Linfocito TLinfocito T

Micrografía de un linfocito T humano delsistema inmune de un

donador sano.

Representación 3D de un linfocito T.

Latín Lymphocytus T

TH H2.00.04.1.02007

Sistema Inmune

Precursor Timocito

Sinónimos

Célula M

Enlaces externos

MeSH T-lymphocyte

[editar datos en Wikidata]

Los linfocitos T o células-T pertenecen al grupo de monocitos que son conocidos como linfocitos. Estas células tienennúcleos de forma ovoide que ocupan la mayoría del espacio intracelular.

Los linfocitos T son los responsables de coordinar la respuesta inmune celular constituyendo el 70 % del total de los linfocitos que segregan proteínas o citocinas. También se ocupan de realizar la cooperación para desarrollar todas las formas de respuestas inmunes, como la producción de anticuerpos por los linfocitos B.

Se diferencian de los linfocitos B y de las células NK (o célula Natural Killer, en español «asesina natural») por poseer unreceptor especial en la superficie de la membrana, el receptor de linfocitos T (también llamado TCR, por su denominación en inglés T cell receptor). Sin embargo, en un frotis microscópico de sangre no es posible distinguir uno de otro a simple vista.

La denominación de estos linfocitos como T se debe a que su maduración tiene lugar en el timo (órgano linfoide que constituye uno de los controles centrales del sistema inmunitario del organismo). El número de leucocitos en sangre periférica en un humano promedio es de 4 a 11 x 109 por litro, del cual, normalmente, un 20 % son linfocitos.

Los linfocitos T de un individuo concreto presentan una propiedad denominada restricción CMH: sólo pueden detectar un antígeno si éste viene presentado por una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) del mismo individuo. Esto se debe a que cada linfocito T tiene una especificidad dual: el receptor del linfocito T (TCR) reconoce algunos residuos del péptido y simultáneamente algunos residuos de la molécula CMH que lo presenta. Esta propiedad es muy importante en eltrasplante de órganos, e implica que, durante su desarrollo, los linfocitos T deben aprender a reconocer las moléculas CMH propias del individuo, un proceso complejo que tiene lugar en el timo. Puesto que las moléculas CMH sólo pueden presentarpéptidos, esto implica que los linfocitos T, dado que sólo pueden reconocer un antígeno si viene asociado a una molécula CMH, sólo pueden reaccionar ante antígenos de origen proteico (procedentes de microorganismos) y no a otro tipo de compuestos químicos (ni lípidos, ni ácidos nucleicos, ni azúcares). Las moléculas CMH adquieren el péptido que presentan en el exterior de la membrana celular durante su propia biosíntesis, en el interior celular. Por tanto, los péptidos que presentan las moléculas CMH provienen de microorganismos que están en el interior celular, y ésta es la razón por la cual los linfocitos T sólo detectan microorganismos asociados a células y desencadenan una respuesta inmune contra microorganismos intracelulares.1

Índice  [ocultar] 

1 Tipos 2 Maduración y selección de las células T

o 2.1 Reorganización de los genes TCRo 2.2 Selección positiva de los timocitoso 2.3 Elección entre las líneas T CD4+ y CD8+o 2.4 Selección negativa de los linfocitos

3 Activación de linfocitos To 3.1 Receptor de la IL-2o 3.2 CD28 y B7o 3.3 IL-12, IL-4o 3.4 CD40 y CD40L

4 Véase también 5 Galería 6 Referencias 7 Enlaces externos

Tipos[editar]

Un linfocito rodeado de glóbulos rojos en un frotis de sangre.

Linfocito T siendo atacado por el virus del VIH.

Se han descrito varios subtipos de células T, cada uno de ellos con una función distintiva.1

Los linfocitos TCR1 se descubrieron recientemente. Suponen sólo el 15 % de los T totales, pero no son circulantes, sino que se localizan en ciertos epitelios (por ejemplo, los linfocitos intraepiteliales del intestino). Parece que están especializados en reconocer ciertos patógenos (por ejemplo, micobacterias), que tienden a entrar por las mucosas.2

TCR2:

Linfocitos T citotóxicos  (CTL, por sus siglas en inglés) o linfocitos CD8+ encargados de las funciones efectoras de la inmunidad celular, mediante la interacción con un complejo «péptido-CMH-I»; los CTL reconocen las células infectadas por el patógeno para células tumorales, y las destruyen segregando una serie de moléculas (perforina, granzimas, FasL) que activan laapoptosis de la célula diana.

Linfocitos T cooperadores , Linfocitos T ayudantes o linfocitos CD4+ o helper T

cells: se encargan de iniciar la cascada de la respuesta inmune coordinada mediante la interacción con un complejo «péptido-CMH-II». Cuando se activan, los linfocitosCD4+ se especializan, diferenciándose a su vez en linfocitos efectores, que se distinguen por el tipo de citoquinas que producen:

Th1 , que migran a los tejidos infectados y colaboran en la activación de

los macrófagos, ya que los Th1 segregan fundamentalmente interferón γ; los Th1 son importantes en la defensa frente a los microorganismos intracelulares y lainflamación;

Th2 , que permanecen sobre todo en los tejidos linfoides y colaboran en la activación de los linfocitos B; segregan principalmente IL-4 (que estimula la secreción de Ig-E, que a su vez activa los mastocitos) e IL-5 (que activa los eosinófilos); los Th2 son importantes en las reacciones alérgicas y en la defensa frente a parásitos;

Th17 , denominados así porque segregan IL-17, además de IL-22; son los principales mediadores en algunas reacciones alérgicas, y parecen estar implicados en el desarrollo de enfermedades como la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide y laenfermedad inflamatoria intestinal.

La diferenciación en Th1, Th2 o Th17 no es al azar, sino que depende de los estímulos que reciba el linfocito T4 virgen cuando contacte un antígeno extraño.

Linfocitos T de memoria : son células que se generan después de la activación de los linfocitos T, por exposición a un antígeno extraño (un patógeno). Tienen vida larga, son funcionalmente inactivos, y pueden circular durante meses o años, preparados para responder a nuevas exposiciones al mismo microorganismo. El objetivo de lasvacunas es precisamente generar linfocitos de memoria (T y B) mediante la exposición a un patógeno atenuado, de manera que el organismo responda de manera rápida y eficaz frente al patógeno activo.

Linfocitos T reguladores : (células Treg), anteriormente conocidos como células T supresoras. Su función principal es eliminar la inmunidad mediada por células al final de la reacción inmune y eliminar células T auto-reactivas que escaparon al proceso de selección negativa en el timo.

Células T gamma/delta : Son un pequeño grupo de células T que poseen un TCR específico en su superficie. La mayor parte de los linfocitos tienen un TCR compuesto por dos cadenas glucoproteicas denominadas α y β. Sin embargo, en las células γδ, el TCR está formado por una cadena γ y una cadena δ. Este grupo de linfocitos es muy poco frecuente (5 % del total), pero son abundantes en la mucosa del intestino, formando parte de una población de linfocitos denominada linfocitos intraepiteliales. Los antígenos que activan estos linfocitos eran desconocidos, se ha descubierto una presentación de glucoproteinas como antígenos, en vez de péptidos. Sin embargo, los linfocitos γδ no presentan

restricción CMH, y parece que reconocen proteínas completas en lugar de péptidos, aunque algunos reconocen moléculas CMH-IB.

Maduración y selección de las células T[editar]

Activación de b-células dependiente de t-células, mostrando T-células (izquierda) B-células

(derecha) y varias moléculas de interacción

Como pasa con todas las células linfocíticas, las células T provienen de una célula progenitora hematopoyética. Las células progenitoras de los linfocitos T migran desde la médula ósea hacia el timo, donde tiene lugar todo el proceso de maduración, generando células que expresan TCR y CD4 o CD8. Varias etapas definen esa diferenciación:1

Reorganización de los genes TCR[editar]

Pro-T. La célula pro-T es el primer precursor de la línea de linfocitos T. Estas células proliferan por efecto de la interleuquina IL-7producida por las células del timo. En el núcleo de algunas de estas células, se reordenan los genes que codifican la cadena β delTCR, por recombinación mediada por la V(D)J recombinasa. El TCR no se expresa aún en la superficie del pro-T. Tampoco se expresan en la membrana celular las moléculas accesorias CD4 ni CD8. Por esa razón las células pro-T se denominan CD4-/CD8- odobles negativas.

- El reordenamiento de la cadena β ocurre al activarse uno de los dos alelos que codifican la cadena β. El otro alelo es inhibido durante el reordenamiento del alelo activado (esto se denomina «exclusión alélica»). Si no se produce una cadena β completa en una célula pro-T, esa célula muere.

Pre-T. Si la recombinación VDJ tiene lugar con éxito y se sintetiza una cadena β, ésta se expresa en la superficie celular, unida a una proteína invariante denominada pre-Tα, para formar el complejo pre-TCR. Por tanto, la célula pre-T es la misma célula pro-T a partir del momento en que la cadena β del TCR se expresa en la superficie celular. La expresión de la cadena β marca el estadio pre-T y al mismo tiempo comienza el reordenamiento de la cadena α. En las pre-T, aún siguen sin expresarse en lamembrana celular las moléculas accesorias CD4 ni CD8, así que las células pre-T son CD4-/CD8- o dobles negativas.

- La expresión en microdominios de la membrana celular de la cadena β unida a la proteína pre-Tα se conoce como pre-TCR y estimula el reordenamiento de uno de losalelos que codifican la cadena α. Si una célula no es capaz de sintetizar una cadena α y el TCR completo, esa célula muere.

Timocito doble-positivo. Estas son las células supervivientes, que expresan tanto la cadena α como β, es decir un TCR completo, CD3 y tanto CD4 como CD8. Por ello se denominan dobles positivas. Ello da paso a los mecanismos de selección positiva y negativa.

Selección positiva de los timocitos[editar]En esta fase tiene lugar la puesta en marcha del mecanismo de restricción CMH: los linfocitos T de un individuo concreto sólo pueden detectar un antígeno si éste viene presentado por una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) del mismo individuo. Los diferentes clones de timocitos dobles positivos expresan diferentes tipos de TCR αβ. Si el TCR de una célula T reconoce una molécula CMH en el timo (que por definición es una molécula CMH presentando un péptido propio del individuo), esa célula T es seleccionada para sobrevivir: por eso se habla de selección positiva. Para asegurarse de que el linfocito T durante su maduración será expuesto a todo tipo de péptido propio, las células epiteliales medulares del timo expresan numerosos genes, que codifican la mayor parte de las proteínas presentes en los tejidos periféricos.

Las células que no son capaces de reconocer un complejo «péptido propio-CMH» en el timo mueren por apoptosis. Estas células no serían útiles al individuo, porque serían incapaces de ver los péptidos presentados por las moléculas de CMH en los tejidos periféricos.

Elección entre las líneas T CD4+ y CD8+[editar]Durante el proceso de selección positiva, las células T que reconocen complejos péptido-CMH clase-I preservan la expresión de CD8, el coreceptor que se une a la molécula CMH-I, y pierden la expresión de las moléculas de CD4. A la inversa, las células que reconocen complejos péptido-CMH clase-II preservan la expresión de CD4 y pierden la de CD8.

Así, lo que se obtiene al final del proceso de selección positiva son timocitos simples positivos, que son o bien CD8+, restringidos para ver CMH-I, o bien CD4+, restringidos para CMH-II.

Además, durante este proceso, las células T también devienen segregadas funcionalmente: las células T CD8+ pueden convertirse en linfocitos T citotóxicos cuando se activan, mientras que las células T CD4+ serán linfocitos T cooperadores. Se desconoce cómo la selección de co-receptores está asociada a la segregación funcional.

Selección negativa de los linfocitos[editar]Los linfocitos dobles positivos inmaduros cuyos receptores reconocen fuertemente los complejos «péptido:CMH» en el timo también sufren apoptosis. Este es el proceso de selección negativa, que sirve para eliminar linfocitos que podrían reaccionar de forma dañina contra proteínas propias que se expresan en el timo. Por ello, se dice que este mecanismo permite el establecimiento de la tolerancia central, al asegurar que las proteínas propias no serán atacadas por los linfocitos T.

Las células T que han pasado los procesos de selección positiva y negativa son linfocitos maduros, que presentan las siguientes características:

son simples positivos CD4+ o CD8+;

están restringidos para las moléculas CMH propias (CD4+:CMH-II, CD8+:CMH-I);

son tolerantes para las proteínas propias; son vírgenes (naïves): no han encontrado nunca un antígeno extraño.

Los linfocitos maduros salen del timo y se distribuyen por la periferia a través del sistema circulatorio, donde pueden encontrar una célula que presente un complejo «péptido extraño:CMH», capaz de activar el linfocito y desecadenar una respuesta inmune.

Es interesante destacar que la capacidad de reconocer los antígenos extraños por parte de los linfocitos T no está sometida a selección, sino que es el producto del azar: las células T que reconocen los complejos «péptido propio:CMH propio» de forma débil puede que reconozcan fuertemente antígenos extraños, procedentes de microorganismos, en la periferia del organismo.

Activación de linfocitos T[editar]

La activación de linfocitos T tiene dos consecuencias generales:

En el ganglio linfático, la activación de los linfocitos T conduce a la activación de células efectoras inmunes.

En los téjidos periféricos, la activación de linfocitos T conduce a la erradicación del microorganismo del foco infeccioso

Una de las primeras respuestas detectables de los linfocitos T a la presentación y reconocimiento antigénico por células presentadoras de antígeno (CPA) es la secreción de citocinas, en especial la Interleucina-2 (IL-2), la cual actúa comofactor de crecimiento sobre el mismo linfocito T que lo secreta, por tener ésta receptores para la IL-2. Bajo el efecto de la IL-2, la célula T sufre una proliferación numérica exponencial, denominada expansión clonal, la cual es el fundamento de la memoria inmunitaria. La expansión clonal es seguida por una diferenciación celular, produciendo linfocitos CD4 -encargados de la activación de macrófagos, linfocitos B y otras células- y linfocitos CD8 -las cuales eliminan ciertas «células diana» infectadas y también activan macrófagos en los tejidos afectados.

