos insectos pican entre el anochecer y el amanecer, y por lo general habitan

áreas más bajas a 900 m.s.n.m, pero cada vez se encuentran en mayores alturas (8, 34, 35). 2) Transfusional: se genera bien sea por transfusiones sanguíneas o por el uso de agujas

infectadas, generando una inoculación directa a los glóbulos rojos (34). 3) Vertical: se da por medio de la transmisión materno fetal (34).

La transmisión varía en función de los factores relacionados con el parásito, el vector, el huésped

humano y el medio ambiente. Se relaciona con zonas tropicales porque la temperatura, la humedad y

la pluviosidad favorecen las acumulaciones de agua dulce como charcos, que favorece su


18

reproducción y condicionan una vida relativamente larga para el mosquito, facilitando que las

diferentes especies de Plasmodium coexistan y se dificulte su control y/o eliminación (4, 8, 28, 34).

Por su parte, se ha identificado que las poblaciones de riesgo están estrechamente ligadas a

regiones donde la situación es más precaria. Esto debido a que cuentan con infraestructuras y sistemas

de drenaje de agua ineficientes, permitiendo el estancamiento y en el reservorio ideal para la

reproducción de los vectores (23, 35). Por otro lado, se ha evidenciado que poblaciones como los

menores de cinco años, mujeres embarazadas, portadores del virus de la inmunodeficiencia humana

(VIH), inmunosuprimidos o migrantes, tienen mayor vulnerabilidad, favoreciendo la gravedad y la

mortalidad por malaria (8, 23, 35).

3.2 Manifestaciones clínicas generales de la infección

Las manifestaciones clínicas se caracterizan por los denominados “paroxismos maláricos”. Estos

son definidos por los principales síntomas en el momento en que sucede la ruptura de los GR como

un mecanismo de respuesta. La primera manifestación es fiebre de hasta 41° centígrados que lesiona

los parásitos maduros, seguido de sudoración y escalofríos que duran 30 minutos y se repiten cada

24, 48 y 72 horas (34). Los síntomas aparecen una semana después de adquirida la infección y en

caso de no recibir tratamiento oportuno, se sincronizan los picos febriles con el ciclo del parásito (7,

10, 23, 28, 34). Los síntomas principales son cefalea, fatiga, debilidad, náuseas, vómitos, dolores en

articulaciones y músculos, dolor abdominal y dificultad para respirar (7, 23, 28, 34).

Así mismo, se encuentra la malaria con signos de peligro. Inicialmente se dan hallazgos clínicos

relacionados con alteraciones neurológicas, signos de deshidratación y en los paraclínicos la

evidencia de hiperparasitemias que indican un alto riesgo de complicaciones (34). En el caso del

inicio tardío del tratamiento o la resistencia al fármaco administrado se puede adquirir malaria

complicada, caracterizadas por múltiples episodios convulsivos, discapacidad, acidosis metabólica,

anemia severa, sangrado anormal espontáneo, lesión renal aguda, edema pulmonar agudo y

hepatoesplenomegalia. De igual manera, parasitemias mayores al 2% por 100.000 microlitro y es

común la presencia de malaria mixta (7, 23, 34).

Por otro lado, se han evidenciado infecciones que son asintomáticas. Principalmente en zonas

donde la transmisión es alta, o por bajos niveles de parasitemia de manera crónica, permitiendo que

la población adquiera inmunidad. Dado esto, los mismos se convertirán en portadores de la infección

sin manifestaciones clínicas (8, 23).

4. Respuesta inmunitaria del humano contra la Malaria

Los parásitos son biológicamente más complejos que los virus y bacterias (5). Sus genomas son

mucho más grandes (P. falciparum tiene más de 5.400 genes) y tienen varias etapas en su ciclo de

vida (5). Por esto, el sistema inmune humano debe atacar de diferentes formas dependiendo de si los

parásitos están intracelular o extracelularmente, siendo en muchos casos antigénicamente distintos

(5). La respuesta humana a la infección por el parásito comienza con la activación de mecanismos de

defensa inespecíficos que detienen la expansión de la infección, y posteriormente la respuesta

inmunológica específica pasa a controlarla (7). Inicialmente se aumenta la eliminación inmunitaria,

la filtración por el bazo acelera la eliminación de los GR infectados, elimina algunos parásitos y

devuelve los GR a la circulación con menor vida media (7). Al romperse los esquizontes, se activan

los macrófagos y se liberan citoquinas proinflamatorias, produciendo las manifestaciones clínicas de

esta patología (7).


19

4.1 Mecanismos efectores en la inmunidad contra la malaria:

Los mecanismos de respuesta de inmunidad celular y humoral están involucrados en la inmunidad

contra la malaria, pero su importancia en ésta aún no es bien conocida debido a la variedad entre

cepas de Plasmodium (7, 36). Por otra parte, la respuesta inmune ante la malaria se caracteriza por la

producción de diversas citoquinas que provienen tanto de la respuesta innata como de la respuesta

adaptativa (9, 36).

Papel de la inmunidad innata

Al producirse la infección por el Plasmodium, la primera línea de defensa es el sistema inmune

innato (9, 36). Así mismo, se ha evidenciado in vitro que las células natural killers (NK) pertenecen

a este sistema y producen interferón gamma (IFN-γ) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) contra

los parásitos y protegen contra el desarrollo de síntomas graves de la malaria (36).

Para la activación de la respuesta innata se necesita de un amplio reconocimiento de los

microorganismos patógenos. Cuando un mosquito infecta al huésped, inocula SPZ en la piel donde

se encuentran las células dendríticas (DC) que son células presentadoras de antígenos (APCs) que a

través de receptores reconocen los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) exhibidos

en los parásitos (9, 36). Los receptores que identifican los PAMPs más caracterizados son los

receptores Toll-Like (TLR) (36). Al reconocer los PAMPs, los TLR inducen una cascada de

señalización intracelular que libera citoquinas, quimiocinas e interferones proinflamatorios, y

permiten la maduración de las DC (9, 36). En P. falciparum se han descrito 3 PAMPs: la hemozoína

(Hz), una secuencia de ácidos nucleicos inmunoestimulantes y los anclajes de

glicosilfosfatidilinositol (GPI) (9).

Al hidrolizarse la hemoglobina se libera el grupo hemo que es extremadamente tóxico para el

parásito, y por esto la convierte en Hz (9, 36). La Hz se une al ADN de la célula huésped, y se cree

que también interactúa con el TLR que es activado por ácidos nucleicos, NLRP-3, AIM-2 y otras

moléculas citoplasmáticas (9, 36). Sin embargo, en otros estudios se menciona que la Hz es

inmunológicamente inerte y que el ADN parasitario es el que interactúa con el receptor (36). Además,

se cree que los parásitos pueden inducir la respuesta innata por la interacción con otros receptores no

TLR y ADN parasitario rico en Adenina-Timina (AT) (9, 36). Por otro lado, los anclajes de GPI

conectan las proteínas de superficie con los parásitos y son necesarias para la supervivencia de éste

(9).

Papel de las células T CD4+

Posterior a que la respuesta innata media la resistencia temprana a la infección, la inmunidad

adaptativa pasa a mediar la respuesta inmune con la activación de las células T CD4+ que producen

la mayor cantidad de citoquinas (36). Las células T CD4+ maduras se dividen en células T helper 1

y 2 (Th 1 y 2), que inducen una respuesta tipo 1 (TR1) o tipo 2 (TR2), respectivamente (36). Las Th1

producen INF-α/γ, linfotoxina-α (TNF-β), interleucina-12 (IL-12) asociado a la inmunidad mediada

por células, y las Th2 producen IL-4, 5, 6, 9, 10 y 13, asociada a la producción de anticuerpos (36).

Sin embargo, hay células T y no T que producen esas citoquinas (36). Se ha observado que TR1

domina la respuesta temprana a la infección aguda, donde la muerte de los parásitos está dada por

INF-γ, TNF-α y óxido nítrico (NO) producido por los Th1 activados, macrófagos y células NK (36).

Y también se observó que la TR2 lleva a infecciones crónicas menos sintomáticas (36).

La diferencia entre TR1 y TR2 es menos clara en la malaria humana (36). El incremento de INF-

γ está asociado a la resolución de la parasitemia en la infección aguda y un retraso en la reinfección,

pues se encontró que pacientes con parasitemia moderada en regiones endémicas de Colombia tienen


20

altos niveles de IFN-γ y TNF-α (9, 36). Por otro lado, las IL-10 y 4 se han asociado con la protección

contra la anemia malárica (36). Según lo anterior, es posible que para una inmunidad eficaz contra la

malaria se requiera un equilibrio entre TR1 y TR2 (9, 36).

Papel de las células T CD8+

Las células T CD8+ o también llamadas células T citotóxicas (CTL), matan células infectadas por

diferentes mecanismos (36). Durante la etapa hepática del parásito, los antígenos comienzan a

presentarse en la superficie de los hepatocitos al Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH)

clase I, el cual induce la activación de las CTL (9, 36). En experimentos de inmunización de animales

y humanos con esporozoitos irradiados, se demostró que las CTL brindaban una inmunidad completa,

pero de corta duración (36). Además, se demostró que a pesar de los altos niveles de anticuerpos anti-

esporozoitos en las personas inmunizadas, la protección fue por las CTL al prevenir el desarrollo de

parásitos en el hígado (36).

Las células T CD8+ matan los parásitos mediante las perforinas y apoptosis por proteínas FAS

que están en la membrana de las células infectadas (36). Así mismo, se ha evidenciado que más de

30 péptidos de los SPZ y antígenos de la etapa hepática son epítopos para las CTL (36). Algunos de

estos epítopos tienen un polimorfismo extenso que varía según la inmunidad del huésped

posiblemente (36).

Papel de las células T reguladoras

Una tercera población de células T CD4+ reconocidas en la respuesta inmunitaria contra la malaria

son las células T reguladoras (Tregs) (36). Estas células median su respuesta a través de IL-10 y factor

de crecimiento transformante β (TGF-β) los cuales son inmunomoduladores (36). Estas células

reducen la inmunopatología, pero si se suprimen las citoquinas muy temprano en la infección podrían

inhibir los efectos protectores de las citoquinas proinflamatorias permitiendo que el parásito se

multiplique rápidamente (36). Además, en los humanos se ha visto que el TGF-β está asociado a un

mayor riesgo de enfermedad clínica y alto crecimiento de parásitos (36). En conclusión, se necesita

un equilibrio entre el efecto supresor de los síntomas por las células Tregs y el efecto supresor de

parásitos por las citoquinas para una respuesta inmune adecuada a la infección (36).

4.2 Respuesta humoral a la infección por malaria

Se ha evidenciado la importancia de la respuesta humoral en la protección contra la malaria en

experimentos de transferencia pasiva en animales y humanos (36). En el cordón umbilical pueden

encontrarse anticuerpos maternos contra la malaria que aportan protección al lactante en los primeros

meses de vida, pero no a largo plazo (7, 36). Así mismo se ha reportado que la transferencia pasiva

de anticuerpos de personas inmunes a niños enfermos con malaria clínica sin tratamiento puede

reducir la parasitemia y la sintomatología (9, 36).

En experimentos in vitro se ha encontrado que los anticuerpos que poseen las personas inmunes

inhiben la invasión de los hepatocitos por los SPZ, previenen la invasión de los GR por los MZ al

opsonizarlos o bloqueando las proteínas que se unen a la superficie celular, reducen el crecimiento

parasitario y estimulan la fagocitosis de los parásitos por los macrófagos (9, 36). Sin embargo, no se

tiene exactitud de la correlación entre los estudios in vitro a los mecanismos que suceden in vivo (36).

A pesar de haber sido demostrado in vivo que los anticuerpos contra la malaria tienen una gran

actividad antiparasitaria, en experimentos in vitro los anticuerpos contra la malaria son ineficaces en

ausencia de células efectoras (monocitos) e incluso pueden promover el crecimiento parasitario (36).


21

Por su parte, se ha evidenciado que en la inmunidad humoral a la malaria predominan los

anticuerpos IgG1 e IgG3 citofílicos (9, 36). De hecho, se ha demostrado in vitro que estos anticuerpos

citofílicos contra las proteínas CSP-1, MSP-1, RBP-1, AMA-1 y MSP-3α, facilitan la fagocitosis de

los Plasmodium por los monocitos, están asociados a la protección contra la malaria y por ende, a un

buen pronóstico durante los episodios de malaria aguda (9, 36). Por otro lado, estudios in vitro

evidencian que los anticuerpos no citofílicos pueden antagonizar esta acción, y sus niveles se han

encontrado altos en niños pequeños y adultos no inmunes (36).

La inhibición celular dependiente de anticuerpos (ADCI) es un mecanismo que explica la

interacción entre el anticuerpo citofílico y los monocitos, para la liberación de mediadores

proporcional a la cantidad de monocitos y MZ, los cuales inhiben reversiblemente el crecimiento

parasitario en etapa de anillo (36). Con esto se explica por qué la disminución en la parasitemia

después de la aplicación de la IgG inmune es proporcional a la parasitemia inicial (36).

4.3 Inmunidad adquirida a la malaria

Se ha observado que adquirir inmunidad contra la malaria toma tiempo debido a la presencia de

diferentes cepas (36). Esto es llamado “inmunidad específica de la cepa” ya que se ha evidenciado

que la infección confiere protección mayor contra la reinfección por la misma cepa que por una

diferente (7, 36). La protección específica se produce cuando se forman anticuerpos contra los

antígenos parasitarios variantes (VSA), los cuales son exportados a la superficie de los GR infectados

(36). La cantidad de anticuerpos que forma una persona contra los VSA aumenta con la edad (36).

Por esto, la inmunidad adquirida contra la malaria implica acumular anticuerpos contra diferentes

VSA (36).

A largo plazo, la exposición repetida a suficientes cepas genera protección contra títulos elevados

de parasitemia y manifestaciones graves de la enfermedad, pero no evita la infección (7, 8). De

manera específica, se ha demostrado que las personas adquieren inmunidad contra la malaria por la

disminución en la frecuencia y gravedad en los episodios de malaria en poblaciones endémicas (36).

Esta parasitemia asintomática es frecuente en adultos y niños mayores que residen en zonas de alta

transmisión (7). Debido a esto, la mortalidad por malaria en África se atribuye principalmente a niños

pequeños, mientras que en zonas con menor transmisión e inmunidad se encuentran en riesgo todos

los grupos de edad (8).

