Los Cuerpos de Lewy en la patogenia de la Enfermedad de Parkinson

y la Demencia con cuerpos de Lewy

Javier Ruiz-MartínezServicio de Neurología

Hospitla Donostia(Donostia-San Sebastián, Gipuzkoa)

Barcelona, 23 de Octubre de 2009Reunión del Grupo de Demencias de la SEGG

Halo- Filamentos laxos- Material granular denso- Estructuras vesiculares

Cuerpo central- Filamentos empaquetados - Material granular

Alfasinucleinaanormal

Otras: - Ubiquitina- Neurofilamento-Tubulina-……

Temas a tratar

1. Clasificaciones, terminología …

2. Espectro de una misma enfermedad

3. Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL)

4. Papel de los CL en la patogenia

5. Conclusiones

Temas a tratar

1. Clasificaciones, terminología …

2. Espectro de una misma enfermedad

3. Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL)

4. Papel de los CL en la patogenia

5. Conclusiones

Proteina: Alfa-sinucleinopatías:

- E. Parkinson (EP)- Demencia con Cuerpos de Lewy (DCL)- Atrofia multisistema (AMS)

Marcador neuropatológico: Enfermedades con cuerpos de Lewy:

- E. Parkinson (EP)- Demencia con Cuerpos de Lewy (DCL)- Fallo autonómico puro

Clasificación

Proteínas solubles, transportadas axonalmente

- alfa: componente no amiloideo. 4q-21.3-q22

- beta: cerebro bovino. 5q35

- gamma: cáncer mama. 10q23

Sinucleinas

Mutaciones en gen de alfa-sinucleína (SCNA)

- A53T (Polymeuropoulos y cols. 1997)- A30P (Kruger y cols 1998)- E46K (Zarranz y cols. 2003): EP, EPD, DCL

Multiplicaciones:

- Duplicaciones y triplicaciones en 3 familias diferentes (Farrer y cols 2004)EP en duplicacionesEP y DCL en Triplicaciones

Sinucleinopatias

Clasificación basada en la CLÍNICA

1. Enfermedad de Parkinson (EP)

2. Demencia con cuerpos de Lewy (DCL)

3. Fallo autonómico Puro (FAP)

Enfermedad con Cuerpos de Lewy

Clasificación basada en la DISTRIBUCIÓN TOPOGRÁFICA

1. Tronco encefalo (EP)

2. Extendida a región mesolímbica

3. Forma generalizada difusa con afectaciónCortical (DCLD)

4. EP incidental (subclínica)

5. Fallo autonómico con CL

6. Disfagia con CL

7. Forma cortical

Mesencéfalo

EP + Cingular anterior

EP + amígdala, hipocampo, corteza entorrinal, neocortex,núcleos estriados.

EP

G. Autonómicos

Bulbo (vago) y plexo mientérico

Cortical exclusivamente

Enfermedad con Cuerpos de Lewy

FORMAS DISTRIBUCIÓN

Demencia con cuerpos e Lewy (DCL)

Enfermedad de Parkinson (EP)

Demencia con cuerpos de lewy Difuso (DCLD)

Forma de enfermedad de cuerpos de Lewy con afectación de tronco

Clínico Neuropatológico

Terminología

Temas a tratar

1. Clasificaciones, terminología …

2. Espectro de una misma enfermedad

3. Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL)

4. Papel de los CL en la patogenia

5. Conclusiones

EP Demencia asociada a EP DCL

Espectro de una enfermedad

• Asociación con EA,causa más frecuente de demencia en la EP (patología dual)

Demencia con cuerpos de Lewy (DCL)

McKeith & cols. Neurology 2005;65:1-1

Secuencia temporal de síntomas

• DCL se diagnostica cuando la demencia ocurre antes, o al mismo tiempo que el parkinsonismo (si está presente)

• El término Demencia asociada a la enfermedad de Parkinson debería usarse cuando la demencia acontece en el contexto de una EP bien establecida.

• “ …..the existing 1-year rule between the onset of dementia and parkinsonism DLB continues to be recommended”

Demencia asociada a EP :

Síntomas comunes: Síntomas motores Alucinaciones visuales Declinar cognitivo Fluctuaciones cognitivas

La demencia aparece después de los

síntomas motores

■ NP: cuerpos de Lewy

DLB:

Síntomas comunes: Síntomas motores Alucinaciones visuales Declinar cognitivo Fluctuaciones cognitivas

La demencia ocurre antes de los

síntomas motores

■ NP: cuerpos de Lewy

Características de la demencia asociada a la EP y la DCL

Emre M. Lancet Neurol 2003;2:229–37McKeith et al Lancet Neurol 2004;3:19–28

EP y DCL

¿ Son una misma enfermedad ?

- Síntomas comunes- Igual marcador Neuropatológíco

¿ Cual es la diferencia ?

