LIQUIDO PLEURALLIQUIDO PLEURAL

Natalia Martín SuñéMIR Análisis Clínicos

IntroducciónIntroducción

El acúmulo o incremento del liquido pleural se denomina derrame pleural. Cuando éste existe, en cantidad apreciable, en general está indicado su estudio, en el laboratorio.

En condiciones normales, el espacio pleural contiene de 1 a 10 ml de fluido. Se considera patológico un volumen de líquido pleural que pueda ser detectado radiológicamente.

La obtención del espécimen para su estudio se realiza por toracocentesis con aspiración del líquido mediante una jeringa heparinizada y separación inmediata en diferentes tubos para: - recuento celular- estudio bioquímico- microbiológico- anatomopatológico

Anatomía de la pleuraAnatomía de la pleuraLa pleura es una fina membrana que recubre el pulmón con sus cisuras, el mediastino, el diafragma y la pared costal, de forma separada en cada hemitórax.

Clásicamente se establece la distinción entre pleura parietal y pleura visceral, pero en realidad se trata de una membrana continua, y la transición entre ambas pleuras se encuentra en el hilio pulmonar.

Histología: constituida por una capa mesotelial monocelular, sustentada sobre una membrana basal y una o más capas fibroelásticas, con sus correspondientes vasos sanguíneos y linfáticos.

La célula mesotelial, de origen mesodérmico, no se limita a cumplir la función de revestimiento, sino que desarrolla una amplia actividad metabólica, en estrecha relación con el pulmón vecino, pudiendo producir diferentes proteínas, fundamentalmente colágeno y elastina.

Fisiopatología de la pleuraFisiopatología de la pleura

Presiones intrapleurales: En condiciones normales la cavidad cerrada de la pleura permite en su interior una presión negativa que logra la expansión pulmonar; esta presión intrapleural refleja el gradiente diferencial entre la presión exterior a la cavidad torácica y el interior del pulmón;

- Si se desprecia el efecto de la gravedad la presión normal intrapleural se establece en - 5 cm de agua como media, siendo menos negativa en las bases y más en el vértice pulmonar.

Formación y absorción de líquido pleural: Las capas pleurales actúan como membranas semipermeables de forma que pequeñas moléculas como la glucosa tienen paso libre al espacio pleural, mientras que macromoléculas como la albúmina lo tienen impedido;

- De este modo las concentraciones pleurales de glucosa son similares a las del plasma y es considerablemente menor la de las proteínas.

- El líquido pleural es un ultrafiltrado plasmático procedente deambas hojas pleurales y su reabsorción se realiza vía linfática, en su mayor parte a través de la pleura parietal, con un flujo de intercambio diario de sólo unos pocos mililitros al día.

Fisiopatología de la pleuraFisiopatología de la pleura

Mecanismos de producción del derrame pleural: El derrame pleural se produce cuando hay un disbalance entre la producción y reabsorción de líquido pleural:

- Aumento de las presiones hidrostáticas: Al elevarse las presiones capilares de la circulación pulmonar como en la insuficiencia cardiaca o la sobrecarga de volumen se producirá un trasudado.

- Descenso de la presión oncótica: Como en el síndrome nefrótico o la desnutrición extrema.

- Aumento de la permeabilidad en la microcirculación pleural: Es lo que se produce cuando la pleura se ve afectada por el proceso patológico, como en las afecciones infecciosas, inflamatorias o tumorales. Da lugar a exudados.

- Alteración del drenaje linfático: Se compromete la reabsorción del líquido. Es típico del derrame tumoral recidivante o persistente. Si existe rotura o bloqueo del conducto torácico - secundario a tumores, traumático o posquirúrgico - se producirá quilotórax.

- Movimiento de fluido desde el peritoneo: A través de los linfáticos diafragmáticos y defectos diafragmáticos de pequeño tamaño.

Exudado vs TrasudadoExudado vs TrasudadoClásicamente los derrames pleurales se clasifican como trasudados o como exudados.