Receptor de la IL-2[editar]Artículo principal:  Interleucina-2

La Interleucina-2 es producida por el cuerpo durante una respuesta inmune,3 4 cuando un antígeno (sea una molécula o un microorganismo) es reconocido por receptores antigénicos sobre CPA (usualmente una célula dendrítica). La presentación y unión de un pequeño segmento del antígeno, por el HMC, a una célula T por intermedio de su receptor (TCR) estimula la secreción de IL-2 y al mismo tiempo, la expresión de receptores de IL-2 (IL-2R). La subsecuente interacción de IL-2 con IL-2R, estimula el crecimiento, diferenciación y supervivencia de las seleccionadas —por el tipo de antígeno— células citotóxicas, por medio de la activación de genes específicos.5 6 7 Esto asegura que solo la célula T con el receptor específico al péptido antigénico sea la activada.

Una vez que IL-2 se une a los dominios externos de su receptor, IL-2R, y los dominios internos son activados, la señal de activación continúa hasta que el complejo IL-2/IL-2R es internalizada y degradada. Sin embargo, cada célula tomará el irrevocable cometido de replicar su ADN y pasar por la mitosis y citocinesis solamente cuando un número crítico de IL-2R han sido expresados y activados.8

CD28 y B7[editar]Artículo principal: CD28

La activación de las células T ocurre a través de la interacción, tanto del receptor de la célula T (TCR) y de la molécula CD28 con el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y la familia de receptores B7 sobre la CPA, respectivamente. Se requieren ambas interacciones para la producción de una respuesta inmune eficaz. En la ausencia de la co-estimulación del CD28, las señalizaciones dirigidas por el TCR reultará en anergia. Desde este punto de activación, las vías de señalización del linfocito T, ocupan muchasproteínas.

IL-12, IL-4[editar]Las moléculas Interleucina-12 e Interleucina-4 juegan un papel importante en la diferenciación de linfocitos T. IL-12 está involucrada en la diferenciación de células CD4+ en células TH1, lo cual es importante en la activación de

macrófagos (por medio del interferón gamma) y la destrucción de patógenos. A su vez, IL-4 participa en la diferenciación de linfocitos T en subpoblaciones células TH2.

CD40 y CD40L[editar]La molécula del CD40 es una proteína co-estimuladora presente en CPA (un linfocito B, por ejemplo), el cual se une a su ligando, CD40L (CD154) sobre los linfocitos T, activando a la célula, en especial CD4+. Esta interacción CD40:CD40L, a su vez potencia la capacidad de moléculas co-estimuladoras sobre las CPA para actuar en la diferenciación de células T.

Véase también[editar]

Glóbulo blanco Linfocito Linfocito B Sistema inmune Timocito

Galería[editar]

Linaje de las células sanguíneas.

 

Representación 3D de varios tipos de glóbulos blancos.

Referencias[editar]

1. ↑ Saltar a:a b c Abbas, A.B.; Lichtman A.H. (2009). «Ch.4 Antigen recognition in the adaptive inmune system». Basic Immunology. Functions and disorders of the immune system (3rd edición). Estados Unidos: Saunders (Elsevier). ISBN 978-1-4160-4688-2.

2. Volver arriba↑ http://www.ugr.es/~eianez/inmuno/cap_02.htm3. Volver arriba↑ Cantrell, D.A. & Smith, K.A. (1984) Science 224: 13124. Volver arriba↑ Smith, K.A. (1988) Science 240: 11695. Volver arriba↑ Stern, J. & Smith, K.A. (1986) Science 233:203

6. Volver arriba↑ Beadling, C. et al. (1993) Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 90:27197. Volver arriba↑ Beadling, C.B. & Smith, K.A. (2002) Med. Immunol. 1:28. Volver arriba↑ Cantrell, DA and Smith, KA (1984) Science 224:1312

Linfocito T CD4+

La presentación de antígenos estimula a los linfocitos (células) T a convertirse ya sean "citotóxicos"

CD8+ o "colaboradores" CD4+.

Función de los linfocitos (células) T: Las células presentadoras de antígeno (CPAs) presentan el

fragmento de antígeno sobre sus moléculas MHC de clase II (MHC II). Es entonces cuando los linfocitos

T colaboradores reconocen ese complejo molecular, con la ayuda de la expresión de sus co-

receptoresCD4 (CD4+). La activación de un linfocito T inactivo, ocasiona que libere citoquinas y otras

señales de estimulación (flechas verdes) las cuales provocan un aumento en la actividad

de macrófagos, linfocitos citotóxicos (CD8+) y linfocitos B, siendo éstos últimos los que

producen anticuerpos. Una imagen más detallada se encuentra abajo.

Los linfocitos T colaboradores o linfocitos T cooperadores (del inglés "T helper cells"), también conocidos comolinfocitos T efectores o simplemente linfocitos Th, son un subgrupo de linfocitos (a su vez un tipo de leucocito) que tienen un papel muy importante en establecer y maximizar las capacidades de defensa del sistema inmunitario. La actividad de estas células es inusual, en tanto no son capaces de producir efectos citotóxicos o fagocitarios, es decir, no pueden aniquilar la célula huésped (también conocidas como células somáticas) o patógenos. Sin la ayuda de otras células inmunitarias se consideran inútiles contra una infección. Los linfocitos Th están involucrados en la activación y dirección de otras células inmunitarias, y son particularmente importantes en la respuesta inmune adaptativa. Son esenciales en el proceso deconmutación para la posterior formación de anticuerpos por parte de los linfocitos B, en la activación y crecimiento de loslinfocitos T citotóxicos, y en el aumento de la actividad bactericida de fagocitos como los macrófagos. Es esta diversidad en su función y su papel en la influencia de otras células lo que les da a los linfocitos T "colaboradores" su nombre.

Se cree que los linfocitos Th maduros siempre expresan su proteína de superficie CD4. Los linfocitos T que expresan activamente su CD4 son entonces llamados linfocitos T CD4+. Se considera que estas células CD4+ tienen generalmente un papel predefinido como linfocitos T colaboradores en el sistema inmunitario, aunque existen raras excepciones. Por ejemplo, hay subgrupos de células supresoras, linfocitos asesinos naturales (NK), y linfocitos citotóxicos en los que es conocida su expresión de CD4 (en el caso de los citotóxicos CD4, se han observado en números extremadamente bajos durante estadios específicos de enfermedad, y se consideran como inexistentes). Todos estos otros grupos celulares de linfocitos T CD4+ no se consideran como colaboradores, y por ende no se tratarán en este artículo.

La importancia de los linfocitos T colaboradores puede observarse durante una infección por VIH, virus que infecta las células que son tipo CD4+ (incluidos los linfocitos T colaboradores). Hacia el final de la infección por VIH, el número de células T CD4+ funcionales cae, lo que lleva al estado sintomático de la infección conocido como síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). También hay desórdenes raros, de etiología casi siempre genética, que producen la ausencia o disfunción de linfocitos T CD4+. Este tipo de desórdenes produce síntomas similares a los del sida, y muchos de ellos son fatales, como en el caso de las Linfocitopenias.

Índice  [ocultar] 

1 Activación de linfocitos T colaboradoreso 1.1 Reconocimiento (Señalización 1)o 1.2 Verificación (Señalización 2)o 1.3 Proliferacióno 1.4 Maduración

2 Determinación de la respuesta efectora de linfocitos To 2.1 Modelo de linfocitos Th1/Th2o 2.2 Limitaciones del modelo Th1/Th2

3 Papel de los linfocitos T durante la enfermedado 3.1 Linfocitos T colaboradores y reacciones de hipersensibilidado 3.2 Infección por VIH

4 Referencias 5 Véase también

6 Enlaces externos

Activación de linfocitos T colaboradores[editar]

Luego de ocurrido el desarrollo linfocitario, las células T vírgenes (aquellas que nunca han sido expuestas a un antígeno al cual responden) abandonan el timo y comienzan a dispersarse a través del cuerpo, incluyendo los nódulos linfáticos. Como todo el linaje de células T, expresan el complejo Receptor de linfocitos T/CD3. Este receptor de células T (TcR) contiene regiones fijas y variables, siendo estas últimas las que determinan ante qué antígeno puede responder. Los linfocitos T CD4+ tienen TcRs con afinidad al MHC de clase II, y se cree que el CD4 está involucrado en la determinación de la afinidad al MHC durante el proceso de maduración en el timo.

Las proteínas MHC de clase II sólo se encuentran el la superficie de las llamadas células presentadoras de antígeno (CPAs) profesionales. Las llamadas así profesionales son principalmente las células dendríticas, macrófagos y linfocitos B, aunque las células dendríticas son el único grupo de células que expresan el MHC de clase II constitutivamente (todo el tiempo).

Algunas CPAs también se acoplan a antígenos nativos (o sin procesar) en su superficie, como las células dendríticas foliculares, pero los antígenos sin procesar no interaccionan con los linfocitos T y por ende no están involucrados en su activación. Los antígenos que se acoplan a las proteínas del MHC siempre son péptidos cortos, de 8-10 aminoácidos de longitud, mientras que las que se acoplan al MHC de clase II son mayores, de hasta 25 aminoácidos.

Reconocimiento (Señalización 1)[editar]Durante una respuesta inmunológica, las células presentadoras de antígeno (CPAs) profesionales endocitan (absorben) el material foráneo (típicamente bacterias o virus), el cual sufre de un procesamiento para después viajar desde el sitio de la infección hasta unnódulo linfático. Una vez allí, la CPA comienza a presentar los péptidos del antígeno que están

vinculados al MHC de clase II, permitiendo la activación a los linfocitos T CD4+ T que expresan TcRs específicos a ese complejo péptido/MHC.

Cuando un linfocito Th encuentra y reconoce el antígeno en una CPA, el complejo TcR/CD3 del linfocito se enlaza fuertemente al complejo péptido/MHC presente en la CPA profesional. El CD4, un co-receptor del complejo TCR, también se une a una sección diferente de la molécula del MHC. Estas interacciones acercan a esas proteínas, permitiendo a las quinasas en las porciones intracelulares de las proteínas TcR, CD3 y CD4, activarse unas a otras mediante fosforilación. Con la asistencia de una fosfatasa presente en la sección intracelular de la CD45 (antígeno común leucocitario), estas moléculas activan las vías bioquímicas principales en el citosol del linfocito Th. Estas vías ahora activas son conocidas como Señalización 1 de la activación de linfocitos T, ya que es la primera y principal señal pro-activación en la célula Th. Cuando ocurre un reencuentro con el mismo antígeno dado, los linfocitos T de memoria son reactivados usando las mismas vías TCR.

La unión del antígeno-MHC al complejo TcR y el CD4 pueden participar en la adhesión de la CPA y el linfocito Th durante el proceso de activación celular, pero son en realidad la proteína integrina LFA-1 en la superficie del linfocito T y la ICAM en la CPA las más importantes en este tipo de interacción.

Es desconocido el papel de la región extracelular relativamente grande del CD45 durante las interacciones celular, pero la CD45 tiene distintas isoformas que cambian en tamaño dependiendo del estado de activación y maduración de los linfocitos Th. Por ejemplo, el CD45 se reduce en longitud luego de la activación de Th(CD45RA+ a CD45RO+), pero es desconocido el hecho de que este cambio influencia o no la activación. Se ha propuesto que un CD45RA+ más largo pueda disminuir la accesibilidad del receptor de células T a la molécula antígeno-MHC, por ende necesitando un aumento en la afinidad (y especificidad) del linfocito T para activarse. Una vez ocurrida la activación, el CD45 se acorta, permitiendo interacciones más fáciles y una posterior activación como linfocito T efector.[cita  requerida]

Verificación (Señalización 2)[editar]Una vez recibida la primera señal TcR/CD3, el linfocito T virgen debe activar una segunda vía bioquímica independiente, conocida como vía de Señalización 2. Este paso de "verificación" es una medida de protección que asegura que un linfocito T responde correctamente a un antígeno extraño. Si esta segunda señal no está presente durante la exposición inicial al antígeno, la célula T presume que es auto-reactivo. Esto conlleva a que la célula se vuelva anérgica (la anergia se genera por los cambios bioquímicos no protegidos de la Señalización 1). Las células anérgicas no responderán a ningún antígeno en el futuro, incluso si ambas señales se llevan a cabo. Se cree que estas células circulan por el cuerpo sin ninguna función ni valor, hasta que mueren al final de su ciclo vital.

La segunda señal involucra la interacción entre el CD28 en la superficie de los linfocitos T CD4+ y las proteínas CD80 (B7.1) o CD86 (B7.2) en las CPAs profesionales. Ambas moléculas, CD80 y CD86 activan el receptor CD28. Estas proteínas son también llamadas moléculas co-estimulatorias.

Aunque el estadio de verificación es necesario para la activación de los linfocitos T vírgenes, la importancia de este es demostrada durante los mecanismos de activación similares en linfocitos T citotóxicos CD8+. Debido a que los linfocitos T CD8+ vírgenes no tienen preferencias ante material proveniente de fuentes externas, éstas células T deben recaer en la activación de la CD28 para confirmar que están reconociendo un antígeno extraño (ya que la CD80/CD86 sólo se expresa por CPAs acttivas). Es por eso que la CD28 juega un papel importante en la disminución del riesgo de contraer una autoinmunidad por linfocitos T ante antígenos del organismo huésped (propio).

Una vez ambas vías de señalización han sido activadas, los cambios bioquímicos inducidos por la Señal 1 son alterados, permitiéndole a la célula activarse en lugar de quedar en estado de anergia. Entonces la segunda señal se vuelve obsoleta; sólo se requerirá de la primera señal para una futura activación. Esto también es cierto en linfocitos T de memoria, los cuales son ejemplo de inmunidad adquirida. Las respuestas más rápidas ocurren durante una reinfección, debido a que los linfocitos T de memoria ya han pasado por el proceso de confirmación y pueden crear células efectoras mucho más tempranamente.