- Síntomas comunes con diferente momento de aparición- Igual marcador Neuropatológico pero diferente distribución

Temas a tratar

1. Clasificaciones, terminología …

2. Espectro de una misma enfermedad

3. Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL)

4. Papel de los CL en la patogenia

5. Conclusiones

Patogenia de la Enfermedad de Parkinson

1. Depósito de formas activas de hierro férrico- No se han observado estas formas de hierro en los CL corticales.

2. Estrés oxidativo:- Reducción de los niveles de glutation en la sustancia negra- Aumento de superóxido dismutasa (SOD1)- Aumento de productos resultantes de daño oxidativo

3. Disfunción mitocondrial: - Deficiencia selectiva (35%) de complejo I en sustancia negra,

pero no en otras regiones- Puede aumentar la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) en las mitocondrias.- No se han demostrado mutaciones mitocondriales

Patogenia de la Enfermedad de Parkinson

4. Autofagia:- Degeneración neuronal con autofagocitosis en neuronas de la sustancia negra en la EP

5. Apoptosis:- Visualización de células teñidas con el método de marcaje in situ

del ADN fragmentado - Marcador de apoptosis, pero artefactos en muestras postmortem- Difícil valorar las posibles modificaciones de expresión de

marcadores de la vía apoptótica

Patogenia de la Enfermedad de Parkinson

5. Sistema Ubiquitin-proteasoma

- Sistema de degradación de las proteína dañado en la EP- Mutaciones en el gen parkina y en el gen UCHL-1,cuyos productos están involucrados en la vía ubiquitina-protesoma de degradación de proteínas (alfasinucleína), causa de EP familiar (no claro en esporádica)- Alteraciones de unidades del proteasoma por alfasinucleína anormal

Ubiquitina

Proteasoma

¿Aplicable a todas las formas de EP?

Patogenia

Locus Cromosoma Gen Herencia Clínica

Park 1 y 4 4q21 α-synuclein AD Inicio temprano y progresión lenta

Park2 6q25.2-27 Parkin AR Inicio juvenil, progresión lenta y distonía focal

Park3 2p13 Desconocido AD Inicio tardío

Park5 4p14 UCHL1 AD Inicio tardío

Park6 1p35 Pink1 AR Inicio temprano y progresión lenta

Park7 1p36 DJ-1 AR Inicio juvenil, progresión lenta y distonía focal

Park8 12q12 LRRK2/dardarin AD Inicio tardío, EP típica

Park9 1p36 Desconocido AR Sd. de Kufor-Rakeb

Park10 1p32 Desconocido Susceptibilidad Inicio tardío

Park11 2q36-37 GIGYF2 (2008) AD Inicio tardío

Park13 2p13 Omi-htrA2 Susceptibilidad Inicio tardio (típico)

EP de base genética

EP de base genética: ¿ Una enfermedad diferente ?

Mutaciones y multiplicaciones en gen de alfa-sinucleína (SCNA)- EP, DCL, DEP

Mutaciones en el gen parkina y en el gen UCHL-1- Sistema ubiquitin-proteasoma

Variabilidad:

1. Cínica- Motora- No-motora

2. Neuropatología

EP de base genética: ¿ Una enfermedad diferente ?

• Clínica similar pero…….

Inicio precoz de síntomas: Parkina

Sintomatología no-motora diferente: dardarina

LRRK2 non carriers(n=146)

LRRK2 mutations carriers (n=44)

p value

Non-motorsymptoms

Constipation 75 (51.4%) 15 (34.1%) 0.106

RBD 62 (42.5%) 5 (11.4%) <0.001

Ruiz-Martínez J &cols. 2009

LRRK2 non

carriers(n=146)

LRRK2 carriers (n=44)

p value

MIBG H/M ratio n=63 n=27

Early image 1.49 ± 0.28 1.75 ± 0.38 0.004

Delayed image 1.32 ± 0.27 1.57 ± 0.38 <0.001

Frequency distribution p value Logistic model

LRRK2 non carriers

LRRK2 carriers

OR 95 % CI p value

Olfatory dysfuntion 110 (75 %) 16 (36 %)

<0.001

No alteration 36 (25 %) 28 (64 %) 8.3 3.5 - 19.4 <0.001

Disautonomía: gammagrafía cardiaca con MIBG

Disfunción olfatoria: B-SIT

Ruiz-Martínez J &cols. 2009

Mutación N Neuropatología Autores

I1371V 1 CLs Giordana, 2007

A1441C 4 CL, ON, Ub Wszolek,2004.Zimprich,2004

T1699C 21

UbCLs

Wszolek,1997. Zimprich2004, Khan, 2005

G2019S 3831

CLsCLsCLs, LRRK2-positNo inclusiones

Gilks, 2005Ross, 2006Giasson, 2006Gaig, 2007

I2020T 4 No inclusiones Funyama, 2002

R1441G 1 No inclusiones Martí-Massó 2009

Martí-Massó JF et al. Mov Disord 2009

Neuropatología variable (dardarina)

Presencia de CL:

alfasinucleina: CL

Parkina: No CL

dardarina: con y sin CL

Igual sustrato patológico:

Reducción neuronal y gliosis de s. nigraLRRK2/dardarina

Temas a tratar

1. Clasificaciones, terminología …

2. Espectro de una misma enfermedad

3. Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL)

4. Papel de los CL en la patogenia

5. Conclusiones

¿Casualidad o causalidad?

