Lunes 24 de noviembre de 2008Dra. Liz Vega.Rosanna Betancourt, Laura Gurdián, Karina Díaz

Continuación de la Clase de Párkinson

ANTICOLINÉRGICOS:

Mecanismo de Acción:

En el cuerpo estriado existen receptores muscarínicos e interneuronas colinérgicas. Hay cinco subtipos de receptores muscarínicos (M1, M2, M3, M4 y M5), de los cueles M1, M3 y M5 están asociados a Gq, son receptores de siete dominios transmembrana, que se acoplan a Gq, luego a fosfolipasa C, inositol triforsfaoto y liberación de calcio. Mientras que M2 y M4 están asociados a Gi, por lo que inhiben adenilato ciclasa y disminuyen el AMPc.

El Biperideno es uno de los anticolinérgicos utilizados para párkinson, que va actuar sobre receptores más que todo muscarínicos.

INHIBIDORES DE LA MAO-B

Mecanismo de Acción:

La MAOB está involucrada con el metabolismo de neurotransmisores. Se encuentra localizada tanto en la neurona presináptica como en la postinaptináptica y en el astrocito. El IMAO actúa inhibiendo dicha enzima, al inhibir el metabolismo se incremeta la cantidad de dopamina disponible en la endidura sináptica y de esta manera la dopamina logra actuar con mayor facilidad.

Existen dos tipos de MAO, la MAOA y la MAOB. La MAOA se distribuye, en SNC y en SNP, y la MAOB se distribuye principalmente a nivel de cerebro, no tanto en periferia (sangre) es por esto que para este tipo de tratamientos se prefiere un inhibidor selectivo de MAOB , en este caso Seleginina.

En la figura el señor se toma el IMAO, se inhibe la MAOB periférica, ya no se destruye la dopamina a nivel cerebral, los niveles se elevan y la dopamina puede actuar.

Pregunta: ¿Podrían usarse inhibidores de la MAO que no sean selectivos para la MAOB o que sean inhibidores específicos para la MAOA?

El usar inhibidores no selectivos de la MAOB provoca que los niveles de dopamina se eleven no solo a nivel de cerebro. Niveles elevados de dopamina en sangre pueden generar efectos adversos no deseados, como náuseas o hipotensión. Por lo que no se prefieren IMAO’s no selectivos.

Recordar:La dopamina es principalmente metabolizada por la Dopa-descarboxilasa, seguidamente por la COMT y en menor grado por la MAO. Debe tenerse en cuenta que todas las enzimas están presentes en sangre, unas en mayor cantidad que otras y esto es lo que hace la diferencia entre los tratamientos.

INHIBIDORES DE LA COMT (CATECOL-O-METILTRANSFERASA)

La Tolcapona fue retirada del mercado por sus efectos hepatotóxicos, por lo que actualmente solo se usa la entacapona, presente en el Stalevo.

La COMT se ubica tanto en neurona postsináptica como en astrocito para hacer degradación (La COMT metaboliza otros neurotransmisores además de la dopamina, como por ejemplo norepinefrina, epinefrina. Para dopamina específicamente se encuentra localizada en la neurona postsináptica, pero para norepinefrina se localiza en la endidura. Por lo que se supone que dependiendo de que catecolamina degrade se va a encontrar más en un sitio que en otro, aunque siempre va a localizarse entre la endidura sináptica y la membrana de la post.)

ANTAGONISTA GLUTAMATÉRGICO

Es el menos usado, se emplea solamente como tercera línea. El único que se utiliza es:

Actúa sobre receptores de glutamato, como por ejemplo los receptores NMDA. Dicho receptor se encuentra constituido por un canal, y para su funcionamiento se necesita además

de glutamato (neurotransmisor) de glicina, Zinc, poliamidas y magnesio. El antagonista actúa bloqueando el canal e impidiendo de esta forma la entrada de sodio y calcio.