Proliferación[editar]Una vez ambas señales estimulatorias son activadas dentro del linfocito T colaborador, la célula se permite iniciar el proceso de proliferar. Logra esto al liberar un potente factor de crecimiento celular llamado interleucina-2 (IL-2). Los linfocitos T activados también producen la sub-unidad alfa del receptor IL-2 (CD25 o IL-2R), otorgándoles de un receptor plenamente funcional que puede unirse a la IL-2, el cual a su vez activa las vías de proliferación.

En este caso, la IL-2 liberada se acopla a los receptores IL-2 en la misma célula, lo cual potencia el proceso de proliferación. Este fenómeno en el que células liberan citoquinas para alterar su propio comportamiento es conocido como auto-regulación (o estimulación autocrina). Es de destacar que esta no es la única función de la IL-2 liberada (p. ej., loslinfocitos NK también proliferan cuando entran en contacto con esta IL-2), y que la IL-2 también puede unirse a otras células T en el área (estimulación paracrina).

Maduración[editar]Luego de muchas generaciones celulares, los linfocitos Th progenitores se diferencian en linfocitos Th efectores, linfocitos Th de memoria, y linfocitos Th supresores.

Linfocitos Th efectores: secretan citoquinas, proteínas o péptidos que estimulan o interaccionan con otros leucocitos, incluyendo linfocitos Th.

Linfocitos Th de memoria: retienen la afinidad por el antígeno de la célula T activada original, y son usados para actuar más tarde como células efectoras durante una segunda respuesta inmunitario (p. ej., si hay una reinfección del huésped más adelante).

Linfocito T supresor : no promueve la función inmunitaria sino que la disminuye. A pesar de ser pocos en cantidad durante un proceso de infección, se cree que estas células juegan un papel importante en la auto-limitación del sistema inmunitario; han demostrado prevenir el desarrollo de varias enfermedades autoinmunes.

La producción de IL-2 por parte de los linfocitos T colaboradores es también necesaria para aumentar la proliferación de linfocitos T CD8 + . Sin las interacciones de los linfocitos T colaboradores, las células T CD8+ no podrían multiplicarse y eventualmente se volverían anérgicas. Esta asistencia-cruzada de los linfocitos T colaboradores es otra de las formas en las que el sistema inmunitario intenta prevenir una enfermedad autoinmune mediada por células T.

Determinación de la respuesta efectora de linfocitos T[editar]

Los linfocitos T colaboradores son capaces de influenciar a otras células inmunitarias, y la respuesta generada (incluyendo las señales extracelulares como las citoquinas) podría ser esencial para la resolución de una infección. Para poder ser efectivos, los linfocitos T colaboradores deben determinar qué citoquinas le permiten al sistema inmunitario ser las más útiles o beneficiosas para el huésped. El entendimiento de cómo exactamente los linfocitos T

responden a los desafíos al sistema inmunitario, es en la actualidad un tópico de gran interés en la inmunología, ya que tal conocimiento podría ser útil en el tratamiento de la enfermedad además de aumentar la efectividad del proceso de vacunación.

Modelo de linfocitos Th1/Th2[editar]El linaje de linfocitos T que se desarrolla a células efectoras se diferencia en dos grandes tipos de células conocidas como Th1 y Th2 (la "h" viene del término inglés helper que significa colaborador) o también conocidas como linfocitos T de tipo 1 y tipo 2, respectivamente.

Th1/Th2 Modelo de linfocitos T colaboradores. Un antígeno es ingerido y procesado por una CPA. Ésta

presenta fragmentos del antígeno a los linfocitos T. El linaje de la célula Th0 de arriba , es de linfocitos T

colaboradores. El tipo de respuesta promovido se representa en los dos grandes conjuntos en

azul: inmunidad celular e inmunidad humoral. El fragmento se presenta mediante MHC II.1 IFN-

γ, interferón γ; TGF-β, factor de crecimiento transformante β; mø, macrófago; IL-2,interleucina-2; IL-

4, interleucina-4.

Tipo 1/ Th1 Tipo 2/ Th2

Tipo de célula con la que colabora principalmente

Macrófago Linfocito B

Citoquinas producidas

interferón gamma y factor de necrosis tumoral-beta. (La interleucina-2 se asociaba clásicamente con los linfocitos Th1, pero esta asociación puede no ser correcta; la IL-2 es producida

interleucina-4, interleucina-5, interleucina-6, interleucina-10, interleucina-13.

tempranamente por todos los linfocitos T colaboradores durante su activación).

Estimulación inmune promovida

Sistema inmunitario celular. Maximiza la eficacia destructora de losmacrófagos y la proliferación de linfocitos T citotóxicos CD8+.

Sistema inmunitario humoral. Estimula la proliferación de linfocitos B para luego inducir la producción de anticuerpos.

Otras funciones

La citoquina de tipo 1, el interferón gamma, aumenta la producción de interleucina-12 por las células dendríticas y macrófagos mediante una retroalimentación positiva. IL-12 estimula la producción de IFN-gamma en los linfocitos T colaboradores, y a su vez promoviendo el perfil Th1. El IFN-gamma también inhibe la producción de citoquinas como la interleucina-4, citoquina importante asociada con la respuesta de Tipo 2, y por ende también actúa para preservar su propia respuesta.

La respuesta Tipo 2 promueve su propio perfil usando dos citoquinas distintas. LaInterleucina-4 actúa en los linfocitos T colaboradores para promover la producción de citoquinas Th2 (incluyendo la suya propia; es auto-regulatoria), mientras que lainterleucina-10 (IL-10) inhibe una variedad de citoquinas incluyendo la interleucina-2 y el interferón gamma en linfocitos T y la IL-12 en células dendríticas y macrófagos. La acción combinada de estas dos citoquinas sugiere que una vez la célula T ha decidido producir estas citoquinas, se preserva la decisión (y también promueve a otras células T a hacer lo mismo).

Se conoce acerca de los patrones de producción de citoquinas de los linfocitos T, pero no se comprende aún cómo se decide qué patrón utilizar. Algunas evidencias sugieren que el tipo de CPA que presenta el antígeno al linfocito T, tiene una influencia mayoritaria en su perfil. Otras evidencias sugieren que la concentración de antígeno presentado a la célula T durante su activación primaria influencia su escogencia. La presencia de algunas citoquinas (como las mencionadas arriba) también influencia la respuesta que se generará eventualmente, pero el entendimiento del proceso está lejos de ser completo.

Limitaciones del modelo Th1/Th2[editar]Las interacciones entre las citoquinas del modelo Th1/Th2 pueden ser más complicadas en algunos animales. Por ejemplo, la citoquina Th2 IL-10 inhibe la producción de los tipos de citoquinas Th en seres humanos. La IL-10 humana (hIL-10) detiene la proliferación y producción de citoquinas en todas las células T además de la actividad de los macrófagos, pero continua estimulando a las células plasmáticas, asegurando que se continúe la producción de anticuerpos. Como tal, no se cree que la hIL-10 verdaderamente promueva la respuesta Th2 en humanos, pero actúa para prevenir la sobre-estimulación de linfocitos T colaboradores, mientras al mismo tiempo maximiza la producción de anticuerpos.

También hay otros tipos de células T que pueden influenciar la expresión y activación de los linfocitos T colaboradores, tales como los linfocitos T reguladores, junto con algunos perfiles de citoquinas poco comunes como los linfocitos T del grupo Th3. Los términos "regulador" y "supresión" se han vuelto ambiguos luego del descubrimiento de que los linfocitos T CD4

también son capaces de regular (y suprimir) su propia respuesta sin necesidad de células de supresión dedicadas.

Otra diferencia importante con los linfocitos T "supresores" (o "reguladores naturales") es que éstos siempre suprimirán las acciones del sistema inmunitario, mientras que los grupos de células T efectoras comienzan con citoquinas de función promotora-inmune y luego cambiarán más adelante su repertorio a citoquinas inhibitorias. Esto último es lo que ocurre en células Th3, las cuales inician acciones propias de un grupo supresor luego de su producción de citoquinas y activación inicial.

Ambos grupos de células, los linfocitos T reguladores y los Th3 producen la citoquina denominada factor de crecimiento transformante β (TGF-β) e IL-10. Ambas citoquinas son inhibitorias de la actividad de linfocitos T colaboradores; el TGF-β suprime la actividad de la mayoría del sistema inmunitario. Existe evidencia sugierendo que el TGF-β puede no suprimir los linfocitos Th2 tan efectivamente como lo hace con linfocitos T vírgenes, pero no se considera típicamente como citoquina Th2.

La caracterización de un nuevo subtipo de T colaborador, el linfocito Th17 2  ha traído más dudas ante el modelo básico Th1/Th2. Estas células productoras de IL-17 fueron descritas inicialmente como una población implicada en la autoinmunidad, pero ahora se cree que tienen sus propias funciones efectoras y reguladoras.

Muchas de las citoquinas citadas en este artículo también son expresadas por otras células del sistema inmunitario (ver detalles en los artículos individuales para cada citoquina), y se hace claro que aunque el modelo básico Th1/Th2 brinda luces y permite comprender las funciones de los linfocitos T colaboradores, es demasiado simple para definir su rol o acciones totales. Algunos inmunólogos cuestionan el modelo en su totalidad, ya que algunos estudios in vivo sugieren que las células T colaboradoras, no desarrollan individualmente los perfiles de citoquinas específicos del modelo Th, y que muchas expresan citoquinas de ambos perfiles[cita  requerida]. Dicho eso, es de destacar la importancia del modelo Th en el desarrollo de nuestro entendimiento acerca de las labores y comportamiento de los linfocitos T colaboradores, junto con las citoquinas que ellos producen durante una respuesta inmunitario.

Papel de los linfocitos T durante la enfermedad[editar]

Considerando los diversos e importantes papeles que juegan los linfocitos T en el sistema inmunitario, no es de sorprender que estas células influencian la respuesta inmunitario contra la enfermedad. A veces también cometen equivocaciones ocasionales, o generan respuestas que podrían ser consideradas como no-benéficas. En la peor situación, la respuesta de los linfocitos T podría llevar al desastre y al fallecimiento del organismo hospedador. Afortunadamente, esto ocurre muy raras veces.

Linfocitos T colaboradores y reacciones de hipersensibilidad[editar]Véase también: Hipersensibilidad

El sistema inmunitario debe lograr un balance de sensibilidad para poder responder a antígenos externos y evitar la respuesta con antígenos del propio organismo. Cuando el sistema inmunitario responde ante niveles muy bajos de antígenos con los que usualmente no debería responder, ocurre una respuesta de hipersensibilidad. Se conoce que la hipersensibilidad es la causa de alergias y algunas enfermedades autoinmunes.

Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser divididas en cuatro tipos:

La hipersensibilidad de tipo 1 incluye desórdenes comunes como el asma, rinitis alérgica (fiebre del heno), eccema, urticaria y anafilaxis. Todas estas reacciones incluyenanticuerpos IgE, los cuales necesitan de una respuesta Th2 durante el desarrollo

de las células T colaboradoras. Los tratamientos preventivos, como aquellos que usan fármacos corticosteroides y montelukast, se enfocan en suprimir los mastocitos u otras células promotoras de la alergia; los linfocitos T no hacen ninguna función primaria en la respuesta inflamatoria como tal. Es importante notar que la categorización numérica de los "tipos" de hipersensibilidad, no se correlaciona (y no tiene nada que ver) con la "respuesta" en el modelo Th.

Las reacciones de hipersensibilidad de Tipos 2 y 3 involucran complicaciones debidas a anticuerpos de baja afinidad o autoinmunes. En ambos tipos de reacción, los linfocitos T juegan un papel 'cómplice' en la generación de estos anticuerpos auto-específicos, aunque algunas de estas reacciones de hipersensibilidad del Tipo 2 pueden ser consideradas como normales en un sistema inmunitario saludable (por ejemplo, reacciones de factor Rhesus contra los antígenos del bebé por la diferencia de grupos sanguíneos madre-hijo durante el parto). Nuestra comprensión del papel de los linfocitos T colaboradores en estas respuestas es limitado, pero se cree que las citoquinas producidas por Th2 podrían promover tales desórdenes. Por ejemplo, algunos estudios han sugerido que el lupus (LES) y otras enfermedades autoinmunes de naturaleza similar pueden ser vinculadas a la producción de citoquinas Th2.

La hipersensibilidad de Tipo 4, también conocida como hipersensibilidad tardía, son causadas mediante la sobreestimulación de las células inmunitarias, comúnmentelinfocitos y macrófagos, lo que resulta en una inflamación crónica y liberación de citoquinas. Los anticuerpos no realizan una actividad importante en este tipo de alergia. Los linfocitos T son importantes en este tipo de hipersensibilidad, ya que son activados por el propio estímulo y promueven la activación de otras células, particularmente macrófagos vía citoquinas Th1.

Otros tipos de hipersensibilidad celular incluyen la enfermedad autoinmune mediada por linfocitos T citotóxicos, además de un fenómeno similar; rechazo de transplantes. Los linfocitos T colaboradores son necesarios para el desarrollo de estas enfermedades. Para lograr crear suficientes células T asesinas auto-reactivas, debe producirseinterleucina-2, y esta es suministrada por los linfocitos T CD4+. Los linfocitos T CD4+ pueden estimular a su vez a células tales como linfocitos asesinos naturales y macrófagos mediante citoquinas como el interferón gamma, provocando a estas células citotóxicas a destruir células del organismo hospedador en ciertas circunstancias.

El mecanismo que usan las células T asesinas durante la autoinmunidad es casi idéntico a su respuesta contra virus, y algunos virus han sido acusados de causar enfermedades autoinmunes como la Diabetes mellitus tipo 1.Este tipo de enfermedades ocurre debido a que los sistemas de reconocimiento del antígeno en el organismo hospedador fallan, y el sistema inmunitario cree, por error, que un antígeno propio es exógeno o desconocido. Como resultado, los linfocitos T CD8+ tratan a la célula como si estuviese infectada, y entonces provocan la destrucción total(o en el caso de transplantes, el rechazo del órgano) de las células que expresan ese antígeno.