Duración de la respuesta inmune contra la malaria

En las personas que residen en áreas endémicas, los niveles de anticuerpos contra diferentes

antígenos de la malaria son más altos durante períodos de alta transmisión (36). Así mismo, niveles

altos se evidencian en individuos con parasitemia al momento de su medición, principalmente en

niños pequeños, ya que los adultos generalmente tienen anticuerpos más altos que se demoran más

en eliminarse incluso en ausencia de infección (36).

También se ha observado que la inmunidad humoral a la malaria es de corta duración, ya que se

ha visto que esta inmunidad desaparece cuando el paciente reside durante meses o años fuera de la

zona endémica (7, 36). Además, se ha evidenciado que estos niveles protectores de anticuerpos

pueden disminuir incluso permaneciendo en la zona endémica al momento de una nueva infección

(36).

Mecanismos de evasión al sistema inmune

Con el tiempo los parásitos de la malaria han ido desarrollando una serie de mecanismos para

evadir la respuesta inmune que se presenta en el humano (36). Frente a esto, se ha evidenciado que la


22

ausencia de antígenos de histocompatibilidad en los GR infectados impide el reconocimiento por las

células T (7). De igual modo influye que las diferentes cepas de Plasmodium expresan variantes

antigénicas inmunodominantes en los GR (7). El polimorfismo es una característica común de

muchos antígenos de la malaria incluyendo los VSA. Lo anterior se genera por la recombinación

durante la fertilización o la variación antigénica clonal (36).

A su vez, se ha demostrado que los parásitos inhiben la maduración de las células dendríticas

haciendo que los GR infectados se unan a ellas por medio de VSA generados por el parásito e

impidiendo que estimulen la respuesta de linfocitos en la infección aguda por el Plasmodium, pero in

vivo no necesariamente afecta la función de las DC (9, 36). También se ha sugerido que el parásito

utiliza la activación de las células Tregs que inhiben la producción de citoquinas antiparasitarias para

escapar al sistema inmune (36).

Inmunidad en el bloqueo de transmisión del parásito al mosquito

Al exponerse a infecciones repetidas de malaria, las personas en áreas endémicas desarrollan

respuestas inmunes humorales y celulares contra diferentes proteínas que expresan los parásitos (14).

Cuando los mosquitos pican a estas personas ingieren anticuerpos IgG específicos, citoquinas y

complemento producidos contra los antígenos de la etapa sexual del parásito, disminuyendo la

capacidad de infectar a los mosquitos (14).

Cuando estas moléculas inmunes llegan al intestino medio del mosquito, bloquean el desarrollo

del ciclo esporogónico al producir lisis de los parásitos, interfiriendo con la fertilización de los

gametos, el movimiento de los ooquinetos y la invasión a las células del intestino medio del mosquito,

todo esto mediante NO y otros factores (14). Se ha observado que los cigotos recién fertilizados

pueden ser destruidos por la vía alternativa del complemento (14). Adicionalmente, se ha observado

que los SPZ maduros derivados de las glándulas salivales de los vectores pueden ser destruidos por

anticuerpos anti-SPZ (14).

Hay estudios que demuestran que las IgG que identifican los antígenos de la etapa sexual como

Pfs230 y Pfs48/45, detienen el desarrollo del parásito sólo si el complemento está presente (14). A

diferencia de algunos anticuerpos monoclonales (MAb) específicos para Pfs48/45 que no dependen

del complemento (14).

5. Diagnóstico

El diagnóstico debe ser oportuno, con el fin de interrumpir la transmisión y permitir un adecuado

tratamiento (34). Inicialmente el diagnóstico es clínico, tener en cuenta los antecedentes

epidemiológicos y posteriormente se realizarán pruebas de laboratorio, las cuales se describen a

continuación:

1. Microscopía: Es el Gold Standard, se realiza por una prueba por gota gruesa o

extendido de sangre periférica, donde se observan los merozoitos, lo que le confiere un alto

valor predictivo positivo, a pesar de su baja especificidad. Este método es de difícil acceso

para regiones de bajos recursos (2, 23, 34).

2. Pruebas rápidas de diagnóstico: realizadas con técnicas de inmunocromatografía para

detectar los antígenos de las diferentes especies de parásitos en una muestra de sangre con alta

especificidad y sensibilidad. Estas pruebas no funcionan para hacer seguimiento al tratamiento

(23, 34). En caso de resultado negativo con una alta sospecha clínica, se recomienda repetir a

las 8, 12 o 24 horas (34).


23

3. Técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR): Esta tiene mayor sensibilidad,

lo que permite detectar parasitemias bajas y diferenciar la especie de Plasmodium. Sin

embargo, esta no se realiza con frecuencia en la práctica clínica (2, 23).

6. Estrategias de prevención

La prevención de la enfermedad busca disminuir la morbimortalidad y evitar la propagación (34).

Esto se ha logrado por medio de diferentes medidas, como la protección contra los mosquitos en las

horas de mayor picadura, permaneciendo dentro de las viviendas, usando ropa con mangas y

pantalones largos, evitando los colores oscuros, y el uso de repelente tópico en las zonas expuestas

(2, 10, 11, 34).

Otra recomendación importante es la protección de las viviendas. Esto se logra por medio del uso

de telas metálicas finas en puertas o ventanas o en caso de no tener acceso a este material se sugiere

cerrarlas en la noche (34). De igual manera, eliminar residuos de agua o posibles criaderos de

mosquitos cercanos a las viviendas. Por último, las intervenciones que más resultado han tenido es el

uso de insecticidas de efecto prolongado para fumigar las habitaciones que tiene efecto residual

debido a que afecta a los mosquitos que reposan en los interiores. Así mismo, impregnar mosquiteros

que afectan a los mosquitos activos, para usarlos sobre la cama e introducir las orillas debajo del

colchón (2, 8, 10, 11, 34, 37).

En el caso de los viajeros a zonas endémicas se ha promovido el uso de antimaláricos de manera

profiláctica (2, 8, 10, 34). Se ha observado que detienen la infección en la etapa eritrocítica y

previenen así la enfermedad (34). Para esto, se aconseja dar inicio al tratamiento antes del viaje y

continuar después del viaje incluso hasta por 4 semanas. Si en el lapso de dos semanas después de

haber salido de la zona endémica presenta fiebre, escalofríos y sudoración, debe realizarse un examen

parasitológico para confirmar o descartar la enfermedad (2, 8, 10, 11, 34).

7. Tratamiento

En la Tabla No. 1 se presenta el esquema de tratamiento para la infección con malaria.

Tratamiento de malaria no complicada por P. falciparum

Tratar adultos y niños con una de las siguientes Terapias Combinadas con Artemisina

(ACT), por 3 días (23, 38, 39):

● Artemether - lumefantrina (AL, Coartem)

● Artesunato - amodiaquina (AS-AQ, Coarsucam)

● Artesunato - mefloquina (AS-MQ)

● Artesunato - sulfadoxina - pirimetamina (AS-SP)

● Dihidroartemisinina - piperaquina (DHA-PQ, Eurartesim o Artekin)


24

Tener en cuenta:

● Los derivados de las artemisinas mantienen su eficacia frente a parásitos

multirresistentes, disminuye rápidamente la sintomatología y la parasitemia,

aproximadamente 10.000 parásitos por cada 48 horas del ciclo asexual, siendo superior

a cualquier otro antimalárico. (8, 23, 39, 40, 41,).

● La elección de ACT debe basarse en los estudios de eficacia terapéutica contra las cepas

locales de P. Falciparum (23, 38, 39)

● En el 2006 la OMS prohibió el uso de estos medicamentos en monoterapia, ya que su

uso indiscriminado favorece la resistencia (23, 38).

Tratamiento de malaria no complicada por P. Vivax, P. Ovale o P. Malariae.

En áreas con infecciones sensibles a la cloroquina, se recomienda tratar adultos y niños

con ACT o cloroquina (23, 25, 39).

En áreas con infecciones resistentes a la cloroquina, se recomienda tratar adultos y

niños con ACT (23, 25, 39).

Tener en cuenta:

● AS-SP tiene poca eficacia frente a esta especie (23, 25, 39).

● Estas terapias deben administrarse junto a un fármaco hipnozoiticidas u 8-

aminoquinolonas como la primaquina (PQ) durante 14 días (23, 41).

Los fármacos hipnozoiticidas pueden causar cuadros hemolíticos graves en pacientes con

déficit enzimático de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH), por lo cual la OMS

recomienda estudiar previamente esta condición (23, 25).

Tratamiento de segunda línea para la malaria no complicada.

Usar quinina como tratamiento de segunda línea en aquellos pacientes (41):

● Sin respuesta a los fármacos de primera línea (41).

● Con hipersensibilidad a los fármacos de primera línea (41).

Tener en cuenta:

● La quinina debe ir acompañada de Clindamicina o Doxiciclina, durante 7 días (41).

● Siempre se deben vigilar las reacciones adversas que puedan disminuir la adherencia

(41).

Tratamiento de la malaria grave.


25

● Tratar los adultos y niños con artesunato sódico intravenoso o intramuscular durante un

mínimo de 24 horas y hasta que toleren el medicamento vía oral. Luego, complete el

tratamiento con 3 días de ACT (38, 39, 41).

● Se recomienda usar los siguientes dos tipos de medicamentos: los alcaloides de la

cinchona como quinina y quinidina y los derivados de artemisina (38, 41).

Tener en cuenta:

● Los pacientes con parasitemias superiores a 100.000 parásitos/µl deben recibir

tratamiento parenteral como primera opción (34, 41).

● Adicionalmente se debe administrar terapia de apoyo y cuidados de soporte (39, 41).

● El tratamiento de la malaria grave causada por P. falciparum o por P. vivax se trata con

los mismos esquemas (39, 41).

Tabla 1. Tratamiento de la malaria

Fuente: elaboración propia basada en las citas enumeradas dentro de la tabla.

Para el tratamiento de grupos especiales de riesgo como niños con menos de 5 kg de peso, mujeres

embarazadas, en lactancia, pacientes con VIH y/o viajeros no inmunes, se deben tener en cuenta otros

puntos adicionales, ya que el tratamiento es diferente y se encuentra en las guías de la OMS o en las

guías dirigidas a cada país (39).

7.1 Fallas terapéuticas

Para controlar y erradicar la malaria es muy importante proteger la eficacia de los medicamentos

antipalúdicos usados en la actualidad (8). Por esto, hay que evaluar las posibles causas de falla

terapéutica. Generalmente el diagnóstico de coinfección por más de una especie de Plasmodium pasa

desapercibida, generando una persistencia de P. falciparum por su mala respuesta a la cloroquina, o

pueden persistir las recaídas por P. vivax al no administrar primaquina (9, 41). Desde el primer

informe en 1989, la resistencia a los medicamentos ha aumentado en todas las zonas endémicas y,

puede estar relacionada a mutaciones en el gen de resistencia a múltiples fármacos 1 (mdr1) (9).

P. falciparum es el que tiene la resistencia más significativa de todas las demás especies de

Plasmodium, en especial a casi todos los fármacos antimaláricos usados como la amodiaquina,

cloroquina, mefloquina, quinina y sulfadoxina-pirimetamina (5, 23, 41). Sin embargo, aún no ha

desarrollado resistencia significativa a los derivados de las artemisinas (41). Por otro lado, P. vivax

rápidamente ha desarrollado resistencia a la sulfadoxina-pirimetamina a nivel mundial (41). Sin

embargo, la resistencia a la cloroquina se encuentra confinada a Asia y Oceanía, aunque ya hay

reportes de resistencia en la región Amazónica (41).

Otros factores asociados a falla terapéutica son: posología incorrecta, no adherencia a la dosis y

duración del tratamiento por parte del paciente, medicamentos de mala calidad, interacciones

medicamentosas, pobre absorción de los fármacos y diagnóstico erróneo de la enfermedad (41). Es

probable que estos contribuyan de cierta forma a la resistencia debido a la exposición del parásito a

dosis inadecuadas o subóptimas del tratamiento (41).


26

8. Vacunas

8.1 ¿Qué es una vacuna?

Las vacunas son sustancias inmunogénicas producidas de microorganismos muertos, vivos

atenuados, o antígenos tipo toxoides, polisacáridos u obtenidos por la ingeniería genética (42, 43). El

objetivo de las vacunas es inducir en el organismo la respuesta del sistema inmune frente a un

microorganismo y generar memoria de protección para responder ante posibles futuras infecciones

por el mismo microorganismo (44). La vía de administración más habitual es la inyección

intramuscular, aunque se pueden administrar también con un vaporizador nasal u oral (45). Dichas

vacunas deben ser inocuas y eficaces para que la inmunización activa artificial pueda generarse a

través del reconocimiento de TLR a los PAMPs y de este modo, generar una respuesta efectora

adaptativa (42, 43). Estas vacunas se caracterizan por inducir una respuesta prolongada lo cual ha

tenido un gran impacto en la reducción de la mortalidad de enfermedades infecciosas a nivel mundial

(42, 43).

Generaciones de vacunas

La producción de las vacunas contra los diferentes microorganismos ha variado en el tiempo. Las

vacunas de primera generación se formaron a partir de microorganismos atenuados para producir una

respuesta inmunológica sin desencadenar la enfermedad. A partir de la segunda generación se procuró

realizar procesos menos dispendiosos y costosos, enfocándose en trabajar con los genes de los

microorganismos. Finalmente, la tercera generación de vacunas se ha basado en los péptidos de los

microorganismos producidos sintéticamente, por lo cual se les conoce también como vacunas

biosimilares (44).

8.2 Teorías de cómo funcionan las vacunas contra la malaria

Los tipos de vacunas para la malaria se dividen según las fases del ciclo parasitario. Dentro de

estas fases las vacunas pueden ser de tipo atenuadas, patógenos vivos, basadas en proteínas o

subunidades, recombinadas, y acarreadas con vectores (16). La presencia de proteínas en los estadios

del parásito puede inducir una respuesta inmune protectora, y hacer el papel de antígenos objetivo de

anticuerpos monoclonales, por lo cual han sido el enfoque principal de las vacunas, seleccionadas

según su ubicación o por ser fundamental en su desarrollo o invasión (31). Cuando las vacunas se

enfocan en antígenos presentes en 2 fases seguidas se aporta mayor protección inmunológica (5).