Resumen de tratamientos No L-dopa

L-dopa y adonistas dopaminérgicos son la primera línea para tratamiento del párkinson. En segunda línea se encuentran los anticolinérgicos, los inhibidores selectivos de la MAO y los antagonistas del receptor NMDA.(Se deben aprender todos los efectos secundarios, encerrados en cuadritos azules)Las náuseas, hipotensión y alucinaciones provocadas por los agonistas dopaminérgicos se deben a la mucha actividad del receptor de dopamina.

Dentro de los agonistas de dopamina existen estructuras de tipo ergótico y otras que no son de tipo ergóticos. El perfil de efectos secundarios en ambos tipos es similar, con la excepción de que en los derivados ergóticos se adiciona el efecto de fibrosis cardiaca, dentro de este tipo se ubica la Bromocriptina (medicamento que tiene la CCSS), la cual además se ha asociado con regurgitación valvular cardíaca. Recordar interacciones de los inhibidores de la MAO-B con ISRS’s y con meperidina, además de la posible toxicidad que se genera al consumir alimentos ricos en tiramina estando bajo tratamiento con estos fármacos. Los antagonistas de NMDA, como la amantadina prácticamente no se usan.

Nota: En el cuadro se ubica a la amantadina como segunda línea terapéutica ya que es el tratamiento seguido en Estados Unidos.

Existen casos en que se puede tratar con agonistas dopaminérgicos sin dar concomitantemente L-dopa. Cuando se presentan las discinecias, y otros problemas por el uso prolongado de L-dopa, se da como un “recreo” a los pacientes, es decir, se les retira el tratamiento con levo-dopa y se continúan tratando solo con agonistas dopaminérgicos, para

observar si se presentan mejorías o si una vez reinstaurado el tratamiento con L-dopa reaccionan. En estos casos se combina generalmente un agonista de dopamina con un antihistamínico, que actúa como anticolinérgico. Como combinaciones habituales se encuentran: Bromocriptina con Biperideno, o Bromocriptina con Difenhidramina.

Tratamientos no farmacológicos

La fibra contribuye con el estreñimiento y los antioxidantes (vit C, vit E, etc.) No mostrado utilidad significativa.

Constribuyen a que no pierdan fácilmente su coordinación motora.

Un ejemplo de planta medicinal es el ojo

buey, recomendado en la medicina hindú por contener L-dopa.

Para contrarrestar disfonías y evitar que la pérdida de la capacidad del lenguaje no sea tan rápida.

Se ha demostrado su efectividad tanto para el control de las discinesias como para mejorar la depresión.

Cirugía para estirpar.

Nota: L-dopa se administra solo a aquellos pacientes que sufren párkinson. Pacientes con parkinsonismo producto del uso de antipsicóticos por ejemplo, no son tratados de esta manera.

Estimulación subtalámica eléctrica: Abren el cerebro, colocan unos electrodos, y con un control remoto provocan una descarga eléctrica en determinados puntos, que provoca que se controlen las discinecias. El electrodo es de 3.8 mL x 1.5mL, y se coloca directamente en el núcleo subtalámico y se provoca con la descarga una emisión de positrones. Los electrodos se dejan dentro del cerebro, el paciente acude frecuentemente al médico, que conecta los electrodos a una máquina y de esta forma provoca las descargas. Esta terapia, que se encuentra en experimentación, no se ha encontrado que mejore la expectativa de vida en los pacientes con párkinson, en cambio si mejora la calidad de vida.

El estreñimiento se debe tanto a la enfermedad como tal (disminuye la movilidad de los intestinos) como al tratamiento con L-dopa. Se contrarresta con fibra e hidratación principalmente. En pacientes tratados con anticolinérgicos (como el biperideno) este síntoma se agrava.

Enfermedad de Hungtinton

En el cerebro de in paciente con enfermedad de Hungntinton (izquierda) se observa la profundización de los cuernos con respecto a un cerebro normal; así mismo, histológicamente se ha visto una degradación de esta zona. En general la masa del cerebro es más reducida, e igualmente se da profundización de los ventrículos.