Los trasudados son consecuencia de un aumento de la presión microvascular o de la disminución de la presión oncótica de la sangre o de la combinación de ambos:

- las proteínas son inferiores a la mitad de los valores hallados en suero, clásicamente menos de 3 g/dl.

- la glucosa no está disminuida- la LDH no está aumentada- recuento de leucocitos por debajo de 1000/mm3- colesterol inferior a una cuarta parte del valor sérico.

Los exudados son consecuencia de un aumento de la permeabilidad de la superficie pleural en general por inflamación de diversa causa.

Exudado vs TrasudadoExudado vs TrasudadoCRITERIOS DE LIGHT: sirven para diferenciar trasudado de exudado en el

líquido pleural.

<12g/L>12 g/LAlbúmina suero / albúmina LPL

>0,3<0,3Colesterol LPL / colesterol suero

>0,6<0,6bilirrubina LPL / bilirrubina suero

>0,5<0,5proteínas LPL / proteínas suero

>2/3 al límite superior de

normalidad del suero

<2/3 al límite superior de

normalidad del suero

LDH LPL

>0,6<0,6LDH LPL /LDH suero

EXUDADOTRASUDADO

CausasCausasSi el derrame pleural es un trasudado no hay que investigar más, pero si es un exudado, se debe investigar su etiología.

TRASUDADO:– insuficiencia cardíaca– hipoproteinemias ( desnutrición, nefrosis )– mixedema.

EXUDADO:– Infecciones ( neumonías de diversa etiología, abscesos supra e infra

diafragmáticos, tuberculosis, infecciones micóticas, complicaciones infecciosas del SIDA)

– Tumorales ( tumores parenquimatosos pulmonares, mesotelioma , tumores metastásicos, linfomas, tumores ováricos)

– Enfermedades sistémicas ( lupus sistémico, ,artritis reumatoide, dermatomiositis, polimiositis, esclerodermia, vasculitis ,derrames pleurales secundarios a lesiones cardíacas )

– Digestivas ( pancreatitis aguda y los pseudoquistes pancreáticos, perforaciones del tubo digestivo esofágicas o de estómago, peritonitis, manipulaciones quirúrgicas )

Análisis del líquidoAnálisis del líquidoASPECTO

Color: El líquido puede ser de color amarillento transparente, turbio por su contenido elevado de células, hemático por la presencia de hematíes o quiloso por aumento de grasas en forma de triglicéridos.

Si el líquido es hemorrágico se debe realizar un hematocrito para descartar la existencia de un hemotorax. Si la presencia de sangre es debida a la toracocentesis, el grado de coloración durante la aspiración no será uniforme, observándose un aclaramiento progresivo durante la obtención del líquido.

Turbidez: puede ser debida a un aumento de la concentración celular o lipídica. El examen del sobrenadante tras la centrifugación permite su diferenciación.

Análisis del líquidoAnálisis del líquido

HemorrágicoQuiloso

HemáticoLechoso

Amarillo verdosoPurulento

Amarillo anaranjadoTurbio

Amarillo claroTrasparente

ColorTurbidez

Análisis del líquidoAnálisis del líquidoConcentración de eritrocitos

Se realiza en cámara hematocitométrica (Neubauer, Burker o Thoma) o en contador hematológico automático en función de la concentración de eritrocitos y el límite de detección del instrumento.

Si el líquido es hemorrágico se debe medir su hematocrito. Si éste es superior al 50% del hematocrito de sangre periférica es diagnóstico de hemotorax. Un líquido hemorrágico sugiere la presencia de una neoplasia, un traumatismo o una embolización pulmonar.

Análisis del líquidoAnálisis del líquidoConcentración de leucocitos

Su utilidad diagnóstica es limitada. La medición debe realizarse en cámara hematocitométrica o en contador hematológico.

La mayoría de trasudados tienen una concentración inferior a 106 leucocitos / ml mientras que en la mayoría de los exudados es superior a 106 leucocitos / ml .En derrames paraneumónicos es frecuente encontrar concentraciones superiores a 109 leucocitos / ml .