Es importante indicar que los mecanismos aquí explicados son una simplificación, y que muchas enfermedades autoinmunes son mucho más complejas; un ejemplo bien conocido es la artritis reumatoide, en el que el conjunto de células y anticuerpos está involucrado en su patología. De manera general, la inmunología de muchas enfermedades autoinmunes no es aún comprendida en su totalidad.

Infección por VIH[editar]Quizá el mejor ejemplo de la importancia de los linfocitos TCD4 +  es demostrada con la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). El VIH hace blanco en las células

que expresan CD4, y por ende pueden infectar macrófagos, células dendríticas (ambos grupos expresan CD4 en bajos niveles) y por supuesto, los linfocitos T CD4+.

Se ha propuesto que durante la fase asintomática de la infección por VIH, el virus tiene una afinidad relativamente baja hacia las células T (y tiene una más alta afinidad por los macrófagos), resultando en una baja tasa de eliminación de linfocitos T CD4+ por el sistema inmunitario. Esto se compensa inicialmente mediante la producción de nuevos linfocitos T colaboradores desde el timo (originalmente de la médula ósea). Sin embargo, una vez el virus se vuelve 'linfotrópico' (o T-trópico), comienza a infectar linfocitos T CD4+ de una manera tan eficiente (probablemente debido a cambios en los co-receptores a los que se enlaza durante la infección), que el sistema inmunitario es abrumado y vencido.

En ese momento, los niveles de linfocitos T CD4+ funcionales comienzan a disminuir, hasta el punto en el que la población de células T CD4+ es muy pequeña como para reconocer el rango total de antígenos que pueden ser potencialmente detectados. La falta de cubrimiento antigénico total comienza a producir los síntomas principales del síndrome de inmunodeficiencia adquirida ([[sida3 ]]). La eliminación de los linfocitos T CD4 durante el sida, permite que varios patógenos escapen al reconocimiento, permitiendo entonces una infección oportunista. Muchas de las infecciones aumentan en severidad y/o duración debido a que la disminución de linfocitos provoca una contribución más débil en el sistema inmunitario para responder ante ellas.

Particularmente, dos componentes del sistema inmunitario son afectados debido a su dependencia en los linfocitos T CD4+:

1. Los linfocitos T CD8+ no son estimulados tan efectivamente durante la fase sintomática de la infección por VIH, haciendo a los pacientes con sida muy susceptibles a muchos virus, incluyendo el propio VIH. Este decremento en la eliminación de los linfocitos T CD4+ afectados, provoca que el virus se produzca más (los linfocitos T CD4+no mueren lo suficientemente rápido), aumentando la proliferación del virus, y acelerando el desarrollo de la enfermedad.

2. La conmutación de clase de inmunoglobulina disminuye significativamente una vez que fallan las funciones de los linfocitos T colaboradores. El sistema inmunitario pierde su habilidad para mejorar la afinidad de sus anticuerpos, y se vuelve incapaz de generar linfocitos B que produzcan grupos de anticuerpos como IgG e IgA. Estos efectos se producen principalmente debido a la pérdida del número de linfocitos T colaboradores que pueden interaccionar correctamente con los linfocitos B. Otro síntoma del sida es la reducción en los niveles de anticuerpos debido a la disminución de las citoquinas Th2 (y menores interacciones por los linfocitos T colaboradores). Todas esas complicaciones acaban en una susceptibilidad aumentada ante infecciones bacterianas, especialmente en áreas del cuerpo no accesibles por anticuerpos IgM.

Si el paciente no responde al (o no recibe) tratamiento contra el VIH, eventualmente sucumbirá a cáncer o infecciones; finalmente, el sistema inmunitario llega a un nivel en el que ya no está coordinado o estimulado lo suficiente como para afrontar la enfermedad.

Referencias[editar]

1. Volver arriba↑ Rang, H. P. (2003). Farmacología (en inglés). Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN 0-443-07145-4. Página 223

2. Volver arriba↑ Harrington, LE, Hatton, RD & Mangan, PR, et al. (2005), "Los linfocitos T efectores CD4+ productores de Interleucina-17 se desarrollan desde un linaje distinto a los linfocitos colaboradores tipo 1 y 2", Inmunología Natural (en inglés), vol. 6, no. 11, pp. 1023-32

3. Volver arriba↑ ONUSIDA, Orientaciones terminológicas de ONU SIDA (octubre de 2011). «Orientaciones terminológicas de ONU SIDA». Orientaciones terminológicas de ONU SIDA: ONUSIDA. Consultado el 23 de febrero de 2015.

Véase también[editar]

Conmutación de clase de inmunoglobulina Enfermedad autoinmune Hipersensibilidad Linfocito Sistema inmunitario VIH

Enlaces externos[editar]

Esta obra deriva de la traducción de T helper cell de Wikipedia en inglés, publicada por sus editores bajo la Licencia de documentación libre de GNU y la Licencia Creative Commons Atribución-CompartirIgual 3.0 Unported.

Resumen: Linfocitos TLos linfocitos T (algunas veces llamadas células T) son otro tipo de células inmunológicas. Los linfocitos T no producen anticuerpos moleculares. Las funciones especializadas de los linfocitos T son :1) atacar directamente antígenos extraños como virus, hongos, tejidos transplantados 2) para actuar como reguladores del Sistema Inmunológico. 

Los linfocitos T se desarrollan de células madre en la médula ósea. Temprano en la vida del feto, células inmaduras migran al timo, un órgano especializado del Sistema Inmunológico en el pecho.En el timo, los linfocitos inmaduros se desarrollan a linfocitos T maduros ("T" por el Timo). El Timo es esencial para este proceso, y los linfocitos T no se pueden desarrollar en el feto si no tiene Timo. Linfocitos T maduros dejan el Timo y se van a otros organos del Sistema Inmunológico, como el baso, nodos linfáticos, médula ósea y la sangre. 

Cada linfocito T reacciona con un antígeno específico, así como cada anticuerpo reacciona con un antígeno específico. De hecho, los linfocitos T tienen moléculas en la superficie que son como anticuerpos que reconocen antígenos.

La variedad de linfocitos T es tan grande que el cuerpo tiene linfocitos T que pueden reaccionar contra virtualmente cualquier antígeno. Los linfocitos T también varían con respecto a su función. Hay :1) linfocitos T destructores ("killer" o "effector")2) linfocitos T de ayuda ("helper")3) linfocitos T supresores ("suppressor").  Cada uno juega distintas partes en el Sistema Inmunológico. 

Los linfocitos T destructores son los linfocitos que destruyen al micro-organismo invasor. Estos linfocitos T protegen al cuerpo de bacterias especificas y virus que tienen la habilidad de sobrevivir y reproducirse en las células del cuerpo. Los linfocitos T destructores también responden a tejidos extraños en el cuerpo, como por ejemplo un hígado transplantado. Los linfocitos T destructores migran al sitio de la infección o al tejido transplantado. Cuando llegan, los linfocitos T destructores se fijan a su blanco y lo destruyen. 

Los linfocitos T de ayuda, ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpos y ayudan a los linfocitos T destructores en el ataque a sustancias extrañas. Los linfocitos T de ayuda hacen mas efectiva la función de los linfocitos B, provocando una mejor y mas rápida producción de anticuerpos. Los linfocitos T de ayuda también hacen mas efectiva la función de destrucción de los linfocitos T destructores.

Por otra parte los linfocitos T supresores, suprimen o apagan a los linfocitos T de ayuda. Sin esta supresión, el Sistema Inmunológico seguiría trabajando después de la infección. Juntos los linfocitos T de ayuda y supresores actuan como el termostato de todo el sistema de linfocitos y los dejan prendidos el tiempo suficiente - no mucho tiempo y no muy poco tiempo.Publicado por franemi en 15:57 8 comentarios: Enviar por correo electrónicoEscribe un blogCompartir con TwitterCompartir con FacebookCompartir en Pinterest

(Tercera Parte)Un dato interesante, señales que pueden detectar estas deficiencias inmunologicas, especificamente las primarias (revisar primera parte de "aplicaciones clínicas")

Las 10 señales de Deficiencias Inmunológicas Primarias:1. Ocho o más infecciones de oído distintas en un año.2. Dos o más infecciones serias de sinusitis en un año.3. Dos o más meses con antibióticos y con poco efecto.4. Dos o más neumonías en un año.5. Un niño que no sube de peso o que no crezca adecuadamente.6. Abscesos recurrentes profundos en la piel o en otros órganos.7. Infecciones por hongo en la boca o en la piel después del año de edad.8. Que necesite antibióticos intravenosos para eliminar la infección.9. Dos o más infecciones graves como meningitis, osteomielitis, o sepsis.10. Historia en la familia de deficiencias inmunológicas primarias.

   Fuente internethttp://www.andy.org.mx/esp/content/immune_diez_se%C3%B1ales.htmPublicado por franemi en 15:14 4 comentarios: Enviar por correo electrónicoEscribe un blogCompartir con TwitterCompartir con FacebookCompartir en Pinterest

(Segunda Parte)Inmunodeficiencias de células T Síndrome de DiGeorge : se debe a una alteración del desarrollo de los elementos epiteliales del timo, derivados de la tercera y cuarta bolsas faríngeas. El defecto genético se ha localizado en el cromosoma 22q11. Se caracteriza por la presencia de cardiopatías congénitas, malformaciones faciales, etc. Los niveles de células T generalmente son bajos, en un número que puede o no ser suficiente para ofrecer una defensa adecuada.

Deficiencia del receptor de células T : cualquier alteración en la expresión y la función de los componentes del TCR (CD3, γ, δ, ε, ζ) puede alterar el desarrollo y función de células T; por ejemplo mutaciones hereditarias de CD3 γ, que dan lugar a un déficit selectivo de células T CD8+; o mutaciones de CD3ε, que provoca una reducción preferente de células T CD4+ lo que implica diferencia en la función de traducción de laseñal de cada uno de los componentes CD3. Deficiencias de CMH-II:  Las APC de los pacientes con ésta rara alteración no expresan las moléculas de clase II en la superficie, por lo tanto las células T CD4+ colaboradoras no encuentran el antígeno en la periferia. Los pacientes sufren infecciones broncopulmonares a repetición, diarreas crónicas e infecciones virales mortales antes de los cuatro años de edad. Deficiencia de tir-quinasa ZAP-70 : Es un componente esencial en la cascada de traducción de señal TCR-CD3, que puede mutar en forma hereditaria dando lugar a deficiencias de células T CD8+ y alteraciones funcionales de las células T CD4+.

Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) : Es una infección viral causada por un virus RNA perteneciente a la familia retroviridae que gracias a la codificación de una transcriptasa inversa es capaz de integrarse al genoma de la célula huésped estimulando la transcripción y la formación de los nuevos viriones. Posee un marcado efecto citolítico e infecta preferentemente a la subpoblación de células T CD4+ tras unirse a los propios receptores de CD4+. Tiene menor afinidad por macrófagos y células gliales del sistema nervioso central (SNC). Se caracteriza por deterioro progresivo de la respuesta inmunitaria por disminución del número de Ly T CD4+, con afectación de casi todos los órganos de la economía; se evidencian síntomas gastrointestinales variados, infecciones por parásitos oportunistas, como Pneumocistis carinni, sarcoma de Kapossi, neoplasias asociadas y en los últimos estadíos de evolución, síntomas de demencia, por afectación del SNC.

Imagen en microscopio de un linfocito T sano (arriba) y un linfocito T infectado de VIH (abajo). Los virus se ven como pequeños puntos sobre la superficie de la célula.

Fuente internethttp://med.unne.edu.ar/catedras/bioquimica/pdf/linfot.pdfPublicado por franemi en 15:10 2 comentarios: Enviar por correo electrónicoEscribe un blogCompartir con TwitterCompartir con FacebookCompartir en Pinterest

Aplicaciones Medicas(Primera parte)Se han descripto diversas enfermedades causadas o asociadas a deficiencias que afectan en forma selectiva a ciertas moléculas del complejo TCR-CD3 (defectos estructurales) o bien a la transmisión de señales de activación al interior celular (defectos funcionales).

Estas deficiencias producen alteraciones en el sistema inmunitario, como disminución del número de linfocitos, inhibición de la proliferación celular y reducción de la síntesis de citoquinas, entre otras. Las consecuencias clínicas que se derivan de ésto son variadas y bastante graves (infecciones recurrentes, enfermedades autoinmunes, etc.).

Es necesario aclarar que las inmunodeficiencias se pueden clasificar en: Inmunodeficiencia primaria:   pueden ser congénitas o adquiridas; en la actualidad se clasifican según el modo de transmisión y en función de si el defecto afecta a las célulasT, B o ambas. Inmunodeficiencia secundaria:  que no se deben a anomalías intrínsecas del desarrollo ode la función de células B o T, sino que pueden ser consecuencia de otras enfermedades que indirectamente afectan el sistema inmunitario.

Fuente internethttp://med.unne.edu.ar/catedras/bioquimica/pdf/linfot.pdfPublicado por franemi en 15:01 No hay comentarios: Enviar por correo electrónicoEscribe un blogCompartir con TwitterCompartir con FacebookCompartir en Pinterest

Mecanismo de acción de los Linfocitos TMecanismo de actuación de los linfocitos T CD8 o citotóxicos  

Los linfocitos TCD8 o citotóxicos (LCT) son activados por células que han sido infectadas por virus. Como consecuencia de la infección, la célula activadora presenta en su membrana el Complejo Principal (Major) de Histocompatibilidad (MHC) de clase I unido a un péptido (10 aminoácidos), perteneciente al antígeno. La activación de este linfocito provoca la formación y proliferación de células de memoria y células activas. Las células T citotóxicas activas llevan a la destrucción de la célula diana mediante adhesión estrecha, con polarización de la célula T y liberación de sustancias almacenadas en gránulos preformados. Estos gránulos contienen proteínas, como la perforina, que genera poros que permiten el paso de agua y electrolitos, induciendo lisis osmótica. También en éstos se encuentran las enzimas granzimas, que ingresan a la célula a través de los poros formados en la membrana; tiene la capacidad de inducir la muerte celular mediante la fragmentación del ADN de la célula blanco, probablemente induciendo el mecanismo de apoptosis.

