Malassezia: Virulencia e Inmunología Max Isaac Sarmiento ...
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Malassezia: Virulencia e Inmunología
Max Isaac Sarmiento Boada
Trabajo de grado para optar al título de Biólogo
Dirigido por: Adriana Marcela Celis Ramírez
M.Sc, Ph. D
Universidad de los Andes
Facultad de Ciencias
Departamento de Ciencias Biológicas
Programa de Biología
Bogotá D.C
2020
2
TABLA DE CONTENIDO
ÍNDICE DE FIGURAS ............................................................................................................................3
INDÍCE DE TABLAS ..............................................................................................................................4
1. INTRODUCCIÓN ..........................................................................................................................7
2. VIRULENCIA Y PATOGÉNESIS ....................................................................................................11
2.1 Biopelículas ............................................................................................................................11
2.1.1Características de las biopelículas de Malassezia spp. .....................................................12
2.2 Expresión génica asociada a la infección ................................................................................15
2.2.1 Metabolismo de lípidos ...................................................................................................15
2.2.2 Lipasas y fosfolipasas .......................................................................................................16
2.2.3 Aspartil proteasas ............................................................................................................17
2.3 Metabolitos secundarios ........................................................................................................18
3.3.1 Melanina .........................................................................................................................18
3.3.2 Pigmentos indoles derivados del triptófano ....................................................................19
3. INTERACCIÓN CON EL SISTEMA INMUNE .....................................................................................21
3.1 Receptores del sistema inmune .............................................................................................22
3.1.1 Receptores de lectinas tipo C ..........................................................................................22
3.1.1.1 Dectina-2………………………………………………………………………………………………………………..23
3.1.1.2 Mincle…………………………………………………………………………………………………………………...23
3.1.1.3 Langerina……………………………………………………………………………………………………………….24
3.1.1.4 Colectinas……………………………………………………………………………………………………………….25
3.1.1.5 Dectina-1………………………………………………………………………………………………………………..25
3.1.2 Receptores tipo Toll...................................................................................................... …26
3.1.2.1 Receptor tipo Toll 2 y Toll 4…………………………………………………………………………………….26
3.1.3 Receptores tipo NOD y activación del inflamosoma por Malassezia spp. .......................27
3.2 Células efectoras en la defensa contra Malassezia spp. .........................................................29
3.2.1 Fagocitos .........................................................................................................................30
3.2.2 Muerte por mecanismos no oxidativos ...........................................................................31
3.2.3 Células natural killer ........................................................................................................31
3.2.4 Linfocitos T, linfocitos B y respuesta inmune humoral ....................................................32
3.2.4.1 Células Th 17………………………………………………………………………………………………………….33
3
3.2.4.2 Células Th 2…………………………………………………………………………………………………………….33
3.2.4.3 Células Th 1…………………………………………………………………………………………………………….34
4. CONCLUSIONES ............................................................................................................................36
5. REFERENCIAS ................................................................................................................................37
ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1. Comparación por microscopía electrónica de la arquitectura de las biopelículas de
Malassezia pachydermatis ………………………………………………………..………..13
Figura 2. Malassezia spp. y sus principales mecanismos de virulencia
…………………………………..……………………………….……………………..…..20
Figura 3. Visión general de los PRRs involucrados en la respuesta inmune a Malassezia spp
…………………………………………………….……………………………...………...29
Figura 4. Células efectoras y sus mecanismos de defensa en contra de Malassezia spp en la
piel.…………………………………………………….…………………………………...34
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INDÍCE DE TABLAS
Tabla 1. Distribución de las especies de Malassezia………….………………………..……7
Tabla 2. Receptores del sistema inmune y sus ligandos……………………………………28
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AGRADECIMIENTOS
A mis profesoras, Adriana Marcela Celis Ramírez y Andrea Ríos Navarro por su apoyo,
paciencia, compromiso, esmero y dedicación al guiarme en todo este proceso.
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Listado de abreviaturas
AP1: Proteína activadora 1
APC: Célula presentadora de antígenos
CLR: Receptor de lectina tipo C
CXCL: Quimiocina
DAMP: Patrón molecular asociado al
daño
DC: Célula dendrítica
IFN: Interferón
Ig: Inmunoglobulina
IL: Interlucina
IRAK: Receptor de quinasa asociado a
IL-1
LC: Célula de Langerhans
LPS: Lipopolisacáridos
NETs: Redes extracelulares de neutrófilos
NK: Natural killer
NLR: Receptor tipo NOD
MBL: Lectina de unión a manosa
MHC: Complejo mayor de
histocompatibilidad
MyD88: Respuesta primaria de
diferenciación mieloide 88
NLR: Receptor tipo Nod
NO: Óxido nítrico
NF-κB: Factor nuclear κB
PAMPs: Patrones moleculares asociados
a patógenos
PRRs: Receptor de reconocimiento de
patrones
RLR: Receptor tipo RIG
ROS: Especies reactivas de oxígeno
Th: T helper
TIR: Receptor Toll/IL-1
TGF: Factor de crecimiento
transformante
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1. INTRODUCCIÓN
Malassezia spp. es un género de levaduras lipofílicas y lipidodependientes
perteneciente al filo Basidiomicota que habitan en la piel y mucosas de humanos y
otros animales de sangre caliente (Theelen et al., 2018). En la actualidad, este género
se encuentra conformado por 18 especies. Siendo 10 especies antropofílicas (M.
globosa, M. restricta, M. slooffiae, M. obtusa, M. furfur, M. sympodialis, M. japonica,
M. yamatoensis, M. dermatis, M. arunalokei) y 8 especies zoofílicas (M.
pachydermatis, M. caprae, M. equina, M. brasilensis, M. psittaci, M. nana, M.
cuniculi, M. vespertilionis) (Tabla 1) (Lorch et al., 2018; Salamanca-Córdoba et al.,
2020; Theelen et al., 2018). Aunque estas levaduras pueden ser comensales en la piel,
pueden estar asociadas con múltiples entidades dermatológicas, como pitiriasis
versicolor (PV), foliculitis por Malassezia (MF), dermatitis seborreica (SD),
dermatitis atópica (AD), y psoriasis (Prohic, Jovovic Sadikovic, Krupalija-Fazlic, &
Kuskunovic-Vlahovljak, 2016). Además, pueden causar infecciones asociadas al
torrente sanguíneo, denominadas fungemias, en pacientes inmunocomprometidos o
niños con nacimiento prematuro cuando estos reciben nutrición parenteral por medio
de catéteres intravenosos (Iatta et al., 2014; Theelen et al., 2018).
Tabla 1. Distribución de las especies de Malassezia. Modificado de Grice & Dawson,
(2017)
Especies Distribución principal en hospedero
Asociadas a humanos
M. globosa En piel sana, cara, cuero cabelludo, espalda, dorso, pliegue
occipucio e inguinal.
M. restricta En pieles sanas y enfermas, cara, orejas, cuero cabelludo, espalda.
Conducto auditivo externo, pliegue retro auricular y glabela
M. sympodialis En piel sana, cara, cuero cabelludo.
M. furfur Sangre, orina y vagina. En raras ocasiones en piel sana.
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M. dermatis Piel sana, poco frecuente
M. slooffiae Piel, poco frecuente.
M. arunalokei En cuero cabelludo y en pliegues nasolabiales. (India).
M. japonica Especie aislada de la piel sana de mujeres japonesas y pacientes
con EA
M. yamatoensis En piel sana.
M. obtusa En ingle, vestíbulo nasal.
Asociadas a animales
M. pachydermatis Mayoría de animales de sangre caliente, probablemente porque es
muy diverso y tiene asociaciones especie específicas.
M. equina Caballos.
M. nana Canal auditivo de gatos sanos y con otitis externa, en vacas con y
sin otitis externa y en orejas de caballos.
M. caprae Piel sana de cabras y equinos. En humanos poco frecuente.
M. cuniculi Conejo.
M. brasilensis Loro (Brasil).
M. psittaci Loro (Brasil).
M. vespertilionis Murcielágos
Entre las características de este género se encuentra su distintiva morfología y su
afinidad por los lípidos. Mediante microscopía de electrónica se ha evidenciado que
esta levadura posee una pared celular gruesa con múltiples capas, además de realizar
gemación unipolar (Kindo, Sophia, Kalyani, & Anandan, 2004; Swift & Dunbar,
1965). Por otra parte, todas las especies de Malassezia spp. son lipofílicas y
lipidodependientes, pues carecen de la ácido graso sintasa (Fatty Acid Synthase (FAS)
(Celis Ramírez et al., 2020), un complejo multienzimático responsable de la
biosíntesis de ácidos grasos (Jones & Infante, 2015). Su necesidad por adquirir lípidos,
sumado a factores predisponentes en sus hospederos (ej., cambios en el
microambiente cutáneo y/o alteraciones en las defensas del hospedero) podría estar
asociado con los cambios de su estatus comensal a patógeno (Batra et al., 2005;
9
Boekhout, Guého-Kellermann, Mayser, & Velegraki, 2010; C. Cafarchia et al., 2009;
C. Cafarchia & Otranto, 2004; Claudia Cafarchia, Gasser, Figueredo, Latrofa, &
Otranto, 2011). Para ello, Malassezia spp. secreta lipasas y fosfolipasas para degradar
los lípidos del hospedero y usarlos en su metabolismo, este proceso podría iniciar una
respuesta inflamatoria a causa de la liberación de ácidos grasos insaturados libres a
partir de los lípidos presentes en el sebo (Ortiz, Martín, Carrillo-Muñoz, & Payá, 2013;
Plotkin, Squiquera, Mathov, Galimberti, & Leoni, 1996; Riciputo, Oliveri, Micali, &
Sapuppo, 1996).
En las últimas décadas, la incidencia y severidad de infecciones fúngicas ha
aumentado significativamente, con altas tasas de mortalidad y morbilidad, sobre todo
en pacientes inmunocomprometidos (Chen, Lehman, Averette, Perfect, & Heitman,
2013; Vandeputte, Ferrari, & Coste, 2012). Se estima que estas enfermedades
fúngicas afectan aproximadamente 1.2 billones de personas en el mundo con al menos
1.5 millones de muertes al año (Campoy & Adrio, 2017; Chen et al., 2013). Además,
el amplio uso de antifúngicos ha traído consecuencias graves en la terapia antifúngica
debido a la aparición de cepas resistentes (Tobudic, Kratzer, & Presterl, 2012).
