MACRÓLIDOS:

INTRODUCCIÓN

Los macrólidos, con las lincosamidas y las estreptograminas, constituyen el grupo

de antibióticos denominados MLS. A pesar de tener estructyuras químicas

diferente, poseen mecanismos de acción y de resistencia así como indicaciones

clínicas semejantes.

Los macrólidos son antibióticos de naturaleza lipídica, obtenidos del género

Streptomyces y Micromonospora. La denominación del grupo está relacionada con

la estructura se su molécula, formada por un anillo múltiple de lactona al que se

unen uno o más desoxiazúcares. La eritromicina, el primer compuesto de la serie,

obtenido por Macguire (1952) a partir de una cepa de Streptomyces erythreus, ha

sido durante más de cuarenta años el único antibiótico macrólido de uso clínico

general que se encontraba en el mercado, y se utilizaba como alternativa a los

betaláctamicos en las infecciones respiratorias. Recientemente se ha

comercializado un grupo de nuevos macrólidos, derivados estructuralmente de la

eritromicina, que presentan mayor espectro antibacteriano, mejores características

farmacocinéticas y menos efectos secundarios: Entre éstos fármacos destacan la

claritromicina y la azitromicina. Durante éstos últimos años su uso ha

experimentado un incremento espectacular, lo que ha determinado un aumento de

las resistencias de determinadas baterías, como Streptococcus pyogenes y

Streptococcus pheumoniae, circunstancia que quizás determine que en un futuro

próximo se vea comprometida la utilización de este grupo de antibióticos.

Estructura química y clasificación de macrólidos:

Los macrólidos son fármacos que poseen una estructura común formada por un

anillo lactínico de 12 a 22 átomos de carbono unido a uno o dos desoxiazúcares,la

clanidosa y la desoxamina. La clasificación se basa en el número de átomos de

carbonp que contenga el anillo de lactona; así se diferencian en macrólidos de

catorce, quince y dieciséis carbonos.

MACRÓLIDOS

SEMISINTÉTICOS

Anillo lactónico

14 c

14 C

Anillo lactónico

16 C

16

NATURALES

SEMISINTÉTICOS

NATURALES SEMISINTÉTICOS

ERITROMICINA CLARITROMICINA

DIRITROMICINA

ROXITROMICINA

AZITROMICINA

ESPIRAMICINA

JOSAMICINA

MIOKAMICINA

ROKITAMICINA

Anillo lactónico

15 C

Los principales son: con catorce átomos la eritromicina y la oleandomicina, con

quince la azitromicina y con dieciséis la roxitromicina y la claritromicina.La

eritromicina sigue siendo el macrólido de referencia; está formado por una mezcla

de compuestos, de los cuales la eritromicina A es más representativo. La

inestabilidad em nedio ácido da lugar a productos de degradación conla formación

de un puente de oxígeno entre la cetona en nueve y los hidroxilos en seis y doce.

Estos compuestos carecen de actividad, pero causan efectossecundarios como

aumento importante del peristaltismo intestinal , lo que determina molestias

gastrointestinales y diarrea. Las modificaciones químicas y el desarrollo galénico

tratan de reducir al mínimo estos efectos y mejorar la biodisponibilidad de la

eritromicina. En el desarrollo galénico se han obtenido cápsulas recubiertas de

una película gastroproctectora o microesferas de antibiótico (pellet) que se

administran en una cápsula químicamente ,la esterificación del hidroxilo 2 de la

desoxamina da origen a sales de eritromicina muy urilizadas como el lactobionato

y el glucoheptonato, de administración endovenosa , y el estearato, este último en

opinión de algunos autores mejora la estabilidad en medio ácido y la

biodisponibilidad , y tienen efectos secundarios. Otros compuestos se desarrollan

incorporando variaciones químicas de los hidróxidos seis y doce en medio acido

en la formación del cetal interno, lo que disminuye la absorción del antibiótico

activo e induce la aparición de los efectos secundarios. La claritromicina es un

fármaco que muestra un aumento significativo de la estabilidad en medio acido.

Las distintas modificaciones químicas han mejorado las características

farmacocinéticas y han aumentado la actividad antimicrobiana y la capacidad de

penetración de estos compuestos en los tejidos. Loa nuevos macrólidos en

desarrollo tienen como objetivo0 principal evitar los mecanismos de resistencia

bacteriana. El grupo más notable con respecto a la conformación de 14 átomos de

carbono es el de los cetólidos, unos derivados semisinteticos de la eritromicina

que pueden administrarse vía oral e intravenosa y han sustituido L-cladinosa por

un grupo ceto. La pérdida del azúcar determina que la molécula sea menos

sensible al pH ácido y al desarrollo de los mecanismos de resistencia

bacteriana.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS

Los macrolidos en general se administran por vía oral y por vía parenteral, aunque

sus inyecciones intravenosas pueden producir tromboflebitis local.

