Síndrome Metabólico e Insulinoresistencia

Dr. Alberto Maiz

5 de Mayo 2012

Conflictos de Interés

Dr. Alberto Maiz2012• Honorarios por presentaciones en reuniones de Sociedades 

Científicas:–Eli Lilly–Boehringer Ingelheim –Bristol‐Myers Squibb

Temario

• Definiciones• Magnitud del Problema• Conceptos Fisiopatológicos• Manifestaciones Clínicas• Criterios de Diagnóstico• Tratamientos

Resistencia a la InsulinaRespuesta biológica subnormal a una determinada 

concentración de insulina, especialmente en relación a la homeostasis de la glucosa

Síndrome MetabólicoCondición clínica, cuyo fundamento fisiopatológico más 

frecuente es la resistencia a la insulina y que se asocia a un alto riesgo  de Diabetes Mellitus 2  y de Enfermedad Cardiovascular Ateroesclerótica

Prediabetes ¿enfermedad?• Disglicemia: Glicemia de Ayuno Alterada (GAA) 

100‐125 mg/dl• Intolerancia a la glucosa (ITG): 

Glicemia 140‐199 mg/dl 2h post 75 g glucosa oral• HbA1c: 5,7 a 6,4%

Tres Definiciones

50

Síndrome Metabólico: Prevalencia en adultos según NCEP ‐ ATP III

%

años

n 8.814 n 3.619

USA (NHANES,1994):         Chile (Minsal‐PUC,2003):

Ford ES et al. JAMA: 287; 356 ‐ 359, 2002

23,7% 22,6%

hombres mujeres

http://epi.minsal.cl/epi/html/invest/ENS/InformeFinalENS.pdf

Prevalencia de Diabetes y Síndrome Metabólico en Chile (%)

2003: ENS n 3.619 >s 17 años MINSAL http://www.encuestasalud.cl/ens/wp‐content/uploads/2011/09/folletoENS.pdf2010: ENS n 4.656 >s 15 años MINSAL http://www.minsal.cl/portal/url/page/minsalcl/g_home/home.html.

0

5

10

15

20

25

30

35

40

2003 2009

DiabetesSMet

22,6

6,39,4

35,0

Conceptos Fisiopatológicos

Relaciones entre Resistencia a la Insulina y Obesidad

INSULINA

• Hormona polipeptídica secretada por las células β de los islotes del páncreas: basal + incrementos postprandiales

• Efectos:– metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas– expresión de genes– crecimiento y diferenciación celular

• Sus acciones dependen:– Concentración sanguínea (secreción)– Sensibilidad de tejidos

0

Desayuno Almuerzo Cena

100

50

25

0

Insulina(µU/ml)

Glucosa(mg/dl)

ProducciónHepática

UtilizaciónPeriférica

La Insulina es Fundamental en la Regulación de la Glicemia

Efectos Moleculares de la Insulina

Resistencia a la Insulina

RESISTENCIA INSULINICA Hiperinsulinemia

Genética

Obesidad abdominaledadRN desnutridomenopausiasedentarismotabacodrogas

• Los defectos genéticos del receptor de insulina son muy raros y graves (ej. Leprechaunismo)• La mayoría de los sujetos tienen una predisposición genética (poligénica) que se expresa en sujetos susceptibles por factores adquiridos (ej. Obesidad) a nivel postreceptor

La Obesidad Abdominal se asocia a mayor Resistencia a la Insulina

Tejido Adiposo VisceralÁcidos Grasos Libres

Citokinas: FNT & IL‐6

AdiponectinaPAI‐1

Resistina

Leptina

Angiotensinógeno

Resistencia a la InsulinaHiperglicemia DM Tipo 2

DislipidemiaAterogénica

Pro‐Inflamación

Pro‐Trombosis

Hipertensión Arterial

Grundy S, 2004

El Tejido Adiposo es Clave en la Resistencia a la Insulina

Obesidad Resistencia a Insulina

Síndrome Metabólico

La Resistencia a la Insulina es la Madre del   S. Metabólico y la Obesidad es la Abuela

Genética +

Ingesta +

Sedentarismo

Manifestaciones Clínicas

El Síndrome Metabólico

Síndrome Metabólico• Reaven (1988): “Sindrome X” una agrupación de factores con alto riesgo Cardiovascular 

– Aumento de la Insulinemia– Diabetes Tipo 2– Aumento de Triglicéridos y déficit del Col‐HDL– Hipertensión arterial – Ateroesclerosis