Epidemiología

Manifestaciones clínicas

(Videos)

Es característico que los pacientes de Huntington sean delgados, es por estar en ese movimiento continuo que gastan mucha energía.La profe puso los videos de movimientos coreicosAntes en la edad media les decían que eran como endemoniados y los querían matar por esto.

EtiologíaEs una enfermedad neurodegenerativa hereditaria autosómica dominante, osea un solo gen que se herede a usted le da la enfermedad.Debida a una mutación en el cromosoma 4 que codifica para una proteína llamada Huntingtina, que tiene una función desconocida, pero se ve que el gen de esta proteína esta mutado.Esta proteína se encuentra tanto en el cerebro como en páncreas, intestino, músculo, hígado, glándulas suprarrenales y testículos; o sea, no es exclusiva del cerebro.

Que es lo que le pasa a esa proteína a nivel de ADN?

Se presenta una repetición inestable de trinucleótidos CAG (citocina-adenina-guanina) en el exón 1 del cromosoma 4 que codifica para la Huntingtina.La secuencia de trinucleótidos CAG lo que hace es codificar para glutamina. Recuerden que primero se da la transcripción genética y ya luego se hace la formación de proteínas y cuando uno transduce la proteína CAG es una glutamina y hay muchas glutaminas en esas personas. Entonces véanlo así esta secuencia de trinucleótido se traduce como un residuo de glutamina en la proteína formada.La Huntingtina mutada posee una cadena de poliglutaminas mayor a 40 residuos cerca del N terminal. Entonces tienen como una colita mas en esa proteína que la hace que no sea funcional.

Fisiopatología

_La Huntingtina mutada forma inclusiones intranucleares en las neuronas principalmente del cuerpo estriado, que este era el caudado y putamen, y también en la corteza cerebral. Entonces estas neuronas al haber un precipitado mueren, pierden función y entonces esto es lo que les acabo de decir, estos precipitados desencadenan muerte celular por apoptosis (muerte celular programada) en las neuronas gabaérgicas.La neurona misma se da cuenta que está mal y ella misma se induce a morir.

Y entonces aquí lo vemos en lujo:

Entonces aquí está la Huntingtina normal que sí tiene glutamina pero no tiene una secuencia de glutaminas muy alta al final, mientras que cuando viene la mutada vean que tiene muchas glutaminas y entonces esta ya no es normal y la toma el proteosoma( destruye las proteínas no funcionales) y nos la parte en pedacitos. Estos pedacitos entran al núcleo y justamente se agregan y entonces estos agregados desencadenan la muerte celular, que es muerte celular por apoptosis.

Entonces vamos a la fisiopatología en grande, entonces este dibujo ya lo conocen:Ganglios basales en enfermedad de Huntington (para entender mejor comparar este dibujo con el de funcionamiento normal, comparar tamaño de las flechas)