Vacunas de etapa pre - eritrocítica: Atacan los esporozoitos y formas infecciosas intrahepáticas,

previniendo las fases hepática y sanguínea (5). Las vacunas de esporozoitos vivos tienen la ventaja

de expresar más antígenos al poder atravesar las fases pre eritrocítica y eritrocítica asexual (17)

Cuando son atenuados por radiación o modificación genética se generan cambios en el ADN, por lo

cual el esporozoito es capaz de invadir los hepatocitos, pero no progresa a la etapa sanguínea

patógena, exponiendo antígenos de la etapa hepática (5, 46). Cuando los esporozoitos se administran

sin atenuar en compañía de dosis profilácticas de medicamentos antimaláricos, permiten mayor

expresión de antígenos de fase intrahepática y eritrocítica asexual (5, 17).


27

Este tipo de vacunas desarrolladas para P. vivax son muy importantes debido que al detener el

desarrollo del ciclo parasitario en esta fase evitará la formación de hipnozoitos y posteriores

recurrencias de la enfermedad, las cuales causan la mayoría de las presentaciones clínicas por P. vivax

(17).

Vacunas de etapa eritrocítica: Atacan formas asexuales incluyendo merozoitos y formas

intraeritrocitarias. Tanto las vacunas de fase pre-eritrocítica como eritrocítica previenen el desarrollo

de los síntomas de la malaria al detener la progresión del ciclo parasitario antes de la lisis de los

eritrocitos (15, 17). Debido a que el desarrollo intracelular del parásito es un mecanismo para evadir

la respuesta inmune, se considera que las vacunas deben ir dirigidas a los periodos extracelulares en

sus fases asexual y sexual (5).

Vacunas bloqueadoras de la transmisión (TBV): Con base en la inmunidad adquirida por bloqueo

de transmisión inmunológico (TBI), se ha propuesto el desarrollo de vacunas TBV dirigidas a estos

anticuerpos ingeridos por los mosquitos, dentro de los cuales atacan las formas sexuales de los

parásitos, así no podrán continuar su ciclo dentro del mosquito y por lo tanto la infección de un nuevo

huésped no será posible (15, 17).

Acarreadores y adyuvantes de vacunas: Algunas vacunas por sí solas no alcanzan la respuesta

inmunológica esperada, por lo cual, suelen combinarse con otras proteínas o moléculas que las ayuden

a especificar más la respuesta inmune (47). La mayoría de las vacunas contra la malaria en estudio

están en conjunto con este tipo de moléculas (48).

Dentro de las principales están las partículas similares a virus (VLP) que facilitan el

reconocimiento de las proteínas del parásito por las células APCs ya que pueden recombinarse con el

antígeno de la vacuna y expresarlo repetitivamente en su superficie para mayor presentación (48). Su

principal ejemplo es la unión de pfCSP con el antígeno de superficie del Virus hepatitis B (HBsAg)

(47). Los virosomas se componen de partículas lipídicas como las VLPs pero sin cápsula, por lo cual

se conjugan químicamente con los antígenos, suelen componerse de partículas del virus de la

Influenza y se ha usado en la vacuna de pf AMA-1 y GMZ2 (47).

Otro tipo de acarreadores son los acarreadores de antígenos, los cuales son haptenos recombinados

con los antígenos y algunos de estos se han derivado del Toxoide tetánico, Neisseria meningitidis,

Pseudomona aeruginosa y Escherichia coli. Los liposomas son vesículas lipídicas de los cuales los

más usados son el Sistema adyuvante comprimido de liposoma (AS01), Quillaja saporiana bark (QS-

21) y MPL (Liposomas de monofosforil), en conjunto con las vacunas RTS,S, AMA-1 y MSP-1. Las

emulsiones pueden ser de tipo aceite en agua como AS02 y AS03, o agua en aceite como Montanide

ISA51 y 720 las cuales se ha visto que ocasionan diversas reacciones adversas por lo cual, su uso es

limitado (47).


28

Metodología

1. Tipo de estudio

Revisión narrativa de la literatura con elementos de revisión sistemática.

2. Pregunta de investigación

¿Cuáles son las limitaciones de eficacia de las vacunas contra la malaria estudiadas al día de hoy?

3. Términos MESH/DECS

3.1 DECS:

● Malaria

● Vacunas contra la malaria

● Bioseguridad

● Vacunación

● Inmunidad

● Plasmodium falciparum

● Plasmodium vivax

● Prevención primaria

● Paludismo

3.2 MESH:

● Immunological Stimulation

● Vaccination

● Malarial Vaccines

● Disease prevention

● Challenges

4. Algoritmos de búsqueda

1. “Malaria vaccine” AND “Plasmodium falciparum” AND “Plasmodium vivax”

2. “Malaria vaccine” AND safety AND efficacy

3. “Malaria vaccine” AND “side effects”

4. “Malaria vaccine” AND immunity AND failure

5. “Malaria vaccine” AND efficacy AND polymorphisms

6. “Malaria vaccines” AND Immunity AND “Plasmodium falciparum” AND “Plasmodium vivax”

7. “Malaria vaccines” AND Immunity AND efficacy AND safety

8. “Malaria vaccines” AND Challenges AND safety

9. Malaria AND vacuna

10. Plasmodium AND vacuna

11. (tw:(malaria vaccine)) AND (tw:(Plasmodium))


29

5. Criterios de inclusión y exclusión

5.1 Criterios de inclusión

● Estudios de vacunas en fase II, III y IV.

5.2 Criterios de exclusión

● Estudios que involucren otras enfermedades.

● Estudios de vacunas que en los resultados no tengan información precisa frente a la eficacia,

respuesta inmunitaria, seguridad y limitaciones de la vacuna en estudio.

6. Parámetros de búsqueda

6.1 Pubmed

● Resultados por año: desde 2010 al 2020.

● Tipo de artículo: Ensayos clínicos, metaanálisis, revisión y revisión sistemática.

● Especies: humanos.

● Idioma: inglés y español.

6.2 PLOS one

● Área: Enfermedades infecciosas, malaria, vacunas y vacunación e inmunización.

● Tipo de artículo: artículo de investigación.

● Fecha de publicación: 10-10-2010 a 08-06-2020.

6.3 Embase

● Drogas: vacuna contra la malaria

● Tipos de estudio: ensayo clínico y revisión sistemática

● Año de publicación: 2010-2020

6.4 LILACS

● No se aplicó ningún parámetro de búsqueda debido a que eliminaba completamente la

obtención de resultados.

7. Bases de datos y descripción de artículos obtenidos

● Pubmed

● PLOS one

● Embase

● LILACS


30

7.1 Descripción general del proceso de búsqueda y selección de artículos para la presente revisión:

Para el proceso de búsqueda y recuperación de artículos, inicialmente se identificaron los

algoritmos de búsqueda a partir de los términos MESH y DECS y los elementos boleanos, de los

cuales se seleccionó AND debido a que con la búsqueda preliminar con OR la obtención de artículos

fue muy limitada.

Posterior a esto, se utilizaron los algoritmos de búsqueda en las siguientes bases de datos:

● Pubmed: esta base fue escogida debido a que es especializada en ciencias de la salud

con alta cobertura de diversas temáticas y se encuentra en constante actualización.

● PLOS one: es una revista científica que permite el acceso libre a múltiples revistas de

investigación en el área de la ciencia por lo cual tiene un amplio contenido médico.

● Embase: es una base de datos con amplia investigación en biomédica que contiene

múltiples publicaciones sobre farmacovigilancia, con artículos y conferencias indexadas.

● LILACS: la cual tiene en cuenta diferentes artículos de revistas, libros, entre otros con

el apoyo de instituciones educacionales con enfoque en Latinoamérica. Adicionalmente, se

pueden encontrar artículos en español, inglés y portugués.

En estas bases, se procedió a seleccionar por título los resultados encontrados con cada algoritmo,

excluyendo 5.335 por título no pertinente. Luego, se filtraron por abstract pertinente excluyendo 41.

De estos artículos, se excluyeron 71 los cuales se encontraron repetidos en las búsquedas. Y

finalmente, se excluyeron 3 por texto completo no pertinente. Dicha revisión fue realizada entre

Mayo y Junio del 2020. A continuación, se describe el proceso de selección de los artículos escogidos

para el presente estudio.

7.1.1 Pubmed

Se aplicó el algoritmo número 1 de búsqueda (“Malaria vaccine” AND “Plasmodium falciparum”

AND “Plasmodium vivax”) el cual arrojó 109 resultados. Con los parámetros de búsqueda se

obtuvieron 22 resultados. 8 fueron escogidos preliminarmente para revisión de abstract los cuales se

encontraban en las posiciones: 1, 2, 3, 4, 6, 10, 14, 15. De estos, fueron elegidos 8 para revisión de

texto completo.

Posteriormente se aplicó el algoritmo número 2 de búsqueda (“Malaria vaccine” AND safety AND

efficacy) el cual arrojó 129 resultados. Con los parámetros de búsqueda se obtuvieron 51 resultados.

De los cuales 21 fueron escogidos preliminarmente para revisión de abstract los cuales se encontraban

en las posiciones: 1, 3, 6, 7, 8, 10, 13, 14, 16, 19, 22, 26, 31, 33, 34, 40, 41, 43, 44, 45, 46. De estos,

fueron elegidos 19 para revisión de texto completo.

Posteriormente se aplicó el algoritmo número 3 de búsqueda (“malaria vaccine” AND “side

effects”) el cual arrojó 29 resultados. Con los parámetros de búsqueda se obtuvieron 11 resultados. 3

fueron escogidos preliminarmente para revisión de abstract los cuales se encontraban en las

posiciones: 1, 2, 3. De estos, fueron elegidos 2 para revisión de texto completo.

Posteriormente se aplicó el algoritmo número 4 de búsqueda (“malaria vaccine” AND immunity

AND failure) el cual arrojó 20 resultados. Con los parámetros de búsqueda se obtuvieron 3 resultados.

2 fueron escogidos preliminarmente para revisión de abstract los cuales se encontraban en las


31

posiciones: 1, 2. Ninguno fue elegido para revisión de texto completo debido a que se descartaron por

repetición y por abstract no pertinente.

Posteriormente se aplicó el algoritmo número 5 de búsqueda (“malaria vaccine” AND efficacy

AND polymorphisms) el cual arrojó 48 resultados. Con los parámetros de búsqueda se obtuvieron 8

resultados. 5 fueron elegidos preliminarmente para revisión de abstract, los cuales se encontraban en

las posiciones: 1, 3, 5, 7, 8.

Posteriormente se aplicó el algoritmo número 6 de búsqueda (“Malaria vaccines” AND Immunity

AND “Plasmodium falciparum” AND “Plasmodium vivax”) el cual arrojó 128 resultados. Con los

parámetros de búsqueda se obtuvieron 30 resultados. 14 fueron escogidos preliminarmente para

revisión de abstract los cuales se encontraban en las posiciones: 1, 3, 4, 6, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19,

23, 26, 27.

Posteriormente se aplicó el algoritmo número 7 de búsqueda (“malaria vaccine” AND Immunity

AND efficacy AND safety) el cual arrojó 132 resultados. Con los parámetros de búsqueda se


encontraban en las posiciones: 1, 3, 4, 7, 10, 13, 15, 16, 17, 20, 21, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 32, 34, 37,

39, 40, 46, 47, 48, 51, 52. 5 para revisión de texto completo.

Posteriormente se aplicó el algoritmo número 8 de búsqueda (“malaria vaccines” AND challenges

AND safety), el cual arrojó 74 resultados. Con los parámetros de búsqueda se obtuvieron 23

resultados. 10 fueron elegidos preliminarmente para revisión de abstract, los cuales se encontraban

en las posiciones: 1, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 13, 17, 18. De estos, fueron elegidos 2 para revisión de texto

completo.

7.1.2 PLOS one

Se aplicó el algoritmo número 1 de búsqueda (“Malaria vaccine” AND “Plasmodium falciparum”

AND “Plasmodium vivax”) el cual arrojó 2.001 resultados. Con los parámetros de búsqueda se


encontraban en las posiciones: 1, 2, 6, 7, 9, 13, 14, 17, 20, 25, 26, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 42, 43. Se

seleccionaron 8 para revisión de texto completo.


AND failure) el cual arrojó 1.119 resultados. Con los parámetros de búsqueda se obtuvieron 16

resultados. 5 fueron escogidos preliminarmente para revisión de abstract los cuales se encontraban en

las posiciones: 2, 3, 5, 8, 16. Fueron elegidos 2 para revisión de texto completo.

Posteriormente se aplicó el algoritmo número 6 de búsqueda (“Malaria vaccines” AND Immunity

AND “Plasmodium falciparum” AND “Plasmodium vivax”) el cual arrojó 1.021 resultados. Con los

parámetros de búsqueda escogidos se obtuvieron 43 resultados. Fueron escogidos 12 artículos

preliminarmente para revisión de abstract, los cuales se encontraban en las posiciones: 1, 6, 7, 10, 16,

28, 31, 32, 34, 41, 44, 45. No se eligió ninguno para revisión de texto completo debido a que se

descartaron por repetición y por abstract no pertinente.

Posteriormente se aplicó el algoritmo número 8 de búsqueda (“Malaria vaccines” AND Challenges

AND safety) el cual arrojó 572 resultados. Con los parámetros de búsqueda se obtuvieron 34

resultados. Fueron escogidos 11 artículos preliminarmente para revisión de abstract los cuales se

encontraban en las posiciones: 2, 3, 7, 8, 11, 14, 17, 20, 22, 25, 34. 2 se eligieron para revisión de

texto completo.


32

7.1.3 Embase

Se aplicó el algoritmo número 3 de búsqueda (“malaria vaccine” AND “side effects”), el cual

arrojó 59 resultados. Con los parámetros de búsqueda se obtuvieron 4 resultados. 3 fueron elegidos

preliminarmente para revisión de abstract, los cuales se encontraban en las posiciones: 1, 3, 4. No se

eligió ninguno para revisión de texto completo debido a que se descartaron por repetición y por

abstract no pertinente.


AND failure), el cual arrojó 65 resultados. Con los parámetros de búsqueda, se obtuvieron 2

resultados, de los cuales se seleccionó 1 preliminarmente para revisión de abstract, se encontró en la

posición 2. Este no se eligió para revisión de texto completo debido a que se descartó por abstract no

pertinente.

