LÍPIDOS

11

COLESTEROL, PROSTAGLANDINAS Y METABOLISMO DE LAS

LIPOPROTEÍNAS

Equipo de Bioquímica

22

Ciclopentanoperhidrofenantreno

33

Colesterol:

Forma parte de las membranas biológicas y

es precursor de ácidos biliares, de las

hormonas esteroides y de la Vitamina D.

Es transportado por lipoproteínas.

Su depósito en los vasos sanguíneos:

aterosclerosis.

44

C27H46O / C27H45OH

55

Exógeno Endógeno

Fuentes de Colesterol

77

Biosíntesis del colesterol

Etapa 1.- Síntesis de mevalonato a partir de

acetato.

Etapa 2.- Conversión de mevalonato a isopreno

activado.

Etapa 3.- Condensación de seis isoprenos

activados para dar escualeno.

Etapa 4.- Conversión del escualeno en el núcleo

de los esteroides.

88

Los C negros derivan del grupo metilo del acetato.

Los C rojos derivan del carboxilo del acetato.

Med. Jorge Luis Limo LizaMed. Jorge Luis Limo Liza 1111

1717

Mecanismo MolecularMecanismo Molecular Especificaciones:Especificaciones:

AlosterismoAlosterismo Colesterol y Ácidos grasos insaturados son Colesterol y Ácidos grasos insaturados son inhibidores alostericos de la enzimainhibidores alostericos de la enzima

Modificación Modificación covalentecovalente

La fosforilaciónLa fosforilación de la enzima inactiva la misma. de la enzima inactiva la misma. Esta fosforilacion es desencadenada por el Esta fosforilacion es desencadenada por el efecto del glucagón a traves del sistema de las efecto del glucagón a traves del sistema de las kinasas.kinasas.La desfosforilaciónLa desfosforilación, desencadenada por la , desencadenada por la insulina, a traves de la actividad de fosfatasas, insulina, a traves de la actividad de fosfatasas, activa esta enzima. activa esta enzima.

Regulación genéticaRegulación genética El nivel de colesterol en la célula regula la El nivel de colesterol en la célula regula la síntesis de la enzima a nivel transcripcional. síntesis de la enzima a nivel transcripcional.

Regulación síntesis colesterol

1919

Derivados de ácidos grasos que desarrollan una

variedad de acciones en los tejidos de los vertebrados.

Dentro de los eicosanoides se clasifican a las

prostaglandinas (PGs) y todos los compuestos

relacionados como las prostaciclinas, tromboxanos y

leucotrienos.

Todas estas moléculas, tienen cadenas hidrocarbonadas

de C20 (del griego eikosi: 20).

2020

Son un conjunto de sustancias que pertenecen a los ácidos

grasos de 20 carbonos (eicosanoides).

Contienen un anillo ciclopentano.

Constituyen una familia de mediadores celulares, con

efectos

diversos y, a menudo, contrapuestos. Se sintetizan a partir de los ácidos grasos esenciales por

la

acción de diferentes enzimas:

*Cicloxigenasas *Lipoxigenasas

*Citocromo P-450 *Peroxidasas

2121

P G E 1

Tipo de anillo

Serie a la que pertenece

2222

PGAPGD

PGE

PGFalfa PGG ó PGH

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

2323

Tipo Tipo Receptor Receptor Función Función

PGIPGI22 IP • vasodilatación • inhiben la agregación plaquetaria • dilatación bronquial

PGEPGE22

EP1 • constricción bronquial • contracción del músculo liso del tracto digestivo

EP2 • broncodilatación • relajación del músculo liso del tracto digestivo • vasodilatación

EP3

• disminuye la secreción de ácido gástrico • aumenta la secreción de moco gástrico • contracción del útero (durante el embarazo) • contracción del músculo liso del tracto digestivo • inhibición de la lipólisis • aumento de los neurotransmisores autónomos

Sin especificar

• hiperalgesia • pirogénico

PGFPGF2α2α FP • contracción del útero • constricción de los bronquios

2424

Retículo endoplásmico

Tres rutas en tres fases diferentes:

1. Liberación del Ácido araquidónico a partir de fosfolípidos de membrana.

2. Oxidación del Araquidonato para producir PGH2 , un endoperóxido

de prostaglandina que actúa como precursor de otras prostaglandinas.

3. En función de las enzimas existentes en una células, las conversión

de PGH2 en otras prostaglandinas o en TxA2.