Se acuerdan de la sustancia negra parte compacta, cuerpo estriado, la vía indirecta que es la que está dañada en la enfermedad de Huntington donde tenemos al globo pálido lateral (GPL), a los núcleos subtalámicos (que tienen conexión con la parte negra y parte reticulada) y globo pálido medial.Esta es la función normal vean las flechitas:La vía directa tenia receptores dopamina 1y la indirecta tenia receptores dopamina 2. Y se acuerdan que esto verde era gabaérgico.Lo que les pasa a los pacientes con Huntington es:Lo que ocurre es que se morían en el cuerpo estriado las proyecciones de neuronas gabaérgicas que salen sobre todo por la vía indirecta. Entonces hay menos actividad gabaérgica del cuerpo estriado hacia el GPL, entonces se incrementa la actividad gabaérgica que va del GPL hacia los núcleos subtalámicos, como GABA es inhibitorio, se inhibe la función normal de los núcleos subtalámicos, entonces este núcleo que lo que hacía era producirme una estimulación por glutamato, ya no me estimula tanto al glóbulo pálido medial, como no se estimula tanto y la otra vía se mantiene normal (que es inhibitoria) no va haber impulso que salga del glóbulo pálido medial, bueno no es que no hay impulso sino q hay menos, entonces por eso esta vía gabaérgica (que sale del GPM) se reduce.Entonces esta inhibición del tálamo está reducida, por lo que se activa mas y hay mas activación hacia los núcleos cerebrales por glutamato y se dan los movimientos coreicos. Entonces este es el mecanismo por el cual funciona la enfermedad de Huntington, entonces vean que se relaciona igual con los ganglios basales, pero por la vía indirecta.Entonces es GABA en la vía indirecta entre cuerpo estriado y glóbulo pálido medial, que lo que haría es inhibir al GPM, entonces al no estar inhibido el GPL saca más GABA que es inhibitorio y me inhibe el SNT y entonces se inhibe la salida de impulsos glutamatérgicos.Entonces para profundizar un poco mas aquí tenemos una huntingtina normal y una mutada. Entonces se acuerdan que se rompía por el proteosoma y que hay fragmentos que entraban hasta el núcleo, se agregaban y precipitaban. Estos agregados hacen que se active la vía de las caspasas que son las enzimas encargadas de la apoptosis, son las que

se activan cuando ocurre el proceso de muerte celular. A la profe no le interesa que nos aprendamos el orden en que se activan las caspasas, solo que sepamos que se activa la cascada de caspasas.La huntingtina normal también se degrada y entra al núcleo, lo que pasa es que los agregados más dañinos son los que tienen la huntingtina mutada.Entonces los agregados me activan las caspasas porque me sobreregula la transcripción de caspasa 1, entonces hace que en el núcleo esto me genere mucha caspasa 1 y que salga el citosol y luego se activa la caspasa 3 y entonces se va a producir la apoptosis. Entonces también es importante que las caspasas hacen que funcione mal la mitocondria, todo es como el acabose, por eso se llama muerte celular programada porque comienzan a pasar eventos que hacen que todo colapse, entonces también hay una disfunción a nivel mitocondrial y recuerden que esta es la que da energía. Esto es un ciclo la activación de caspasas me estimula la mitocondria, esta me libera citocromo c que me activa a mas caspasas y la caspasa hace que se rompa mas huntingtina y esta precipita mas y se vuelve al ciclo.

Los agregados de huntingtina también me van a disminuir la transcripción de todo lo que son genes para mitocondrias y de los ROS (especies activas del oxigeno) que nos protegen de la oxidación, y además tenemos oxidación porque tenemos menos defensas en las neuronas. Se da una disminución en la actividad en la cadena del transporte electrónico lo cual da un daño oxidativo y además hay una mala regulación del calcio a nivel mitocondrial, entonces todo esto lleva a muerte celular.

Esto es lo que está pasando en una neurona, ¿cómo es que se pasa a las otras neuronas? Esto es lo que se llama el efecto del Kínder Garden, porque cuando una empieza a morir le dice a las otras que mueran también. Entonces la neurona gabaérgica que empieza a morir incrementa la caspasa 1, la caspasa 3, la liberación de citocromo c y los bcl 2 y esto me libera las especies reactivas de oxigeno al medio y me empiezan a oxidar las neuronas que estaban bien, pero además estas para decir que se están muriendo liberan interleucinas 1β y factor de necrosis tumoral alfa, y estos son los que le dicen a las otras neuronas “murámonos” y así se va degenerando la vía gabaérgica.

Tratamientos sintomáticosLos tratamientos son solo para tratar los síntomas porque la enfermedad no tiene cura.

Principalmente para las coreas se va a dar el Haloperidol (no hay que saber las dosis), también se da reserpina y tetrabenazina, antipsicóticos atípicos como clozapina, quetiapina, olanzapina y la risperidona que ahora se usan mas porque tienen menos efectos secundarios.