Cuerpos de Lewy

Diferente solubilidad.Mayor capacidad para formar agregados(Krishnan, 2003)

Engloban y neutralizan efectos citotóxicos de la alfasinucleína anormal

alfainucleína configuración anormal

CL perjudiciales e interfieren en función normal de la célula

Estrategia de la célula para aislary eliminar la proteína anormal

Causalidad:

- Densidad de CL en c. parahipocámpica correlacionado con deterioro en DCL (Harding y Halliday 2001)

- CL temporal y cingular correlaciona con deterioro en DCL y EP-demencia (Matilla y cols 2000)

- Correlación entre cuerpos y neuritas de Lewy corticales ydemencia en EP(Gomez- Tortosa 2000)(Hurting 2002)

Casualidad:

- Gran densidad de CL en ancianos cognitivamente intactos (Colossimo y cols. 2003)

- Neuritas en CA2 no se asocian con gravedad de demencia ni de parkinsonismo (Harding y Halliday 2001)

- Densidad de CL no se asocia necesariamente con duración o gravedad de enfermedad (McKeith 2000)

Cuerpos de Lewy y ALTERACIÓN COGNITIVA

Causalidad:

- Alucinaciones relacionadas con CL temporales y amígdala (Harding 2002)

Casualidad:

No diferencias entre pacientes:- con y sin fluctuaciones- alucinaciones, ilusiones- caídas- parkinsonismo (Gomez- Tortosa 2000)

No predice los síntomas noExtrapiramidales, ni la demencia(Parkkinen,2005)

Cuerpos de Lewy y ALTERACIONES NO COGNITIVAS

Nature Medicine 14, 504 - 506 (2008)

Lewy body–like pathology in long-term embryonic nigral transplants in Parkinson's diseaseJeffrey H Kordower, Yaping Chu, Robert A Hauser, Thomas B Freeman & C Warren Olanow

- Necropsia a los 14 años de trasplante de células fetales (región ventral mesencefálica) - Agregados citoplasmáticos de alfasinucleina en las células implantadas, características de CL

Nature Medicine 14, 501 - 503 (2008)

Lewy bodies in grafted neurons in subjects with Parkinson's disease suggest host-to-graft disease propagationJia-Yi Li, Elisabet Englund, Janice L Holton, Denis Soulet, Peter Hagell, Andrew J Lees, Tammaryn Lashley, Niall P Quinn, Stig Rehncrona, Anders Björklund, Håkan Widner, Tamas Revesz, Olle Lindvall & Patrik Brundin

- Necropsia a los 11 y 16 años de trasplante de células fetales - CL alfasinucleina (+) en las células implantadas.

¿ Un nuevo escenario ?

- Los mecanismos responsables del proceso neurodegenerativo siguen presentes en fases avanzadas, y se extienden a otras estirpes celulares.

La incapacidad del sistema ubiquitin-proteasoma, también afecta a las células implantadas

- Neuronas implantadas en un microambiente “desfavorable”.Ej: Exposición a anfetaminas, MPTP, Rotenona (Vila 2000)

- Mecanismo “prion-like”: Agregación y depósito de alfasinucleina en el huesped, es trasmitido a lascélulas implantadas

Neurology2009;72:S2-S11

The Parkinson chimeraAndrew J. Lees

“Its presence in some of the long-surviving grafted neurons in fetal implants may provide important insights into its role in the disease process “.

“Although the Lewy body seems to be closely linked with our notion of PD as a clinicopathologic nosological entity, its role in the pathogenesis of the disorder is still obscure and hotly debated”.

Conclusiones

1. El espectro de la enfermedades con cuerpos de Lewy:- Ambos procesos son parte de la misma enfermedad, difiriendo en la evolución temporal y espacial

2. EP de base genética: - Clínica similar, pero Igual sustrato patológico, con variabilidad en presencia de CL

3. Papel no conocido de los CL en la patogenia de las enfermedades con CL- Perjudicial para la función normal, o estrategia frente a la alfasinucleina anómala

4. Presencia de C Lewy en células implantadas:Microambiente desfavorable que permite mantener el proceso degenerativo. Mecanismo “prion-like”

¿qué hago aquí?

Sinucleinopatias

Movement DisordersVol. 23, No. 16, 2008, pp. 2303–2306

Transplanted DopaminergicNeurons Develop PD PathologicChanges: A Second Case ReportJeffrey H. Kordower, Yaping Chu,Robert A. Hauser, C.Warren Olanow, MD, and Thomas B. Freeman

Neurology2009;72:S2-S11

The Parkinson chimeraAndrew J. Lees, FRCP

“Although the Lewy body seems to be closely linked with our notion of PD as a clinicopathologic nosological entity, its role in the pathogenesis of the disorder is still obscure and hotly debated”.

“Its presence in some of the long-surviving grafted neurons in fetal implants may provide important insights into its role in the disease process “.