• Posteriormente se denominó “Sind. de Resistencia a la Insulina”o “Sindrome Metabólico”, agregando atributos

– Obesidad víscero‐abdominal– Lipoproteínas LDL pequeñas y densas– Hígado graso– Hiperuricemia– Aumento de PAI‐1 y fibrinógeno– Hiperandrogenismo y Síndrome de ovario poliquístico– Acantosis nigricans

Síndrome MetabólicoCondición patológica de alta prevalencia (35% en ENS‐2009), asociada a resistencia a la insulina, que aumenta el riesgo de: Diabetes Tipo 2  (x 5)Enfermedad Cardiovascular (x 2 a 3)

• Obesidad visceral• Disglicemia• Hipertensión

• Dislipidemia• Pro‐inflamación• Pro‐trombosis

3 o más de los siguientes factores:• Obesidad abdominal CC (cm)  Hombres  102

Mujeres   88

• Triglicéridos (mg/dl)  150 o en tratamiento

• C‐HDL (mg/dl)  Hombres  < 40Mujeres    < 50 o en tratamiento

• P. Arterial (mm Hg)  130 /  85 o en tratamiento

• Glicemia (mg/dl)   100 o en tratamiento

(NCEP‐ATPIII: JAMA 2001; 285: 1‐12 & Circulation 2005; 112)

El Diagnóstico del SMet es Clínico

La determinación de la Resistencia a Insulina NO es necesaria para el diagnóstico del SMet

• El HOMA‐IR evalúa sólo el estado basal. Es útil en estudios epidemiológicos y para evaluar tratamientos

• No es un criterio diagnóstico por ATP III ni por IDF  

• Variabilidad no controlada en la calidad de las determinaciones de insulina

• El Clamp Euglicémico Hiperinsulinémico y el Modelo de Bergman se usan en investigación 

Resistencia a la Insulina

• Fundamento fisiopatológico del SMet

• Condición de riesgo de ECV, DM‐2, SOP, NASH

• Laboratorio: HOMA (Homeostasis Model Assessment) (Mathews D et al. Diabetologia 1985; 28: 412)

Comparación con Clamp euglicémico hiperinsulinémico con r = ‐ 0,82 (p <0,0001) (Bonora E et al. Diabetes Care 2000; 23:57)

Normal < 2,6 (Acosta A et al. Rev Med Chile 2002; 130: 1227)

HOMAIR = Insulinemia (uU/ml) x Glicemia (mmol/L)22,5

Patologías Asociadas a Obesidad Resistencia Insulina – S. Metabólico

Acantosis nigricans

Disfunción endotelial/ Enfermedad Cardiovascular

Hígado Graso/Cirrosis/ Hepatocarcinoma

SOP/Infertilidad

Diabetes Tipo 2

Dislipidemia aterogénicaVLDL

Adaptado de DeFronzo RA. Med Clin N Am 2004; 88:787–835.

–10 10 Años

Complicaciones Macrovasculares

0

RI ‐ SMet ‐ Prediabetes Diabetes tipo 2

La Resistencia a la Insulina precede a la Diabetes Tipo 2

Función y Masa de células 

Resistencia  insulina 

Complicaciones Microvasculares

Acción de IncretinasDiagnóstico

Glicemia

La Resistencia a la Insulina aumentael Riesgo de DM Tipo 2:

53,329,1

15,9

Secreción : Insulina / Gli 30 ‐ 0 min

Resistencia: HOMAIR

El 82,4% de los casos que 

desarrollaron DM Tipo 2 eran 

resistentes a la insulina

Haffner S. Circulation, 2000

San Antonio Heart Study: Conversión a Diabetes Tipo 2

ChREBP carbohydrate response element binding protein SREBP‐1c sterol regulatory element binding protein 1c CPT‐1 carnitine palmitoyl transferase 1 CETP cholesterol ester transfer protein LH lipasa hepática

Resistencia a la Insulina:  (1) Hígado graso

Mitocondria

Ciclo Krebs

AGL

AGβ‐oxidación

Piruvato

Citrato

Acetil‐CoA

Malonil‐CoA

TGs

CPT‐1

Glucosa

Insulina

ChREBPSREBP‐1c

CETP

CETP

VLDLHDLColE

TglsLH ApoA‐1

Tgls

LDL

LDLp&d LDL‐oxLH

β‐oxidación  y síntesis AG de novo

Captación AGL

(2) DislipidemiaAterogénica

TGs (VLDL) LDL p&d Col‐HDL

Disfunción Endotelial:•Pro‐Inflamación:  ICAM, VCAM, MCP‐1•Pro‐Trombosis:  PAI‐1•Pro‐Proliferación: MAPK• Pro‐Vasoconstricción:  NO,  ET‐1