Posteriormente se aplicó el algoritmo número 5 de búsqueda (“malaria vaccine” AND efficacy

AND polymorphisms), el cual arrojó 65 resultados. Con los parámetros de búsqueda, se obtuvieron

3 resultados, de los cuales se seleccionaron 2 de manera preliminar para revisión de abstract, los

cuales se encontraban en la posición 1 y 2. No se eligió ninguno para revisión de texto completo

debido a que se descartaron por repetición y por abstract no pertinente.

Posteriormente se aplicó el algoritmo número 8 de búsqueda (“malaria vaccines” AND challenges

AND safety), el cual arrojó 92 resultados. Con los parámetros de búsqueda se obtuvieron 12

resultados, de los cuales 4 fueron elegidos preliminarmente para revisión de abstract, los cuales se

encontraban en las posiciones: 3, 6, 8, 12. De estos, fueron escogidos 2 para revisión de texto

completo.

7.1.4 LILACS

Se aplicó el algoritmo número 9 de búsqueda (paludismo AND vacuna) el cual arrojó 33

resultados. 7 fueron escogidos preliminarmente para revisión de abstract los cuales se encontraban en

las posiciones: 11, 21 23 24, 25, 26, 32. De estos, fueron elegidos 3 para revisión de texto completo.

Posteriormente se aplicó el algoritmo número 10 de búsqueda (Plasmodium AND vacuna) el cual

arrojó 30 resultados. Se escogieron 15 preliminarmente para revisión de abstract los cuales se

encontraban en las posiciones: 1, 4, 6, 9, 15, 16, 19, 20, 21, 22, 23, 25, 27, 29, 30. Fue elegido 1

artículo para revisión de texto completo.

Posteriormente, se aplicó el algoritmo número 11 de búsqueda (malaria vaccine AND

plasmodium) con el cual se encontraron 72 resultados. 13 se eligieron preliminarmente para revisión

de abstract los cuales se encontraban en las posiciones: 4, 8, 11, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 21, 30, 36, 37.

De estos, 3 fueron escogidos para revisión de texto completo.

A pesar del uso de diferentes algoritmos no se encontraron más artículos pertinentes para la

presente investigación.

8. Diagrama de flujo

Se expone de manera gráfica el proceso de selección y exclusión de artículos en la gráfica No. 2.


33

Gráfica 2 Proceso de inclusión y exclusión de los artículos.


34

Resultados

A continuación, se reportan los resultados obtenidos de acuerdo a los criterios de inclusión

establecidos para la presente investigación. De manera específica, se encontraron ensayos clínicos en

fase II y III solo para P. falciparum. Para P. vivax, se encontraron sólo dos vacunas en estudios en

fase I/II. Sin embargo, no fueron incluidos en esta investigación debido a que no hacían parte de los

criterios de inclusión, las muestras eran muy pequeñas y no se encontraron resultados completos de

los estudios. Para información detallada ver anexo #1 donde se consolidan los resultados de los

principales estudios.

Características generales:

En la tabla No. 2 se presentan las características generales de las vacunas para P. falciparum. Cabe

resaltar, que la vacuna más desarrollada al día de hoy es RTS,S/AS01 la cual se encuentra en fase III

de ensayo clínico, por lo cual pueden presentarse algunas diferencias y mayor avance en sus

características (49).

Tabla 2. Características generales de vacunas para P. falciparum

Vacuna RTS,S/AS01 CHAD63 MVA

ME TRAP

GMZ2/Alum AMA1-

C1/Alhydrogel

FMP2.1/AS02A FMP1/AS02

Compone

nte

antigénico

NANP, epítopes de

células T y región

terminal de HBsAg

(5).

Construida con cepas

3D7 (50).

ME-TRAP (55, 56). MSP-3 y GLURP

(56, 61).

AMA 1 de cepas

3D7 y FVO (64).

AMA1 que contiene 3

subdominios, entre estos el

bucle del grupo 1 del

dominio I (c1L).

Recombinación de la cepa

3D7 (56, 66, 67, 68, 69).

FMP1 (Falciparum

Malaria Protein 1),

consiste en MSP-142

como proteína de

fusión etiquetada

con histidina (His6)

en E. coli (72).

Adyuvant

e

AS01 (51). ChAd63 y MVA

(55, 56).

Hidróxido de

aluminio (56, 61).

Alhydrogel (64). AS02A (56, 66, 67, 68,

69).

AS02A (72).

Esquema

/ dosis

utilizado

en el

último

ensayo

clínico

3 dosis de 0.5 ug con

un mes entre cada

dosis (52).

Una dosis de 5 x 1010

vp de ChAd 63,

seguida de una dosis

con 1 × 108 pfu de

(MVA) con 8

semanas entre ambas

dosis (57).

3 dosis de 100 ug

GMZ2/0.5 ml

Alum, con 4

semanas de

diferencia entre

cada dosis (61).

2 dosis de 80 ug con

28 días de diferencia

(64).

50 mcg de FMP2.1 en 0.5

mL de AS02A en 3 dosis

administradas con un mes

de diferencia (70).

3 dosis de FMP1

liofilizado de 60 µg

en 0,6 ml de AS02, a

los 0, 1 y 2 meses

(57).

Patrocina

dor

Financiada por MVI y

patrocinada por

laboratorios GSK (52).

Universidad de

Oxford (55, 57).

Iniciativa europea

de vacuna contra

la malaria

Red africana

contra la malaria

(56, 62, 63).

Instituto nacional de

alergia y

enfermedades

infecciosas (NIAID)

(64).

Comando de Investigación

y Desarrollo Médico del

Ejército de EE. UU.

Instituto Nacional de

Alergias y Enfermedades

Infecciosas (NIAID)

Instituto de Investigación

del Ejército Walter Reed

(WRAIR). GSK

Universidad de Maryland,

College Park (56, 66, 67,

68, 69).

Adyuvante

patentado por

GlaxoSmithKline

(GSK) (72).

Comando de

Investigación y

Desarrollo Médico

del Ejército de EE.

UU. (73).


35

Fase

actual de

ensayo

clínico

Fase III (52). Fase II (55, 57). Fase IIb (61). Fase II (64, 65). Fase II (68, 69). Fase IIb (57).

Población

en la que

se realizó

el último

ensayo

Lactantes de 6 a 12

semanas y niños de 5 a

17 meses en África

(52).

Adultos de Kenia y

Senegal. Niños de

Burkina Faso (55,

57).

Niños de África

Occidental,

Central y Oriental

(63).

Niños de Mali (64). Niños entre 1 a 6 años

Malienses (56, 66, 67, 68,

69).

Niños sanos de 12 a

47 meses de Kenia

(57).

Año de

inicio de

investigac

ión de la

vacuna

1994 (5). 2007 (55). 2006 (63). 2005 (64). 2006 (71). 2005 (73).

FMP1: Falciparum Malaria Protein 1.


Respuesta inmunitaria

La vacuna RTS,S/AS01 logró la seroconversión al 100% de los participantes posterior a la

inmunización primaria y después de la dosis refuerzo, donde se evidenció un aumento en las

concentraciones de los anticuerpos anti-CSP. Estos niveles fueron mayores en los niños de 5 a 17

meses y también en los adultos residentes en áreas endémicas (49, 51, 52). Por su parte, la respuesta

inmune de la vacuna ChAd-63 MVA ME TRAP es predominantemente celular en adultos siendo

superior en la población de Kenia, pero los anticuerpos son más altos en niños (55, 58). Cabe resaltar

que los títulos de anticuerpos fueron mayores en niñas que en los niños de la misma edad (55).

Por otro lado, con la vacuna GMZ2/Alum las respuestas de anticuerpos fueron mayores en niños

a diferencia de adultos no expuestos a la malaria (62). Respecto a las vacunas AMA1-C1/Alhydrogel

y FMP1/AS02, no se identificó una protección contra la malaria a pesar de los títulos de anticuerpos

reportados (57, 64). Adicionalmente para AMA1-C1/Alhydrogel, estos títulos variaron

simultáneamente con la época de transmisión (64).

En la tabla No. 3 se presentan en detalle los datos reportados frente a la respuesta inmunitaria

producida por las vacunas para P. falciparum.

Tabla 3. Respuesta inmunitaria producida por las vacunas oara P. falciparum

Vacuna RTS,S/AS01 CHAD63 MVA ME

TRAP

GMZ2/Alum AMA1-

C1/Alhydrogel


Niveles de

Ac más

altos

- 621 EU/mL (IC

95%: 592 a 652)

después de la tercera

dosis en el grupo de

niños de 5 a 17

meses (51, 52, 53).

- 318.2 EU/mL (IC

95%: 295.1-343.0)

después del refuerzo

en los niños de 5 a 17

- 3.467 EU/ml, (IC 95%

2849–4168) (p<0.0001) en

niños de Burkina Faso

(55).

- 4.763 EU (IC 95% 2117–

8461, p < 0.004) en niñas

vs. en niños de la misma

edad que tuvieron 1.321

EU (95% IC 257–5.486, p

= 0,03) (55).

- Los títulos de Ac anti-

GMZ2 fueron mayores en

los niños de 1 a 2 años con

14 veces (IC 95% 8.7 - 23)

más que los niños de 3 a 4

años con 5.7 veces (IC

95% 4.0 - 8.2) (63). *

- Los niños de 1-2 años

tuvieron un 23% (IC 95%

1.8% - 39%; valor de p =

866.8 Unidades

(P < 0.000001) 2

semanas después

de la última

vacunación (64).

Aumentaron los

niveles de IgG anti-

AMA1 (p< 0.001 en

pacientes que

desarrollaron

malaria clínica, pero

también en los que

no desarrollaron la

enfermedad

(p<0,002), 1 mes

Al día 85, el pico

de Ac fue de 26,3

µg/ml en

comparación con

1,3 µg/ml en el

mismo grupo antes

de la vacunación y

1,4 µg/ml en el

grupo control

(p<0,0001) (57).


36

meses (49, 51). 0.035) menor incidencia

de malaria clínica (63).


vacunación (p =

0,85) (66). *

Tipo de

Ac

Ac anti-CPS (51, 52) IgG anti-TRAP (55). Ac anti-GMZ2, anti-

GLURP y anti-MSP3 (62).

Ac anti AMA 1

(64).

IgG anti-AMA1

(66).

Ac anti-MSP-142

(57).

Respuesta

celular

más alta

Induce la respuesta

de células T CD4+

junto a citocinas Th1

(53). ***

- 1.694 SFC/106 PBMC

(IC 95%: 1437 - 1997, p <

0.0001) en adultos de

Kenia (58).

- 932 SFC / 106 PBMC (IC

95% 754-1152, p <

0.0001) en adultos de

Senegal (59)**

Células B de memoria

(62). ***

No reportada. Células T CD4+ con

citocinas un mes


dosis (IC 95% 0.01-

0.28 p < 0.0001). Por

el adyuvante se

indujeron las Th1

(66). ***

No se reportó el

tipo de respuesta

celular.

*Para esta vacuna no se reportaron valores específicos de anticuerpos.

** Resultados de 2 ensayos fase II diferentes.

*** Para esta vacuna no se reportaron valores específicos de la respuesta celular.

Ac: anticuerpos.

SFC: células formadoras de manchas.

PBMC: células mononucleares de sangre periférica.

EU/ml: unidades de ELISA por mililitro.


Eficacia

La vacuna con mayores resultados en cuanto a eficacia es RTS,S/AS01, por lo cual es importante

resaltar los siguientes aspectos. En el ensayo fase III, se evidenció mayor eficacia de la vacuna (VE)

en el grupo de lactantes de 6 a 12 semanas que en el grupo de 5 a 17 meses. Además, al administrar

una dosis de refuerzo hubo un incremento significativo en la eficacia de la vacuna, pero se observó

que esta fue descendiendo hasta el final del estudio a pesar del refuerzo (p=0.018) (49). La VE varió

por localización, aun así esta diferencia no fue estadísticamente significativa a los 12 meses de estudio

(p=0.09) (49, 51).

La VE también se evaluó en el contexto del Programa ampliado de inmunización (PAI),

evidenciando que fue ligeramente mayor en niños entre 5 a 17 meses que en lactantes de 6 a 12

semanas como se expone en la tabla No. 4 (51). Adicionalmente, al evaluar la relación entre la VE

de RTS,S/AS01 y la diversidad genética de las cepas infectantes en el estudio, se encontró una VE

acumulativa significativamente mayor contra la malaria causada por cepas homólogas usadas en la

vacuna versus la cepas heterólogas (p=0.04) (50).

En la tabla No. 4 se describe con mayor detalle la eficacia de las vacunas para P. falciparum.

Tabla 4. Eficacia reportada de las vacunas para P. falciparum

Vacuna RTS,S/AS01

(Fase III)

CHAD63

MVA ME

TRAP

GMZ2/Alum

(Fase IIb)

AMA1-

C1/Alhydrogel

(Fase II)

FMP2.1/AS02A

(Fase II)

FMP1/AS02

(Fase IIb)


37

(Fase II)

Eficacia

reportada

más alta

En el mes 20 después de la dosis

refuerzo:

- 45·1% (IC 95% 41·4 - 48·7) en

niños de 5 a 17 meses (49).

-27·0% (IC 95% 21·1 - 32·5) en

lactantes de 6 a 12 semanas (49).

Al final del estudio:

- 28.3% (IC 95% 23.3 - 32.9,

p<0.0001) en niños de 5 a 17 meses

en un periodo de 48 meses (49).

-18.3% (11·7 - 24·4) p<0.0001) en

lactantes de 6 a 12 semanas para un

periodo de 37 meses (49).

-50,3% (IC 95% 34,6 - 62,3) para

cepas homólogas con 3D7 y del

33,4% (IC 95% 29.3 - 37.2) en cepas

heterólogas (50).

- En el PAI: la VE fue de 27% (IC

95% 20–32%) en niños entre 5 a 17

meses y de 25.9% (IC 95% 19.9 -

31.5) en lactantes de 6 a 12 semanas,

a los 30 meses de evaluación (51).

66% (IC 95%

31–83%, p=

0.003) (58).

20% (IC% 4% -

33%) (61).

Según las cepas 3D7

se evidenció un RR

de 1.06 (IC 95%,

0.48-2.35, P=0.89) y

para las cepas FVO

un RR de 1.34 (IC

95%; 0.50-3.62,

p=0.57) (65).