Mecanismo de actuación de los linfocitos T CD4    Linfocitos TH2 o Cooperadores:  Los linfocitos TH2 o cooperativos son activados por las Células Presentadoras de Antígenos (CPA), que, en este caso, son linfocitos B. El linfocito B capta un antígeno, lo fagocita y degrada. Posteriormente, se presenta un péptido (13 aminoácidos) perteneciente al antígeno degradado, unido al Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC) de clase II en la membrana del linfocito B. El CHM clase II unido al péptido interacciona con un linfocito TH2 naïve, activándolo. El linfocito TH2 activado produce linfocinas, que actúan sobre los linfocitos B, estimulando su transformación en células de memoria o células plasmáticas. Linfocitos TH1 o inflamatorios: Los linfocitos TH1 o inflamatorios son activados por las Células Presentadoras de Antígenos (CPA), que presentan el Complejo Principal de Histocompatibilidad (MCH) de clase II (péptidos en su membrana). Sólo son activados los linfocitos TH1 naïve o vírgenes, que tienen el receptor T, complementario al antígeno presentado por las CPA. Estos linfocitos activados se dividen y originan células de memoria y células efectoras armadas, que producen citocinas, provocando la proliferación de los linfocitos TH1, la actividad fagocítica de los macrófagos y, sobre todo, la actividad citotóxica de los linfocitos TCD8.

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http://recursos.cnice.mec.es/biosfera/alumno/2bachillerato/inmune/actividades/act6a.htmPublicado por franemi en 18:32 No hay comentarios: Enviar por correo electrónicoEscribe un blogCompartir con TwitterCompartir con FacebookCompartir en Pinterest

ReconocimientoLos Ly T responden únicamente ante antígenos proteicos unidos a proteínas de superficie de otras células que “muestran” el antígeno a este linfocito (es decir, no responden ante proteínas solubles o circulantes).Estos antígenos proteicos deben ser procesados, ya que estos linfocitos sólo pueden reconocer los fragmentos peptídicos derivados de éstos, y, específicamente, la secuencia de aminoácidos. Estos fragmentos peptídicos se unen únicamente a proteínas de membrana codificadas por genes CMH (Complejo Mayor de Histocompatibilidad). Se dice además, que este proceso está “restringido por el CMH propio” (los linfocitos sólo responden ante aquéllos antígenos unidos a moléculas que puedan ser reconocidas como propias).Existen dos clases de moléculas CMH de membrana: Clase I, presente en las células nucleadas y Clase II, presente en células del Sistema Inmune (Ly, macrófagos, células dendríticas, etc.) Los antígenos derivados de proteínas citosólicas, son presentados en unión con el CMH I y reconocidos por el linfocito T CD8+. Los antígenos extracelulares, son procesados y presentados unidos al CMH II y reconocidos por los CD4+.El reconocimiento del antígeno en ambos casos (CD4+ o CD8+) se hace mediante el TCR (Receptor de Células T), que no distingue entre antígenos extra e intracelulares, por lo que la especificidad depende de su unión al CMH correspondiente.

Moléculas accesorias

En el reconocimiento del antígeno, las moléculas CD4+ y CD8+ actúan como “correceptores”, facilitando la adhesión a la célula respectiva y participando en la transducción de señales tempranas al interior celular.Este reconocimiento es el estímulo para el inicio de la activación del linfocito T; constituye la primera señal, pero son necesarias dos señales extracelulares distintas para inducir la proliferación y diferenciación hacia células efectoras.

Esta segunda señal va a estar dada por las “moléculas coestimuladoras”, que son moléculas de superficie presentes en células presentadoras de antígeno (APC) y/o diana, y que interactúan con receptores específicos presentes en el linfocito T.

Acontecimientos intracelulares en la activación de la célula TEl reconocimiento del antígeno y las señales coestimuladoras activan a las células T vírgenes, que sufren expansión clonal y diferenciación hacia células T efectoras y de memoria. La estimulación antigénica de células T efectoras conduce a una expansión clonal posterior y al desarrollo de funciones efectoras, como secreción de citoquinas y actividades citolíticas.

Regulación de la respuesta. Linfocitos T supresores

Son células cuya función es la de inhibir la fase de activación de la respuesta inmunitaria; originalmente se creía que eran diferentes de las células T colaboradoras y citolíticasLas células T supresoras poseen las siguientes propiedades: Se inducen por las mismas condiciones de inmunización que inducen la anergia clonal de los linfocitos, como altas concentraciones de un antígeno proteico. Las células que inhiben la respuesta inmunitaria son CD8+, su crecimiento y diferenciación pueden depender de las células T CD4+. Los efectos inhibitorios de las células T, están mediados por proteínas secretadas.Es posible que las células T supresoras no representen una población única de células, sino que realmente estén formadas por linfocitos que pueden inhibir la respuesta inmunitaria de diferentes formas. Estas células

son capaces de reconocer antígenos de forma específica y pueden actuar a través de varios mecanismos efectores no específicos.

La conclusión importante, es que varias poblaciones de células T son capaces de suprimir diferentes respuestas inmunitarias y puede no existir una única población de células supresoras.

Sin esta supresión, el Sistema Inmunológico seguiría trabajando después de la infección.

Fuente internethttp://med.unne.edu.ar/catedras/bioquimica/pdf/linfot.pdfPublicado por franemi en 17:01 No hay comentarios: Enviar por correo electrónicoEscribe un blogCompartir con TwitterCompartir con FacebookCompartir en Pinterest

Inmunidad CelularLa inmunidad celular es la respuesta específica en la que intervienen los linfocitos T en la destrucción de los agentes patógenos. Los linfocitos T atacan y destruyen células propias, tumorales o infectadas.

TIPOS DE LINFOCITOS T

Tipo Subtipo Función

TCD4

TH1 o inflamatorios Activan o destruyen células infectadas.

TH2 o cooperadoresEstimulan a los linfocitos B para producir la liberación de anticuerpos.

TCD8 o citotóxicos

Matan células cancerosas o que contienen patógenos intracelulares. Inducen a la apoptosis.

Fases de la Respuesta Inmune

Cuando una noxa ingresa, la respuesta inmune mediada por estas células se desarrollará entres fases: Reconocimiento: unión de antígenos extraños a receptores específicos de linfocitos maduros. Activación: proliferación, expansión clonal y diferenciación hacia células efectoras (acontecimientos como consecuencia del reconocimiento). Requiere de la participación de dos señales, el antígeno y células colaboradoras, con participación de moléculas coestimuladoras.  Fase efectora: se desarrollan las funciones que llevan a la eliminación del antígeno.

* El mecanismo de actuación para cada linfocito T es distinto. No obstante, todos se disparan mediante la presentación de antígenos.

El agente patógeno es capturado por la llamadas células presentadoras de antígenos  (CPA), generalmente, macrófagos, que degradan esos antígenos. Al degradarlos, pequeños péptidos (unos 10 aminoácidos, aproximadamente) de las proteínas externas del agente patógeno se unen de forma específica en un surco existente en el MHCdel macrófago. El tandem MHC y el péptido de la célula presentadora del antígeno es expuesto en la membrana. Este macrófago activado se moviliza por el torrente sanguíneo hasta encontrar linfocitos, a los que activará.

Conteo de células T       

Este conteo mide el número de células T en la sangre. El médico puede ordenar este examen si usted tiene signos de un sistema inmunitario débil, como por ejemplo debido al hecho de tenerVIH/SIDA.Forma en que se realiza el examenSe necesita una muestra de sangre. 

Preparación para el examenNo es necesaria ninguna preparación especial para este examen.

Lo que se siente durante el examenCuando se introduce la aguja para extraer la sangre, algunas personas sienten un dolor moderado; otras sólo sienten un pinchazo o sensación de picadura. Posteriormente, puede haber algo de sensación pulsátil o un hematoma leve, los cuales pronto desaparecen.

Razones por las que se realiza el examenLas células T son un tipo de linfocito. Los linfocitos son glóbulos blancos, los cuales forman parte del sistema inmunitario. Las células T le ayudan al cuerpo a combatir enfermedades o sustancias dañinas.

El médico puede ordenar este examen si usted tiene signos de un sistema inmunitario débil (trastorno de inmunodeficiencia). También lo puede ordenar si usted tiene una enfermedad de los ganglios linfáticos, pequeñas glándulas que producen glóbulos blancos. El examen también se utiliza para vigilar la forma como está funcionando el tratamiento para estos tipos de enfermedades.Un tipo de célula T es la célula CD4 o "linfocito T cooperador". Las personas con VIH/SIDA se realizan exámenes regulares de células T para verificar sus conteos de células CD4. Los resultados le ayudan al médico a vigilar la enfermedad y su tratamiento.

Valores normalesLos rangos de los valores normales pueden variar ligeramente entre diferentes laboratorios. Algunos laboratorios utilizan diferentes mediciones o analizan muestras diferentes. Hable con el médico acerca del significado de los resultados específicos de su examen.

Significado de los resultados anormalesLos niveles de células T superiores a los normales pueden deberse a:

Cáncer, como la leucemia linfocítica aguda o el mieloma múltiple Infecciones, como hepatitis o mononucleosis 

Los niveles de células T inferiores a los normales pueden deberse a:

Infecciones virales agudas Envejecimiento

Cáncer, como la enfermedad de Hodgkin o la leucemia

Enfermedades del sistema inmunitario como VIH/SIDA 

Radioterapia Tratamiento con esteroides 

Lo siguiente puede afectar los resultados del examen: 

Medicamentos para quimioterapia

Corticosteroides

Medicamentos inmunodepresores

Radioterapia

Estrés

Cirugía

RiesgosLos riesgos asociados con la toma de una muestra de sangre son leves:

Sangrado excesivo

Desmayo o sensación de mareo

Hematoma (acumulación de sangre bajo la piel)

Infección (un ligero riesgo en cualquier momento que se presente ruptura de la piel)

Punciones múltiples para localizar las venas

Este examen a menudo se lleva a cabo en personas con sistemas inmunitarios debilitados. Por lo tanto, el riesgo de infección puede ser ligeramente mayor que cuando se le extrae sangre a una persona con un sistema inmunitario normal.

Nombres alternativosConteo de linfocitos derivados del timo; Conteo de linfocitos TConteo de linfocitos derivados del timo; Conteo de linfocitos T

Referencias

Berliner N. Leukocytosis and leukopenia. In: Goldman L, Schafer AI, eds.Berliner N. Leukocytosis and leukopenia. In: Goldman L, Schafer AI, eds. Goldman’s Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, Pa: Elsevier Saunders; 2011:chap 170.

CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL:

11. Maduración, activación y diferenciación de los

linfocitos TEnrique Iáñez Pareja

Departamento de Microbiología

Universidad de Granada

España

 

 

ÍNDICE:11.1 INTRODUCCIÓN *

11.2 MADURACIÓN DE LAS CÉLULAS T *

11.2.1 Rutas de desarrollo en el linaje de las células T *

11.2.2 Selección tímica positiva y negativa *

11.3 ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS T COADYUVANTES *

11.3.1 Rutas de señalización intracelular *

11.3.1.1 Algunas enzimas de la ruta de señalización *

11.3.1.2 Modelo actual de la activación del linfocito TH *

11.3.2 La señal coestimulatoria *

11.3.3 Activación génica *

11.4 ANERGIA CLONAL *

11.5 POBLACIONES PERIFÉRICAS DE CÉLULAS T MADURAS *

11.5.1 Células T   *

11.5.1.1 Linfocitos T vírgenes: resumen de su ciclo de vida y de su activación hasta células efectoras *

11.5.1.2 Linfocitos T efectores *

11.5.1.3 Linfocitos T de memoria *

11.5.2 Células T   * 

11.1   INTRODUCCIÓNEl receptor clonotípico de las células T (TCR) presenta dos funciones principales según la fase de desarrollo en que se encuentre la célula dentro del linaje de los linfocitos T:

1. Durante la maduración de los timocitos en el timo, participa en la selección tímica positiva y negativa.

2. Una vez que el linfocito T ha madurado, emigra a la periferia, y entonces el receptor participa en el reconocimiento de antígenos, lo que desencadena un programa de activación que lleva a la proliferación y

diferenciación de las células T en dos subclones: uno de células efectoras, y otro de células de memoria.

El proceso de reconocimiento varía según que hablemos de TCR-2 (  ) o del TCR-1 (  ): en el primer caso, y como ya hemos visto, se reconocen péptidos en el contexto del haplotipo propio del MHC clásico, y se requieren moléculas coestimuladoras y coseñalizadoras, notablemente la CD4 (para linfocitos TH) o la CD8 (para los linfocitos TC); en el caso del   , no se requiere MHC clásico, y no participan CD4 ni CD8.

Refiriéndonos a los linfocitos con receptores de tipo   , podemos hacer un avance resumido de estos procesos de maduración y activación:

Maduración: la enorme diversidad antigénica potencial se reduce a un 2% durante la maduración intratímica de los timocitos: sólo llegan a madurar aquellas células restringidas a reconocer lo no-propio en el contexto del haplotipo MHC propio (autorrestricción y autotolerancia). Las fases finales de la maduración ocurren por dos rutas de desarrollo diferentes que generan dos subpoblaciones: linfocitos CD4+(restringidos por MHC-II) y linfocitos CD8+ (restringidos por MHC-I).Activación: La activación de células T maduras periféricas se inicia con la interacción entre el TCR y un péptido antigénico enclavado en la hendidura del MHC. Como ya comentamos, la baja afinidad (10-5M) de esta interacción ternaria se ve potenciada por la presencia de correceptores y otras moléculas de membrana, que funcionan para fortalecer la interacción ternaria TCR-péptido-MHC, y para transducir la señal activadora al interior de la célula T. Ello desencadena la proliferación clonal y diferenciación en dos subpoblaciones, una de T efectoras y otra de T de memoria.