Tratamientos sintomáticos con AntipsicóticosATÍPICOS_ Clozapina_ Olanzapina_ Risperidona_ Quetiapina

TÍPICOS_ Haloperidol_ Clorpromazina_ Tioridazina_ Flufenazina_ Trifluoperazina_ Perfenazina

Los que están en negrita son los más usados. Los atípicos se usan todos, están de moda.Estos lo que hacen es bloquear los receptores de dopamina. Los atípicos principalmente el receptor D2. Los típicos bloquean de D1 y D2.

Mecanismo de acción de la Reserpina

La reserpina es un depletor de dopamina. Bloquea el transporte vesicular de monoaminas en este caso de dopamina.Bloquean los transportadores vesiculares de monoamidas que llenan las vesículas, entonces las vesículas se liberan sin NT, y se produce una disminución del NT (en este caso dopamina) y por ende se recapta menos y hay menos estimulación a nivel postsináptico.

Recuerdan que estos pacientes también entran en depresión y para esto se dan ISRS y ATC.

Depletor deDopamina

Estos de la tabla son los que más se usan, pero se pueden usar otros.¿En esta enfermedad se da disminución de dopamina?El mecanismo es más que todo gabaérgico, pero la sustancia nigra continúa trabajando bien, y la vía directa que era por D1 sigue trabajando y por eso es que queremos depletar dopamina, porque la vía indirecta está reducida. Aquí no hay un problema en la vía dopaminérgica, se ha visto que depletando un poco esta estimulación dopaminérgica mejora la corea.Tratamientos sintomáticosA ellos también les da: Ansiedad, irritabilidad y estados de agitación que responden bien a:

Benzodiacepinas como el Clonazepam Buspirona (+ parcial 5-HT1A)

Para alteraciones cognitivas como demencia, problemas de memoria y de aprendizaje se ha visto en algunos estudios que responden bien a Rivastigmina (inhibidor de la acetilcolinesterasa).

Tratamientos Experimentales y el Consejo GenéticoMinociclina es una tetraciclina de segunda generación con propiedades neuroprotectivas porque:_ Inhibe la formación de óxido nítrico (NO) inhibiendo a la oxido nítrico sintetasa inducible_ Inhibe la liberación del citocromo c_ Inhibe la activación de la caspasa 1 y 3

Para los que no se acuerdan del citocromo c, recuerden que está en la mitocondria con la cadena de transporte de electrones, este citocromo c se libera y es el que produce que se activen la caspasa 1, caspasa 3, etc

Como es tan terrible esta enfermedad, ahora se hace detección de portadores por técnicasde biología molecular por medio del PCR del genoma. Entonces lo que hacen es coger el genoma, amplificar las secuencias y ver si usted tiene la huntingtina aumentada o no. Entonces esto es un problema de nunca acabar, porque si usted la tiene, y es autosómico dominante se la va a pasar a sus hijos, entonces lo mas recomendado es el control natal

(mejor no tener hijos). El problema es cuando la mujer ya está embarazada porque no todo el mundo está de acuerdo con el aborto selectivo.

La doctora cree que el comienzo de la enfermedad no es tan abrupto, comienza con problemas psiquiátricos, luego se presentan movimientos coreicos no tan pronunciados y ya ahí se hace el diagnostico.

Pregunta:

¿Al final de que mueren los pacientes con el mal de San Vito?Normalmente de complicaciones son muy comunes las complicaciones generalmente por infecciones pulmonares, también por que no tragan bien, por mala nutrición por el desgaste multiorgánico.

¿Qué tanto beneficio tienen los pacientes con el tratamiento?Disminuye los movimientos coreanos. Pero quiere que entienda que esta es una enfermedad neurodegenerativa, irremediablemente las neuronas comenzaron a morirse y van a seguir muriendo, pero usted va tratando los síntomas pero la degeneración sigue, no hay manera de pararla y este es el problema de todas estas enfermedades.