Las infecciones superficiales causadas por hongos tienen una mayor incidencia que
las infecciones invasivas, y provoca una impacto negativo en calidad de vida en los
individuos afectados (Campoy & Adrio, 2017). Malassezia spp. por su parte
contribuye en gran medida con este tipo de micosis, pues la mayoría de sus
presentaciones clínicas son infecciones superficiales, por ejemplo entre el 3-10% de
la población padece de dermatitis seborreica, mientras que individuos con VIH (virus
de la inmunodeficiencia humana) esta proporción puede alcanzar entre 30-80%(Celis
Ramírez A.M, Wösten H.A.B, Triana S, Restrepo S, & Cock H, 2017; Salamanca-
Córdoba, M.A et al., 2020).
Por otro lado, a diferencia del desarrollo y uso de antibióticos, postular antifúngicos
resulta más complicado debido a que los hongos son eucariotas, y varias dianas
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potenciales para terapia también se encuentran en humanos, por lo que hay un alto
riesgo de toxicidad (Roemer & Krysan, 2014).
Dado el creciente impacto de infecciones fúngicas y la crisis por resistencia
antifúngicos, es importante buscar nuevos blancos terapéuticos que puedan ayudar a
combatir enfermedades fúngicas. Particularmente para el tratamiento de entidades
clínicas por Malassezia se usan compuestos antifúngicos del grupo de los azoles,
alilaminas y polienos. Sin embargo, debido a la presentación crónica de dichas
entidades es necesario el uso prolongado de dichos agentes, causando la emergencia
de resistencia en esta levadura. Diversos acercamientos, han permitido evidenciar que
esta resistencia a compuestos antifúngicos de la clase de los azoles, puede estar
relacionada con bombas de expulsión, la cuadriplicación en tándem de la región
genómica que contiene los genes necesarios para la síntesis de ergosterol y
biopelículas (Park, Cho, Lee, & Jung, 2020; Rhimi, Theelen, Boekhout, Otranto, &
Cafarchia, 2020).
Con estos antecedentes en contexto, esta revisión se lleva a cabo con el fin de entender
los mecanismos de virulencia e interacción con el sistema inmune de Malassezia spp.,
con el fin de contribuir al conocimiento acerca de estos aspectos importantes en el
grupo de levaduras.
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2. VIRULENCIA Y PATOGÉNESIS
El estado comensal de Malassezia spp. no se puede diferenciar claramente del estado
patogénico, la transición de un estado a otro es probablemente continuo y no algo cualitativo
(on/off) (Xu et al., 2010). Debido a su nicho ecológico, las adaptaciones hospedero
específicas son procesos fundamentales para esta levadura, además, una gran parte de su
potencial patogénico es determinado por la activación de diferentes enzimas que pueden ser:
1) lipolíticas, es decir, que les pueden servir para hidrolizar los lípidos e incorporarlos en sí
misma (ej. lipasas, esterasas, fosfolipasas, lipofosfolipasas) (Ibrahim et al., 1995; Juntachai,
Oura, Murayama, & Kajiwara, 2009), 2) proteolíticas, que les es útil para la degradación de
proteínas (ej. aspartil proteasa) (Coutinho & Paula, 2000; H. Li et al., 2018) y 3) asociadas a
su metabolismo de lípidos, que les permite llevar a cabo procesos biológicos, como la
biosíntesis de la membrana, almacenamiento de energía y homeostasis de energía (ej.
formación de diacilgliceroles (DAG) y triacilgliceroles (TAG)) (Celis Ramírez et al., 2020).
La adquisición eficiente de los nutrientes presentes en su entorno puede determinar el tamaño
de la población de Malassezia spp., así como la calidad y cantidad de productos metabólicos
producidos (Xu et al., 2010). Estos productos metabólicos pueden ser desde ácidos grasos
irritantes que pueden provocar una respuesta inflamatoria en el hospedero, hasta indoles que
pueden regular las cascadas de señalización y consecuente expresión de genes asociados a
una respuesta inmune en el hospedero. Más allá de su capacidad individual de producir
enzimas y moléculas, Malassezia spp. también desarrolla un mecanismo de virulencia grupal:
las biopelículas. Estas redes comunitarias le permite a las colonias de esta levadura adherirse
a una superficie y las protege de compuestos antifúngicos o el reconocimiento y erradicación
del sistema inmune (Angiolella et al., 2018; Figueredo, Cafarchia, & Otranto, 2013),.
2.1 Biopelículas
Tradicionalmente, los microorganismos han sido estudiados en el laboratorio como formas
de vida unicelular. No obstante, en sus hábitats naturales, los microorganismos pueden
encontrarse dentro de redes biológicas ancladas a las superficies (Costerton et al., 1987;
Costerton, Lewandowski, Caldwell, Korber, & Lappin-Scott, 1995; Donlan, 2002). Las
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biopelículas son definidas como comunidades microbiológicas estructuradas, ancladas a la
superficie y envueltas en una matriz de material exopolimérico propio (Prasad, 2017).
Generalmente, el cambio de la forma de vida libre a la formación de biopelículas es dado por
variaciones en el ambiente, los cuales afectan la regulación de la expresión de genes
asociados, permitiendo el cambio espacial y temporal del microorganismo (Desai, Mitchell,
& Andes, 2014; Monds & O’Toole, 2009). Se estima que las biopelículas de patógenos son
responsables directamente o indirectamente de más del 80% de las infecciones por
microrganismos (Fox & Nobile, 2012).
La formación de biopelículas de Malassezia spp. ha sido reportada a partir de catéteres
(Cannizzo et al., 2007). Una vez se forma la biopelícula, se vuelve más complicado tratar la
enfermedad debido a su relación con resistencia a compuestos antifúngicos (Figueredo et al.,
2013), y además podría interferir con el reconocimiento por parte del sistema inmune
(Donlan & Costerton, 2002). Por otra parte, las biopelículas sirven como reservorio de células
que pueden ser fuente de diseminación dado el acceso directo al flujo sanguíneo, lo que
eventualmente podría causar enfermedades sistémicas (Figueredo, Cafarchia, Desantis, &
Otranto, 2012). Aspectos importantes para la formación y prevalencia de biopelículas son la
adherencia a la superficie de colonización (mediada por interacciones hidrofóbicas o por
fosfolipasas) (Angiolella et al., 2018; Brilhante et al., 2018) y producción variable de matriz
extracelular (que puede conferirle a la levadura resistencia incluso, cepa específica)
(Figueredo et al., 2012).
2.1.1 Características de las biopelículas de Malassezia spp.
La formación de biopelículas en estudios in vitro, en materiales como poliestireno y
poliuretano se ha evidenciado para diferentes especies de Malassezia spp., como M.
pachydermatis, M. furfur, M. globosa, M. restricta, M. sympodialis, M. slooffiae (Angiolella
et al., 2018; Brilhante et al., 2018; Cannizzo et al., 2007; Figueredo et al., 2012; Zareei,
Mohammadi, Shahbazi, Roudbary, & Borujeni, 2018).
M. pachydermatis ha sido reportada principalmente asociada a fungemia en niños prematuros
y pacientes inmunocomprometidos, la mayoría de ellos por catéteres intravenosos, eso
sugiere su papel en las micosis relacionadas a catéteres. La habilidad de formar biopelículas
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también se asocia con infecciones causadas por otros patógenos y es considerado un factor
de virulencia (Cannizzo et al., 2007).
La formación de biopelículas es diferente en tiempo y estructura entre bacterias, protozoos y
hongos (Donlan y Costerton, 2002; Ramage et al, 2001; Chandra et al, 2001). Las
biopelículas de M. pachydermatis requieren de 5 días para desarrollarse a diferencia de
Candida albicans que requiere 48h (Cannizo et al, 2007). Además, las biopelículas de esta
levadura son estructuralmente más simples que las de C. albicans, pues no se identifican
hifas sino únicamente conjuntos de blastoconidios, organizados en mono o multi capas con
producción variable de matriz extracelular (Figura 1) (Figueredo et al, 2013). Los
requerimientos nutricionales y propiedades adhesivas podrían ser responsables de esas
diferencias estructurales (Cannizo et al, 2007)
A B
Figura 1: Comparación por microscopía electrónica de la arquitectura de las biopelículas de
Malassezia pachydermatis (A) y Candida albicans (B). Tomado de Figueredo et al., (2012)
y de Prasad et al., (2017) respectivamente.
El primer paso para la formación de las biopelículas de Malassezia spp. es la adherencia de
la levadura a una superficie sólida, pues es necesaria para su colonización e infección
(Angiolella et al., 2018). Esto es causado tanto por la actividad de las fosfolipasas, enzimas
que son importantes en la invasión y colonización de tejidos del hospedero (Brilhante et al.,
2018) como por interacciones hidrofóbicas (Angiolella et al., 2018).
En primer lugar, las fosfolipasas juegan un rol importante en la primera fase de colonización
de la piel de hospederos (adhesión) pues se encontró una relación directa entre la cantidad
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entre la producción de biopelículas y la actividad de las fosfolipasas en cepas de animales
con lesiones de piel (Figueredo et al., 2012). Estos mismos autores aseguran que la
producción de fosfolipasa depende de factores del hospedero (pH, estatus inmune) y factores
celulares (presencia de receptores de membrana específicos).
En segundo lugar, la hidrofobicidad de superficie celular (CSH) es un proceso mediado por
manoproteínas que contribuye a la adhesión de la levadura promoviendo interacciones
hidrofóbicas entre células y superficies biológicas o no biológicas (Angiolella et al., 2018).
Estos autores también encontraron que la hidrofobicidad de superficie celular además de
permitir la formación de biopelículas, confiere resistencia a compuestos antifúngicos e
incrementa la virulencia, protegiendo a Malassezia spp. de ser fagocitada. Dada la alta
cantidad de lípidos que posee esta levadura en su pared celular, es propensa a desarrollar este
tipo de interacciones hidrofóbicas y en consecuencia biopelículas, lo que representa un
potencial problema de salud y puede contribuir con la presencia de infecciones persistentes
(Angiolella et al., 2018).