Análisis del líquidoAnálisis del líquidoDiferencial de leucocitos

Debe realizarse cuando la concentración es superior a 0.25 x 106 leucocitos / ml mediante examen microscópico de las extensiones celulares teñidas por los métodos de May-Grunwald-Giemsa , Wright o Türk.

En líquidos con menos de 2 x 106 leucocitos / ml es útil concentrar las células antes de la tinción por medio de centrifugación a 28-30 g, decantación del sobrenadante y posterior resuspensión del botón celular, o por citocentrifugación.

Análisis del líquidoAnálisis del líquidoPredominio de neutrófilos

Es el componente celular de respuesta inflamatoria aguda e indica inflamación aguda de la pleura.

- Los neutrófilos tienen como factor quimiotáctico a la interleukina 8 (IL8) que se correlaciona con el número de neutrófilos por lo que la IL8 está elevada en los empiemas.

- Los neutrófilos predominan en neumonías, pancreatitis, embolismo pulmonar, absceso subfrénico, tuberculosis en estadios precoces , LES, DP asbestósico, DP maligno en fase inicial

Análisis del líquidoAnálisis del líquido

Predominio de eosinófilos

Porcentajes superiores al 10% de eosinófilos pueden ser debidos a la presencia de aire o sangre en el espacio pleural (otras causas menos frecuentes son la asbestosis, las reacciones a fármacos, las enfermedades parasitarias (hidatidosis, amebiasis o ascaridiasis).

Además se puede observar eosinofilia en el síndrome de Churg Strauss y en la enfermedad de Hodgkin.

Análisis del líquidoAnálisis del líquidoPredominio de linfocitos

- Si hay más del 50 % en LP hay que sospechar tuberculosis o enfermedad maligna y se debe valorar la realización de biopsia pleural para llegar al diagnóstico. Otras causas son: linfomas, pleuritis reumatoidea crónica y sarcoidosis.

- La separación en linfocitos T y B es poco útil. Aproximadamente el 70% son linfocitos T, el 10% son linfocitos B.

- Puede ser útil su determinación ante la sospecha de leucemia linfática crónica o linfoma. Mediante anticuerpos monoclonales se puede hacer la separación en OKT4 y OKT8 sin claro valor diagnóstico.

Análisis del líquidoAnálisis del líquidoAnálisis bioquímico

El estudio bioquímico puede ser muy amplio pero en general es suficiente la valoración de pH, proteínas, glucosa, urea, amilasa, LDH y colesterol. Cuando se presume un quilotórax es conveniente medir los triglicéridos.

Concentración de glucosa: es determinante en el diagnóstico diferencial de los derrames pleurales exudativos.

- Cuando la glucosa es menor de 60 mg/dl sugiere DP paraneumónico, tuberculosis, neoplasia o artritis reumatoide. Los valores bajos de glucosa se deben al consumo excesivo por parte del metabolismo celular o bacteriano.

- En los derrames paraneumónicos complicados valores de glucopleura inferiores a 40 mg/dl son indicación de drenaje.

- En neoplasias, la glucosa baja indica gran número de células neoplásicas y mayor probabilidad de obtener citología positiva.

- En la artritis reumatoide la glucopleura baja se debe a un bloqueo del paso de la misma desde la sangre al espacio pleural.

Análisis del líquidoAnálisis del líquidoProteínas: Están más altas en exudados que en trasudados y sirven como criterio para separarlos; sin embargo no son útiles para el diagnóstico diferencial de los exudados.

El aspecto electroforético es similar al del suero excepto que tiene la albúmina un poco más alta. Las relaciones de IgG, IgA e IgM pleura / suero siempre es inferior a 1.

LDH: Indica el grado de inflamación de la pleura. No sirve para el diagnóstico diferencial.

Cuando se hacen toracocentesis repetidas y la LDH aumenta, indica que el grado de inflamación aumenta y si disminuye es que mejora.