Resistencia a Insulina Disfunción Endotelial

FFAAdipokinas

Insulina

Citokinas

PCRFibrinógeno

glucosa

Dislipidemia

ATERO‐TROMBOSIS

VLDL

Grundy S, 2004

Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study:        1.209 hombres 42 ‐ 60 años sin DM ni ECV

Ajustados por edad, año de examen, C‐LDL, tabaquismo, antec Fliar de EC, fibrinógeno, RGBlancos, consumo de alcohol, nivel socioeconómico

Lakka HM et al. JAMA 2002; 288:2709

El SMet / RI aumenta x 2 a 3 el Riesgo Cardiovascular y la Mortalidad

¿Porqué es importante diagnosticar  y tratar a los sujetos con Síndrome Metabólico?

• Porque es un problema de alta y creciente frecuencia en la población (incluso en niños)

• Porque aumenta el riesgo de enfermedades crónicas con alto costo individual y social

• Porque se puede modificar con medidas no farmacológicas y farmacológicas

Tratamiento del Síndrome Metabólico

Tratamiento del S. Metabólico• Mejorar la sensibilidad a la insulina

– Reducir el sobrepeso– Dieta – Ejercicio– Fármacos

• Tratamiento de patologías asociadas– Diabetes– Dislipidemias– Hipertensión arterial

Prevención de DM y ECV

El Tratamiento de la Obesidad es la Medida más Efectiva para Reducir la Resistencia a al Insulina

Reducciones de 5 a 10 % del peso mejoran la sensibilidad a la insulina en 30 a 60%

Programa en Prediabéticos con Sobrepeso y Obesidadn 276

0

10

20

30

40

50

60

70

IMC ≥30

Glicemia ≥100

HOMA‐IR ≥2,5

Inicial   4° mes

*p< 0,01

*

*

*

% casos

Alarcón A, Moreno M et al, 2005

La Dieta Mediterránea se Asocia a unaDisminución de:

• Síndrome MetabólicoPanagiotakos DB et al. Am Heart J 2004;147:106‐112Tortosa A et al. Diabetes Care 2007; 30: 2757‐59 Esposito K et al JAMA 2004; 292: 1440‐46

• ObesidadMendez MA et al. J Nutr 2006;136:2934‐38Sánchez‐Villegas A et al. Int J Obes 2006;30:350‐58Schroder H et al. J Nutr 2004;134:3355‐61

• Diabetes Mellitus Tipo 2Panagiotakos DB et al. Diabet Med 2005;22:1581‐88

• Resistencia a la InsulinaPanagiotakos DB et al. J Am Coll Nutr 2007;26:32‐38

• Hipertensión ArterialPanagiotakos DB et al. J Hypertens 2003;21:1483‐89Panagiotakos DB et al. Am J Clin Nutr 2004;80:1012‐18

• Aceite de oliva, principal grasa culinaria

• Abundantes vegetales frescos, frutas, verduras y cereales

• Legumbres y frutos secos

• Consumo frecuente de pescado

• Consumo moderado de vino con comidas

•Moderado consumo de lácteos

• Bajo consumo de carnes rojas y azúcares simples

• Uso frecuente de especias como limón, ajo y hierbas

DIETA  MEDITERRANEA

La Dieta Tipo Mediterránea Reduce la Prevalencia de SMet y el RCV

Esposito K et al JAMA 2004; 292: 1440‐46

Intervención a 2 años en sujetos con SMet (ATP III): con Dieta Mediterránea (n90) y Grupo Control (n90)

• Consejo nutricional y Guía de ejercicio

La Dieta Tipo Mediterránea Reduce la Prevalencia de SMet y el RCV

Esposito K et al JAMA 2004; 292: 1440‐46

Intervención a 2 años en sujetos con SMet:Dieta Mediterránea (DM n90) y Grupo Control (Co n90) 

Peso 74 76 -2,8*Glicemia 105 112 -6*HOMA-IR 2,5 3,7 -1,1*Col-total 188 191 -9TGs 150 173 -19*Fx Endotel 7,9 6,1 +1,7*PCR us 1,7 2,8 -1**