Después de la adhesión, la biopelícula madura en un conjunto de blastoconidios de una o
múltiples capas encapsulados en una matriz extracelular que puede proveerle a Malassezia
spp. protección frente al daño externo (Figueredo et al., 2013). Una biopelícula madura se
forma típicamente a los 5 días en M. pachydermatis (Cannizzo et al., 2007) pero se evidencia
producción abundante de matriz extracelular a las 48h para M. furfur y M. pachydermatis
(Angiolella et al., 2018; Figueredo et al., 2012). Es importante tener en cuenta la generación
de matriz extracelular, porque podría ser responsable de la emergencia de resistencia a
antifúngicos como se evidencia en el trabajo hecho por Figueredo et al., 2013 donde las
células sésiles son hasta 2000 veces más resistentes a antifúngicos que organismos
plantónicos: los organismos sésiles fueron más resistentes a fluconazol, ketoconazol,
itroconazol, miconazol, posaconazol, terbinafina y voriconazol pues requirieron diluciones
tres veces mayor que las células plantónicas. Además, la matriz y la organización de las
células fúngicas puede variar dependiendo de la cepa en M. pachydermatis y podría dar lugar
a una resistencia antifúngica cepa específica (Figueredo et al., 2012).
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El paso final para la formación de biopelículas es el estadio dispersivo, donde las células de
Malassezia spp. se dispersan de la biopelícula para colonizar y prosperar en otros sitios,
repitiendo el ciclo de nuevo.
2.2 Expresión génica asociada a la infección
Malassezia tiene un genoma relativamente pequeño (7-9 Mb) en comparación a otras
especies cercanas filogenéticamente como Cryptocccocus. Además, dependiendo de la
especie, Malassezia tiene entre 6 y 9 cromosomas (Ianiri & Heitman, 2020). A lo largo del
tiempo, las especies de Malassezia han ganado y perdido numerosos genes. Por ejemplo,
muchas especies han perdido genes asociados a Δ9 desaturasa (OLE1) (a excepción de M.
furfur, M. sympodialis M. pachydermatis y M. furfur atípica), todas las especies han perdido
la Δ3,2 -enoyl-CoA isomerasa (ECI1) y el complejo multienzimático ácido graso sintasa
(FAS), los cuales están relacionados con el metabolismo de lípidos y es por la ausencia de
FAS que son lipidodependientes (Celis Ramírez et al., 2020). También han perdido genes
relacionados con el metabolismo de carbohidratos (Ianiri & Heitman, 2020). No obstante,
Malassezia spp. tiene en su genoma un gran número de genes que codifican para enzimas
que le permiten adquirir lípidos del hospedero, siendo las lipasas y fosfolipasas las más
destacadas (Wu et al., 2015). Además de producir aspartil proteasas que le permite dañar al
hospedero y a otros microorganismos (Coutinho & Paula, 2000; H. Li et al., 2018). Por lo
que, la pérdida de genes asociadas al metabolismo convencional de lípidos y carbohidratos
se ve compensada con abundancia en genes que permiten explotar otras fuentes de carbono
del hospedero. Esto se puede explicar con la hipótesis que dicta que, en el proceso de
adaptación a la piel, Malassezia spp. evolucionó hacia un metabolismo de lípidos como
fuente de carbono (Ianiri & Heitman, 2020).
2.2.1 Metabolismo de lípidos
La formación de ácidos grasos es vital para el funcionamiento de los seres vivos. Estas
biomoléculas son las unidades que conforman las membranas celulares, que son productos
de una biosíntesis celular y requiere un sistema enzimático complejo regulado por numerosos
genes. En hongos, la producción de ácidos grasos sea saturados o insaturados, son vitales
para el mantenimiento y generación de la membrana celular (Singaravelu, Gácser, &
Nosanchuk, 2014).
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Todas las especies de Malassezia spp. son obligatoriamente lípidodependientes. Esta
dependencia es debida a la incapacidad de sintetizar ácido palmítico, el cual es un precursor
de cadenas largas de ácidos grasos (Shifrine & Marr, 1963; Wilde & Stewart, 1968). Esto es
explicado principalmente por la ausencia de FAS (Celis Ramírez et al., 2020), y por esto las
de especies de Malassezia dependen de ácidos grasos para crecer (Dawson, 2007). Como
resultado de esto, esta levadura posee gran cantidad de lípidos en su pared celular, teniendo
hasta 15% más de lípidos que otras levaduras como Saccharomyces spp., la composición de
lípidos le podría conferir a la levadura estabilidad mecánica y osmoresitencia (Brotherton,
1967), y es la responsable de varios factores de virulencia, pues parece protegerla de
fagocitosis y podría favorecer las interacciones hidrofóbicas con superficies dando lugar a
biopelículas debido a su pared celular rica en lípidos (Angiolella et al., 2018).
2.2.2 Lipasas y fosfolipasas
La necesidad de Malassezia spp. por asimilar ácidos grasos externos se refleja en la presencia
de múltiples genes que codifican lipasas y fosfolipasas secretadas. En esta levadura, las
lipasas degradan triacigliceridos (TAG) presentes en el sebo y recoge ácidos grados libres
(Sommer, Overy, Haltli, & Kerr, 2016). Las lipasas juegan un rol clave en el estilo de vida
de Malassezia spp. sobre la piel. Xu et al (2007) encontraron que el genoma de M. globosa
codifica para 14 lipasas, de las cuales 13 se creen que son secretadas. Doce de las lipasas
secretadas pueden dividirse en 2 familias: LIP y Lipasa 3, la otra es L1P1. Además, los
autores detectaron las secuencias de L1P1 en el cuero cabelludo, lo que sugiere la expresión
in vivo de este gen. La actividad de las lipasas es clave para el desarrollo de caspa y dermatitis
seborreica (Ro & Dawson, 2005) siendo M. globosa la especie con mayor actividad
enzimática de las mismas, seguida por M. pachydermatis (Juntachai et al., 2009). Además,
la liberación de estas lipasas puede ser un proceso dependiente de pH como se evidencia en
M. furfur (Juntachai, Chaichompoo, & Chanarat, 2020). Lo anterior puede explicar por qué
en los pacientes con dermatitis seborreica se detecta un pH elevado en el cuero cabelludo a
comparación de individuos sanos.
Las fosfolipasas son enzimas que hidrolizan principalmente glicerofosfolipidos (Juntachai
et al., 2009). A diferencia de las lipasas, las fosfolipasas no son esenciales para el crecimiento
o patogénesis de Malassezia spp., pues unas cuantas lipasas pueden hidrolizar tanto lípidos
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como fosfolípidos (Meray, Gençalp, & Güran, 2018). No obstante, los fosfolípidos son
hidrolizados principalmente por fosfolipasas donde se ha visto mayor actividad de las mismas
en M. pachydermatis con respecto a otras especies (Juntachai et al., 2009). La producción de
fosfolipasas se ha evidenciado en M. furfur, M. pachydermatis, M. globosa, M. restricta
(Ortiz et al., 2013; Xu et al., 2010). En el caso de M. globosa se han encontrado 9 genes que
codifica para fosfolipasas, de los cuales solo 6 se predice que son secretados (Xu et al., 2007).
Lo que sugiere que su papel puede ir más allá de la degradación externa, y puede estar
relacionada directa o indirectamente de cierta forma con otros factores de virulencia como se
ha visto en la formación de biopelículas (Figueredo et al., 2012) o con procesos de
degradación interna, como se evidencia en ratones, donde la fosfolipasa D afecta la
degradación de la tirosina mediada por el proteosoma y por ende la melanogénesis
(Kageyama et al., 2004) .
2.2.3 Aspartil proteasas
Las proteasas son enzimas que podrían hidrolizar las proteínas del hospedero causando daño
en los tejidos, proveer nutrientes, facilitar la adhesión o alterar la respuesta inmune (Xu et al,
2010). Se ha reportado que M. globosa codifica para 17 genes de aspartil proteasa (Xu et al,
2010). En cuanto a su relación con el hospedero se ha visto que MfSAP1 (Aspartil proteasa
1 secretada por M. furfur) tiene una gran diversidad de clivaje de sustratos, pues degrada un
amplio rango de proteína de la matriz extracelular de piel humana además de poseer mayor
actividad catalítica que su homólogo en M. globosa. Adicionalmente, se reporta que esta
proteasa puede interferir potencialmente con la re-epitalización en un modelo de herida, por
lo que tendría un rol importante en el retraso de sanación de heridas (Poh et al, 2020). En
cuanto su a relación con otros microorganismos, se ha reportado que la aspartil proteasa de
M.globosa tiene actividad en contra de las formación de biopelículas de Staphylococcus
aureus, una bacteria que al igual que Malassezia, se encuentra en la piel (Figura 2) (Li et al.,
2018). Por ello, es razonable hipotetizar que la presencia de Malassezia puede representar un
impacto el balance entre bacterias beneficiosas y peligrosas en el hospedero. (Meray et al.,
2018).
18
2.3 Metabolitos secundarios
Los metabolitos secundarios son pequeñas moléculas que no son necesarias para el
crecimiento o desarrollo (Fox & Howlett, 2008). Estas se diferencian de los metabolitos
primarios porque usualmente están relacionados más al metabolismo intermediario que con
el metabolismo primario (Keller, Turner, & Bennett, 2005). La producción de metabolitos
secundarios está controlada por factores de transcripción no relacionados con los grupos de
genes asociados a la biosíntesis (Fox & Howlett, 2008). Tales genes se expresan o reprimen
procesos fisiológicos en respuesta a cambios en el ambiente como pH, temperatura, y
nutrición (Hoffmeister & Keller, 2007; Yu & Keller, 2005). Los microorganismos, en su
proceso de patogénesis, pueden usar estos metabolitos como señales para regular la expresión
génica en comunicación célula-célula (Higgins et al., 2007), para excluir o inhibir a otros
microorganismos del sitio de infección (Dufour & Rao, 2011), o para eludir la defensa del
hospedero (Casadevall, Rosas, & Nosanchuk, 2000).