La separación de las isoenzimas puede servir algunas veces. La LDH4 y la LDH5 están elevadas en los derrames pleurales malignos.

Análisis del líquidoAnálisis del líquidoConcentración de α-amilasa: En los exudados es útil porque cuando está por encima de los niveles séricos indica enfermedad pancreática, rotura esofágica o neoplasia.

En la enfermedad pancreática la amilasa está más elevada que en suero. En el 10% de las neoplasias puede estar moderada omínimamente elevada en comparación con las elevaciones de la pancreatitis o de la ruptura esofágica.

La amilasa en la ruptura esofágica es salivar, por eso a veces es útil la determinación de isoenzimas para el diagnósticodiferencial.

Recientemente, se ha descrito elevación de la amilasa en los derrames pleurales de los heroinómanos.

Triglicéridos: se han mostrado útiles en el diagnóstico de quilotórax. Actualmente se considera que una cifra de triglicéridos superior a 110 mg/dL es diagnóstica de quilotórax.

Valores inferiores a 50 mg/dL lo descartan y cuando oscila entre 50-110 mg/dL es preciso recurrir a la demostración de quilomicrones mediante estudio electroforético, ya que su presencia es sinónimo de quilotórax.

Análisis del líquidoAnálisis del líquidoMedición del pH: es de utilidad en el diagnóstico diferencial de exudados. El pH del líquido pleural de un individuo adulto normal es de 7.64.

Hay que medir el pH y la PaCO2 en sangre para descartar acidosis sanguínea.

Si el pH es < 7.2 es indicativo de alguna de las siguientes patologías: derrame paraneumónico complicado, rotura esofágica, artritis reumatoide, tuberculosis pleural, neoplasia pleural, hemotórax, acidosis sistémica, lupus eritematoso sistémico.

En caso de derrame paraneumónico pH < 7.0 es indicación de drenaje con tubo de toracostomía. En trasudados el pH es habitualmente mayor que el pH arterial.

Análisis del líquidoAnálisis del líquidoCreatinina: La elevación de creatinina en líquido pleural puede ser útil en el diagnóstico de urinotórax (acumulación de orina en el espacio pleural asociada a uropatía obstructiva). El diagnóstico se confirma cuando el cociente de creatinina de líquido pleural/suero es mayor o igual a uno.

Acido hialurónico: Su elevación en líquido pleural por encima de 100 mg/L es muy sugestiva de mesotelioma, aunque algunos derrames benignos han mostrado niveles altos del mismo.

ADA: Esta enzima es necesaria para la diferenciación de las células linfoides e interviene en la maduración de los monocitos-macrófagos.

La determinación de ADA es útil en el diagnóstico de la tuberculosis. Se ha observado que valores por encima de 45 tienen una sensibilidad del 97%.

También se ha encontrado elevada en empiemas, linfomas, leucemias, mesoteliomas y derrames malignos

Análisis del líquidoAnálisis del líquido

Lisozima: Esta enzima sintetizada por los neutrófilos y las células del sistema mononuclear fagocítico, también se encuentra muy elevada en las pleuritis tuberculosas, es muy sugestiva de esta entidad una relación lisozima pleural/sérica >1,2.

También se han encontrado valores altos de lisozima en enfermos con empiema y artritis reumatoidea.

Análisis del líquidoAnálisis del líquidoAnálisis inmunológico

Factor reumatoide: Su indicación debe responder a la sospecha clínica de pleuritis secundaria a artritis reumatoidea, entonces debemos obtener títulos iguales o mayores al nivel del suero, en rango > 1:320. Títulos inferiores pueden corresponder a derrames paraneumónicos o malignos.

Anticuerpos antinucleares: Los títulos > 1:160 (o una relación entre líquido pleural y suero superior a 1), son sugestivos de derrames pleurales reumatoideos y lúpicos, respectivamente.

Análisis del líquidoAnálisis del líquidoMarcadores tumorales

Constituyen uno de los parámetros más estudiados en los últimos años, pero los resultados contradictorios en su aplicación, han limitado su utilidad en la práctica clínica, por lo que no han podido desplazar a la citología y/o la histología.