64.3% (p=0.03)

contra una cepa

específica de 3D7,

pero no brindó

protección cruzada

(66, 67).

5,1% (IC del 95%:

−26% a + 28%, p =

0,7), la cual no

difirió en cuanto a

la edad, (p=0,7),

sexo (p=0,1), o

niveles de

anticuerpos MSP-

142 al inicio del

estudio (p=0,1) o al

día 85 (p=0,3) (57).

Período

de

evaluació

n de la

eficacia

48 meses (49). 24 semanas

(58).

6 meses (61). 364 días (65). 730 días (67). 6 meses después de

la tercera

vacunación (57).

Población

/ Edad

Lactantes de 6 a 12 semanas y niños

de 5 a 17 meses en África (49).

Adultos de

Kenia entre 18 y

45 años (58).

En los niños

africanos de 3 a

4 años (61).

Niños malienses

entre 2 a 3 años (65)

.

Niños malienses de

1 a 6 años (66, 67,

68, 71) .

Niños sanos de 12 a

47 meses de Kenia

(57).

VE para

complicac

iones de

la malaria

*

Para malaria grave: VE 17.3% (IC

95% –9.4 - 37.5), para anemia por

malaria grave: VE 31.5% (IC 95% –

18.5 - 61.0) y para hospitalización

por malaria: VE 24.5% (IC 95% 5.6 -

39.7) (49).

No reportado. Para malaria

severa fue del

27% (IC 95%

44% - 63%)

(61).

No reportado. No reportado. No reportado.

* Estos hallazgos no hacían parte de los objetivos del estudio citado, pero es pertinente mencionarlos.


Seguridad

Para RTS,S/AS01, cabe resaltar que la dosis de refuerzo fue más reactogénica, y la incidencia de

los eventos adversos (EA) graves más frecuentemente informados que se relacionaron con la vacuna

fue baja en ambas las categorías de edad (49, 54). Adicionalmente, ninguno de los EA fatales o

muertes se relacionaron con la vacuna (54). Respecto a los EA de especial interés, se observó un

mayor riesgo relativo (RR) de convulsiones febriles en el grupo de la vacuna sólo durante los

primeros días después de la vacunación (54). Respecto al RR de tener meningitis, se destaca que fue

mayor en el grupo de 5 a 17 meses de edad con la vacuna durante todo el estudio que para el grupo

control (54). Cabe resaltar que no se observaron características que indicaran un brote en las regiones

del estudio (54). Así mismo, se observaron más casos de malaria cerebral en los niños vacunados

con RTS,S/AS01 que en grupo control, siendo estadísticamente significativo (p=0.0276) (54).


38

En la tabla No. 5 se reporta de manera específica la seguridad de los ensayos clínicos revisados

para P. falciparum.

Tabla 5. Seguridad reportada de las vacunas para P. falciparum

Vacuna RTS,S/AS01 CHAD63 MVA

ME TRAP

GMZ2/Alum AMA1-

C1/Alhydrogel


EA más

frecuentes

(con

incidencia

)

Malaria (9.9% –14.2%; 8.3% –

10.7%), neumonía (6.8% –7.5%;

9.3% –10.0%), convulsiones

febriles (5.3% –6.2%; 4.1% –

4.6%), gastroenteritis (5.0% –

6.0%; 7.4% –7.9%) y anemia

(4.2% –6.6%; 4.1% –5.3%) (54).

Dolor y

enrojecimiento en

zona de

administración.

Fiebre, artralgias y

mialgias. Elevación

de transaminasas y

creatinina (58, 60).

Hinchazón y

fiebre (61).

Dolor eritema e

hinchazón (64).

Locales,

inflamación grado

3, cefalea, mialgias

y malestar general

(70).

Elevación de

transaminasas,

creatinina y

leucocitosis (55,

70).

El grupo de

FMP1/AS02 tuvo más

EA locales que el grupo

control (88% versus

8%) y también más EA

sistémicos (61% versus

16%) como dolor en el

lugar de la inyección o

fiebre, que resolvieron

en 48 horas (57).

EA más

graves

(con

incidencia

)

Malaria (0.3% –0.4%), neumonía

(0.2% –0.5%), gastroenteritis

(0.2% –0.5%), anemia (0.2% –

0.4%) y convulsiones (0.3%) en el

grupo de edad de 5–17 meses y

neumonía (0.4% –0.7%),

gastroenteritis (0.5% –0.6%),

anemia (0.1% –0.6%), malaria

(0.2% –0.4%), y sepsis (0.2% –

0.3%) en el grupo de edad de 6 a

12 semanas (54).

Neumonía,

gastroenteritis y

malaria no grave,

ninguno

relacionado con la

vacunación (60).

Malaria grave

e infección de

vías

respiratorias

superiores

(61).

Hepatitis A,

Malaria grave y

un caso de

epilepsia (64).

Malaria no

complicada (68).

Anemia (p= 0.60)

(71).

Casos de malaria grave,

como malaria cerebral

con anemia (1 caso),

dificultad respiratoria y

postración (1 caso),

convulsiones (1 caso),

parasitemia ≥ 20% (3

casos) y dificultad

respiratoria (3 casos)

(57).

EA

relacionad

os

directame

nte con la

vacuna.

La incidencia de los EA

considerados relacionados con la

vacuna osciló entre 0,0 y 0,3% en

ambas categorías de edad, todas

relacionadas con fiebre (49, 54).

No se consideró ninguna muerte

relacionada con la vacunación

(54).

Efectos locales de

dolor y

enrojecimiento

(60).

Hinchazón y

fiebre ≥ 39ºC

(resolvieron

espontáneame

nte) (61).

Hinchazón en

zona de

administración de

la vacuna (64).

No se reportaron. Dolor en el lugar de la

inyección y fiebre (57).

EA de

especial

interés

Convulsiones febriles:

- RR de 2.8 para el periodo de 3

días después de la tercera dosis (IC

95% 1.7-8.7)

- RR de 6.6 para el período de 7

días después de la cuarta dosis (IC

95% 0.6–72.5) (54).

Meningitis:

- RR de 11.0 para el grupo de 5 a

17 meses de edad durante todo el

estudio versus el grupo control (IC

95% 1.4 – 85.1) (54). A 18 meses

después de la tercera dosis, el RR

en niños fue de 8.0 (54).

Malaria cerebral:

- 19 casos en el grupo de

RTS,S/AS01 en comparación al

grupo control que tuvo 10 casos

(p=0.0276) (54). Esto no se

observó en lactantes (54).

No reportado. No reportado. No reportado. No reportado. No reportado.



39

Limitaciones

Para la vacuna RTS,S/AS01 se observó que debido a la administración de la vacuna a temprana

edad, esta interfiere con la adquisición natural de inmunidad al Plasmodium (51). Por otro lado, a

pesar del refuerzo, la eficacia de la vacuna sigue un descenso progresivo a través del tiempo (51). En

el estudio de variabilidad genética para esta vacuna, se encontró que la VE disminuyó con la

variabilidad de las posiciones de aminoácidos de la CSP (50). Se observó que la eficacia de la vacuna

fue mayor para las infecciones por cepas coincidentes con 3D7. Sin embargo, la eficacia general de

la vacuna fue similar a la eficacia contra la malaria no coincidente con la cepa 3D7 (50). Además, se

describe que el riesgo de tener convulsiones febriles, meningitis o malaria cerebral después de la

vacunación no está confirmado (54). Adicionalmente, es necesario tener en cuenta que en los estudios

no se pudo establecer una relación temporal entre la vacunación y los episodios de meningitis o los

de malaria cerebral (54).

En Chad 63 MVA ME TRAP, se ha evidenciado que la exposición prolongada a la malaria afecta

la respuesta inmune inducida por la vacuna (55, 58). Esta inmunotolerancia aumenta en adultos de

zonas endémicas, los cuales han estado expuestos más tiempo a la malaria a diferencia de los niños

(55). Adicionalmente, a pesar de que los niveles de anticuerpos elevados podrían alterar la respuesta

inducida por el vector de adenovirus no se ha evidenciado que reduzca la inmunogenicidad y eficacia

(55).

El desafío más importante de GMZ2/Alum es que su eficacia sigue siendo baja (61). En el último

estudio, no se encontró disminución de la eficacia a lo largo del seguimiento (61). Dentro de las

diferencias encontradas entre los grupos de edad en el estudio fase IIb, se encontró que los niños de

1 a 2 años con niveles bajos de IgG anti-GMZ2 previos a la vacunación tuvieron una gran respuesta

a la vacunación, aumentando hasta 14 veces el valor basal, pero los niños menores con mayor

exposición al parásito mostraron menor respuesta de IgG anti-GMZ2, elevándose solo 5.7 veces el

valor basal (61).

Se ha observado que se presentan anticuerpos anti-AMA1 durante la respuesta inmunitaria natural.

Sin embargo, para las vacunas basadas en AMA1, en el caso de AMA1-1C/Alhydrogel, no se ha

evidenciado un efecto protector contra la malaria mediante el uso de este antígeno ya que no se reportó

una disminución de los haplotipos homólogos a la vacuna. Así mismo, solo el 3% de los haplotipos

en la población concordó con la secuencia de la vacuna (65). Del polimorfismo de este antígeno, se

conocen hasta 64 posibles secuencias de aminoácidos (64). Respecto a FMP2.1/AS02A, su principal

limitación es el polimorfismo extremo especialmente en c1L, que se considera es el que reconoce las

células T CD4+ específicas de AMA1 por lo que evade la inhibición del crecimiento del parásito por

anticuerpos que produce el sistema inmune (66, 67, 68, 69).

La vacuna FMP1/AS02 no redujo la incidencia de los casos de la malaria y tampoco redujo la

densidad de parásitos de P. falciparum en niños en Kenia (57). Se observó que esta vacuna generó

una mayor respuesta inmune específica de MSP-142 (26,3 µg/ml) (57).


40

Discusión

Los intentos de desarrollar una vacuna contra la malaria se han visto obstaculizados por el

complejo ciclo de vida del parásito Plasmodium y su adaptabilidad ligada a este ciclo que en ocasiones

interfiere con los diversos aspectos que deben cubrir las vacunas (51, 74). Se ha identificado que la

diversidad genética y el polimorfismo del P. falciparum es un determinante en la formación de

respuesta inmune y por lo tanto, en la producción de eficacia de estas vacunas. (74).

Se observó que la eficacia de la vacuna RTS,S/AS01 sigue un descenso progresivo a través del

tiempo (49). De acuerdo a un estudio fase II de la vacuna esto se puede atribuir a la heterogeneidad

de la intensidad de la transmisión de la malaria (75). Cabe resaltar que el estudio de fase III de la

vacuna RTS,SAS01 posee un seguimiento más prolongado que los estudios de otras vacunas (41).

Según el estudio de variabilidad genética de RTS,S/AS01, las diferencias de antígenos entre cepas

contribuyen a la reducción de la eficacia de la vacuna (50). En este se buscó identificar la variabilidad

de la eficacia contra cepas homólogas o heterólogas a la vacuna encontradas en los participantes,

demostrando una mejor respuesta cuando las cepas eran homólogas (50). Aun así, más del 90% de

las infecciones en la región del estudio estaban dadas por cepas diferentes (infecciones complejas)

por lo cual no hubo gran diferencia entre la eficacia general de la vacuna y la eficacia entre cepas no

coincidentes con 3D7 (50).

Al indagar acerca de la diversidad genética con un estudio de fase II, no se detectó una asociación

entre la eficacia de la vacuna y las cepas homólogas con 3D7 usada en la vacuna (76). La menor

capacidad de detección de protección específica de alelos en los análisis anteriores al ensayo clínico

de fase III, fue debido a que se contaba con muestras de menor tamaño, en regiones con menor

frecuencia de haplotipos homólogos entre cepas y, el estudio estadístico no poseía el poder estadístico

para detectar fácilmente los haplotipos de infecciones mixtas (76). Por lo mencionado anteriormente,

se recomienda que la vacuna incluya más diversidad de alelos y también que se examine

específicamente las regiones repetidas NANP de la CSP ya que esta es la principal causante del

polimorfismo (77).

Un factor importante que interviene es la selección antigénica que hace variar el haplotipo entre

cepas, haciendo que el antígeno contra el cual fue producida la vacuna ya no sea el mismo (77). Según

Ouattara et al., esta selección antigénica puede ser inducida incluso por la vacuna, debido a que las

cepas heterólogas del antígeno aumentan al reducir las cepas homólogas a la vacuna, contribuyendo

a que surjan otras cepas a las cuales no va dirigida la vacuna y disminuyendo así la eficacia de esta

(77).

Se ha reportado que las vacunas basadas en antígenos de la etapa eritrocitaria del parásito, como

AMA-1 y MSP-142, a pesar de producir alto niveles de anticuerpos, presentan menor eficacia debido

a su alta tasa de polimorfismo (56). Respecto a las vacunas basadas en AMA-1, se evidenció que c1L

es el haplotipo con mayor polimorfismo en este antígeno entre las cepas de P. falciparum y se obtienen

mejores respuestas contra este cuando la vacuna es monovalente como en el caso de FMP2.1/AS02A

a diferencia de AMA1-C1/Alhydrogel la cual contiene dos cepas diferentes (69). Lo anterior puede

ser corroborado en los ensayos clínicos de fase II donde FMP2.1/AS02A tuvo mayor eficacia que

AMA1-C1/Alhydrogel (65, 67). Se recomienda realizar estudios en áreas con diferente


41

transmisibilidad para evaluar más a fondo la variabilidad de la respuesta inmune y la eficacia de estas

vacunas (68).

El aminoácido de la posición 197 en c1L otorga el mayor polimorfismo, y es debido a esto que un

enfoque de vacuna contra diferentes posiciones de AMA-1 no es efectiva (69). Por lo tanto, la

producción de estas vacunas se debe enfocar en los haplotipos del aminoácido en esta posición, con

el fin de lograr una inmunidad cruzada y mejorar la eficacia (69). Esta misma situación se reporta con

las vacunas basadas en MSP-142 como FMP1/AS02, la cual a pesar de la gran respuesta inmune

específica que genera, no estuvo vinculada a la protección brindada debido posiblemente a la

variación antigénica de MSP-142, esto se evidencia el estudio de Ogutu BR et al., donde la vacuna

alcanzó altos niveles de inmunogenicidad pero no tuvo eficacia (57). Por lo anterior, un enfoque

diferente para las vacunas de estos antígenos podría dirigirse a atacar epitopes altamente conservados

de los antígenos, y usarlos para inducir una mayor formación de anticuerpos (64, 77). La formulación

de esta vacuna monovalente no se considera un candidato prometedor contra la malaria, por lo cual

se recomienda usar MSP-142 con otras formulaciones de antígenos (57).