Los metabolitos secundarios son cruciales para la patogénesis de varias especies de
Malassezia spp.. Los principales son la melanina y los pigmentos derivados del triptófano.
2.3.1 Melanina
La melanina es un polímero irregular que absorbe luz, contiene usualmente indoles y otros
productos intermediarios derivados de la oxidación de la tirosina (Riley, 1997). En hongos,
la producción de melanina se relaciona con la virulencia. Además, la melanina protege a estos
organismo de daño del ambiente (Eisenman & Casadevall, 2012).
Existen 2 vías de biosíntesis de melanina en hongos: 1) la vía dihidroxinaftaleno (DHN),
donde los precursores (acetil coA o malonil coA) son producidos endógenamente. Esta vía
inicia con la formación de 1,3,6,8-tetrahidroxinaftaleno (1,3,6,8-THN) y a través de varias
reacciones enzimáticas, termina con la formación de DHN, la consecuente polimerización
de DHN termina siendo la melanina (Eisenman & Casadevall, 2012; Keller et al., 2005). 2)
La vía L-3,4 dihidroxifenilalanina (L-DOPA), donde se puede iniciar con L-DOPA o tirosina.
Si se inicia con L-DOPA esta es oxidada a dopaquinona por la enzima laccasa. Si se comienza
con la tirosina, esta es convertida a L-DOPA y luego a dopaquinona (ambos pasos se
catalizan con la enzima tirosinasa). Después de varios pasos, la dopaquinona, ya sea de L-
DOPA o tirosina, termina convirtiéndose en dihidroxindoles que se polimerizan para formar
19
la melanina (Eisenman & Casadevall, 2012; Land, Ramsden, & Riley, 2004; Langfelder,
Streibel, Jahn, Haase, & Brakhage, 2003; Riley, 1997) .
Es posible que Malassezia spp. use la vía de L-DOPA, pues se ha visto que esta levadura.
puede producir este pigmento en medio L-DOPA pero no en agar tirosina, lo que indica que
la melanogénesis puede ocurrir en una vía bioquímica independiente de tirosina (Gaitanis,
Chasapi, & Velegraki, 2005). En Malassezia spp. la oxidación de L-DOPA solo se da después
de la disrupción de la membrana, lo que sugiere que la fenoloxidasa, una enzima que media
la producción de ,melanina no es secretada, sino que está anclada a la pared celular o unida
a la membrana plasmática como ocurre con Cryptococcus neoformans (Gaitanis et al., 2005).
Además, se ha visto que L-DOPA, en conjunto con ácido kojico, puede inducir la formación
de hifas in vitro (Youngchim, Nosanchuk, Pornsuwan, Kajiwara, & Vanittanakom, 2013).
Por otro lado, se ha discutido la contribución de Malassezia spp. con la progresión de la
enfermedad de Parkinson, dado que las neuronas dopaminérgicas poseen L-DOPA, esta
levadura podría invadirlas y consecuentemente contribuir a la acumulación de melanina
(Laurence, Benito-León, & Calon, 2019).
2.3.2 Pigmentos indoles derivados del triptófano
Estudios relacionados con el metabolismo en Malassezia spp. mostraron que M. furfur
produce pigmentos en agar selectivo que solo tenía el aminoácido triptófano y una fuente de
lípidos (Peter Mayser, Imkampe, Winkeler, & Papavassilis, 1998). La producción de
pigmentos es dependiente de la presencia de triptófano. La formación de los mismos es
característico de M. furfur, aunque algunas cepas de M. pachydermatis pueden producir estos
pigmentos también, sin embargo en menor medida (Hossain et al., 2007; P. Mayser, Töws,
Krämer, & Weiß, 2004). La química de estos compuestos puede explicar diversos aspectos
de la pitiriasis versicolor, pues sustancias como las pitiarubinas y pitiriacitrinas pueden ser
las responsables de la hiperpigmentación roja y amarilla respectivamente (Hort & Mayser,
2011). Además, la pitirialactona posee un compuesto bisindol flourescente que puede servir
como un aceptor de moléculas desechadas “radical scanvenger” y también como un protector
de luz debido a su estructura mesomérica (Peter Mayser et al., 2003).
La malassezina y otros indoles como la indirubina, el indolo[3,2-b]carbazol [ICZ], y el
formilindolo[3,2-b]carbazol han mostrado ser fuertes ligandos del receptor aryl de
20
hidrocarbono (AHR por sus siglas en inglés). Las AHRs son proteínas receptoras expresadas
en células humanas que regula la respuesta celular frente a determinados compuestos a través
de la expresión génica (Gaitanis, Velegraki, Magiatis, Pappas, & Bassukas, 2011; Magiatis
et al., 2013). La activación de la vía de señalización de AHR debida a estos indoles media la
apoptosis de melanocitos e inhibición de tirosinasa (Harada, Saito, Sugita, & Tsuboi, 2015;
Peter Mayser & Gaitanis, 2010). La muerte de estos melanocitos podría explicar la
despigmentación en pitiriasis versicolor.
Figura 2. Malassezia spp. y sus principales mecanismos de virulencia. La levadura toma
lípidos nutrientes del hospedero. Los lípidos, hidrolizados por lipasas y fosfolipasas, son
necesarios para el metabolismo de lípidos y formación de la pared celular rica en lípidos. L-
DOPA y triptófano son los precursores para melanina y compuestos indólicos,
respectivamente. Las aspartil proteasas dañan el tejido del hospedero, inhiben la re-
epitalización y también inhiben la formación de biopelículas de Staphylococcus aureus.
Fuente: autor
21
3. INTERACCIÓN CON EL SISTEMA INMUNE
El paso más importante para establecer una respuesta inmune contra los microorganismos es
el reconocimiento por el hospedero. Esto se logra por medio de la detección de patrones
moleculares conservados, llamados patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs)
que pueden abarcar desde componentes de la pared celular hasta componentes intracelulares
(Prasad., 2017). Malassezia spp. se encuentra normalmente en las superficies de la piel y
mucosas (Theelen et al., 2018). Cuando esta levadura logra atravesar las barreras del epitelio,
la principal problemática que afronta son las células del sistema inmune. Estas células del
hospedero están preparadas para la detección de PAMPS con el propósito de poder eliminar
a los microorganismos exógenos. Inicialmente, Malassezia spp. interactúa con células de la
piel como los queratinocitos y posteriormente con células del sistema inmune innato como
células dendríticas residentes (DCs por sus siglas en inglés), macrófagos y células mieloides
que son reclutadas al sitio de infección (Sparber & LeibundGut-Landmann, 2017). Después,
las células presentadoras de antígenos (ej. macrófagos, DCs) se encargan de procesar y
presentar el antígeno a las células del sistema inmune adaptativo, los linfocitos, con el fin de
generar una respuesta inmune adaptativa frente a esta levadura (Kennedy, 2010). La
composición de la pared celular de Malassezia spp. ha sido poco estudiada pero se sabe que
varias especies de Malassezia son capaces de producir (1,3)-glucanos y (1,6)-glucanos,
galactofurano, y manano (Stalhberger et al., 2014). Un ejemplo de ello es la pared celular de
Malassezia restricta que está compuesta de quitina (5%) quitosán (20%), β-(1–3)-
glucano(5%), β-(1–6)-glucano (70%), composición de polisacáridos única entre los hongos
(Stalhberger et al., 2014; Velegraki, Cafarchia, Gaitanis, Iatta, & Boekhout, 2015). Además,
las especies de Malassezia poseen gran porcentaje de lípidos en su pared; M. furfur tiene 15%
de lípidos en su pared, proporción significativamente más alta de lo que se encuentra en
Saccharomyces spp. (Thompson & Colvin, 1970). Este diverso repertorio de biomoléculas
que Malassezia spp. tiene en su superficie podría ampliar el marco en que puede ser detectada
y eliminada por el sistema inmune. Es por ello, que el propósito de este capítulo es discutir
sobre la interacción que tiene Malassezia spp. con los distintos receptores y células del
sistema inmune del hospedero.
22
3.1 Receptores del sistema inmune
Para el reconocimiento directo de los PAMPs de especies de Malassezia, las células del
sistema inmune innato usan receptores citoplasmáticos o membranales que reconocen
patrones del patógeno (PRRs) (Prasad, 2017). Su tarea es reconocer elementos extraños
exógenos para posteriormente iniciar una cascada de señalización que activa una respuesta
que busca neutralizar tales elementos. También se puede dar un reconocimiento indirecto en
donde componentes solubles, como el sistema de complemento y anticuerpos, se adhieren a
la levadura y consecuentemente son detectados por receptores opsonizantes (Prasad, 2017).
Los PRRs se dividen en varias familias: las lectinas de tipo C (CLRs), los receptores tipo
Toll (TLRs), los receptores tipo NOD (NLRs) y los receptores tipo RIG (RLRs) (K. Li &
Underhill, 2020). No obstante, para Malassezia spp. solo se ha visto interacción directa entre
CLRs, TLRs y NLRs (Tabla 2) (Figura 3).
3.1.1 Receptores de lectinas tipo C
Los receptores de lectina tipo C son un grupo grande de receptores con más de 1000
miembros caracterizados por la expresión de al menos un dominio CTLD en la superficie
celular. Estos receptores tienen una pequeña cola intracelular o un dominio transmembranal
que facilita la interacción con una segunda proteína que media la señalización, la FcRγ (Fc
receptor common gamma chain por sus siglas en inglés) (K. Li & Underhill, 2020).
Receptores de la familia de las Dectinas 1 y las Dectinas 2 de los CLRs han mostrado ser
importantes para el desarrollo de una respuesta inmune antifúngica, a través del
reconocimiento de varios componentes de la pared celular (Prasad, 2017). El reconocimiento
por parte de los CLRs ya sea directo (ej Dectina 1) o por medio de la asociación con el
receptor Fc cadena γ (ej, Dectina-2, Mincle, Dectina-3) da lugar a la activación de la vía de
Sγk/PKC/CARD9/Bcl-10/MALT1 y consecuentemente se van a expresar factores de
transcripción como NF-κB dando lugar a una respuesta inmune. Adicionalmente, algunos
CLRs pueden dar lugar a la señalización de la vía de la quinasa RAF1 (proto-oncogen
serina/treonina-protein quinase) (Hardison & Brown, 2012) .