11.2 MADURACIÓN DE LAS CÉLULAS TDesarrollo del timo:

El estroma tímico surge al inicio del desarrollo embrionario a partir de capas ectodérmicas y endodérmicas procedentes del tercer bolsillo faríngeo y de la tercera hendidura branquial. Estas dos estructuras se invaginan, y se cierran, y las dos capas

quedan superpuestas, de modo que la ectodérmica rodea a la endodérmica, formando el llamado rudimento tímico.

La capa ectodérmica formará los tejidos epiteliales corticales del timo;

La capa endodérmica formará los tejidos epiteliales medulares.

El rudimento tímico atrae entonces a células de origen hematopoyético, que lo colonizan: células dendríticas, macrófagos y precursores de timocitos.

Al nacer, los humanos tienen ya plenamente desarrollado el timo.

En su corteza encontramos sólo timocitos en fases tempranas de su maduración, junto con algunos macrófagos, dentro del estroma cortical a base de células corticales epiteliales.En la médula encontramos timocitos en fases más avanzadas de maduración con células dendríticas y macrófagos, todos inmersos en un estroma medular a base de células epiteliales medulares.

Los ratones, al nacer, aún no han terminado de formar el timo adulto.

En el ratón, las células progenitoras abandonan la médula ósea y llegan al timo hacia el día undécimo de gestación (en humanos esto ocurre en las semanas 8ª y 9ª), atraídas por factores quimiotácticos producidos por las células epiteliales tímicas. Entonces comienza la ruta ontogenética que conducirá a la formación de linfocitos T maduros. Al igual que para la maduración de los linfocitos B, aquí veremos cómo aparecen (o desaparecen) de modo ordenado ciertas moléculas marcadoras de superficie (CD) del linaje de los linfocitos T, y aludiremos a los momentos en los que se producen los fenómenos de reordenación de segmentos genéticos ya estudiados en el capítulo anterior.

11.2.1   Rutas de desarrollo en el linaje de las células T

El primer marcador de superficie en aparecer (en ratón) es el Thy-1 (equivalente al CD2 de humanos), que ya no se pierde (por lo tanto, se trata de un marcador que caracteriza al linaje de T). Estas células Thy-1+ CD4- CD8- (dobles negativas) pueden escoger dos vías alternativas:

1. En una de las dos rutas, las células hacen reordenaciones productivas de  y  y expresan CD3 en su membrana. Suponen sólo <1% de los timocitos. Son las primeras en aparecer: se detectan al día 14 de gestación, pero desaparecen al nacimiento.

2. La mayoría escoge una vía alternativa, que discurre de la siguiente manera:

día 16º: Las células reordenan genes de cadenas . Si no se logran reordenaciones productivas, entran en apoptosis. Si la reordenación es productiva, la cadena  se asocia con la llamada cadena  sustitutiva (una especie de "pseudo-", o cadena  de pre-T, que se abrevia pT), generando el receptor pT:(junto con CD3). Este receptor induce la proliferación celular y la coexpresión de CD4 y CD8: de este modo aparecen los timocitos grandes doble positivos. El receptor pT: también induce la reordenación de genes de cadenas .Día 17º: CD4+ CD8+ TCR-2+ (  ) CD3+. Se trata de los pequeños timocitos dobles positivos, que dejan de dividirse. Estas células ya provistas del complejo receptor específico van a ser sometidas, hasta la época del nacimiento (en que alcanzan sus máximos niveles), a selección positiva y negativa:

selección positiva: sobreviven aquellas células que tengan TCR capaces de reconocer MHC-I o MHC-II de células epiteliales del timo. Con ello se garantiza la restricción por propio haplotipo de las células T.selección negativa: de aquellas células que han pasado la selección positiva mueren por apoptosis las que posean TCR que reconozcan con alta afinidad péptidos propios enclavados en el MHC o MHC propio solo. Ello tiende a garantizar la propiedad de autotolerancia por eliminación de los linfocitos T autorreactivos.

 Los timocitos dobles positivos que superan la doble selección tímica se desarrollan en una de dos posibles rutas alternativas:

CD4+ CD8- TCR-2+ CD3+ (representan el 10% de timocitos)CD8+ CD4- TCR-2+ CD3+ (un 5% de los timocitos)adicionalmente, y quizá procedente de los anteriores, al 5º día del nacimiento

se detecta una tercera subpoblación de CD4- CD8- TCR+ CD3+.

Estas poblaciones abandonan el timo como linfocitos T maduros (inmunocompetentes) vírgenes, y circulan por la periferia, pudiéndose establecer en órganos linfoides secundarios (ganglios) y recirculando continuamente entre sangre y linfa, a la espera de que en uno de sus asentamientos en ganglios llegue a encontrar su antígeno; si no lo encuentra, muere al cabo de unas 5 a 7 semanas.

Localización intratímica de las diversas fases madurativas:

Los timocitos doble negativos se localizan en la zona subcapsular de la corteza.Los pequeños timocitos dobles positivos se localizan en la corteza.

Los timocitos maduros CD4+ y CD8+ se ubican en la médula.

En la corteza, las células epiteliales corticales establecen contactos por sus largos procesos de membrana con los timocitos.

11.2.2. Selección tímica positiva y negativaEn ambos procesos selectivos parecen jugar un papel importante las células del estroma tímico: células epiteliales tímicas, macrófagos y células dendríticas; todas ellas expresan en sus membranas grandes niveles de moléculas MHC-I y/o MHC-II. Los timocitos inmaduros dobles positivos (CD4+ CD8+ TCR+ CD3+) interaccionan, por mecanismos aún oscuros, con estas células estromales, lo que conduce a la selección positiva y negativa.

En la selección positiva se da interacción de los timocitos con células epiteliales corticales del timo (Las células corticales epiteliales van provistas de largos procesos de membrana que permiten contactos simultáneos con varios timocitos). Algunos autores han sugerido la interacción de los timocitos inmaduros dobles positivos con dichas células epiteliales por medio del TCR restringido por MHC podría

conllevar algún tipo de señal protectora que librara a estos timocitos de la muerte celular programada; en cambio, la apoptosis afectaría a los timocitos no restringidos por MHC propio.

De los timocitos que sobreviven a la selección positiva algunos llevan TCR de baja afinidad hacia auto-péptidos presentados por MHC, y otros llevan TCR con alta afinidad hacia auto-péptidos presentados por ese MHC: estos últimos sufren selección negativa, que ocurre en la zona de transición cortico-medular y en la médula tímica, y en la que las células dendríticas y los macrófagos interaccionan con los timocitos portadores de TCR de alta afinidad hacia {autopéptidos-MHC} o hacia MHC solo.Los auto-péptidos que inducen la selección negativa son aquellos derivados de proteínas expresadas en el mismo timo, así como aquellos procedentes de proteínas ubicuas que llegan al timo por la circulación.

Así pues, la autotolerancia se consigue eliminando células T (en realidad sus precursores inmaduros, timocitos) autorreactivas, y permitiendo el desarrollo de las específicas que reconocen péptidos extraños (no-propios) enclavados en el MHC propio (una combinación que alguien ha denominado como "lo propio alterado").La selección positiva también regula otros dos fenómenos en los que no nos vamos a detener:

Regulación de reordenaciones de cadenas : la expresión en membrana del TCR no es suficiente para desconectar los genes de RAG y de TdT, de modo que continúa la reordenación de segmentos génicos de cadenas , pudiéndose dar el caso de que una misma célula pueda tener dos tipos de TCR que tienen en común sus cadenas , pero que difieren en las cadenas , si bien sólo uno de ellos será funcional.La selección positiva también regula la expresión del correceptor (CD4 o CD8) en las células maduras (es decir, el hecho de que dejan de ser doble positivas para convertirse en CD4+ o CD8+). Ello depende a su vez de la especificidad del TCR por la clase de MHC (I o II). El mecanismo de esta retención selectiva de sólo uno de los correceptores es aún objeto de investigación y debate.

11.3   ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS T COADYUVANTESLa activación y expansión clonal de TH es un acontecimiento central en la producción de las respuestas inmunes específicas (tanto la humoral como la celular). Se trata de un proceso complejo que en los últimos años está siendo paulatinamente desentrañado. Antes de entrar en detalles, podemos resumirlo para tener una idea general:

los linfocitos T vírgenes son células en reposo que se encuentran "aparcadas" en la fase G0 del ciclo celular. La activación, proliferación y diferenciación de estas células es un fenómeno complejo.La activación se inicia cuando el linfocito TH interacciona, a través de su complejo TCR-CD3, con el antígeno peptídico (exógeno) -procedente de procesamiento endosómico- enclavado en el surco de MHC-II de una célula presentadora. En esta interacción inicial, y en la señal que se va a producir, participan, además, moléculas accesorias, como el correceptor CD4.Esta interacción inicial "dispara" una compleja cascada de acontecimientos bioquímicos, en la que son esenciales actividades quinasas y fosfatasas, y que culminan con la activación y expresión de diversos genes, entre los que se cuentan el de la IL-2 y el de su receptor.La secreción autocrina de IL-2 por parte de los linfocitos TH hace que éstos salgan de la fase G0 y entren y progresen en el ciclo celular: ello provoca la proliferación y diferenciación de la célula T en dos subpoblaciones: una de células efectoras (las T coadyuvantes o colaboradoras) y las TH de memoria.Pero para que ocurra esto se requieren, además señales coestimulatorias. Si tales señales químicas no se suministran al tiempo en que se está produciendo la interacción específica TCR-péptido-MHC, se induce un estado de incapacidad de respuesta inmune que se denomina anergia, que se manifiesta en tolerancia inmunológica hacia el estímulo antigénico.

11.3.1 Rutas de señalización intracelularEl TCR tiene colas citoplásmicas cortas que por sí mismas son incapaces de señalización intracelular. Una vez que dicho TCR se une al péptido:MHC, esta señal se transduce al interior de la célula T por medio de los dominios citoplásmicos de CD3, el correceptor CD4 y varias moléculas accesorias (CD2, CD45). Dicha transducción de señal se realiza por medio de una serie

de proteín-quinasas y proteín-fosfatasas. Antes de pasar a ver las rutas bioquímicas de transducción de señal, haremos una breve descripción de algunas de estas enzimas implicadas.

11.3.1.1  Algunas enzimas de la ruta de señalización

11.3.1.1.1   Proteín-quinasas de la familia del protooncogén src1) Proteína p56lck

Se trata de una proteín-quinasa que se une a membrana mediante ácido mirístico engarzado a la glicocola en posición 2 (Gly2).Posee dos secuencias homólogas con otras proteínas (SH2 y SH3).

La SH2 participará en el reconocimiento de tirosinas fosforilables en la proteína diana.La porción carboxiterminal es la que tiene actividad de quinasa. Obsérvese la existencia de dos tirosinas (representadas por Y): la que está en la posición 394 (denominada de regulación positiva) es la tirosina que se fosforila al activarse el linfocito T, mientras que la que está en posición 505 (llamada Tyr de regulación negativa) está fosforilada (Tyr-P) en las células T en reposo, y se desfosforila cuando las células se activan.En el primer tercio se encuentra una cisteína que será la encargada de unirse por puente disulfuro con CD4 (o en el caso de TC, con CD8). También se asocia físicamente con las cadenas  y  del CD3.

2) Proteína p59  fyn

Su estructura es muy parecida a la de p56lck. También se encuentra anclada a la membrana por miristilación.Igualmente posee una Tyr cerca del extremo carboxi-terminal, que cuando está fosforilada hace que la p59fyn esté inactiva, y otro sitio Tyr capaz de recibir fosfato por autofosforilación de esta quinasa, lo cual hace que la proteína pueda fosforilar a otras proteínas.Está físicamente asociada a cadenas  del CD3.

11.3.1.1.2   Fosforilasa ZAP-70No está asociada por miristilación a la membrana.

Contiene una Tyr capaz de autofosforilarse, pero a diferencia de las proteínas de la familia src, carece de Tyr de regulación negativa.En las células T en reposo, la ZAP-70 no se encuentra asociada al complejo TCR-CD3; sin embargo, cuando se inicia el proceso de activación celular, y una vez que las cadenas  y  de CD3 quedan fosforiladas por otras proteín-quinasas, la ZAP-70, por medio de sus dominios SH2 se une a estas cadenas fosforiladas, y entonces queda activada en su capacidad de fosforilasa.

11.3.1.1.3     Fosfatasa CD45 (=LCA=T200)El CD45 es en realidad una familia de fosfatasas específicas de tirosina, que aparecen en todas las células del linaje hematopoyético excepto en los eritrocitos.Existen varias isoformas, de entre 180-200 kDa, que proceden de procesamiento alternativo de un mismo tipo de ARN, y cada una de ellas aparece en determinados tipos celulares. Por ejemplo, CD45RA aparece en T vírgenes mientras que CD45R0 en T cebados.Tiene un dominio extracelular, que está glucosilado; se une a la CD22.

Su porción citoplásmica es larga, y cuenta con dos dominios dotados de actividad fosfatasa de tirosinas (PTP).Parece ser que una de sus funciones es desfosforilar la Tyr-P situada cerca del extremo carboxi-terminal de las proteín-quinasas (PTK) p56lck y p59fyn.

