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Los Ensayos Clínicosy su Importancia en el
Progreso de la Medicina
Joan Bladé
Seminario para pacientes y familiarescon mieloma múltiple
Barcelona, 19 Octubre 2015
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Historia del Tratamiento del Mieloma
Descubrimiento de fármacos eficaces
� Melfalán, 1958
� Prednisona, 1962
� Combinación de melfalán y prednisona, 1969
� Ciclofosfamida ≅ a melfalán, 1972
� Dexametasona, 1984
� Otros fármacos de eficacia limitada: adriamicina,
BCNU y vincristina
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Ensayos Clínicos en Mieloma
antes del año 2000
Comparación de:
Melfalán / prednisona
frente a poliquimioterapia
⇒ NO beneficio substancial
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Introducción del Autotrasplante
� 1984 � Primeros casos en Houston
� 1990 � Se empieza a generalizar
� 1996 � Superioridad frente a quimioterapia en
pacientes jóvenes
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Introducción de los “Nuevos” Fármacos
� Talidomida, 1999
� Bortezomib (VelcadeR), 2003
� Lenalidomida, 2008
� Pomalidomida, 2014
� Carfilzomib, 2016?
� Anticuerpos monoclonales, 2017?
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Ensayos Clínicos Clave en el Mieloma
(últimos 10 años)
Recaída
� Bortezomib vs. Dexametasona (APEX, 2005)
� Lenalidomida/Dexa vs. Dexa (MM010, 2007)
� Lenalidomida/Dexa/Carfilzomib vs. Lena/Dexa (ASPIRE,
2015)
Primera línea
� Autotraslpante vs. Quimioterapia (1996)
� Mel/Pred/Bortezomib vs. Mel/Pred (VISTA, 2008)
� Lenalidomida/Dexa continuo (FIRST, 2014)
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Nuevos Ensayos Clínicos (“en marcha”)
• MP-based
– MPV vs. MP-CFZ (CLARION)
– MPV vs MPV-Daratumumab
• LEN/DEX-based
– RD vs. RD-MLN9708 (TOURMALINE-MM2)
– RD vs. RD-Elotuzumab (ELOQUENT-1)
Clinicaltrials.gov
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Antecedentes Históricos
Primer Ensayo Clínico
Cirujano escocés James Lind, Marina Británica 1747
� 12 marineros con escorbuto
� 6 parejas de 2 con tratamiento distinto:
− Sidra
− Elixir de vitriolo
− Vinagre
− Agua de mar
− Naranjas y limones
− Ajo, mostaza y bálsamo del Perú
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Antecedentes Históricos
Primer Ensayo Clínico
Cirujano escocés James Lind, Marina Británica 1747
� 12 marineros con escorbuto
� 6 parejas de 2 con tratamiento distinto:
− Sidra
− Elixir de vitriolo
− Vinagre
− Agua de mar
− Naranjas y limones
− Ajo, mostaza y bálsamo del Perú
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Antecedentes Históricos
Segundo Ensayo Clínico
Estadístico inglés Austin Bradford Hill, 1948
� 107 pacientes con tuberculosis pulmonar aguda
R
S: Estreptomicina + Reposo (N=55)
C: Reposo (N=52)
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Antecedentes Históricos
Segundo Ensayo Clínico
Estadístico inglés Austin Bradford Hill, 1948
� 107 pacientes con tuberculosis pulmonar aguda
R
S: Estreptomicina + Reposo (N=55)
C: Reposo (N=52)
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Ciclo de Investigación de un
Nuevo Medicamento
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Fases del Ensayo Clínico
en Oncología
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Fase I
� Pacientes: neoplasias avanzadas
(opciones terapéuticas agotadas)
� Criterios de selección: restringidos
� Objetivos:
– Determinar DMT
– Farmacocinética
– Actividad antitumoral
� Finalidad:
– DMT
– Dosis para fase II
– Recomendación evaluación toxicidad
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Fase II
� Pacientes: fase avanzada sin tratamiento eficaz
� Criterios de selección: restringidos
� Objetivos: actividad antitumoral (RP o RC)
� Finalidad: base para fase III
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Fase III
� Pacientes:
− Primera línea / fases poco avanzadas
− Neoplasia quimiosensible (fase II)
− Enfermedad medible
� Criterios de selección: restringidos
� Objetivo: eficacia y tolerabilidad comparadas con
tratamiento “estándar”
� Finalidad:
− ↑ Eficacia
− ≅ Eficacia con menor toxicidad (no inferioridad)
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Fase IV
� Tras registro y/o comercialización del fármaco
� Objetivos:
− Eficacia y seguridad tras empleo prolongado en grandes
poblaciones
− Potenciales interacciones
− Farmacoeconomía
− Apoyo marketing
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Diferencias entre EC
Explicativos y PragmáticosExplicativos Pragmáticos
Variable de eficacia Efecto en condiciones definidas
Beneficio en la práctica clínica
Pacientes ++ ++++
Criterios inclusión/ exclusión
Estrictos laxos
Pautas de tratamiento
Poco flexibles Flexibles e individualizadas
Asignación aleatoria Sí Sí
Fase II / III III / IV
Iniciativa Industria Investigador
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Diferencias entre EC Aleatorizado y
Práctica Clínica HabitualEC aleatorizado
Práctica Clínica
Número pacientes ++ +++
Población Restringida / Homogénea
Amplia / Heterogénea
Enf. Asociadas Se excluyen Habituales
Dosis Fijas Variables
Empleo fármaco Continuado Posible intermitente
Seguimiento Riguroso Laxo
Información paciente +++ +
Experiencia equipos médicos +++ Variable
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EC. Aspectos Básicos (I)
1. Buenas prácticas clínicas (BPC)
2. Explicación al paciente y CI
3. Revisión cuidadosa criterios inclusión /
exclusión antes del screening
4. Datos (relevantes) en la Historia Clínica
5. No “ansiedad” en inclusión
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EC. Aspectos Básicos (II)
6. Efectos adversos graves (SAEs)
7. Cuaderno de recogida de datos (CRD)
8. Perfecta recogida de end-points (eficacia /
seguridad)
9. Relación con la CRO
10. Paciencia