¿Prevalencia de Corea de Huntington aquí en el país? Vieras que aquí yo no he visto muchos casos, creo que una vez me hablaron que en el hospital de niños había detectado uno juvenil, pero así que yo les diga que conozco un caso no.¿Puede ser una enfermedad idiopática? Huntington es principalmente genetica. Usted tiene mutada la huntingtina y ya eso es listo. Consejo genético de que si hay antecedentes familiares no tenga hijos, para no pasar enfermedad. Por ejemplo si yo se mi abuelito murió de eso probablemente yo muera de lo mismo.

Esclerosis Lateral Amiotrófica

Etiología y Epidemiología

Todas son enfermedades neurodegenerativas. Entonces que pasa aquí: Pérdida progresiva y rápida de las neuronas motoras ¿De donde las neuronas motoras? Del tronco encefálico y el asta ventral de la médula espinal y también de las neuronas corticales que les brindan sus impulsos aferentes.

Para los que no se acuerdan que es una motoneurona (ver imagen): Ahí están las motoneuras superiores que son las de la corteza, acuérdense que eso baja por el tronco encefálico hacia la médula espinal y todas esas motoneuronas se comunican luego con los músculos. Lo más importantes hay neuronas motoras a nivel de corteza que luego bajan, descienden para hacer nuestro movimientos, se distribuyen por todos los músculos. Entonces lo que hay es una pérdida de esas neuronas motoras. La proporción entre varones y mujeres afectados es de 1.5 : 1. Entonces los varones tienen más probabilidad y se presenta una prevalencia alta en Guam, les da más esclerosis lateralLa edad promedio de inicio es de 55 años y la expectativa de vida luego del inicio es de 4 años. Absolutamente fatal, avanza muy rápido. Hay gente donde el avance de la enfermedad puede ser más lento, aquí se esta hablando de promedios.

Se han descrito formas familiares y esporádicas de la enfermedad. Entonces puede ser genético y no genético.

La forma familiar es de tipo autosómico dominante y constituye solo el 10% de los casos de ELA. Vean que no es tanto la proporción que es hereditaria solo un 10% de los casos que se dan, si se dan 10º casos solo 10 van a ser hereditarios.

La forma genética de la enfermedad presenta una mutación del cromosoma 21 en el gen que codifica para la enzima SOD 1 (Superóxido Dismutasa 1).Esta enzima es la encargada de eliminar los radicales libres O2・- (superoxido)

En la parte de arriba del cuadro se ve la actividad normal de la superóxido dismutasa 1, entonces ella necesita cobre coge el superóxido y lo convierte en oxígeno que no es dañino para nuestras neuronas o coge y lo convierte en peróxido. Que es lo que pasa cuando hay una mutación en esta enzima, ya ella no es funcional hace las cosas mal, igual ella toma el peróxido pero más bien lo convierte en superóxido, aumenta los radicales libres, o sino coge el peróxido y libera radicales libres, que son altamente reactivos un radical libre produce oxidación de los tejidos (tejidos susceptibles a oxidación: ácidos grasos, proteínas, ADN). También se da la nitración de tiramina se forman peroxinitrilos de tiramina en proteínas, ADN, los lípidos de la membrana.

Diagnóstico

Electromiografía (exámenes en los músculos) para demostrar la desnervación de las extremidades, que ya la extremidades no son funcionales. Y también se hace espectroscopía por Resonancia Magnética para determinar la cantidad de neuronas vivas, pero en la corteza motora.Entonces electromiografía a nivel periférico en los músculos y espectroscopia por resonancia magnética para determinar cuantas neuronas han muerto en corteza.

¿Porqué las personas expresan esta enfermedad cuando ya son mayores?Esa es la pregunta del millón, yo tengo una hipótesis, ADN es una maquinaria maravillosa que hay genes que son co-represores, co-expresores para que la polimerasa se active o no se active, entonces lo que pasa es que muchos de esos genes se mantiene con co-represores ahí, no dejan que se transcriban y llegado un momento de la vida por n razones se desactiva esa inhibición y empiezan a transcribirse esos genes mutados y se

presenta esa enfermedad. Dice Juan que también puede ser por que el tiempo de vida útil del ADN es de 30- 35 años y después de eso se presentan problemas genéticos.