11.3.1.2 Modelo actual de la activación del linfocito TH

La señalización a través del complejo TCR-CD3 requiere que se agreguen muchos complejos junto con sus correspondientes correceptores CD4, y con CD45. Los numerosos conjuntos TCR-CD3-CD4 interaccionan simultáneamente con muchos complejos péptido:MHC-II de la célula presentadora de Ag (se requieren al menos unos 100 de tales complejos). Cada TCR se une al péptido antigénico enclavado en el MHC-II de la célula presentadora de antígeno. Al mismo tiempo, el CD4 interacciona (por su dominio extracelular) con el dominio  2 de la MHC-II. Esta interacción parece que provoca un cambio conformacional que se transmite a las colas citoplásmicas de los polipéptidos del CD3 y del CD4. Ello induce la yuxtaposición de p56lck con las secuencias ARAM (=ITAM) de las proteínas de CD3.Entonces, la actividad fosfatasa de CD45 provoca la desfosforilación de la tirosina fosforilada (Tyr-P) carboxi-terminal de p56lck y de p59fyn, lo que supone la activación de estas dos proteín-tirosínquinasas (PTK): se autofosforilan en la otra tirosina (la de regulación positiva).La activación de las dos PTK citadas por autofosforilación provoca que a su vez éstas fosforilen las cadenas del complejo CD3, reconociendo las secuencias ARAM en  y en  . También se fosforila la colaA las colas fosforiladas de CD3 y CD4 se une ahora la ZAP-70, de modo que ésta adquiere a su vez su actividad de proteínquinasa, con lo que puede fosforilar a cadenas del CD3 y a otras proteínas.La ZAP-70 activa y la Fyn activa fosforilan a la fosfolipasa C 1 (PLC 1), que originalmente es una proteína citoplásmica; al fosforilarse la PLC1 se activa y emigra al lado citoplásmico de la membrana, reconociendo otras proteínas

que tienen tirosinas fosforiladas. Al hacer esto, se facilita que la PLC 1 entre en contacto con su sustrato: el fosfatidil-inositol-bifosfato (PIP2).Entonces, la PLC 1 hidroliza a este PIP2, generando inositol-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG), cada uno de los cuales suponen el arranque de sendas rutas dentro de esta compleja cascada activadora:

A) Ruta del inositol-trifosfato (IP3):

1. El IP3 se une a un receptor específico situado en el REr, provocando la salida al citoplasma de grandes cantidades de Ca++, y junto con IP4 provoca también la entrada desde el exterior celular, a través de canales de calcio de la membrana citoplásmica, de más cantidades de este catión.

2. El aumento intracelular de Ca++ estimula a la enzima calmodulina, que es una serín/treonín-quinasa.

3. La calmodulina activada activa a su vez a la calcineurina, que es una fosfatasa.

4. La calcineurina activada cataliza la desfosforilación del factor NF-AT citoplásmico fosforilado (NF-ATc-P).

5. Una vez desfosforilado, el NF-AT emigra al núcleo, donde se junta con el factor nuclear AP1, formando entrambos un factor de activación transcripcional de varios genes, entre ellos el que codifica la citoquina IL-2.

Aparte de esta secuencia de acontecimientos, los altos niveles citosólicos de Ca++ pueden estimular igualmente a la proteín-quinasa C (PKC) y la quinasa MAP-II.B) Ruta del diacilglicerol (DAG):

1. El DAG estimula, junto con el Ca++, a la proteín-quinasa C (PKC), que hasta ese momento residía en el citoplasma.

2. Al activarse, la PKC emigra a la cara interna de la membrana citoplásmica; allí, en presencia de los fosfolípidos, ejerce su función como serín/treonín-quinasa:

fosforila una amplia variedad de proteínas, entre las cuales se encuentra la codificada por el protooncogén ras. La proteína Ras a su vez inicia otra cascada de fosforilaciones que llega hasta las quinasas MAP. Estas quinasas parece que emigran al núcleo, donde activan por fosforilación a factores de transcripción:

c-fos y c-jun se unen para formar el ya citado AP1, que se une solo o junto con NF-AT, reconociendo en cada caso secuencias específicas de la zona promotora/intensificadora de ciertos genes.

otra de las consecuencias de la actividad PKC es que se fosforila el componente inhibidor del factor NF- B que estaba retenido en el citoplasma.Al fosforilarse, el componente inhibidor queda a merced de unas proteasas, que lo degradan. Es entonces cuando el NF- B puede emigrar al núcleo y unirse a secuencias específicas del promotor del gen de IL-2 y de otros genes.

11.3.2   La señal coestimulatoriaAdemás de las señales suministradas a partir del contacto entre el complejo TCR-CD3 con el péptido-MHC, la activación del linfocito TH requiere una señal adicional, denominada coestimulatoria, que puede consistir en alguna de las siguientes:

la citoquina IL-1, suministrada por la célula presentadora de antígeno (APC),

la citoquina IL-6, de la APC,

pero la señal más potente es la que supone el contacto entre la molécula B7 (=CD80) de la célula presentadora y la CD28 o la CTLA-4 del linfocito TH.

B7 (=CD80) consta de dos cadenas idénticas con dos dominios de tipo Ig. Se expresa exclusivamente en células presentadoras de antígeno capaces de estimular a linfocitos T. Se puede presentar en dos versiones estructuralmente parecidas, denominadas B7.1 y B7.2.

La CD28 es una glucoproteína homodimérica, cuyo monómero pesa 44 kDa, presente en linfocitos TH en reposo. Cada cadena presenta un dominio de tipo V-Ig, y está muy glucosilada. Tiene afinidad baja hacia la B7.

La CTLA-4 está codificada por un gen cercano al de la CD28, presentando ambas grandes homologías. Pero la CTLA-4 sólo se expresa en linfocitos TH activados, siendo su afinidad muy alta hacia la molécula B7. Parece que interviene en las interacciones entre TH y B (a estudiar más adelante, en el tema 12).

La interacción entre CD28 y B7 ejerce un efecto sinérgico sobre la señal transmitida desde el complejo TCR-CD3, de modo que aumenta la producción de IL-2 y la proliferación de linfocitos T coadyuvantes.

Parece que la vía coestimulatoria se basa en la activación de proteín-tirosín-quinasas que activan a la PLC 1, de modo que se potencia la ruta calmodulina/calcineurina. Por otro lado, las PTK activan un factor de transcripción (CD28R) que mejora los niveles de transcripción de IL-2 y prolonga la vida media de su ARNm.

11.3.3   Activación génicaResumiendo la idea central emanada del apartado anterior, podemos decir que tras la interacción del linfocito TH con el péptido enclavado en el surco de MHC-II de una célula presentadora de antígeno, se pone en marcha unas rutas que conducen a la activación de una serie de genes.

Pues bien, los genes que se activan se pueden clasificar según el momento relativo de su expresión, en tres categorías:

1. Genes de expresión inmediata (una media hora). Estrictamente hablando, estos genes no se activan, sino sus productos ya preformados.

2. Genes de expresión temprana (1 a 2 horas): son esencialmente los que codifican las citoquinas IL-2 (así como el gen de su receptor IL-2R), IL-3, IL-6 e interferón gamma (IFN- ).

3. Genes de expresión tardía (hasta 2 días o más): los que codifican ciertas moléculas de adhesión intercelular.

Para que se produzca la expansión clonal de los linfocitos TH se necesita un incremento en la expresión del gen de la interleuquina 2 (IL-2) y de su receptor (IL-2R). En esta tarea interviene una serie de proteínas reguladoras y factores de transcripción que se unen a secuencias específicas de la zona 5’ no codificadora (promotor/intensificador) de los correspondientes genes:

complejo AP1 (c-Fos+c-Jun): se une al elemento TRE

factor nuclear NF-AT

factor {AP1+NF-AT}, que es específico de las células T: se une al elemento ARREScomplejo Oct-1+Oct-2+OAP: se une a OBM

factor NF-B: se une a la secuencia B-RE.

La forma fosforilada (citoplásmica) de NF-AT, al activarse el linfocito T, se desfosforila por la acción de la calcineurina, con lo que se activa y emigra al núcleo; allí forma complejo con AP1, reconociendo una secuencia específica (denominada ARRES) del promotor de los genes de IL-2 y de IL-2R.

Esta desfosforilación del NF-AT se puede inhibir por la acción de drogas como la ciclosporina A (Cs-A) o el FK506:

La Cs-A forma complejo con la inmunofilina del individuo, y dicho complejo bloquea la acción desfosforiladora de la calcineurina hacia el factor NF-ATc-P. Ello provoca el bloqueo de la activación de los linfocitos TH, con lo que disminuye la intensidad de la respuesta inmune.

Por esta razón estos fármacos se emplean para la inmunosupresión de enfermos trasplantados o con injerto.

11.4   ANERGIA CLONALLa unión de un linfocito TH con un complejo péptido-MHC II de una célula presentadora de antígeno puede conducir a dos tipos de respuestas opuestas:

activación y expansión clonal

anergia clonal

La anergia clonal es la incapacidad proliferativa de un linfocito tras un contacto con el complejo péptido-MHC, y se debe a la

carencia de la señal coestimulatoria proporcionada por la interacción entre CD28 del linfocito TH y B7 de la APC. No se trata de una mera no-respuesta pasiva, sino que la anergia es un estado activo de no proliferación. Para ilustrar estas ideas, nos remitimos a unos experimentos:

1. Si ponemos en contacto linfocitos TH con APC fijadas por glutaraldehido (y que por lo tanto no expresan moléculas B7 en su membrana), el linfocito entra en anergia. Esto se debe a que aunque ha contactado por su complejo TCR-CD3 con el péptido-MHC (señal #1), la APC no le ha suministrado la señal coestimultoria (señal #2), con lo que el TH produce poca IL-2.

2. Para confirmar que la anergia es un estado activo, tomemos el linfocito hecho anérgico en el experimento 1) y mezclémoslo con APC normales: pues bien, a pesar de que ahora en principio están disponibles las moléculas implicadas en la señal #2, el linfocito TH sigue sin capacidad de respuesta. Es decir, una vez que un linfocito ha sido hecho anérgico, ese estado se mantiene a pesar de que a posteriori se le suministre la señal coestimuladora.

3. Para demostrar que la señal #2 (coestimulatoria) es distinta de la señal #1, se puede realizar el siguiente experimento: tomamos linfocitos normales, y los ponemos simultáneamente en contacto con una APC fijada por glutaraldehido y con una APC alogénica (de distinto haplotipo MHC) normal (no fijada). El resultado ahora es que el linfocito se activa de modo normal. Esto se debe a que la APC fijada le suministra la señal #1 específica (dependiente de interacción TCR-péptido-MHC) aunque no la señal #2; pero dicha señal coestimulatoria se la suministra la APC alogénica, que posee su B7.

El requerimiento simultáneo de ambas señales implica que sólo las APC profesionales pueden iniciar las respuestas inmunes dependientes de células T. Ello es importante para evitar la autoinmunidad. Como se recordará, no todos los clones de T potencialmente autorreactivos son eliminados durante la maduración tímica. Los clones que "escapan" podrían en principio reconocer auto-péptidos en cualquier célula propia (señal #1), y luego interaccionar con una APC, que les

suministraría la señal coestimulatoria (señal #2), con lo que se activarían, iniciando una peligrosa reacción de autoinmunidad. Pero como hemos visto, la realidad es que para que un linfocito T virgen sea activado, se le deben suministrar las dos señales al mismo tiempo y en la misma célula, y este criterio sólo lo cumplen esas células presentadoras profesionales. De esta manera, se evita la autoinmunidad, y de hecho, si la célula T reconoce un autopéptido en ausencia de la señal de B7 entra en anergia, con lo ese clon será autotolerante.

11.5     POBLACIONES PERIFÉRICAS DE CÉLULAS T MADURAS11.5.1  Células T  Un 90-95% de las células T periféricas son de tipo   (o sea, TCR-2), existiendo una proporción de CD4+ doble que las CD8+. En general, las CD4+ funcionan como células T coadyuvantes (TH) y las CD8+ lo hacen como T citotóxicas (TC), aunque parece que ambas poblaciones expresan el mismo repertorio de segmentos variables (V y V ).

La población circulante (periférica) de células T consiste en T vírgenes, T efectoras y T memoria.

11.5.1.1    Linfocitos T vírgenes: resumen de su ciclo de vida y de su activación hasta células efectoras

Las células T CD4+ y T CD8+ vírgenes inmunocompetentes que acaban de madurar abandonan el timo y entran en circulación en un estado de reposo (G0 del ciclo celular). Se caracterizan por:

bajos niveles de moléculas de adhesión

altos niveles del receptor de alojamiento (homing) llamado L-selectina, que les permite unirse a la dirigina (addressin) vascular de las vénulas de endotelio alto (HEV) de los ganglios linfáticos. Esto permite la extravasación del linfocito virgen hasta el interior del ganglio a partir de la circulación.

Expresan la isoforma de alto peso molecular de CD45 (llamada CD45RA), implicada en la transducción de la señal de activación.

Veamos un resumen de lo que pasa con los linfocitos T vírgenes una vez que salen del timo:

1. Los linfocitos T vírgenes recirculan continuamente entre la sangre y la linfa. Poseen la capacidad de extravasarse desde la corriente sanguínea hasta alguno de los órganos linfoides secundarios, debido a las interacciones entre sus receptores de alojamiento y las diriginas vasculares de las HEV de los ganglios y del MALT. En estos órganos establecen contactos cada día con muchas células presentadoras de antígeno. Si no la encuentra, el linfocito T sale del ganglio vía linfático eferente, pasa a circulación, puede entrar a tejidos (de nuevo escrutando APC adecuadas), y eventualmente regresa al sistema linfático. De esta manera, aumenta la probabilidad de que un linfocito T encuentre la combinación adecuada de péptido:MHC para la que están preparados sus receptores TCR.

2. Cuando una célula T virgen se encuentra en la paracorteza del ganglio con una APC que le muestra la combinación adecuada de péptido:MHC, deja de migrar, y se embarca en los pasos que le conducirán a ser activada y a producir un clon de linfocitos T "armados" efectores.

3. Los tres tipos de células presentadoras de antígeno profesionales del ganglio son el macrófago, las células dendríticas interdigitantes y las células B. Estos son los únicos tipos celulares capaces de suministrar la señal coestimulatoria. En próximos temas iremos viendo cómo cada una de estas células cumplen misiones concretas, procesando antígenos de clases diferentes de microorganismos, pero ya podemos ver en los esquemas cómo cada tipo de APC se localiza en una zona o zonas determinadas del ganglio. La producción de T efectoras tarda varios días en producirse, al cabo de los cuales dichas células "armadas" salen del órgano linfoide secundario para emigrar a los sitios de infección, donde ejercerán los efectos pertinentes.