23
3.1.1.1 Dectina 2
La Dectina-2 se expresa en macrófagos, neutrófilos, y células dendríticas. El domino de
unión a carbohidrato de la Dectina-2 tiene el motivo EPN clásico de unión a carbohidrato
(Glu-Pro-Asn) y puede unirse a estructuras con alto contenido de manosa en una forma
dependiente de calcio (K. Li & Underhill, 2020; McGreal et al., 2006). A diferencia de la
Dectina-1, la Dectina-2 no tiene un motivo ITAM o hemITAM (por sus siglas en inglés,
immmunoreceptor tyrosine-based activation motif y hemi-immunoreceptor tyrosine-based
activation motif, respectivamente) en su cola citoplasmática, en cambio la Dectina-2 se asocia
al motivo ITAM de la cadena del receptor Fcγ (FcRγ) para poder dar lugar a la señalización
(K. Li & Underhill, 2020).
Ishikawa et al. 2013 encontraron que este receptor reconoce a Malassezia spp. por medio de
los residuos α-1,2-manosil de una manobiosa y sugieren que la Dectina-2 puede reconocer a
múltiples ligandos (glicanos, proteínas, y posiblemente cualquier tipo de complemento)
siempre y cuando tenga residuos α-1,2-manosil y también produce citocinas proinflamatorias
como TNF. Este receptor también es importante para el engolfamiento, maduración de
fagosoma, desplazamiento y migración de macrófagos en M. dermatis y M. globosa pues la
eficiencia de estas características es reducida en ratones deficientes de Dectina-2 (Haider
et al., 2019). Además, se ha encontrado que Mala s13, un alérgeno de Malassezia spp., se
puede unir a la Dectina-2 dando lugar a la producción de IL-1β, esta interacción podría
ayudar a entender el fenotipo Th2/Th17 encontrado en pacientes con dermatitis atópica
(Roesner et al., 2019). En definitiva, la Dectina-2 es un receptor importante en el
reconocimiento de Malassezia y en su consecuente respuesta inmune pues puede evocar
respuesta inflamatoria y su ausencia se asocia a una suceptibilidad alta.
3.1.1.2 Mincle
El Mincle es un receptor que se expresa en macrófagos, neutrófilos, células dendríticas, y
células B, al igual que la Dectina-2 posee una cola citoplasmática corta que carece de los
motivos para la señalización por lo que se asocia con FcRγ para dar lugar a la señalización
intracelular (K. Li & Underhill, 2020). Este receptor es expresado a niveles bajos en
condiciones normales, pero se transcribe fuertemente en células mieloides después de la
24
exposición a estímulos inflamatorios como LPS, TNF, IL-6 e INFγ (Shiokawa, Yamasaki, &
Saijo, 2017).
En la superficie de Malassezia spp., a diferencia del manano, se ha mostrado que la α-manosa
si es reconocida por Mincle (Yamasaki et al., 2009). En macrófagos con inhibición de Mincle
expuestos a Malassezia se observa una reducción significativa en la producción de las
citocinas/quimiocinas CXCL2, CXCL1, TNFα, IL-10 así como una reducción de sus
respectivos transcritos de mRNA, por lo que el Mincle es un receptor crítico para los
macrófagos para desarrollar una respuesta inflamatoria contra Malassezia spp. Como
resultado, in vivo, los ratones deficientes de Mincle son más susceptibles a la infección por
M. pachydermatis, ejemplificado en una reducción de producción de IL-6 y una supresión de
la infiltración de neutrófilos inducidos por Malassezia en la cavidad peritoneal de estos
animales (Yamasaki et al., 2009). También se ha mostrado que ratones deficientes de Mincle
presentan menor eficiencia en el engolfamiento de M. dermatis y dificultad en el
desplazamiento y migración de macrófagos en el caso de M. dermatis y M globosa. (Haider
et al., 2019).
Además, se ha visto que el Mincle reconoce selectivamente a Malassezia spp. detectando
ligandos con una gentobiosa, un disacárido compuesto de dos unidades de glucosa y con
enlazamiento β-1,6 y 2 ácidos grasos unidos por enlaces esteres a los grupos hidroxilos del
cuerpo de glicerol y ligandos con 2 ácidos grasos manosilados y un ácido graso
manobiosilado con enlazamiento β-1,2, los 3 unidos a un cuerpo de manitol. Se cree que un
glicolípido bipolar con disacárido compuesto de glucosa o manosa unido a ácidos grasos
podría ser la estructura mínima que detectaría Mincle como ligando y que la longitud de
ácidos grasos de Malassezia spp. no influenciaría críticamente la interacción del ligando con
Mincle (Ishikawa et al., 2013).
3.1.1.3 Langerina
La langerina se expresa en células de Langerhans (LC) y en células dendríticas dermales
Langerina-positivas, un conjunto de células dendríticas presentes en la piel y en superficies
mucosas. (Prasad, 2017). La Langerina es una proteína transmembranal tipo 2 que contiene
un dominio que reconoce carbohidratos de una forma calcio-dependiente con una cola
citoplasmática rica con motivos ricos en prolina. Forma trímeros en la superficie e induce la
25
formación de gránulos de Birbeck que se cree que hacen parte de la vía de reciclamiento
endosomal (de Jong et al., 2010; Valladeau et al., 2000).
La Langerina es una lectina con especificidad en manosa. No obstante, reconoce a M. furfur,
la cual tiene bajo contenido de manosa en la pared celular. (de Jong et al., 2010; Shibata,
Saitoh, Tadokoro, & Okawa, 2009). M. furfur reacciona con anticuerpos anti-β-1,3 glucano
por lo que se cree que la interacción entre langerina y esta levadura se da por medio de
estructuras de β-glucano (de Jong et al., 2010).
3.1.1.4 Colectinas
Las colectinas son un grupo de CLRs, estas proteínas son secretadas y se unen directamente
a los microbios por medio de sus dominios de lectina tipo C y favorecen la fagocitosis. Las
colectinas reconocen carbohidratos en la superficie de microorganismos (principalmente
manosa y N-acetil-glucosamina) (K. Li & Underhill, 2020). Entre los miembros de las
colectinas se encuentra la lectina de unión a manosa (MBL) que se une a carbohidratos como
manosa, N-acetilglucosamina, N-acetilmanosamina, glucosa, y fucosa de la pared celular de
microorganismos. La MBL puede activar el sistema de complemento por la vía de lectina o
dar lugar a la fagocitosis actuando como un receptor de opsonización a través de la unión de
receptores de colectina (ej, C1qR) (K. Li & Underhill, 2020; Wetering, Golde, & Batenburg,
2004).
Estudios han mostrado que Malassezia spp. podría estar implicada en procesos de
carcinogenésis; a través de la inducción de un efecto tumoral por medio de un mecanismo
que involucra a MBL. Esto indica que posiblemente Malassezia spp., posee algún ligando
que se una al MBL. No obstante, no hay evidencia de esto (Aykut et al., 2019; Sparber, Ruchti,
& LeibundGut-Landmann, 2020).
3.1.1.5 Dectina-1
La Dectina-1 se expresa principalmente en macrófagos mieloides, células dendríticas, y
neutrófilos. También se expresa en un conjunto de linfocitos T del bazo que expresan Gr-1
en su superficie (linfocitos T Gr-1+) aunque a un nivel muy bajo (K. Li & Underhill, 2020;
Taylor et al., 2002). La Dectina-1 también se expresa en células B, eosinófilos, y mastocitos
y fue identificada principalmente como receptor de β-1,3 glucano (K. Li & Underhill, 2020;
Willment & Brown, 2008). Posee una cola citoplasmática con un motivo hemITAM, el cual
26
es esencial para la señalización (K. Li & Underhill, 2020). Una vez el ligando se ha unido al
receptor, la Dectina-1 estimula la producción de citoquinas proinflamatorias de la via
SγK/CARD (Shiokawa et al., 2017).
Se ha encontrado que tanto Mala s13, un alérgeno de Malassezia spp., como la thioredoxina
(paralago humano genéticamente conservado que actúa como un patrón molecular asociado
a daño DAMP) se pueden unir a la Dectina-1 dando lugar a la producción de IL-1β e IL-23,
esta interacción podría ayudar a entender el fenotipo Th2/Th17 encontrado en pacientes con
dermatitis atópica (Roesner et al., 2019).
3.1.2 Receptores tipo Toll
Después del descubrimiento del rol de los receptores Toll en la defensa por parte de
Drososphila spp. hacia infecciones fúngicas, 10 homólogos humanos llamados receptores
tipo Toll se han caracterizado y estudiado. Los TLRs pueden dividirse en dos grupos
principales, aquellos que se expresan en la superficie celular involucrados en el
reconocimiento de lípidos, proteínas y polisacáridos (TLR 1,2,4,5,6 y 10), y aquellos que se
expresan en compartimientos intracelulares involucrados en el reconocimiento de ácidos
nucleicos (TLR 3, 7, 8, 9) (Prasad, 2017). Este mismo autor afirma que los TLR reconocen
PAMPs por un dominio extracelular rico en leucina, seguido de una región transmembranal
y finalmente un dominio intracelular TIR involucrado en la transducción de señal. Una vez
los receptores reconocen sus ligandos, los TLRs se dimerizan y reclutan una proteína
adaptadora llamada MyD88, la cual, a través de IRAK, induce la activación de factores de
transcripción como, NF-κB, AP1 y elementos que estimula la respuesta de IFN dando lugar
a un desarrollo de respuesta inmune.