Manifestaciones clínicas

Debilidad de avance rápido (se debilitan los músculos), atrofia, fasciculaciones musculares, reflejos tendinosos muy activos, espasticidad (↑ del tono al inicio del mov. seguido de una relajación, al inicio músculo muy rígido y después relajación), disartria, disfagia y anormalidades respiratorias. Aquí lo más común es la debilidad de avance rápido, la atrofía y las fasciculaciones y la espasticidad normalmente.

Para los que no se acuerdan que son reflejos tendinosos vamos a repasar (ver imagen): Entonces este es el reflejo de estiramiento tendinoso (cuando golpean la rodilla con un martillo o similar) acuérdense que nosotros para el movimiento tenemos unos que son como directos que son los reflejos y otros que ya son integrados en la corteza. Entonces este es el reflejo rotuliano, dando un golpe en la rodilla, eso no sube a corteza sino que se integra directo en la médula. Hay músculos flexores y extensores que realizan el movimiento del músculo, esto no se piensa al hacerlo, es un reflejo. Esto es la forma más fácil de control motor, pero esto es para decirles que en esta enfermedad se afectan los niveles superiores, al final se dañan tanto las neuronas motoras en corteza como neuronas motoras en médula.

Se conserva la función sensitiva (siente pero no se mueven), cognitiva (están concientes), autónoma (intestino, sistema urinario) y oculomotora (mueven ojos).Es una enfermedad progresiva y letal (comúmente muerte por neumonía).

VideosVer fasciculaciones en la cara, parte inferior del ojo le “brinca”. Es un movimiento involuntario.

¿Ella se ve como si estuviera sonriendo, los músculos de la cara también se afectan, no pueden comer, no pueden hablar? Si no pueden comer, recuerden que ellos tienen disfagia.

A este señor le brincan los músculos del brazo continuamente a eso se le llama fasciculaciones.

Paciente en inicio de enfermedad (video donde el pte esta en camilla), ya muestra debilidad en las piernas, pero en los tobillos esta normal. Este señor está muy “bien”. Ellos presentan debilidad en una pierna si y en otra no, es asimétrico el asunto.

Fisiopatología (se pasa rápido por que no es muy de nuestro interés)

Aquí está el cortex motor que baja a medula espinal y luego al cordón espinal o médula oblongada, entonces tenemos que se deterioran los músculos orofaríngeos, como ya nos menciono tiene problemas para tragar, hay una degeneración de esas motoneuronas y también de las motoneuronas somáticas, las que van a todos los músculos, que van más por el cordón espinal. Las motoneuronas se mueren en general. En general revisar los dibujos.En el cuadro c es un corte de cordón espinal, paciente pre-sintomático donde todavía donde todavía no hay activación de caspasas, si hacemos un corte histológico vemos las nueronas motoras sanas con astrositos y microglia, vemos el grosor de el músculo que es un m. voluntario. Ahora vean en d cuando comienza a progresar, si se hace el estudio en el misma zona se ve más muerte, hay más astrocitos que ayudan en la destrucción a recoger las “cosas sucias” en el SNC, hay más destrucción de neuronas (muerte neuronal), activación de caspasas, liberación de citocromo C, cambios pre-apoptosicos y hay detección de astrocitosis reactiva y microglia, los astrocitos y microglia llegan a comerse las neuronas que ya están muriendo o muertas; entonces vean como el músculo se atrofia está más delgadito por que ya no recibe tantos mensajes, acuérdense que en el cuerpo lo que no se usa se atrofia. Músculo que usted no usa en vez de hacerse más

grande la masa muscular se hace más chiquitito, por eso es que ustedes tienen que usar el cerebro muchachos!!! Cuando la enfermedad es ya sintomática tarde vean la cantidad de astrocitos y de microglia que hay por que ya casi ni hay neuronas motoras todas han muerto, vean el

grosor del músculo es por eso que lo pacientitos ya ni se pueden mover. Ya vemos una pérdida axonal severa!!