Adicionalmente, los polimorfismos de alelos tienden a mantenerse entre poblaciones (77). Con la

vacuna AMA1-C1/Alhydrogel, se evidenció que la población infectada del estudio tuvo solo un

pequeño porcentaje de concordancia con los haplotipos utilizados en la vacuna, lo cual sugiere que la

prevalencia de haplotipos antigénicos varía de acuerdo a la distribución geográfica del parásito (65).

Así como la vacuna FMP1/AS02 no generó mayor protección debido probablemente a que está

dirigida a una población de parásitos con menor prevalencia en la región de estudio (57). Esto también

se presenta con RTS,S/AS01 y la distribución de las cepas entre las regiones del estudio lo cual se

evidencia en la variabilidad de eficacia de la vacuna por localización (50, 51).

Debido a lo anterior, Ouattara et al. recomiendan estudiar las frecuencias de los haplotipos de los

parásitos encontrados por región ya que con esta identificación, se facilitará el proceso de selección

de los alelos para la composición de dichas vacunas y con esto, generar una protección cruzada

abordando todas las etapas del ciclo de vida del parásito (77).

En las vacunas estudiadas, se identificó que la respuesta inmunológica es predominantemente

mediada por anticuerpos como se observa en RTS,S/AS01 y GMZ2/Alum,que se asocian

directamente con la eficacia de la vacuna. Aun así, este ensayo de fase IIb de GMZ2 no se realizó con

un periodo de seguimiento suficiente para evaluar la duración de la eficacia (51, 61, 63). Además, las

células T cumplen un papel fundamental y se relacionan con la eficacia de las vacunas como en el

caso de ChAd 63 MVA ME-TRAP (55). Esta respuesta inmune producida por las vacunas es muy

variable de acuerdo a la frecuencia de transmisión y endemicidad del parásito en la región geográfica

de estudio (51, 55).

La eficacia de las vacunas se ve alterada por la variabilidad de la transmisión de P. falciparum en

las áreas de estudio. Lo anterior se observa en la diferencia de eficacia aportada por ChAd63 MVA

ME-TRAP en los estudios de Senegal y Kenia, realizados en poblaciones con características

similares (55, 59). Esto mismo se encuentra en estudios de RTS de fase II y III realizados en diferentes

regiones para el mismo ensayo (51). Si bien lo mencionado anteriormente es de gran valor para la


42

eficacia de la vacuna ChAd63 MVA ME-TRAP, los niveles bajos de parasitemia pueden atribuirse

a la coadministración con antimalaricos durante el estudio más no por la eficacia de la vacuna puesta

a prueba (59).

Con ChAd 63 MVA ME TRAP, se ha observado en los últimos ensayos clínicos que la eficacia

disminuye debido a la exposición previa a la malaria, la cual podría disminuir el aumento de respuesta

inmune mediada por células T por medio de la vacunación (55, 61). Esta condición también ha sido

reportada con otras vacunas contra la malaria como PfSPZ en un ensayo clínico en adultos en Mali

(78). Adicionalmente, lo anterior se atribuye a la inmunotolerancia producida en la infección primaria

que atenúa la respuesta inmunitaria contra el Plasmodium (55). Así mismo, con GMZ2/Alum, se

asume que la diferencia de títulos de anticuerpos anti-GMZ2 entre los 2 grupos de edad evaluados se

debe posiblemente a la misma inmunotolerancia provocada a la exposición previa de malaria (61).

Por esto, para las 2 vacunas mencionadas anteriormente, se recomienda su administración a edades

más tempranas para así activar las células T antes de que la exposición de la malaria afecte su

respuesta (55, 61).

Aunque la administración temprana de la vacuna evitaría la inmunotolerancia dada por la infección

primaria, en contraposición a lo anterior, se observó con la administración de RTS,S/AS01, bajos

niveles de anticuerpos en los lactantes de 6 a 12 semanas relacionando estos valores con una baja

eficacia (49). De acuerdo a estudios previos de la vacuna, esto puede deberse a la presencia de

anticuerpos anti-CSP de origen materno que contrarresten la respuesta inmunitaria inducida por la

vacuna (79). Así mismo, una interacción con las vacunas del PAI o un sistema inmaduro en los

lactantes podría explicar mejor esto (79).

Adicionalmente, en RTS,S/AS01 se ha visto que la vacunación a temprana edad interfiere con la

adquisición natural de la inmunidad al Plasmodium y promueve el riesgo de malaria una vez se acabe

la eficacia de la vacuna (79). Esto se observa en el estudio de fase III al presentar más complicaciones

de malaria durante el seguimiento final del estudio en los lactantes (49). Teniendo en cuenta lo

anterior, se debe considerar una dosis de refuerzo de esta vacuna, principalmente en zonas endémicas

(49). Sin embargo, al identificar que no todos los participantes completaron el estudio de la fase III,

es difícil evaluar esto con total certeza (54).

Por otro lado, los anticuerpos por sí solos no son suficientes para eliminar los parásitos de la

malaria, por lo cual la interacción con los adyuvantes tiene un papel fundamental en la eficacia de las

vacunas contra la malaria (74). Esto se evidenció en el último estudio de AMA1-C1/Alhydrogel

donde una mala combinación de antígenos y adyuvantes incidió de manera parcial en la falta de

eficacia (64). Esto también se evidenció con GMZ2/Alum (61). Según Mata et al., lo anterior es

debido a que el Alhydrogel y el Alum no potenciaron la respuesta inmunogénica fuertemente en

comparación con otros adyuvantes, por ende, se recomienda estudiar la vacuna con otras

formulaciones más potentes que aumentan los anticuerpos específicos de cada vacuna (61, 65, 80).

El resultado de una buena combinación con adyuvantes se evidencia en las vacunas ChAd63 MVA

ME TRAP y RTS,S/AS01, en las cuales se observó una respuesta inmune y eficacia superior respecto

a las otras vacunas (56, 74). Por un lado, el adyuvante AS01 promueve tanto los anticuerpos


43

específicos de antígeno como las células T CD4+ y, por otro lado, ChAd63 junto MVA evocan una

respuesta inmune celular fuerte con células T CD4+ productoras de IFNy, lo cual es de gran

importancia en la respuesta inmune contra el Plasmodium (80). Si bien estos adyuvantes inducen una

fuerte activación de la respuesta inmune, se requiere una adecuada combinación con los antígenos

para producir una respuesta específica, esto se corrobora en formulaciones de vacunas que combina

ChAd63 MVA con otros antígenos como CSP y AMA-1, las cuales no tuvieron eficacia contra la

malaria clínica a pesar de ser inmunogénicos (81, 82).

Respecto a la seguridad de las vacunas, se evidenciaron efectos adversos graves en estas siendo la

vacuna RTS,S/AS01, la que más EA graves produjo (54). Aun así, no se pudo identificar una

disminución significativa en la mortalidad con la vacuna debido a que se tenía una atención oportuna

y seguimiento cercanos de los participantes (54). Los EA de gran interés para RTS,S/AS01 fueron las

convulsiones febriles, meningitis y malaria cerebral (54). Sin embargo, se debe tener en cuenta que

los casos de malaria cerebral se identificaron por medio de un algoritmo informático, pero cuando

fueron revisados por expertos, se identificaron menos casos (53 versus 37 casos) conservando la

distribución en los grupos del estudio (54).

Así mismo para AMA1-C1/Alhydrogel, se reportó un caso de epilepsia en el último ensayo clínico

(64). Si bien dichos resultados son de gran valor en el avance de estas vacunas, son limitados debido

a que realmente no se relacionaron con vacuna, por lo cual, en los ensayos posteriores, se deben

evaluar más a fondo (54, 64).

Finalmente, para todas las vacunas, debido a que la seguridad de estas es aún incierta, se sugiere

realizar estudios más enfocados a identificar los EA relacionados directamente con la vacuna y los

EA poco frecuentes. Esto se puede lograr empleando muestras más grandes y realizando un análisis

a más largo plazo, donde además se evalúe qué dosis de la vacuna es más inmunogénica y segura (54,

55, 61, 62).


44

Conclusiones

Si bien el camino hacia el descubrimiento de las vacunas contra la malaria ha sido difícil y se ha

llevado a cabo desde hace muchos años, se ha logrado evidenciar la complejidad del parásito en

cuanto a su ciclo de vida e interacción con la respuesta inmune. Hoy en día se tienen algunos avances

respecto a la vacuna para la malaria, especialmente para P. falciparum. Aun así, el desarrollo de una

vacuna para la malaria sigue siendo un desafío para la comunidad científica debido al polimorfismo

de los diferentes antígenos seleccionados para la producción de las vacunas, la correcta configuración

de la vacuna entre antígeno y adyuvante para lograr una eficacia persistente a través del tiempo, la

inmunotolerancia producida por la exposición previa al parásito y la seguridad relacionada a la

administración de la vacuna en las poblaciones de estudio.


45

Recomendaciones

A continuación, se mencionan las recomendaciones más relevantes, producto de la presente

revisión, de los resultados y conclusiones expuestas dentro de cada uno de los estudios revisados:

Inicialmente, respecto a la formulación de las vacunas se debe evaluar el antígeno y el adyuvante

usado. Considerando que el polimorfismo es el principal causante de la baja eficacia de las vacunas

contra la malaria, la recomendación más fuerte es incluir un mayor número de alelos de los antígenos

contra los cuales está dirigida (53, 64, 66, 67, 68, 69, 83). Adicionalmente, se deben considerar

formulaciones de las vacunas con adyuvantes más potentes para mejorar y aumentar la respuesta

inmune inducida por la vacuna, ya que está evidenciado que las configuraciones actuales de estas no

son suficientemente potentes (57, 61 62, 64, 80). Respecto al esquema de vacunación, se recomienda

administrar una dosis de refuerzo de las vacunas con el fin de aumentar la eficacia y su duración en

el tiempo, así como realizar un seguimiento más prolongado para evaluar la eficacia a largo plazo.

Igualmente, administrar las vacunas a edades más tempranas para evadir la inactivación producida

por la exposición previa. Adicionalmente, es necesario evaluar qué dosis aporta los mejores resultados

(49, 55, 61). Finalmente, para evaluar la seguridad de las vacunas, se recomienda que los ensayos

clínicos se realicen en un periodo de tiempo a más largo plazo para evaluar la duración de la

protección brindada por la vacuna y también realizarlos tanto en poblaciones que residen en zonas

con diferentes tasas de transmisibilidad como en muestras más grandes para así, identificar EA que

estén directamente relacionados con la vacuna incluyendo EA poco comunes difíciles de reportar (54,

55, 61 62).


46

Referencias

1. Organización Mundial de la Salud (OMS). El Informe mundial sobre el paludismo 2019 de un

vistazo [Internet]. WHO. 2019; [citado 19 de marzo de 2020]. Disponible en:

http://www.who.int/malaria/media/world-malaria-report-2019/es/ 2. Herrera, S., Ochoa-Orozco, S., González, I., Peinado, L., Quiñones, M. and Arévalo-Herrera, M.

Prospects for Malaria Elimination in Mesoamerica and Hispaniola. PLOS Neglected Tropical

Diseases, [Online] 2015 [cited 2019 June 27]; 9(5): p.e0003700. Available from:

https://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0003700 3. Méndez CF. Informe de Evento Malaria, Colombia, Semana epidemiológica 24, 2019. Instituto

Nacional de Salud [Internet] 2019 [citado 15 de febrero de 2020];(04):14.. Disponible en:

https://www.ins.gov.co/buscador-

eventos/Informesdeevento/MALARIA%20SEMESTRE%20I%202019.pdf 4. Organización Mundial de la Salud. El informe de este año de un vistazo. OMS. [Internet] 2018

[citado 3 de mayo de 2020]. Disponible en: https://www.who.int/malaria/media/world-malaria-

report-2018/es/ 5. Hoffman, S., Vekemans, J., Richie, T. and Duffy, P. The march toward malaria vaccines. Vaccine,

[Online] 2015 [Cited 2019 Jun 26]; 33, pp.D13-D23. Available from:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X15010701?via%3Dihub 6. Jongo SA, Church LWP, Mtoro AT, Chakravarty S, Ruben AJ, Ii PAS, et al. Safety and Differential

Antibody and T-Cell Responses to the Plasmodium falciparum Sporozoite Malaria Vaccine,

PfSPZ Vaccine, by Age in Tanzanian Adults, Adolescents, Children, and Infants. The American

Journal of Tropical Medicine and Hygiene [Online]. 2019 Jun [Cited 2019 Jul. 8];100(6):1433-44.

Available from: https://www.ajtmh.org/content/journals/10.4269/ajtmh.18-0835 7. Kasper, D. Hauser, S. Jameson, J. Fauci, A. Longo, D. Loscalzo, J. Harrison: principios de

medicina interna. 19a edición. México: Mc Graw Hill interamericana editores S.A de C.V; 2016.

Páginas 1368 - 1384. Vol No. 2. Paludismo. 8. Organización Mundial de la Salud. Paludismo. OMS. [Internet]. 11 de junio de 2018 [citado 8 de

julio de 2019]. Disponible en: https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/malaria 9. López, C., Yepes-Pérez, Y., Hincapié-Escobar, N., Díaz-Arévalo, D. and Patarroyo, M. What Is

Known about the Immune Response Induced by Plasmodium vivax Malaria Vaccine

Candidates? Frontiers in Immunology, [online] 2017; 8. [Cited 2019 Jun 26]. Available from:

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2017.00126/full 10. Ministerio de salud y protección social - Federación médica colombiana. Malaria. Prevención de

enfermedades transmisibles. [Internet] 2019. [Citado 19 de marzo de 2020]. Disponible en:

https://www.minsalud.gov.co/salud/publica/PET/Paginas/malaria.aspx 11. Johnson BA, Kalra MG. Prevention of Malaria in Travelers. ClinicalKey [Internet] 2012 [Cited

2020 Mar. 19];85(10):5. Available from: https://www-clinicalkey-

es.ezproxy.unbosque.edu.co/#!/content/journal/1-s2.0-

S0002838X12601683?scrollTo=%23hl0000242 12. Organización Mundial de la Salud. Los países avanzan hacia la eliminación del paludismo, revela

un nuevo informe. OMS [Internet]. Diciembre 2015. [citado 19 de marzo de 2020]. Disponible en:

https://www.who.int/es/news-room/detail/09-12-2015-new-report-signals-country-progress-in-the-

path-to-malaria-elimination 13. Miura K. Progress and prospects for blood-stage malaria vaccines. Expert Rev Vaccines.