- antígeno carcinoembrionario (CEA), de particular valor en el diagnóstico de los adenocarcinomas, sobre todo de pulmón, mama y tracto gastrointestinal si el nivel de CEA es > 12 ng/mL.

Otros marcadores como orosomucoide, antígeno hístico polipeptídico, fosfohexosaisomerasa, AFP,enolasa neuroespecífica, factor de crecimiento derivado de las plaquetas, mucina y muchos otros no han demostrado aún un valor significativo en el diagnóstico de derrames tumorales.

Análisis del líquidoAnálisis del líquidoAnálisis microbiológico

Hay que hacer estudios microbiológicos de rutina que incluyan tinción de Gram para detectar precozmente la presencia de gérmenes, cultivos en medios de aerobios y anaerobios.

También pueden hacerse cultivos de micobacterias y para hongos cuando haya sospecha clínica. La baciloscopia del LP tiene poca rentabilidad.

Actualmente se pueden detectar antígenos bacterianos para Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus yHaemophilus influenzae .También pueden detectarse virus por PCR.

La cromatografía de gas-líquido puede detectar anaerobios, pero es cara y compleja.

Análisis del líquidoAnálisis del líquidoEstudio citológico

Estudio de neoplasias: Es uno de los procedimientos que más información ofrece en el diagnóstico de los derrames pleurales, porque permite el diagnóstico en el 50% de los pacientes con enfermedadneoplásica pleural.

Se ha comprobado que ante la presencia de neoplasia en la pleura, ésta ha resultado positiva en la primera citología en el 63% de los casos, en la segunda en el 71% y en la tercera en el 74%. Con estos resultados se deduce que dos muestras para citología son suficientes.

El rendimiento de la citología puede verse afectado por la extensión de la neoplasia en la pleura y por el comportamiento descamativo del tumor originario.

Células mesoteliales: desprendidas de las superficies pleurales. En los derrames tuberculosos, paraneumónicos complicados y neoplásicos, no se observan o son muy escasas .

En algunos casos, sobre todo cuando se observan formando grupos o "nidos", las células mesoteliales reactivas pueden confundirse con células neoplásicas y se requiere un estudio anatomopatológico para diferenciarlas.

La presencia de abundantes células plasmáticas en el líquido pleural orienta hacia el diagnóstico de mieloma múltiple.

Caso clínicoCaso clínicoVarón de 82 años que ingresa por presentar un cuadro de astenia, anorexia y pérdida de unos 10 Kg de peso desde hace 1 mes. Antecedentes personalesEntre sus antecedentes personales destaca disnea de esfuerzo y edemas maleolares, habiendo sido diagnosticado de insuficiencia cardiaca y puesto en tratamiento con digoxina y tiazidas. Operado hace 3 años de prostatectomía suprapúbica por adenoma de próstata. Joyero de profesión y ya jubilado en la actualidad.

Enfermedad actualA su ingreso, a su sintomatología se ha añadido un cuadro de astenia, anorexia y pérdida de unos 10 Kg de peso desde hace 1 mes, y en los últimos días dolor en punta de costado derecho y disnea que ya es de reposo.

Caso clínicoCaso clínicoExploración físicaConsciente y orientado, con exploración neurológica normal. La semiología respiratoria muestra abolición de vibraciones vocalesen la mitad inferior del hemitòrax derecho. La percusión muestra matidez en la misma zona. El resto de la exploración física por aparatos es normal.Constantes vitalesTA 120/80; Temp 36,7ºC; Pulso 70 l/min; FR 30 r/min. Exploración complementaria

- Radiológica: Imagen de derrame pleural en los 2/3 inferiores del hemitórax derecho sin desplazamiento del mediastino.

- Bioquímica: Hto. 40%; Leucocitos 6.600 mm3; Fórmula: C/0, S/40, E/6, L/40, M/14; VSG 55 mm 1ª hora; PT 5,7 g/l; Urea, glucosa, creatinina, GOT, GPT, FAlc, FAc y proteinograma normales; LDH 125 UI/l.