3.1.2.1 Receptor tipo Toll 2 y Toll 4
El TLR2 reconoce a Malassezia spp. induciendo la producción de citocinas proinflamatorias
IL-1α, IL-6 en infecciones por M. furfur, M. globosa y M. restricta, e IL-8 en M. furfur y M.
globosa en las primeras 8h de infección, también induce la producción de citocinas
inmunoreguladoras (TGF-β e IL-10) (Donnarumma et al., 2014). La IL-8 está involucrada en
el proceso inflamatorio estimulando la migración de neutrófilos y linfocitos. La IL-6 es una
citocina inducible producida poco después de IL-1α e TNFα. La IL-10 inhibe la presentación
de antígenos en macrófagos y células dendríticas y la proliferación de células T CD4+. IL-
27
10 y TGF-β1 interfieren en el desarrollo de inmunidad celular protectora. Esta producción
podría ayudar a Malassezia spp. a persistir y evadir su eliminación (Donnarumma et al.,
2014). En otro estudio se muestra que, para M. sympodialis, la producción de IL-6 aumenta
significativamente en mastocitos con TLR2 y receptores IgE (Christine Selander, Engblom,
Nilsson, Scheynius, & Andersson, 2009). Por otro lado, Malassezia induce la expresión de
TLR2 y TLR4 en queranocitos humanos el cual media la producción de péptidos
antimicrobianos β defensina 2 y β defensina 3 en el estrato corneo durante la infección por
pitiriasis versicolor (Brasch, Mörig, Neumann, & Proksch, 2014).
3.1.3 Receptores tipo NOD y activación del inflamosoma por Malassezia spp.
Los receptores tipo NOD (NLRs) son un grupo de receptores intracelulares que se dividen
en 3 grupos: NOD, NLRPs, e IPAF/NAIP. Entre los NLRPs, NLRP1, NLRP3, NLRC4 y
AIM2 junto con la proteína adaptadora ASC y la proteína efectora caspasa 1 forman un
complejo proteico intracelular llamado inflamosoma (Prasad, 2017). Se ha visto que
Malassezia spp. puede inducir la formación del inflamosoma a través de una señalización
dependiente del receptor Dectina-1 (Kistowska et al., 2014).
Los NLRP toman parte en la formación del inflamosoma que es un complejo multiproteíco
el cual procesa pro-IL-1β y pro-IL-18 (Prasad, 2017). Kitsowska et al., 2014 mostraron
Malassezia spp. activa el inflamosoma mejor descrito, NLRP3, pues varias especies de esta
levadura pueden inducir una activación fuerte de este complejo por medio de señales
dependiente de SγK asociado al receptor CLR Dectina-1. La Dectina-1 reconoce
principalmente β-1,3 glucanos. No obstante, la pared celular de las levaduras de Malassezia
spp. tiene poca cantidad del mismo. Sin embargo, bloqueando Dectina-1, un receptor que
reconoce principalmente β-1,3 glucano, se observó una disminución significativa de
producción IL-1β en una exposición frente a Malassezia spp. (Kistowska et al., 2014). Esto
podría indicar una posible versatilidad de reconocimiento de ligando por parte de la Dectina-
1.
28
Tabla 2. Receptores del sistema inmune y sus ligandos.
Familia Receptor Ubicación Ligando Referencia
CLR Dectina-1 Superficie Malas13,
thioredoxina Roesner (2019)
CLR Dectina-2 Superficie α-1,2 manosa
Haider et al
(2019), Roesner
(2019),
Ishikawa
(2013)
CLR Mincle Superficie
α- manosa,
gentobiosa,
ácido graso
manobiosilado
Yamasaki et al.
(2009), Haider
et al (2019),
Ishikawa
(2013)
CLR Langerina Superficie β-glucano
de Jong (2010),
Shibata et al.,
(2009)
CLR MBL Secretado Desconocido
Sparber (2020),
Aykut et al
(2019)
TLR TLR2 Superficie Desconocido
Donnarumma
(2014), Brasch
2014
TLR TLR4 Superficie Desconocido Brasch (2014)
NLR NLRP3 Citoplasmático Desconocido Kitsowska
(2014)
29
Figura 3. Visión general de los PRRs involucrados en la respuesta inmune a Malassezia spp.
Los receptores de superficie y solubles (Dectina-2, Dectina-1, Mincle, Langerina, MBL,
TLR-2 y TLR-4) reconocen diversos componentes de la levadura, lo que va a dar lugar a
cascadas de señalización mediadas por Syk en Dectina-1, Dectina-2, y Mincle y mediadas
por MyD88 en TLR4 y TLR2. Finalmente, ambas cascadas van a activar al factor de
transcripción NF-κB, desembocando una respuesta inmune. El NLRP es activado por la
señalización Syk de la Dectina-1 lo cual permite la formación del inflamosoma. Aunque no
se ha visto interacción directa de Malassezia spp. con MBL, se ha visto que puede promover
la carcinogénesis por medio de un mecanismo asociado a MBL. Created with BioRender.com
3.2 Células efectoras en la defensa contra Malassezia spp.
El reconocimiento de los PAMPs de Malassezia por medio de los PRRs da lugar a la
activación de una respuesta inmune innata y adaptativa, en donde varias células efectoras
como fagocitos, células NK y linfocitos que enfrentan la invasión de la levadura (Prasad,
2017).
30
3.2.1 Fagocitos
La invasión de la barrera epitelial por Malassezia induce la producción de quimiocinas las
cuales atraen células fagocíticas del sistema inmune innato como neutrófilos
polimorfonucleares, macrófagos, y células dendríticas al sitio de infección. Estas células son
importantes en para la fagocitosis y eliminación de Malassezia spp.
Se ha demostrado que la fagocitosis y eliminación de Malassezia spp. por los neutrófilos es
un proceso dependiente del sistema de complemento (Richardson & Shankland, 2009). La
fagocitosis de Malassezia spp. por neutrófilos es máxima a los 40 minutos, pero solo mueren
el 5% de las levaduras después de 2 horas, este es un valor muy bajo ya que, en otros estudios
se han mostrado que la fagocitosis de otros géneros de hongos puede ser de hasta el 80%
(Boekhout et al., 2010; Cech & Lehrer, 1984; Murphy, 1991). Se han propuesto varias
posibles explicaciones para justificar la incapacidad de neutrófilos para degradar a
Malassezia spp. Cuando esta levadura crece con ácido oleico, esta produce ácido azelaico
(Boekhout et al., 2010; Nazzaro Porro & Passi, 1978). El ácido azelaico disminuye la
producción de especies reactivas de oxígeno (O2 −, OH, H2O2) de neutrófilos (Akamatsu,
Komura, Asada, Miyachi, & Niwa, 1991; Boekhout et al., 2010). Esto protegería a
Malassezia spp. de la muerte por acidificación en el fagolisosoma de los neutrófilos. Otra
explicación que se ha propuesto es que Malassezia, al poseer una capa tipo capsula rica en
lípidos podría protegerla de la fagocitosis (Boekhout et al., 2010; Mittag, 1995).
También se ha visto que Malassezia spp. puede usar algunos metabolitos del triptófano para
inhibir la actividad de los neutrófilos. M. furfur puede convertir el triptófano en varios indoles
como las pitiriarubinas (a, b y c) las cuales causan una disminución en la producción de
especies reactivas de oxígeno, siendo la pitiriarubina C la más activa (Boekhout et al., 2010;
Krämer et al., 2005).
En el caso de macrófagos se ha observado una gran actividad fagocítica, pero baja actividad
microbicida en contra de M. furfur y M.pachydermatis. Se cree que esto podría deberse a la
producción de indoles por parte de Malassezia spp. (malassezina, pitiriacitrina, entre otros)
que son ligandos del receptor Aryl hidrocarbono (AhR) dando lugar a una disminución de la
producción de citocinas proinflamatorias (De Farias Moreira et al., 2019).
31
3.2.2 Muerte por mecanismos no oxidativos
Entre los mecanismos no oxidativos, está la producción de péptidos antimicrobianos,
hidrolasas, restricción de nutrientes y formación de redes extracelulares de neutrófilos
(NETs). Varios péptidos microbianos derivados de la piel han mostrado capacidad
microbicida contra Malassezia spp. como LL-37, cathelicidina, afectando la integridad de la
membrana celular del hongo (Lee, Sun, Qian, & Huang, 2011; Ramanathan, Davis, Ross, &
Blecha, 2002). La defensina β2 (HβD2) es otro péptido antimicrobiano producido en la piel,
se ha demostrado que cuando M. furfur se cultiva con queratinocitos, estos internalizan la
levadura y sobreexpresan HβD2 la cual puede actuar puede actuar como un quimioatrayente
para células dendríticas y células T (Donnarumma et al., 2004). Además, entre las hidrolasas.
La lisozima puede inhibir a Malassezia spp. (Nakamura, Kano, Murai, Watanabe, &
Hasegawa, 2000). Por otro lado, el hospedero también puede intentar limitar el acceso de
nutrientes esenciales que Malassezia spp. requiere para crecer, en un proceso llamado
inmunidad nutricional, por ejemplo, limitando el acceso a hierro como se ha visto con la
proteína transferrina, la cual puede inhibir el crecimiento de M. pachydermatis in vitro
(Biasibetti, Rapacioli, Bruni, & Martello, 2020; Bond, Kim, & Lloyd, 2005).
3.2.3 Células natural killer
Las células natural killer (NK) son linfocitos del sistema inmune innato cuyo rol se asocia
normalmente a la erradicación de células cancerígenas y células infectadas con virus, pero
también están involucradas en respuesta contra hongos. Las células NK matan células por
medio de la libración de perforinas y granzimas que tienen en sus gránulos, apoptosis
mediada por fas-ligando, además interactúan con otras células del sistema inmune por medio
de la producción de citocinas y quimiocinas (Prasad, 2017). Buentke et al., 2000 reportaron
que en la piel de pacientes con dermatitis atópica (AD) hay menor número de células NK que
en individuos sanos. Los autores también notaron que cuando se co incuba Malassezia spp.
con células dendríticas, estas últimas son menos susceptible a la lisis de las NK con respecto
a las células que no interactuaron con la levadura y además se estimula la producción de IL-
8, IL-6, y INFγ. Buentke et al., 2000 piensa que eso puede ser causado por que las células
dendríticas presentan antígenos de Malassezia spp. a las células T y por esta razón es menos
probable que las células NK las detecte como células defectuosas o infectadas y en
consecuencia son resistentes a la lisis de las células NK. Es decir, la interacción de
32
Malassezia spp. con las células dendríticas evita que estas últimas sean matadas y por ende
pueden contribuir a la respuesta inflamatoria y defensa del hospedero (Nowicka & Nawrot,
2019).