[Internet]. 2016 [Cited 2020 April 10]; 15(6):765-781. Available from::

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4915341/ 14. Arévalo-Herrera M, Solarte Y, Marin C, Santos M, Castellanos J, Beier JC, et al. Malaria

transmission blocking immunity and sexual stage vaccines for interrupting malaria

transmission in Latin America. Mem Inst Oswaldo Cruz [Online]. 2011 Aug. [Cited 2020 April

10];106 Suppl 1:202-11. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4830685/

http://www.who.int/malaria/media/world-malaria-report-2019/es/

https://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0003700

https://www.ins.gov.co/buscador-eventos/Informesdeevento/MALARIA%20SEMESTRE%20I%202019.pdf

https://www.ins.gov.co/buscador-eventos/Informesdeevento/MALARIA%20SEMESTRE%20I%202019.pdf

https://www.who.int/malaria/media/world-malaria-report-2018/es/

https://www.who.int/malaria/media/world-malaria-report-2018/es/

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X15010701?via%3Dihub

https://www.ajtmh.org/content/journals/10.4269/ajtmh.18-0835

https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/malaria

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2017.00126/full

https://www.minsalud.gov.co/salud/publica/PET/Paginas/malaria.aspx

https://www-clinicalkey-es.ezproxy.unbosque.edu.co/#!/content/journal/1-s2.0-S0002838X12601683?scrollTo=%23hl0000242



https://www.who.int/es/news-room/detail/09-12-2015-new-report-signals-country-progress-in-the-path-to-malaria-elimination

https://www.who.int/es/news-room/detail/09-12-2015-new-report-signals-country-progress-in-the-path-to-malaria-elimination

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4915341/



47

15. Valencia/ SH, Rodríguez DC, Acero DL, Ocampo V, Arévalo-Herrera M. Platform for Plasmodium

vivax vaccine discovery and development. Mem Inst Oswaldo Cruz [Online]. August 2011 [Cited

2019 Jun. 26];106(Suppl 1):179-192. Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4832982/ 16. Mahmoudi S, Keshavarz H. Malaria Vaccine Development: The Need for Novel Approaches: A

Review Article. Iran J Parasitol [Online]. 2018 [Cited 2020 April 10];13(1):1-10. Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6019592/ 17. Corradin G, Engers H. Malaria Vaccine Development: Over 40 Years of Trials and Tribulations.

INSB [Internet]. 2014 [Cited 2020 April 10]. Available from:

https://doi.org/10.2217/9781780844411 18. Greenwood B, Doumbo O. Implementation of the malaria candidate vaccine RTS,S/AS01. The

Lancet [Online]. 2015 Nov 05 [Cited 2020 Apr. 10];387:318-319. Available from:

ttps://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(15)00807-7/fulltext

19. Ogwang C, Afolabi M, Kimani D, et al. Safety and immunogenicity of heterologous prime-boost

immunisation with Plasmodium falciparum malaria candidate vaccines, ChAd63 ME-TRAP

and MVA ME-TRAP, in healthy Gambian and Kenyan adults. PLoS One [Online]. 2013 [cited

2020 Apr. 10];8(3):e57726. Available from: doi:10.1371/journal.pone.0057726

20. World Health Organization. Malaria vaccine: WHO position paper. [Online] WHO. 2018 Jun.

[Cited 2019 Mar. 11]14;36(25):3576-3577. Available from:

https://www.who.int/immunization/policy/position_papers/malaria_evidence_recommendations_tab

le.pdf?ua=1 21. Arévalo-Herrera M, Vásquez-Jiménez JM, Lopez-Perez M, Vallejo AF, Amado-Garavito AB,

Céspedes N, et al. Protective Efficacy of Plasmodium vivax Radiation-Attenuated Sporozoites

in Colombian Volunteers: A Randomized Controlled Trial. PLOS Neglected Tropical Diseases

[Online]. 2016 [Cited 2019 Jun 29];10(10):e0005070. Available from:

https://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0005070 22. The Global Burden of Disease Results Tool | GHDx [Online]. [Cited 2020 April 11]. Available from:

http://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool

23. Fumadó V, Bassat Q. Estado actual de la malaria (I): diagnóstico y tratamiento. An pediatr contin.

2011;9(3):162-9. España 24. Chandramohan D, Dicko A, Zongo I, Sagara I, Cairns M, Kuepfer I, et al. Effect of Adding

Azithromycin to Seasonal Malaria Chemoprevention. New England Journal of Medicine

[Internet]. 2019 Jun. 6 [Cited 2019 Jun. 29];380(23):2197-206. Available from:

https://doi.org/10.1056/NEJMoa1811400 25. Lover AA, Baird JK, Gosling R, Price RN. Malaria Elimination: Time to Target All Species. The

American Journal of Tropical Medicine and Hygiene [Online]. 2018 Jul. 5 [Cited 2019 Jun.

30];99(1):17-23. Available from: https://www.ajtmh.org/content/journals/10.4269/ajtmh.17-0869

26. Región de las Américas. Manual de estratificación según el riesgo de malaria y eliminación de

focos de transmisión. [Internet]. Mayo 2019. [citado 23 de junio de 2020]. Disponible en:

https://www.paho.org/hq/index.php?option=com_docman&view=download&slug=malaria-

technical-advisory-group-session-8-2019-only-in-spanish&Itemid=270&lang=en

27. Atias A, Agosín M, Aguilar F, Alcaíno H, Arribada A.. Parasitología médica. Santiago de Chile:

Mediterráneo. 2006.Páginas 227 -241.

28. Patarroyo ME, Bermúdez A, Moreno-Vranich A. Towards the development of a fully protective

Plasmodium falciparum antimalarial vaccine. Expert Rev Vaccines. 2012 Sept [Cited 2019 Jun

29];11(9):1057-70. Available from:

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1586/erv.12.57?scroll=top&needAccess=true 29. Zhao J, Bhanot P, Hu J, Wang Q. A Comprehensive Analysis of Plasmodium Circumsporozoite

Protein Binding to Hepatocytes. PLOS ONE [Online]. 2016 Aug. 26 [cited 2020 April









https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(15)00807-7/fulltext

https://www.who.int/immunization/policy/position_papers/malaria_evidence_recommendations_table.pdf?ua=1

https://www.who.int/immunization/policy/position_papers/malaria_evidence_recommendations_table.pdf?ua=1

https://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0005070

http://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool

https://doi.org/10.1056/NEJMoa1811400


https://www.paho.org/hq/index.php?option=com_docman&view=download&slug=malaria-technical-advisory-group-session-8-2019-only-in-spanish&Itemid=270&lang=en

https://www.paho.org/hq/index.php?option=com_docman&view=download&slug=malaria-technical-advisory-group-session-8-2019-only-in-spanish&Itemid=270&lang=en

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1586/erv.12.57?scroll=top&needAccess=true


48

7];11(8):e0161607. Available from:

https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0161607

30. Spencer L, Mendoza E, Louro A. Mechanisms of invasion from sporozoite of Plasmodium into

the mosquito vector Anopheles. RB Bionatura [Online]. 2016 Aug. 15 [Cited 2020 April 21];1(3).

Available from: http://revistabionatura.com/files/plasmodium-2.pdf 31. Curtidor H, Reyes C, Bermúdez A, Vanegas M, Varela Y, Patarroyo ME. Conserved Binding

Regions Provide the Clue for Peptide-Based Vaccine Development: A Chemical Perspective.

Molecules [Online]. December 2017 [Cited 2019 Jun. 29];22(12):2199. Available from:

https://www.mdpi.com/1420-3049/22/12/2199 32. Apt Baruch, W. Parasitología humana. McGraw-Hill Medical, 2014. [citado 13 de agosto de 2020]

33. Mo AX, McGugan G. Understanding the Liver-Stage Biology of Malaria Parasites: Insights to

Enable and Accelerate the Development of a Highly Efficacious Vaccine. The American Journal

of Tropical Medicine and Hygiene [Online]. 2018 Oct. 3 [Cited 2019 July 8];99(4):827-32. Available

from: https://www.ajtmh.org/content/journals/10.4269/ajtmh.17-0895

34. Ministerio de salud y protección social - Federación Médica Colombiana. Malaria. Memorias

[Internet]. 2012-2013 [Citado 29 de junio de 2019]. Bogotá D.C - Colombia. Disponible en:

https://www.minsalud.gov.co/sites/rid/Lists/BibliotecaDigital/RIDE/VS/TH/memorias_malaria.pdf 35. Chaparro PE, Molina K, Alzate A, Padilla J, Arévalo-Herrera M, Herrera S, et al. Urban malaria

transmission in a non-endemic area in the Andean region of Colombia. Memórias do Instituto

Oswaldo Cruz [Online]. 2017 [Cited 2019 Jun. 29];112(12):797-804. Available from:

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_abstract&pid=S0074-

02762017001200797&lng=en&nrm=iso&tlng=en 36. Kinyanjui SM. The Immunology of Malaria:Malaria parasites. Intechopen [Online]. 2012 Mar.

30 [cited 2020 Apr. 10]. Available from: http://cdn.intechopen.com/pdfs-wm/34364.pdf 37. Organización Mundial de la Salud. Estrategia técnica mundial contra la malaria 2016 - 2030.

[Internet] WHO. [citado 5 de mayo de 2020]. Disponible en:

https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/186671/9789243564999_spa.pdf?sequence=1 38. Organización Mundial de la Salud. Paludismo: Tratamiento del paludismo: panorama general, .

[Internet] OMS. Enero 2018 [citado 10 de abril de 2020]. Disponible en:

https://www.who.int/malaria/areas/treatment/overview/es/

39. World Health Organization.Guidelines for the treatment of malaria. Third edition. 2015

[Internet]. [citado 10 abril de 2020]. Available at:

https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/162441/9789241549127_eng.pdf?sequence=1 40. Greenwood B. Treatment of Malaria — A Continuing Challenge. New England Journal of

Medicine [Online]. July 2014 [cited 2019 Jun. 29]; 371(5):474-5. Available from:

https://doi.org/10.1056/NEJMe1407026 41. Organización Panamericana de la Salud OPS/OMS. Guía para Atención Clínica Integral del

paciente con malaria. Convenio de cooperación técnica con el ministerio de la protección social Nro

256 de 2009 y Nro 237 de 2010. Bogotá, 2010 [Internet]. [citado 10 de abril de 2020]. Disponible en:

https://www.minsalud.gov.co/sites/rid/Lists/BibliotecaDigital/RIDE/VS/PP/ET/Guia-atencion-

clinica-malaria-2011.pdf 42. Martínez-Mateo P, Bustos-Fonseca MJ, Gil-Díaz MJ. Actualización en vacunas. Teoría, realidades

y mitos (I). Semergen [Internet]. 1 de abril de 2012 [citado 10 de abril de 2020];38(3):160-6.

Disponible en: http://www.elsevier.es/es-revista-medicina-familia-semergen-40-articulo-

actualizacion-vacunas-teoria-realidades-mitos-S1138359311004497 43. Verne Martin E. Conceptos importantes sobre inmunizaciones. Acta Médica Peruana [Internet].

enero de 2007 [citado 10 de abril de 2020];24(1):59-64. Disponible en:

http://www.scielo.org.pe/scielo.php?script=sci_abstract&pid=S1728-

59172007000100013&lng=es&nrm=iso&tlng=es


http://revistabionatura.com/files/plasmodium-2.pdf

https://www.mdpi.com/1420-3049/22/12/2199


https://www.minsalud.gov.co/sites/rid/Lists/BibliotecaDigital/RIDE/VS/TH/memorias_malaria.pdf

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_abstract&pid=S0074-02762017001200797&lng=en&nrm=iso&tlng=en

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_abstract&pid=S0074-02762017001200797&lng=en&nrm=iso&tlng=en

http://cdn.intechopen.com/pdfs-wm/34364.pdf

https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/186671/9789243564999_spa.pdf?sequence=1

https://www.who.int/malaria/areas/treatment/overview/es/

https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/162441/9789241549127_eng.pdf?sequence=1

https://doi.org/10.1056/NEJMe1407026

https://www.minsalud.gov.co/sites/rid/Lists/BibliotecaDigital/RIDE/VS/PP/ET/Guia-atencion-clinica-malaria-2011.pdf

https://www.minsalud.gov.co/sites/rid/Lists/BibliotecaDigital/RIDE/VS/PP/ET/Guia-atencion-clinica-malaria-2011.pdf

http://www.elsevier.es/es-revista-medicina-familia-semergen-40-articulo-actualizacion-vacunas-teoria-realidades-mitos-S1138359311004497

http://www.elsevier.es/es-revista-medicina-familia-semergen-40-articulo-actualizacion-vacunas-teoria-realidades-mitos-S1138359311004497

http://www.scielo.org.pe/scielo.php?script=sci_abstract&pid=S1728-59172007000100013&lng=es&nrm=iso&tlng=es

http://www.scielo.org.pe/scielo.php?script=sci_abstract&pid=S1728-59172007000100013&lng=es&nrm=iso&tlng=es


49

44. Nguyen A, Schwalbe N. Apples and oranges? Can second generation vaccines become as low

cost as generic medicines?. Elsevier [Online] 2019 Apr.19 [cited 2020 May. 5] 37: 2910-2914.