SMet (n) 42 78 - 36*

DM Control DM vs Co

*p0,001; **p=0,01

Resultados de la intervención con Dieta Tipo Mediterránea en Maestranza Diesel

Índice de Alimentación Mediterránea

n

Evolución del Índice Aliméntate Sano (IAS) (Hombres)

X = 4,85X = 4,85

X = 5,65X = 5,65 X = 6,74X = 6,74

X = 7,38X = 7,38

Leighton F et al, 2008

Evolución de la prevalencia e incidencia de SMet en Maestranza Diesel (n=96)

Mes 4 Mes 8 Mes 12

SMet basal

SMet nuevos casos

Leighton F et al, 2008

Dieta en Síndrome Metabólico

Proteínas 15% Más pescado y  proteínas vegetales

Proteínas 15%

Carbohidratos55%

Vegetales, fruta, legumbres, 

almidones de bajo IG

CH de alto IG

Monoinsaturadas

Polinsaturadas

Saturadas

Grasas40%

Carbohidratos45%

Grasas30%

Alcohol 30 g/d Sal 4 g/d

Adaptado de Riccardi G et al Brit J Nutr 2000; 83: S143‐S148

Ejemplo de prescripción de Dieta en SMet

Mujer 32 años , obesa (IMC 31; CC 92), hipertensa (145/95), dislipidémica  (C‐LDL 124; C‐HDL 32; TGs 328), prediabética (Glicemia 105), sedentaria

A Nutricionista:• Dieta hipocalórica 1.200 Cal en 4 comidas

– Proteínas (20% de Cal) = 60 g– Carbohidratos (50% de Cal) = 150 g

• Sin sacarosa ni fructosa• Alta en fibra (25g)

– Grasas (30% de Cal) = 40 g• < 7% grasas saturadas y < 200 mg colesterol

– Sal 4g y supresión del alcoholAdemás: 

• Estimular actividad física• Considerar su ingreso a un Programa de Obesidad• Considerar indicación de metformina

Tratamiento de la Resistencia a la Insulina Reduce el Riesgo de Diabetes

1Lindström J, et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14:S108–S113. 2Pan XR, et al. Diabetes Care 1997; 20:537–544. 3Knowler WC, et al. N Engl J Med 2002; 346:393–403. 4Karunakaran S, et al. Metabolism 1997; 46(Suppl 1):56–60. 5Ramachandran A, et al. Diabetologia 2006; 49:289–297. 6Chiasson JL, et al. Lancet 2002; 359:2072–2207. 7Torgerson JS, et al. Diabetes Care 2004; 27:155–161. 8Knowler WC, et al. Diabetes 2005; 54:1150–1156. 9Buchanan TA, et al. Diabetes 2002; 51:2796–2803. 10DREAM Trial Investigators. Lancet 2006; 368:1096–1105. 11ACT NOW Trial Investigators. N Engl J Med 2011; 364:1104‐1115.

*vs control

†vs placebo

DPS1

58%*

42%*

58%†

31%†

26%*

50%†

0%

28%*25%†

37%†

Da Qing2 DPP3

Cambio Estilo vida

75%†

Fármacos

DPP3FHSG4

Gliclazida MET MET +    Estilo vida

IDPP5 IDPP5 STOP‐NIDDM6

Acarbosa Orlistat + Estilo vida

XENDOS7

MET

DPP8

Troglitazona

TRIPOD9 DREAM10

Rosiglitazona

62%†

72%†

Pioglitazona

ACT NOW11

Uso Eventual de Metformina en Sujetos con S. Metabólico / Prediabetes

• Prediabéticos (GAA/ITG/HbA1c >5,7) – < 45 años – IMC ≥ 35– Dislipidemia (↑TGs y ↓ CHDL)– HTA – Familiares con DM Tipo 2

• SOP• Esteatosis hepática

No está indicada si hay sólo Resistencia a la Insulina diagnosticada por HOMA‐IR

Conclusiones• El SMet es una condición patológica asociada a Obesidad y Resistencia a la Insulina con alta y creciente prevalencia

• SMet es un diagnóstico clínico operacional para definir sujetos en riesgo de DM, Enfermedad Cardiovascular, Hígado Graso y SOP

• El tratamiento del SMet debe enfocarse a cambios de estilo de vida (dieta, ejercicio), reducción del sobrepeso y eventualmente fármacos (metformina)

• El tratamiento de los componentes del SMet es específico para cada patología (Dislipidemia, Hipertensión arterial, Disglicemia)