3.2.4 Linfocitos T, linfocitos B y respuesta inmune humoral
Junto a la fagocitocis, las células de Langerhans tienen un rol en la presentación de antígenos
y en el primer contacto con los linfocitos T vírgenes (células que no han detectado un
antígeno antes). Dependiendo del estímulo y consecuente señalización por medio de los
PRRs y producción de citocinas, las células dendríticas pueden interactuar con las células
vírgenes T CD4 para que se polaricen en diversas células T helper (Th): Th1, Th2, Th17 o
células T reguladoras (Treg) (Prasad, 2017). Chen & Hill, 2005 proponen que M.
pachydermatis podría producir antígenos que penetran la piel y que pueden ser capturados
por las células de Langerhans o células dendríticas dermales presentadoras de antígenos.
Estas células entonces migrarían a los nódulos linfáticos regionales y presentaría el antígeno
a los linfocitos T por medio del complejo mayor de histocompatibilidad clase II (MHCII), el
cual en conjunto con diferentes citocinas ambientales podría estimular que las células
precursoras Th helper (Th0) se diferencien en Th1, Th2, o Th17. Un ambiente dominado
principalmente por IL-12 favorecería el desarrollo de células Th1 y su respuesta inflamatoria
consecuente, por otro lado la IL-4 estimularía la diferenciación hacia Th2, inhibiendo la
inflamación) (Prasad, 2017). Recientemente se encontró que Malassezia spp. también induce
polarización hacia Th17, la cual ocurre en un ambiente con dominancia de IL-6 y IL-23,
produciendo IL-17, esta respuesta frecuentemente favorece la inflamación y daño de tejido.
De igual forma la IL-6 inhibe la diferenciación de células Treg, una población de células con
funciones supresoras, las cuales participan en el balance entre Th17 y Treg. La IL-10 y otras
citocinas estimulan a las células Treg para que produzcan más IL-10 lo que disminuye la
producción de citocinas proinflamatorias (Sparber et al., 2019).
Por otro lado, los linfocitos B son parte del sistema inmune adaptativo y actúa en la respuesta
inmune humoral, mediante la secreción de anticuerpos. Además, ellos pueden presentar
antígenos y producir citocinas y quimiocinas (Prasad, 2017).
Las células T helper pueden activar los linfocitos B y estimularlos para que se diferencien en
células plasmáticas productoras de anticuerpos. Con la secreción de IL-2 e IFNγ, las células
33
Th1 pueden estimular la producción de anticuerpos IgG, mientras que la secreción de IL-4 e
IL-13 de las células Th2 estimula la producción de anticuerpos IgE (Chen & Hill, 2005)
(Figura 4).
3.2.4.1 Células Th 17
La inmunidad tipo 17 es conocida por su efecto protector en contra de infecciones fúngicas
en los tejidos de barrera. Las células Th 17 se caracterizan por la producción de las citocinas
IL-17 e IL-22 y son cruciales para la respuesta contra Malassezia spp.. En modelos murinos
se ha visto que Malassezia spp. induce una respuesta inmune tipo Th17 la cual es central para
la prevención del crecimiento descontrolado de la levadura en la piel (Sparber et al., 2019).
En este estudio se muestra que la IL-17 tiene dos roles; un rol antifúngico y un rol en la
inflamación de la piel cuando la integridad de la misma es afectada por Malassezia, además
la respuesta la subpoblación de células Th17 constituye una cantidad significante de las
células T específicas para Malassezia spp. en pacientes humanos con dermatitis atópica
(Sparber et al., 2019).
3.2.4.2 Células Th2
Muchos alérgenos de Malassezia spp. inducen una respuesta específica IgE. Experimentos
in vitro han mostrado que Malassezia spp. libera más alérgenos en ambientes menos ácidos
(pH a 6.00) el cuál representa la condición de dermatitis atópica, que en pH más ácidos (5.50)
que representa el ambiente de una piel sana (C. Selander, Zargari, Möllby, Rasool, &
Scheynius, 2006). El alérgeno Mala s 13 es muy parecido a su homólogo humano
(thioredoxina, un DAMP), las células T que respondan a este alérgeno puede tener
reactividad cruzada a esta proteína humana, lo que podría contribuir a la inflamación en
dermatitis atópica. Adicionalmente, otro alérgeno, Mala s11 tiene una secuencia muy similar
a la enzima correspondiente humana, la manganeso superoxido dismutasa, una enzima que
cataliza la dismutación de superóxido en oxígeno y peróxido de hidrógeno. Por lo que, al
igual que Mala s 13 podría activar las células T para que reaccionen en contra de las proteínas
humanas y de esta forma promover la inflamación de la piel. Se cree que la interacción de
estos alergenos (Mala s11 y Mala s13) con el sistema inmune puede estar dada ya sea por, el
encuentro directo de la levadura y el sistema inmune una vez atraviesa la piel, o por liberación
34
de proteínas inmunogénicas por medio de vesículas (Glatz, Bosshard, Hoetzenecker, &
Schmid-Grendelmeier, 2015).
3.2.4.3 Células Th1
Las células Th1 se caracterizan por la producción de IFNγ, una citocina importante para la
activación de los fagocitos y posterior muerte de Malassezia spp. En la fase aguda de
dermatitis atópica se ve predominantemente la respuesta Th2, pero en lesiones crónicas
ocurre un cambio a Th1, esto es causado probablemente por los altos niveles de IL-12
(Ashbee & Evans, 2002). Además, en presencia de antígenos de Malassezia spp. los pacientes
con dermatitis seborreica, han producido más IL-2 e IFN γ en comparación a individuos sanos,
lo que sugiere que una respuesta tipo Th1 es característica en pacientes con dermatitis
seborreica (Laurence et al., 2019; Neuber, Kröger, Gruseck, Abeck, & Ring, 1996).
Figura 4. Células efectoras y sus mecanismos de defensa en contra de Malassezia spp en la
piel. El epitelio actúa como una barrera física contra de la levadura. Cuando la levadura
atraviesa el epitelio, los fagocitos (ej. macrófagos y neutrófilos) son atraídos desde los vasos
sanguíneos hasta el sitio de infección, e intentaran fagocitar y matar a la levadura usando
35
especies reactivas de oxígeno (ROS). En ese instante, una célula presentadora de antígenos
(APC) (ej. células dendríticas) procesa los antígenos de Malassezia spp. para luego migrar a
los nódulos linfáticos con el fin de estimular la diferenciación de células T vírgenes (Th0) en
células T helpers (Th1, Th2, y Th17). Las células Th1 producen IFNγ que activa a los
fagocitos, y junto con IL-2 promueve la formación de células B productoras de IgG. Las
células Th2 producen IL-4 e IL-13 que estimula la diferenciación de las células B a
productoras de IgE. Finalmente, las células Th17 producen IL-17 que recluta y activa
neutrófilos. Created with BioRender.com
36
4. CONCLUSIONES
• Malassezia spp., cuenta con un gran repertorio de moléculas (ej. indoles), biomoléculas
(ej. lipasas, fosfolipasas, proteasas) y mecanismos (inhibición de ROS, formación de
biopelículas, inhibición de otros microorganismos) que le permite no solo adquirir
nutrientes del hospedero, si no también evadir la respuesta inmune. Esto es causado,
probablemente, por su adaptación al estilo de vida comensal (con potencial patógeno) de
esta levadura en la superficie de la piel de su hospedero.
• Se han hecho numerosos avances en el entendimiento de los mecanismos por los cuales
Malassezia spp., puede infectar y conllevar a una respuesta inmune. A pesar de esto, se
sabe poco de las enzimas y de los genes involucrados en el desarrollo de biopelículas.
Dado que la capacidad de tener resistencia antifúngica y protección del sistema inmune,
está íntimamente relacionada con las biopelículas, deben ser consideradas como un factor
de virulencia determinante de Malassezia spp. A futuro, la identificación de mecanismos
moleculares asociados a su adherencia en superficie, a su producción de matriz
extracelular o a su dispersión, podrán dar lugar a una estrategia terapéutica basada en
medicamentos que puedan prevenir el anclaje, proliferación y dispersión celular.
• Finalmente, aunque en los últimos 15 años se han hecho grandes en el entendimiento de
los mecanismos inmunológicos que inducen una respuesta antifúngica a Malassezia spp.,
aún se sabe poco de los ligandos específicos de ciertos receptores de Malassezia spp.
Futuras investigaciones en las interacciones específicas entre Malassezia spp., y
receptores del sistema inmune podría dar luz a nuevos tratamientos terapéuticos que
podrían tener un impacto significativo en el tratamiento de infecciones fúngicas.
37
5. REFERENCIAS
Akamatsu, H., Komura, J., Asada, Y., Miyachi, Y., & Niwa, Y. (1991). Inhibitory effect of
azelaic acid on neutrophil functions: a possible cause for its efficacy in treating
pathogenetically unrelated diseases. Archives of Dermatological Research. Recuperado
a partir de https://doi.org/10.1007/BF00372056
Angiolella, L., Leone, C., Rojas, F., Mussin, J., Angeles Sosa, M. de los, & Giusiano, G.
(2018). Biofilm, adherence, and hydrophobicity as virulence factors in Malassezia
furfur. Medical Mycology. Recuperado a partir de https://doi.org/10.1093/mmy/myx014
Ashbee, H. R., & Evans, E. G. V. (2002). Immunology of diseases associated with
Malassezia species. Clinical Microbiology Reviews. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1128/CMR.15.1.21-57.2002
Aykut, B., Pushalkar, S., Chen, R., Li, Q., Abengozar, R., Kim, J. I., … Miller, G. (2019).
The fungal mycobiome promotes pancreatic oncogenesis via activation of MBL. Nature.
Recuperado a partir de https://doi.org/10.1038/s41586-019-1608-2
Batra, R., Boekhout, T., Guého, E., Cabañes, F. J., Dawson, T. L., & Gupta, A. K. (2005).