Labiodisponibilidad oral depende del compuesto. No es excesivamente elevada

para la eritromicina, 30-60 %, mientras que es del 50 % para la claritromicina y 80

% para la roxitromicina. La ingestión de alimentos la reduce, por lo que se

recomienda administrarlos en ayunas. Todos los componentes de grupo se

difunden rápidamente en la mayoría de los tejidos, incluidos el líquido postático y

la placenta, paro no cruzan la barrera hematoensefálica y penetran poco en el

líquido sinovial. La semivida plasmática de la eritromicina es de 2 horas, la de la

claritromicina unas dos a tres veces mayor, es decir, 4 a 7 horas, y de la

azitromicina unas 7 veces mayor, esto es, 14 horas. Este fármaco persiste es

concentraciones elevadas en los tejidos, pero su concentración plasmáticas

pueden ser bastante baja (aspecto que se debe tener en cuenta en la neumonía

neumocócica, que puede complicarse con un cuadro de septicemia). Los

macrolidos entran y se concentran en los fagocitos(la concentración de

azitromicina en los lisosomas fagocitarios puede ser 40 veces superior a la de la

sangre), y pueden incrementar la capacidad fagocitaria de las bacterias. Se cree

que las concentraciones plasmáticas son bajas por que el antibiótico es atrapado

rápidamente en el espacio intermolecular. La azitromicina, por ejemplo, es captada

eficazmente por las células lipófila no ionizada y en las vesículas ácidas del

citoplasma: la molécula se ioniza y se elimina muy lentamente por la

célula( difusión pasiva). La eritromicina se inactiva parcialmente en el hígado. La

azitromicina es más resistente a la inactivación y la claritromicina se convierte,

como ya se ha indicado, en un metabólico activo. Los efectos sobre el citocromo

P-450 pueden afectar a la biodisponiblidad de otros fármacos. La principal ruta de

eliminación es atreves de la bilis.

MECANISMOS DE ACCIÓN

Los macrólidos inhiben la síntesis proteica mediante su unión reversible a la

subunidad 50s del ribosoma, lo determina un bloqueo de la transpeptidación que

impide la elongación de la cadena peptídica durante las síntesis de proteínas. El

lugar de acción es el mismo que para el cloranfenicol y la clindamicina, por lo que

si lo9s 3 fármacos se administran de forma concomitante pueden competir entre sí

y, dependiendo de la concentración y del tipo de microorganismo, pueden ser

bactericidas o bacteriostáticos. La eritromicina es un antibiótico básicamente

bacteriostático. Sólo en concentraciones elevadas es bactericida, sobre todo en

bacterias en crecimiento. La eritromicina y el resto de los macrólidos son más

activos am pH alcalinos que a pH neutros, y ejercen un efecto postantibiótico

prolongado más evidente para los microorganismos grampositivos que para los

gramnegativos.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS

Espectro antibacteriano

El espectro antibacteriano es muy similar al de la penicilina, y se ha comprobado

que se trata de una alternativa segura y eficaz para los pacientes sensibles a este

fármaco. La eritromicina es eficaz contra las contra las bacterias grampositivos y

las espiroquetas, pero no contra la mayoría de microorganismos gramnegantivos,

con la excepción de Neisseria gonorrhoeae, algunas clamidias, y en menor grado

haemophillus influenzae, Mycoplasma pneumoniae y Legionella pneumophila. La

azitromicina es menos activa frente a bacterias grampositivas que la eritromicina,

pero considerablemente más eficaz contra haemophillus influenzae y Legioella.

Tiene una excelente acción frente a toxoplasma gondii, del que destruye sus

quistes. La claritromicina tiene una actividad parecida a la eritromicina, aunque su

metabolito presente doble actividad contra haemophillus influenzae. También es

eficaz frente a Mycobacterium avium-cellulare (infecta a inmunodeprimidos y

ancianos con enfermedad pulmonar crónica) y pueden ser útil en la lepra y contra

Helicobacter pylori. En general estos macrólidos son eficaces para tratar la

enfermedad de Lyme.

Mecanismos de resistencia microbiana

La aparición de resistencia microbiana a los macrolidos se debe a una alteración

controlada por plásmidos en lugar de unión para la eritromicina en el ribosoma

bacteriano.

Efectos no deseados

Las alteraciones digestivas son frecuentes y moles tas y se producen con menor

incidencia con los nuevos macrolidos. Con la eritromicina se han descrito

reacciones de hipersensibilidad, exantemas, fiebre y trastornos auditivos, y en

tratamientos superiores a 15 días, ictericia colestásica.

Indicaciones terapéuticas

Los macrólidos son fármacos de primera elección en infecciones por

Pneumococcus, Corynebacterium, Bordetella pertusis, Legionella pneumophila y

Mycoplasma pneumoniae. Son de segunda elección en infecciones producidas por

Staphylococcus productores de β lactamasas, y Streptococcus hemoliticus, así

como frente a Listeria monocytogenes, para la erradicación de Helicobacter pylori,

y el tratamiento de borrelia (enfermedad de Lyme) y Chlamydia.

Macrólidos disponibles en nuestro medio

Eritromicina: estearato de eritromicina en tabletas de 250 mg, etilsuccinato de

eritromicina en comprimidos de 500 mg y granulado.

Claritromicina: comprimidos de 250 y 500 mg, ampollas de 500 mg y granulado.

Azitromicina: suspensión y comprimidos de 250 y 500 mg.

Espiramicina: comprimidos de 3 millones de UI

Roxitromicina: comprimidos de 100, 150 y 300 mg.