Available from: https://www-clinicalkey-

es.ezproxy.unbosque.edu.co/service/content/pdf/watermarked/1-s2.0-

S0264410X19304578.pdf?locale=es_ES&searchIndex= 45. Organización Mundial de la Salud. Vacunas. OMS [Internet] abril de 2018. [citado 3 de mayo de

2020]. Disponible en: https://www.who.int/topics/vaccines/es/

46. Roestenberg M, McCall M, Hopman J, Wiersma J, Luty AJF, van Gemert GJ, et al. Protection

against a Malaria Challenge by Sporozoite Inoculation. New England Journal of Medicine

[Online]. 2009 Jul. 30 [cited 2018 Jul. 8];361(5):468-77. Available from:


47. Wu Y, Narum D, Sylvain Fl, Jennings G, Yadava A. Particle-based platforms for malaria vaccines.

ClinicalKey [Online]. 2015 Dic. 22 [cited 2020 Apr. 11];33(52):7518-7524. Available from:

https://www-clinicalkey-es.ezproxy.unbosque.edu.co/#!/content/journal/1-s2.0-

S0264410X15013870

48. Powles L, Xiang SD, Selomulya C, Plebanski M. The Use of Synthetic Carriers in Malaria Vaccine

Design. Vaccines (Basel) [Online]. 2015 Oct. 29 [cited 2020 Apr. 11];3(4):894-929. Available from:


49. RTS,S Clinical Trials Partnership. Efficacy and safety of RTS,S/AS01 malaria vaccine with or

without a booster dose in infants and children in Africa: final results of a phase 3, individually

randomised, controlled trial. Lancet [Online]. 2015 Jul. 4 [cited 2020 Sept. 14];386(9988):31-45.

Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5626001/

50. Neafsey DE, Juraska M, Bedford T, et al. Genetic Diversity and Protective Efficacy of the

RTS,S/AS01 Malaria Vaccine. NEJM [Online]. 2015 Oct. 21 [cited 2020 Sept. 17];373(21):2025-

2037. Available from: doi:10.1056/NEJMoa1505819 51. Agnandji ST, Fernandes JF, Bache EB, Ramharter M. Clinical development of RTS,S/AS malaria

vaccine: a systematic review of clinical Phase I-III trials. Future Microbiology [Internet]. 2015

Oct. 1 [cited 2020 Sept. 14];10(10):1553-78. Available from: doi:10.2217/fmb.15.90 52. The RTS,S Clinical Trials Partnership. First Results of Phase 3 Trial of RTS,S/AS01 Malaria

Vaccine in African Children. NEJM [Online]. 2011 [Cited 11 de abril de 2020];365(20):1863-75.

Available from: https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1102287?articleTools=true 53. Beeson JG, Kurtovic L, Dobaño C, et al. Challenges and strategies for developing efficacious and

long-lasting malaria vaccines. Sci Transl Med [Online]. 2019 Jan. 9 [cited 2020 Apr.

10];11(474):eaau1458. Available from: doi:10.1126/scitranslmed.aau1458 54. Guerra Mendoza Y, Garric E, Leach A, et al. Safety profile of the RTS,S/AS01 malaria vaccine in

infants and children: additional data from a phase III randomized controlled trial in sub-

Saharan Africa. Hum Vaccin Immunother [Online]. 2018 Apr. 23 [cited 2020 Sept.

10];15(10):2386-98. Available from: doi:10.1080/21645515.2019.1586040 55. Tiono AB, Nébié I, Anagnostou N, Coulibaly AS, Bowyer G, Lam E, et al. First field efficacy trial

of the ChAd63 MVA ME-TRAP vectored malaria vaccine candidate in 5-17 months old infants

and children. PLoS One [Online]. 2018 Dic. 12 [cited 2020 Apr. 11];13(12). Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6291132/ 56. Moreno A, Joyner C. Malaria vaccine clinical trials: what 's on the horizon. Current Opinion in

Immunology. [Online]. 2015 [Cited 2020 Apr. 10]. Vol. 35: 98-106. Available from:https://www-

clinicalkey-es.ezproxy.unbosque.edu.co/#!/content/journal/1-s2.0-S0952791515000898 57. Ogutu BR, Apollo OJ, McKinney D, Okoth W, Siangla J, Dubovsky F, et al. Blood Stage Malaria

Vaccine Eliciting High Antigen-Specific Antibody Concentrations Confers No Protection to

Young Children in Western Kenya. PLoS ONE [Online]. 2009 [Cited 2020 Sept. 15];4(3):e4708.


https://www-clinicalkey-es.ezproxy.unbosque.edu.co/service/content/pdf/watermarked/1-s2.0-S0264410X19304578.pdf?locale=es_ES&searchIndex=



https://www.who.int/topics/vaccines/es/


https://www-clinicalkey-es.ezproxy.unbosque.edu.co/#!/content/journal/1-s2.0-S0264410X15013870

https://www-clinicalkey-es.ezproxy.unbosque.edu.co/#!/content/journal/1-s2.0-S0264410X15013870



https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1102287?articleTools=true


https://www-clinicalkey-es.ezproxy.unbosque.edu.co/#!/content/journal/1-s2.0-S0952791515000898

https://www-clinicalkey-es.ezproxy.unbosque.edu.co/#!/content/journal/1-s2.0-S0952791515000898



50

58. Ogwang C, Kimani D, Edwards NJ, et al. Prime-boost vaccination with chimpanzee adenovirus

and modified vaccinia Ankara encoding TRAP provides partial protection against Plasmodium

falciparum infection in Kenyan adults. Sci Transl Med. 2015;7(286):286re5.

doi:10.1126/scitranslmed.aaa2373 [Citado 11 de marzo de 2019]. Available at:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4687051/#SD1 59. Mensah VA, Gueye A, Ndiaye M, Edwards NJ, Wright D, Anagnostou NA, et al. Safety,

Immunogenicity and Efficacy of Prime-Boost Vaccination with ChAd63 and MVA Encoding

ME-TRAP against Plasmodium falciparum Infection in Adults in Senegal. PLoS One [Online].

2016 Dic. 15 [cited 2020 Sept. 14];11(12):e0167951. Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5158312/ 60. Mueller I, Shakri AR, Chitnis CE. Development of vaccines for Plasmodium vivax malaria.

Vaccine [Online]. 2015 Dic. 22 [cited 2020 Apr. 11];33(52):7489-95. Available from:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X15013365?via%3Dihub 61. Sirima, SB, Mordmüller, B., Milligan, P., Ngoa, UA, Kironde, F., Atuguba, F. Ejigu, DA (2016). A

phase 2b randomized, controlled trial of the efficacy of the GMZ2 malaria vaccine in African

children. Vaccine [Online]. 2016 Aug. 31 [cited 2020 Sept. 17], 34 (38), 4536–4542. Available from:

doi:10.1016/j.vaccine.2016.07.041 62. Bélard S, Issifou S, Hounkpatin AB, Schaumburg F, Ngoa UA, Esen M, et al. A Randomized

Controlled Phase Ib Trial of the Malaria Vaccine Candidate GMZ2 in African Children. PLOS

ONE [Online]. 2011 Jul. 28 [cited 2020 Apr. 11];6(7):e22525. Available from:

https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0022525 63. European Malaria Vaccine Initiative. Assessment of the Safety and Immunogenicity of the

Recombinant Lactococcus Lactis Hybrid GMZ2 [GLURP+MSP3] a Malaria Vaccine in

Healthy Adult Volunteers. A Phase I, Double-Blind, Randomised, Dose-Selection, Unicentre

Trial [Online]. clinicaltrials.gov; 2007 Aug. [cited 2020 Sept. 13]. Report No.: NCT00397449.

Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00397449 64. Sagara I, Dicko A, Ellis RD, Fay MP, Diawara SI, Assadou MH, et al. A Randomized Controlled

Phase 2 Trial of the Blood Stage AMA1-C1/Alhydrogel Malaria Vaccine in Children in Mali.

Vaccine [Online]. 2009 May 18 [cited 2020 Sept. 15];27(23):3090-8. Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2713037/ 65. Ouattara A, Mu J, Takala-Harrison S, Saye R, Sagara I, Dicko A, et al. Lack of allele-specific

efficacy of a bivalent AMA1 malaria vaccine. Malar J [Internet]. 21 de junio de 2010 [citado 15 de

septiembre de 2020];9:175. Disponible en:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2908102/ 66. Graves SF, Kouriba B, Diarra I, et al. Strain-specific Plasmodium falciparum multifunctional

CD4(+) T cell cytokine expression in Malian children immunized with the FMP2.1/AS02A

vaccine candidate. Vaccine. [Online] 2016 May. 17 [cited 2020 Sept. 10];34(23):2546-2555.

Available from: doi:10.1016/j.vaccine.2016.04.019 67. Laurens MB, Kouriba B, Bergmann-Leitner E, et al. Strain-specific Plasmodium falciparum

growth inhibition among Malian children immunized with a blood-stage malaria vaccine. PLoS

One [Online]. 2016 Mar. 10 [cited 2020 Sept. 13] ;12(3):e0173294. Published 2017 Mar 10. Available

from: doi:10.1371/journal.pone.0173294 68. Laurens MB, Thera MA, Coulibaly D, Ouattara A, Kone AK, Guindo AB, et al. Extended Safety,

Immunogenicity and Efficacy of a Blood-Stage Malaria Vaccine in Malian Children: 24-Month

Follow-Up of a Randomized, Double-Blinded Phase 2 Trial. Bejon P, editor. PLoS ONE [Online].

2013 Nov. 18 [cited 2020 Sept. 14];8(11):e79323. Available from:

https://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0079323 69. Ouattara A, Takala-Harrison S, Thera MA, et al. Molecular basis of allele-specific efficacy of a

blood-stage malaria vaccine: vaccine development implications. J Infect Dis. [Online] 2013 Feb.

1 [cited 2020 Sept. 14];207(3):511-519. Available from: doi:10.1093/infdis/jis709

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4687051/#SD1


https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X15013365?via%3Dihub


https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00397449


https://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0079323


51

70. Thera MA, Doumbo OK, Coulibaly D, Laurens MB, Kone AK, Guindo AB, et al. Safety and

Immunogenicity of an AMA1 Malaria Vaccine in Malian Children: Results of a Phase 1

Randomized Controlled Trial. PLoS One [Online]. 2010 Feb. 4 [cited 2020 Apr. 11];5(2) e9041.


71. Thera MA, Doumbo OK, Coulibaly D, Diallo DA, Kone AK, Guindo AB, et al. Safety and

Immunogenicity of an AMA-1 Malaria Vaccine in Malian Adults: Results of a Phase 1

Randomized Controlled Trial. Sutherland C, editor. PLoS ONE [Online]. 2008 Jan. 23 [cited 2020

Sept. 10];3(1):e1465. Available from: https://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0001465

72. Ockenhouse, CF, Angov, E., Kester, KE, Diggs, C., Soisson, L., Cummings, JF, Krzych, U. Ensayo

de seguridad e inmunogenicidad de fase I de FMP1 / AS02A, una vacuna en estadio sanguíneo

asexual de Plasmodium falciparum MSP-1. Vaccine [Internet], 2006 May [cited 2020 Sept. 17] 24

(15), 3009-3017. Available from: doi:10.1016/j.vaccine.2005.11.028

73. Ogutu B. Double-blind, Randomized, Controlled Study of Safety, Immunogenicity and Efficacy

of a Candidate Malaria Vaccine - Full Text View - ClinicalTrials.gov [Online]. [cited 2020 Sept.

15]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00223990

74. Laupéze B, Di pasquale A, Hergli N, Collignon C y Garçon N. Adyuvant system AS01: helping to

overcome the challenges of modern vaccines. Expert Review of Vaccines [Online]. 2016 Aug. 2

[cited 2020 Sept. 17] 16:1, 55-63. Available from: DOI:10.1080/14760584.2016.1213632

75. Olotu A, Fegan G, Wambua J, Nyangweso G, Awuondo KO, Leach A, et al. Four-Year Efficacy of

RTS,S/AS01E and Its Interaction with Malaria Exposure [Online]. 2013 Mar. [cited 2019 Jul.

8]. Available from: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1207564

76. Enosse S, Dobaño C, Quelhas D, et al. RTS,S/AS02A malaria vaccine does not induce parasite

CSP T cell epitope selection and reduces multiplicity of infection. PLoS Clin Trials [Online].

2006; [Cited 2020 Sept. 28].1(1):e5. Available from: doi:10.1371/journal.pctr.0010005

77. Ouattara A, Barry AE, Dutta S, Remarque EJ, Beeson JG, Plowe CV. Designing malaria vaccines

to circumvent antigen variability. Vaccine [Online]. 2015 Nov 1 [cited 2020 Sept. 17];33(52):7506-

7512. Available from: doi:10.1016/j.vaccine.2015.09.110

78. Sissoko MS, Healy SA, Katile A, et al. Safety and efficacy of PfSPZ Vaccine against Plasmodium

falciparum via direct venous inoculation in healthy malaria-exposed adults in Mali: a

randomised, double-blind phase 1 trial. Lancet Infect Dis [Online]. 2017 [Cited 2020 Sept.

28];17(5):498-509. Available from: doi:10.1016/S1473-3099(17)30104-4 79. RTS,S Clinical Trials Partnership. Efficacy and safety of the RTS,S/AS01 malaria vaccine during

18 months after vaccination: a phase 3 randomized, controlled trial in children and young

infants at 11 African sites. PLoS Med [ Online]. 2014 Jul 29. [cited 2020 Sept.

28];11(7):e1001685. Available from: doi:10.1371/journal.pmed.1001685

80. Mata E, Salvador A, Igartua M, Hernández RM, Pedraz JL. Malaria vaccine adjuvants: latest

update and challenges in preclinical and clinical research. Biomed Res Int [Online]. 2013 Apr. 23

[cited 2020 Sept. 24];282913. Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3655447/ 81. Sheehy SH, Duncan CJ, Elias SC, et al. Phase Ia clinical evaluation of the safety and

immunogenicity of the Plasmodium falciparum blood-stage antigen AMA1 in ChAd63 and

MVA vaccine vectors. PLoS One [Online]. 2012 [cited 2020 Sept. 28] ;7(2):e31208. Available

from:doi:10.1371/journal.pone.0031208 82. Hodgson SH, Ewer KJ, Bliss CM, et al. Evaluation of the efficacy of ChAd63-MVA vectored

vaccines expressing circumsporozoite protein and ME-TRAP against controlled human

malaria infection in malaria-naive individuals. J Infect Dis [Online]. 2015 [cited 2020 Sept.

28];211(7):1076-1086. Available from: doi:10.1093/infdis/jiu579


https://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0001465

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00223990

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1207564



52

LIMITACIONES DE LA EFICACIA DE LAS VACUNAS CONTRA LA ...

Documents

Transcript of LIMITACIONES DE LA EFICACIA DE LAS VACUNAS CONTRA LA ...