2525

Fosfolípidos (fosfatidilinositol)

Fosfolipasa C Fosfoinositol

1,2-diacilglicerol

Ácido araquidónico +

Lisofosfolípido

Fosfolipasa A2

Corticoesteriodes

Ácido fosfatídico

Ácido lisofosfatídico+

Ácido araquidónico

Monoacil glicerol+


Diacilglicerolcinasa

Diacilglicerollipasa

Fosfolipasa A2

Lípidos de membrana

Fosfolipasa A2

Ácido araquidónico (C20:4)

PGG2 5-HPETE

PGH2

PGI2 PGE2 +PGF2

TXA2

TXB2

LTA4

LTC4

Cicloxigenasa Lipoxigenasa

Salicilatos

-

Glucocorticoides

-

2828

202

PGG 2

202

Ácido Araquidónico

CiclooxigenasaCOX


2929

PGG 2

PGH 2

Peroxidasa

2GSH

2GSSH

PG Sintasa


PGH 2


3030


PGH 2

PGD 2

PGE 2PGF 2a

TXA sintasaPGI

sintasa

Tromboxano

ProstaciclinaPGI 2

TXA 2

Endotelio vascularVasodilataciónInhibe agregación plaquetaria

PlaquetasVasocostricciónEstimula agregación plaquetaria

Enzimas específicas de tejidos

3131

Anillo piranósico

Se sintetiza en las plaquetas ( membrana)

Tiene efectos opuestos a la prostaciclina:

Vasoconstrictor

Desencadena la agregación plaquetaria

Broncodilatador

3232

Los mamíferos poseen dos isoformas PGHS-1 y PGH-2

Se modifican de forma covalente y se inactivan por la reacción de la aspirina.

Dosis bajas de aspirina (75mg/2días) reducen significativamente la incidencia de ataques cardiacos y apoplejías

Lipoproteínas y apolipoproteinas

Los lípidos por sus características no circulan solos, deben hacerlo en asociación a Proteínas (apoproteínas) = Lipoproteínas

Partículas esféricas de Núcleo no polar:

COLESTEROL ESTERIFICADO +

TRIGLICERIDOS

CUBIERTA EXTERNA :COLESTEROL NO ESTERIFICADOFOSFOLIPIDOS Y

APOPROTEINAS

Fisiopatologia de los Lípidos

Alteraciones provocadas por aumentos de lipoproteínas en el plasma

responsables de las elevaciones de Colesterol y Triglicéridos

Su compromiso más importante en la práctica Clínica es el relacionado con

EVENTOS CARDIOVASCULARES a través de modificaciones de las Lipoproteinas y

sus correspondientes apoproteinas.

Apo-B-100

Colesterol no esterificado(600/partic)

EsteresColesterol(1600/partic)

MonocapaFosfolipidos(700/partic)

Triacilglicéridos

-Tocoferol (5-9/partic)-Tocoferol (<0.5/partic)Ubiquinol (<0.3/partic)-Caroteno (0.3/partic)-caroteno (0.1/partic)Licopeno (0.1/partic)

Composicion de LDL colesterol y Apo B Composicion de LDL colesterol y Apo B

Funciones de las apolipoproteínas

Fraccion proteica de la lipoproteina Estabilizan la estructura nuclear de las

lipoproteínas y le dan solubilidad Actúan como cofactor de las enzimas que

funcionan en el metabolismo de las Lipoproteinas

Catalizan y modulan las modificaciones intravasculares de las lipoproteínas

Mediadores de interacción Lipoproteína-Receptor

Diferentes apo AI-AIV ,CI – CIII , E y B100 Algunas son específicas: ej. B 100 para LDL

Caracteristicas de las Lipoproteinas

Subtipos Quilomicrones VLDL IDL LDL HDLDiametroDiametro nm nm 500 43 27 26 9,5500 43 27 26 9,5

Composición(% masa)Composición(% masa)

Proteina 2% 10% 18% 25% 55%Proteina 2% 10% 18% 25% 55%

Trigliceridos 85% 50% 26% 10% 4%Trigliceridos 85% 50% 26% 10% 4%

Colesterol 1 7 12 8 2Colesterol 1 7 12 8 2

Colesterol esterificado 3 13 22 37 15 Colesterol esterificado 3 13 22 37 15

Fosfolípidos 9 20 22 20 24Fosfolípidos 9 20 22 20 24

Contenido deContenido de CIIICIII,II I B100,,II I B100,CIIICIII ,E B100 ,E B100 B100 AI,IIB100 AI,II

ApoproteínasApoproteínas B48 EB48 E CII,CI B48 CIII,I CII,CI B48 CIII,I

AII AI AI AII EAII AI AI AII E

CLASIFICACION DE LAS DISLIPIDEMIAS

CLINICA HIPERCOLESTEROLEMIA

HIPERTRIGLICERIDEMIA MIXTAS :

COLESTEROL +

TRIGLICERIDOS

ETIOLOGICA

PRIMARIAS: Congénitas Hipercolesterolemia Familiar Hipertrigliceridmia Familiar Deficit de LPL- LCAT Deficit de apo CII – Apo ESECUNDARIAS: Hipotiroidismo Diabetes Sindrome Nefrótico Higado Graso . Colestasia Sindrome Metabólico

HISTORICAMENTE: Fredricksen : Tipos I(Qm) II a y b – III –IV (Tg) V(Tgy Qm)

VIAS LIPIDOSEXOGENA ENDOGENA

Ingesta de GrasasIngesta de Grasas

Absorción IntestinalAbsorción IntestinalQm –TgQm –Tg

HIGADOHIGADO

HígadoHígadoVLDLVLDLIDLIDL

LDL colLDL colTEJIDOSTEJIDOS

.:

ENZIMASLPLENZIMASLPL

.:


.:


.:


Digestion y metabolismo de la grasa dietaria

Triglyceride-rich lipoproteins:size, structure and composition

Quilomicrones

A nivel intestinal TG de la dieta hidrolizados por Lipasa pancreática forman MICELAS con sales biliaresABSORCION INTESTINAL

RESINTESIS DE TG Y FORMACION DE QUILOMICRONES(colesterol,fosfolípidos y proteínas)

QM segregados a LINFATICOS INTESTINALESCONDUCTO TORACICO

Y CIRCULACION VENOSA (+ apoE ,CI CII CIII)

apo B48Apo B 100

RNAm

endotelio

endotelio

LPLQmQMRem

HIGADO * apo E

QM

Formacion y Eliminacion de VLDL HIGADO secreta VLDL ricos en TG

endogen. Su sintesis estimulada por Proteinas

reguladoras

SRBP 1c IMPORTANTE en la SINTESIS DE TG

VLDL IDL LDL lipoproteinlipasas

apoB100apoC y E

Sterol Regulatory element-binding proteinSterol Regulatory element-binding protein

SREBPSREBP

Apo C III modula a las VLDL

Formacion y Eliminacion de LDL

Gran parte producto de catabolismo de las VLDL (80-90%)

Eliminacion mediada RECEPTORES con reconocimiento de las apo B 100

VIA RECEPTORES de LDL (>50%)VIA NO RECEPTORES de LDL

“Antioxidantes” tipo A (15%)o el receptor antioxidante B1 SRB1

Formacion y Eliminacion de LDL

FACTORES

RR

LDL LDL

RR

LDL LDL

GenéticosGenéticosNutricionalesNutricionalesHormonalesHormonales

ACTIVIDAD DE RECEPTORACTIVIDAD DE RECEPTOR

– –H.Tiroideas-InsulinaH.Tiroideas-Insulina

HMG CoA r

HMG CoA r

MEVALONATO

MEVALONATO

SINTESIS

SINTESIS COLESTEROL

COLESTEROL

HMG CoA r

HMG CoA r

MEVALONATO

MEVALONATO

SINTESIS

SINTESIS COLESTEROL

COLESTEROL

HIHIGAGADODO

Mecanismos que intervienen en la formación de HDL

Secreción en Hígado e IntestinoProducto del metabolismo intravascular de

las lipoproteínas de muy baja densidad VLDL y de Quilomicrones Remanentes

Incorporación a las Lipoproteínas de alta densidad ya existentes del colesterol procedente de Membranas Celulares .

El ABCA´s de HDL y Metabolismo de Colesterol. Transportador ABCA 1 elemento clave del Transportador ABCA 1 elemento clave del

metabolismo de HDL-colesterol permitiría metabolismo de HDL-colesterol permitiría explicar en parte niveles muy bajos de HDL ( o explicar en parte niveles muy bajos de HDL ( o algunos muy elevados),en relación a hipo o algunos muy elevados),en relación a hipo o hiperalfalipoproteínas.hiperalfalipoproteínas.

El proceso aterosclerótico podría ser mejor El proceso aterosclerótico podría ser mejor conocido y tratado conociendo el transportador conocido y tratado conociendo el transportador ABCA1 . La vía reversa del colesterol su ABCA1 . La vía reversa del colesterol su relación a las proteínas transfer ester PTEC,e relación a las proteínas transfer ester PTEC,e insulinorresistencia es mejor entendible si se insulinorresistencia es mejor entendible si se explica la capacidad del transportador para explica la capacidad del transportador para transferir moléculas con COLESTEROL esterif. transferir moléculas con COLESTEROL esterif. desde HDL a LDL .desde HDL a LDL .

Habrá Una Respuesta TERAPEUTICA eficaz. Habrá Una Respuesta TERAPEUTICA eficaz.

VIA HDL SINTESIS Y METABOLISMO

VLDLLDLIDL

CETP ESTERES

COLESTEROL

SRA

Macrofago

ABCA1RECEPTOR

LDL

OXIDACION

APO A I

LIBRE EFLUJO DE

COLESTEROL

CELULAR

HDL 2 HDL 3

LCATLCAT

RECEPTOR SRB1

ApoA1ApoA1CE

EFLUJO DE COLESTEROL y VIA REVERSA del COLESTEROL Moduladas por dos Receptores

New England J Med 350 1508-23 april 8 2004

LIPIDOS y PROCESOS INFLAMATORIOS

BASE DEL COMPROMISO ENDOTELIAL

HDL: Una lipoproteina antiaterogénica

Aterogenicidad de LDL densas y pequeñas

Triglyceride-rich lipoproteins:size, structure and composition

Med. Jorge Luis Limo LizaMed. Jorge Luis Limo Liza 6565GRACIAS

LÍPIDOS

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