Tratamientos sintomáticos

El tratamiento es para tratar los síntomas.El único tratamiento que ha funcionado bien y el único aprobado por la FDA para ELA es el Riluzol. Ha comprobado prolongar la sobrevivencia por 3 a 6 meses (recordar que este es un valor promedio). Se administran 50 mg c/12h; 1h antes de las comidas o 2h después. Muchos de los pacientito requieren ventilación mecánica y sino la quieren se les puede realizar una traqueostomía y tratamiento antidepresivo, porque cognitivamente están bien, es como estar encerrado en un cascaron (ellos saben, entienden y ven todo y dependen de que los demás hagan las cosas por ellos).

En la esclerosis múltiple el progreso es más lento que en la esclerosis lateral amiotrófica. La esclerosis múltiple se da más joven y afecta de igual manera la calidad de vida del paciente.

Mecanismo de acción del Riluzol (dice que lo va a preguntar en el examen)

El riluzol es un inhibidor de la liberación de glutamato, lo hace de tres maneras: Directamente inhibe la liberación de glutamato de la terminal sináptica y también el riluzol en todo el cono axónico se pega en los canales de sodio voltaje dependientes y lo que hace es bloquear el canal, entonces impide que el sodio entre, entonces nos se produce la despolarización hay menos exocitosis de neurotransmisores y menos conducción axónica. Entonces el actúa por medio de canales de sodio, y actúa por medio de glutamato (impidiendo propiamente la liberación de glutamato) y la última es que también bloquea los receptores de glutamato de tipo AMPA y kainato pero estos son más pot-sinápticos (los anteriores mecanismos eran más en la neurona pre-sináptica)

Se bloque los receptores de glutamato por que se ha relacionado con toxicidad de las motoneuronas, si entra mucho glutamato se libera mucho calcio en las neuronas y el calcio es citotóxico. Por eso se ha planteado este medicamento para ELA ha funcionado bien.

Resumen: Inhibe liberación de glutamato Bloqueo de canales de sodio voltaje dependientes Bloquea receptores de glutamato de tipo AMPA y kainato (neurona pot-

sináptica)

• Además, bloquea receptores de Glutamato tipo AMPA y Kainato

Tratamientos experimentales

Uno de los mecanismos propuestos para la excitotoxicidad de estas neuronas, envuelve la excesiva entrada de calcio a través de la activación de los receptores de Glutamato. En el ELA se libera mucho glutamato, va mucho a la neurona post-sináptica y deja que entre mucho calcio, abriendo los canales de glutamato (NMDA) y la motoneurona muere, a la par tenemos los astrocitos los cuales tienen un transportador de recaptura de glutamato que lo que hace es coger el glutamato de la hendidura sináptica y lo mete, para que no este mucho tiempo en la hendidura sináptica estimulando los receptores. En ELA hay menos transportadores de glutamato 1 (GLT1), los astrocitos recapturan menos el glutamato, hay más glutamato en hendidura, más estimulación a neurona port-sináptica motora y excitotoxicidad van muriendo esas neuronas.El tx experimental consiste en utilizar ceftriaxona (es un antibiótico es una cefalosporina) a nivel gentico incrementa la sobre producción de GLT1, los astrocitos

expresan más este transportador por lo tanto se da menos excitotoxicidad, por la recaptura de glutamato presente en la hendidura sináptica, entra menos calcio a la post-sináptica y la motoneurona funciona y no esta intoxicada con glutamato. Apenas se esta probando. El ABT se usa en meningitis por que penetra muy bien la BHE por lo que si presenta posibilidades de funcionar en el ELA, presenta buena biodisponibilidad.

IMPORTANTE: Aumenta GLT-1 en los astrocitos Baja la toxicidad por glutamato Es un antibiótico