Veamos en un poco de más detalle las interacciones celulares que conducen eventualmente a la activación del linfocito T:

Cuando las células T emigran a la paracorteza del ganglio, se van uniendo transitoriamente con las APCs que encuentran en su camino, sobre todo con las células dendríticas. Esta unión inicial es inespecífica, y en ella participan moléculas de adhesión celular: CD2 y LFA-1 de T, que reconocen respectivamente a LFA-3 y las diversas ICAM (ICAM-1, -2 y -3) de la APC.Esta unión, como acabamos de decir, es transitoria, y permite que mientras tanto el linfocito T "escrute" grandes números de moléculas MHC de la APC, en busca de la combinación adecuada péptido:MHC.Si no encuentra esa combinación específica, la célula T se despega de la APC y sigue su camino, interaccionando con otras APCs. Al cabo de unos días, si no ha encontrado el pertinente péptido antigénico enclavado en el surco de MHC, abandona el ganglio vía linfático eferente.Si el linfocito T encuentra su combinación péptido:MHC, la señalización a través del complejo TCR-CD3 induce un cambio conformacional en las moléculas de LFA-1, de modo que éstas aumentan su afinidad por las ICAM de la APC. Ello permite a su vez estabilizar la unión específica entre la célula T y la APC, con lo que el contacto entre ambas se prolonga (hasta varios días), de modo que da tiempo a que el linfocito T se active y prolifere hasta diferenciarse en un clon de células T armadas efectoras.

11.5.1.2   Linfocitos T efectores

Unas 48 horas después de su activación, la célula T se convierte en un blasto (aumenta su tamaño) y comienza a proliferar en el ganglio linfático, diferenciándose al cabo de 5-7 días en una subpoblación de células efectoras especializadas y otra subpoblación de T de memoria. Las células T efectoras pueden ser de tres tipos funcionales diferentes:

TC: son las T matadoras (citotóxicas), que suelen ser fenotípicamente CD8+.

TH1: son las denominadas T inflamatorias, y su papel estriba en activar a macrófagos. Suelen ser fenotípicamente CD4+.TH2: denominadas T colaboradoras o coadyuvantes en sentido estricto, especializadas en secretar ciertas citoquinas que son esenciales en la activación de células B y T. Suelen ser CD4+.

De nuevo, hagamos un avance de los detalles que veremos en temas sucesivos, cuando hablemos en extenso de cada uno de estos tipos celulares.

Como sabemos, las T se activan en los órganos linfoides secundarios, tras su contacto con las APCs profesionales, contacto en el que reciben las dos señales (la específica y la coestimulatoria).Una de las manifestaciones centrales de la activación del linfocito T es que al final de la compleja cascada de fosforilaciones y desfosforilaciones que vimos se induce la expresión de varios genes, de los cuales los más importantes son el de la IL-2 y el de su receptor (IL-2R).La secreción autocrina de IL-2 por parte del linfocito T suministra las señales iniciales que permiten que éste entre en el ciclo celular (sale de G0): se activa y prolifera, de modo que durante 4 o 5 días de crecimiento rápido se va produciendo un clon expandido.Finalmente, las células procedentes de esta activación y proliferación se diferencian a células T efectoras ("armadas").

Las T efectoras, como ya sabemos, pueden ser de tres tipos, pero aparte de que cada uno posee un arsenal específico, todas comparten una serie de importantes caracteres que las distinguen de las T vírgenes:

Sus requerimientos de activación son diferentes a las T vírgenes: ya no necesitan la señal coestimulatoria.Tienen más sensibilidad a la activación, en parte debido al aumento de moléculas de adhesión CD2 y LFA-1.En los humanos, la mitad de las T efectoras pierden la L-selectina (el receptor de alojamiento), por lo que ya no tienden a extravasarse a los órganos linfoides secundarios.En cambio, expresan otra molécula, la VLA-4, que permite que el T efector se una al endotelio vascular cercano al sitio de infección. De esta manera, pueden pasar a los tejidos donde se encuentra el microorganismo invasor, donde ejercerán su papel efector.

Todas las funciones efectoras de las T armadas dependen de que interaccionen adecuadamente con una célula propia, que llamaremos célula objetivo.

Las Tc efectoras se suelen denominan linfocitos T citolíticos (CTL), y su célula objetivo es una célula diana, es decir, una célula propia nucleada

infectada intracitosólicamente.Las TH1 (inflamatorias) tienen como objetivo a macrófagos que ya contienen en sus vacuolas algún parásito. El efecto de la unión al macrófago será su activación, que le ayudará a eliminar al invasor.Las TH2 (colaboradoras "clásicas") tienen como objetivo principal a los linfocitos B, a los que suministrarán señales claves para que éstos se activen, proliferen y se diferencien hasta células plasmáticas secretoras de anticuerpos.

Los detalles de cómo es la interacción concreta de cada uno de estos tipos de células T armadas con sus células objetivo los iremos tratando en temas ulteriores, pero ahora vamos a intentar hacernos una idea general de los rasgos comunes:

1. La T armada sale del órgano linfoide secundario y emigra a los tejidos donde existe infección, guiada por cambios en la membrana del endotelio ("endotelio inflamado"), que son reconocidos por receptores como el VLA-4.

2. La primera interacción de la T con su célula objetivo es a través de moléculas de adhesión celular, carentes pues de especificidad antigénica. El hecho de que la T efectora posee niveles superiores de LFA-1 y CD2 hace que se puedan unir mejor a células no presentadoras, que tienen menores niveles de ICAMs y LFA-3 que las APC.

3. La interacción inespecífica mediante moléculas de adhesión celular es breve, a no ser que en ese pequeño lapso de tiempo, el complejo TCR-CD3-correceptor interaccione con la combinación adecuada péptido:MHC. En este caso, la unión específica provoca un cambio en LFA-1, que hace que la unión entre T y la célula objetivo dure más tiempo, tiempo durante el cual la célula T libera sus moléculas efectoras al estrecho espacio intercelular que separa a ambas células.

4. En este período de interacción estable desencadenado por la unión específica, la célula T experimenta un notable fenómeno de polarización celular:

Se produce la reorganización del citoesqueleto, de modo que tanto el aparato de Golgi como el centro organizador de los microtúbulos se colocan en la zona de citoplasma cercana a la parte de la membrana que está en contacto con la célula objetivo.

Los gránulos de la célula T se orientan hacia esa zona de membrana, con la que finalmente se fusionan, liberando su contenido por exocitosis. La consecuencia es que en el estrecho espacio intercelular se produce una gran concentración de esas moléculas efectoras, que al llegar a la célula objetivo desencadenarán una serie de respuestas (dependiendo del tipo de célula-objetivo) destinadas a eliminar el parásito.

5. Esas moléculas secretadas o de membrana producidas de modo polarizado por la célula T son las mediadoras de las funciones efectoras.

6. Los linfocitos T efectores son de vida corta: al cabo de 2 o 3 días mueren por apoptosis, una vez cumplida su misión, y ante la bajada del nivel de citoquinas activadoras como la IL-2.

11.5.1.3    Linfocitos T de memoria

Los T de memoria surgen como subpoblaciones diferenciadas a partir de la proliferación de T vírgenes y T efectores durante una respuesta primaria.Permanecen en reposo (fase G0) durante mucho tiempo (hasta 30 años o más), como una subpoblación expandida, una vez que ha declinado la subpoblación "hermana" de células T efectoras.Están preparadas para responder de un modo más rápido e intenso cuando se vuelvan a encontrar con el antígeno (en la respuesta secundaria). Ello se debe en parte a que poseen menores requerimientos para ser activadas.En general poseen el mismo tipo de moléculas de membrana que los T efectores correspondientes. De hecho,los T de memoria y los T efectores son difíciles de distinguir entre sí, salvo que los primeros están en fase G0 y tardan más tiempo en en responder que los T armados.Al igual que los T vírgenes recirculan continuamente entre la sangre y la linfa, pero al carecer de L-selectina y presentar otras moléculas de adhesión, su patrón de recirculación es distinto: Al carecer de L-selectina, no se unen a las vénulas de endotelio alto (HEV) de los ganglios. En cambio, tienden al tejido terciario (no linfoide), incluyendo la lámina propia del intestino, superficies epiteliales de pulmones, de piel, etc. En general tienden a emigrar al tejido en el que las células T progenitoras fueron estimuladas durante la respuesta primaria. Esto es un valor adaptativo, ya que es evidente que si un patógeno entró por determinado sitio, es probable que una segunda entrada de ese agente tenga lugar en el mismo tipo de tejido.

11.5.2   Células T  

Estos linfocitos no fueron descubiertos hasta 1986, en que se reconocieron como una pequeña población de células T periféricas que expresan CD3 pero no el "típico" receptor TCR   .

Constituyen del 5 al 10% de los T periféricos, y del 1 al 3% de los residentes en ganglios y otros órganos linfoides. Sin embargo, son muy abundantes en la piel, y los epitelios intestinal y pulmonar.

En ratón, hasta el 1% de todas las células epidérmicas son linfocitos T   , que se conocen con el nombre de células dendríticas epidérmicas (DEC). Dichas células expresan los marcadores Thy-1,   , CD3, pero no CD4 ni CD8. Proceden del timo.

En el epitelio intestinal existe una población diferente de linfocitos intraepiteliales (IEL). Expresan   , CD3 y CD8, pero carecen de Thy-1 (que como vimos, es el marcador de linaje de las células T maduradas en el timo). Es probable que no procedan del timo, sino de la médula ósea.

Estos linfocitos epiteliales no recirculan, sino que son residentes fijos en esos tejidos epiteliales. Lo curioso es que en cada tipo de epitelio la población residente de T   muestra un repertorio muy limitado de reordenaciones de segmentos variables; además proceden de "oleadas" distintas surgidas durante la vida fetal.Hay dos primeras oleadas de células   , cada una de las cuales se aloja en sitios distintos del animal adulto:

la primera oleada usa el segmento V 5, y termina alojándose en la epidermis como células dendríticas epidérmicas (DEC).La segunda oleada usa el segmento V 6 y va a parar al epitelio del tracto respiratorio.

Ambas oleadas usan la misma región J y emplean el mismo tipo de cadena  . A diferencia de lo que ocurre con las   , no hay adición de N-nucleótidos (no hay actividad de la desoxinucleotidil-transferasa terminal).

Tras las oleadadas discretas de linfocitos epiteliales tiene lugar una gran oleada continua en la que ya se usan más tipos de segmentos V , y ya existe adición de N-nucleótidos. Estos son los linfocitos T   que se localizan en tejidos periféricos, o como linfocitos intraepiteliales (IEL) del intestino. Pero aún empleando mayor diversidad de receptores, exhiben una gama limitada, preparada para detectar sólo cierto tipo de antígenos.

El papel y significación de estos enigmáticos linfocitos   es objeto de debates actualmente:

Puesto que estos linfocitos expresan en cada epitelio un solo tipo de receptor, y puesto que no recirculan, se ha propuesto que están especializados en reconocer alteraciones de las superficies de las células epiteliales cuando son infectadas por ciertos patógenos; es decir, más que reconocer a cada patógeno concreto, lo que harían sería detectar rasgos "generales" de células epiteliales que indicarían la presencia de infección. Se cree que estos patógenos inducen proteínas anti-estrés (por ejemplo, proteínas Hsp frente al choque por calor), y de alguna manera este tipo de cambio es lo que reconocerían los linfocitos   .También parece que los linfocitos intraepiteliales tienen una actividad citotolítica constitutiva: pueden matar enterocitos infectados sobre la base de que éstos poseen una expresión aberrante de moléculas de clase IB del complejo MHC. Sin embargo, no parecen estar restringidos por el MHC clásico.Puede que estos linfocitos sean parte de una línea de defensa inespecífica. Se ha sugerido que pueden representar el nivel más temprano y primitivo en la evolución de la inmunidad "específica" mediada por células. Estas T se habrían especializado en reconocer y combatir patógenos que entran por piel o por intestino.

Linfocitos TLos linfocitos T intervienen en la inmunidad mediada por células o inmunidad celular. Se generan a partir de células madre situadas en la médula ósea, luego, alrededor de la octava semana de desarrollo fetal, se dirigen por el torrente sanguíneo al timo en donde

maduran, es decir aprenden a reconocer lo propio.Los linfocitos, no son capaces de reconocer por sí solos a un antígeno, estos deben estar unidos a otras moléculas. Los linfocitos T atacan a células infectadas por virus o a células cancerosas si las reconocen como tales.

Las células T no producen anticuerpos. Estas células poseen en sus membranas celulares receptores los que se unen a las células infectadas.

Hay tres tipos de linfocitos T:

citotóxicos o células T “killer”: cuya función es reconocer células propias infectadas con virus o que presenten otro tipo de anormalidad, básicamente detectan sustancias extrañas en la superficie de las células propias del cuerpo y las destruyen por lisis (Fig. 1).

linfocitos T coadyuvantes o “helper”: son los que ayudan en la estimulación de los linfocitos B y a otros linfocitos T en su respuesta frente a los antígenos. Al detectar a los antígenos secretan factores (sustancias químicas) que estimulan a los linfocitos B a que sintetizan anticuerpos y a los macrófagos para que fagociten (Fig. 1).

los linfocitos T supresores: cuya función aún no es muy bien conocida, pero se cree que suprimen la acción de los linfocitos B. Suprimen la acción de la respuesta inmune ante células propias.

 

Fig.1: Luego de que la célula eucariota es infectada por un virus, este se fragmenta dentro de ella y parte de ellos se ubican en la membrana de la célula (esto es vital para el virus ya que le permite reproducirse). Las

células citotóxicas T detectan es anomalías en la membrana celular y se activan produciendo células de memoria, liberando linfoquinas y atrayendo hacia la célula infectada macrófagos para que la fagociten.

http://www.efn.uncor.edu/departamentos/divbioeco/anatocom/Biologia/Los%20Sistemas/Circulatorio/linfocitos%20T.htm