Caso clínicoCaso clínico- Toracocentesis: Se obtienen 2000 ml de líquido de aspecto serohemático que mostró la siguiente bioquímica: PT 4,3 g/l; Glucosa 0,92 g/l ; LDH 301 u/l; Hematíes 950 mm3; Leucocitos 900 mm3 con 80% linfocitos; Test de Papanicolau negativo para células malignas.

- Radiografía de tórax post-evacuación: Imagen de engrosamiento pleural derecho, de aspecto difuso que afecta más intensamente a la porción inferior.

- Fibrobroncoscopia: Sin hallazgos patológicos.

- Biopsia pleural por toracoscopia: Se objetiva formación tumoral de aspecto maligno que en el estudio histológico muestra proliferación de células de estirpe epitelial, con núcleos hipercromáticos y pleomorfismo compatible con carcinoma metastásico indiferenciado

Caso clínicoCaso clínicoDIAGNÓSTICO Y COMENTARIOS

Evolución posterior- Dada la avanzada edad del paciente no se investigó el origen de la posible neoplasia primitiva. Se trató con toracocentesis repetidas durante 9 meses, realizándose posteriormente instilaciones con tetraciclinas intrapleurales, no habiendo recidivas posteriores.

- Re-ingresó a los 18 meses por agravamiento de su cuadro tóxico, con mal aspecto general, signos de desnutrición avanzada e con importante distensión abdominal.

- Se practicó paracentesis obteniéndose un líquido claro con la siguiente bioquímica: PT 4,4 g/l y abundantes células de gran tamaño con numerosas atipias.

- Falleció 2 días más tarde por fiebre y shock. El estudio necrópsico mostró una tumoración pleural difusa, con metástasis múltiples peritoneales y hepáticas. Histológicamente se trataba de un mesotelioma maligno de tipo epitelial.

Caso clínicoCaso clínicoDiagnóstico definitivo

- Derrame pleural derecho recidivante tipo exudado- Mesotelioma pleural maligno tipo epitelial

Características del mesotelioma maligno

- El mesotelioma maligno es un tumor pleural que tiene una escasaincidencia (1-3 casos/ 1.000.000 hab/año). En los últimos años su incidencia ha aumentado debido a la intensa manipulación del asbesto (amianto), sustancia con propiedades carcinogenéticas demostradas de uso ampliamente extendido en diferentes actividades industriales y de servicios.

- En el 50-60% de los casos de mesotelioma se encuentran antecedentes de exposición al asbesto.

- El cuadro clínico de esta neoplasia muchas veces es poco aparente, por lo que en muchas ocasiones su diagnóstico es muy tardío.

- Entre los signos y síntomas más frecuentemente hallados destacan los siguientes: derrame pleural, dolor torácico, disnea, tos y hemoptisis.

Caso clínicoCaso clínicoSignos radiológicos

- Engrosamientos pleurales, masas pleurales compactas, derrame pleural frecuente y raramente hay desviación contralateral del mediastino.

- El diagnóstico se suele realizar tras los siguientes pasos: a) Con la radiología se descubre una derrame pleural. b) Tras la evacuación del derrame se descubre habitualmente el tumor.c) El diagnóstico etiológico se descubre por el estudio histológico del líquido pleural o por biopsia del tumor.

Es fácil, no obstante, confundirlo con otros tumores, especialmente con los tumores metastásicos, sobre los carcinomas del tubo digestivo.

Evolución y pronósticoSe trata de un tumor maligno, con metastatización tardía que solo lo hace en casos muy avanzados, especialmente en los siguientes órganos: pulmón contralateral, ganglios mediastínicos, hígado y peritoneo. La supervivencia media es de unos 15 meses desde el diagnóstico para la forma epitelial; de unos 18 meses para la forma fibrosa, y entre 4 y 8 meses para la forma mixta.