Malassezia Baillon, emerging clinical yeasts. FEMS Yeast Research. Recuperado a
partir de https://doi.org/10.1016/j.femsyr.2005.05.006
Biasibetti, E., Rapacioli, S., Bruni, N., & Martello, E. (2020). Lactoferrin-derived peptides
antimicrobial activity: an in vitro experiment. Natural Product Research. Recuperado a
partir de https://doi.org/10.1080/14786419.2020.1821017
Boekhout, T., Guého-Kellermann, E., Mayser, P., & Velegraki, A. (2010). Malassezia and
the skin: Science and clinical practice. Malassezia and the Skin: Science and Clinical
Practice. Recuperado a partir de https://doi.org/10.1007/978-3-642-03616-3
Bond, R., Kim, J. Y., & Lloyd, D. H. (2005). Bovine and canine transferrin inhibit the growth
of Malassezia pachydermatis in vitro. Medical Mycology. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1080/13693780400020154
38
Brasch, J., Mörig, A., Neumann, B., & Proksch, E. (2014). Expression of antimicrobial
peptides and toll-like receptors is increased in tinea and pityriasis versicolor. Mycoses.
Recuperado a partir de https://doi.org/10.1111/myc.12118
Brilhante, R. S. N., Rocha, M. G. da, Guedes, G. M. de M., Oliveira, J. S. de, Araújo, G. dos
S., España, J. D. A., … Rocha, M. F. G. (2018). Malassezia pachydermatis from animals:
Planktonic and biofilm antifungal susceptibility and its virulence arsenal. Veterinary
Microbiology. Recuperado a partir de https://doi.org/10.1016/j.vetmic.2018.05.003
Brotherton, J. (1967). Lack of swelling and shrinking of Pityrosporum ovale in media of
different osmotic pressures and its relationship with survival in the relatively dry
conditions of the scalp. Journal of general microbiology. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1099/00221287-48-2-305
Buentke, E., Zargari, A., Heffler, L. C., Avila-Cariño, J., Savolainen, J., & Scheynius, A.
(2000). Uptake of the yeast Malassezia furfur and its allergenic components by human
immature CD1a+ dendritic cells. Clinical and Experimental Allergy. Recuperado a
partir de https://doi.org/10.1046/j.1365-2222.2000.00937.x
Cafarchia, C., Dell’aquila, M. E., Traversa, D., Albrizio, M., Guaricci, A. C., De Santis, T.,
& Otranto, D. (2009). Expression of the µ-opioid receptor on Malassezia pachydermatis
and its effect in modulating phospholipase production. Medical Mycology, 1–6.
Recuperado a partir de https://doi.org/10.1080/13693780902718347
Cafarchia, C., & Otranto, D. (2004). Association between phospholipase production by
Malassezia pachydermatis and skin lesions. Journal of Clinical Microbiology, 42(10),
4868–4869. Recuperado el 14 de noviembre de 2020 a partir de
https://doi.org/10.1128/JCM.42.10.4868-4869.2004
Cafarchia, Claudia, Gasser, R. B., Figueredo, L. A., Latrofa, M. S., & Otranto, D. (2011).
Advances in the identification of Malassezia. Molecular and Cellular Probes.
Academic Press. Recuperado a partir de https://doi.org/10.1016/j.mcp.2010.12.003
Campoy, S., & Adrio, J. L. (2017). Antifungals. Biochemical Pharmacology. Elsevier Inc.
Recuperado a partir de https://doi.org/10.1016/j.bcp.2016.11.019
39
Cannizzo, F. T., Eraso, E., Ezkurra, P. A., Villar-Vidal, M., Bollo, E., Castellá, G., …
Quindós, G. (2007). Biofilm development by clinical isolates of Malassezia
pachydermatis. Medical Mycology. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1080/13693780701225767
Casadevall, A., Rosas, A. L., & Nosanchuk, J. D. (2000). Melanin and virulence in
Cryptococcus neoformans. Current Opinion in Microbiology. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1016/S1369-5274(00)00103-X
Cech, P., & Lehrer, R. I. (1984). Heterogeneity of human neutrophil phagolysosomes:
Functional consequences for candidacidal activity. Blood. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1182/blood.v64.1.147.bloodjournal641147
Celis AM, Wösten HAB, Triana S, Restrepo S, & Cock H. (2017). Malassezia spp. beyond
The Mycobiota. SM Dermatology Journal .
Celis Ramírez, A. M., Amézquita, A., Cardona Jaramillo, J. E. C., Matiz-Cerón, L. F.,
Andrade-Martínez, J. S., Triana, S., … Cock, H. de. (2020). Analysis of Malassezia
Lipidome Disclosed Differences Among the Species and Reveals Presence of Unusual
Yeast Lipids. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 10, 338. Recuperado el
14 de noviembre de 2020 a partir de https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.00338
Chen, T. A., & Hill, P. B. (2005). The biology of Malassezia organisms and their ability to
induce immune responses and skin disease. Veterinary Dermatology. Recuperado a
partir de https://doi.org/10.1111/j.1365-3164.2005.00424.x
Chen, Y.-L., Lehman, V. N., Averette, A. F., Perfect, J. R., & Heitman, J. (2013).
Posaconazole Exhibits In Vitro and In Vivo Synergistic Antifungal Activity with
Caspofungin or FK506 against Candida albicans. PLoS ONE, 8(3), e57672. Recuperado
el 14 de noviembre de 2020 a partir de https://doi.org/10.1371/journal.pone.0057672
Costerton, J. W., Cheng, K. J., Geesey, G. G., Ladd, T. I., Nickel, J. C., Dasgupta, M., &
Marrie, T. J. (1987). Bacterial Biofilms in Nature and Disease. Annual Review of
Microbiology, 41(1), 435–464. Recuperado el 16 de noviembre de 2020 a partir de
https://doi.org/10.1146/annurev.mi.41.100187.002251
40
Costerton, J. W., Lewandowski, Z., Caldwell, D. E., Korber, D. R., & Lappin-Scott, H. M.
(1995). Microbial Biofilms. Annual Review of Microbiology, 49(1), 711–745.
Recuperado el 16 de noviembre de 2020 a partir de
https://doi.org/10.1146/annurev.mi.49.100195.003431
Coutinho, S. D., & Paula, C. R. (2000). Proteinase, phospholipase, hyaluronidase and
chondroitin-sulphatase production by Malassezia pachydermatis . Medical Mycology,
38(1), 73–76. Recuperado el 15 de noviembre de 2020 a partir de
https://doi.org/10.1080/mmy.38.1.73.76
Dawson, T. L. (2007). Malassezia globosa and restricta: Breakthrough understanding of the
etiology and treatment of dandruff and seborrheic dermatitis through whole-genome
analysis. En Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings.
Recuperado a partir de https://doi.org/10.1038/sj.jidsymp.5650049
De Farias Moreira, R. T., Lallo, M. A., Alvares-Saraiva, A. M., Perez Hurtado, E. C., Konno,
F. T., Spadacci-Morena, D., & Dall Acqua Coutinho, S. (2019). Dichotomous response
of Malassezia-infected macrophages to Malassezia pachydermatis and Malassezia
furfur. Medical Mycology. Recuperado a partir de https://doi.org/10.1093/mmy/myy104
de Jong, M. A. W. P., Vriend, L. E. M., Theelen, B., Taylor, M. E., Fluitsma, D., Boekhout,
T., & Geijtenbeek, T. B. H. (2010). C-type lectin Langerin is a β-glucan receptor on
human Langerhans cells that recognizes opportunistic and pathogenic fungi. Molecular
Immunology. Recuperado a partir de https://doi.org/10.1016/j.molimm.2009.12.016
Desai, J. V., Mitchell, A. P., & Andes, D. R. (2014). Fungal biofilms, drug resistance, and
recurrent infection. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. Recuperado a partir
de https://doi.org/10.1101/cshperspect.a019729
Donlan, R. M. (2002). Biofilms: Microbial life on surfaces. Emerging Infectious Diseases.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Recuperado el 16 de noviembre de
2020 a partir de https://doi.org/10.3201/eid0809.020063
Donlan, R. M., & Costerton, J. W. (2002, abril 1). Biofilms: Survival mechanisms of
clinically relevant microorganisms. Clinical Microbiology Reviews. American Society
for Microbiology Journals. Recuperado el 16 de noviembre de 2020 a partir de
41
https://doi.org/10.1128/CMR.15.2.167-193.2002
Donnarumma, G., Paoletti, I., Buommino, E., Orlando, M., Tufano, M. A., & Baroni, A.
(2004). Malassezia furfur induces the expression of β-defensin-2 in human
keratinocytes in a protein kinase C-dependent manner. Archives of Dermatological
Research. Recuperado a partir de https://doi.org/10.1007/s00403-003-0445-0
Donnarumma, G., Perfetto, B., Paoletti, I., Oliviero, G., Clavaud, C., Del Bufalo, A., …
Breton, L. (2014). Analysis of the response of human keratinocytes to Malassezia
globosa and restricta strains. Archives of Dermatological Research. Recuperado a partir
de https://doi.org/10.1007/s00403-014-1479-1
Dufour, N., & Rao, R. P. (2011). Secondary metabolites and other small molecules as
intercellular pathogenic signals. FEMS Microbiology Letters. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1111/j.1574-6968.2010.02154.x
Eisenman, H. C., & Casadevall, A. (2012). Synthesis and assembly of fungal melanin.
Applied Microbiology and Biotechnology. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1007/s00253-011-3777-2
Figueredo, L. A., Cafarchia, C., Desantis, S., & Otranto, D. (2012). Biofilm formation of
Malassezia pachydermatis from dogs. Veterinary Microbiology. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1016/j.vetmic.2012.05.012
Figueredo, L. A., Cafarchia, C., & Otranto, D. (2013). Antifungal susceptibility of
Malassezia pachydermatis biofilm. Medical Mycology. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.3109/13693786.2013.805440
Fox, E. M., & Howlett, B. J. (2008). Secondary metabolism: regulation and role in fungal
biology. Current Opinion in Microbiology. Recuperado el 18 de noviembre de 2020 a
partir de https://doi.org/10.1016/j.mib.2008.10.007
Fox, E. P., & Nobile, C. J. (2012). A sticky situation. Transcription, 3(6), 315–322.
Recuperado el 16 de noviembre de 2020 a partir de https://doi.org/10.4161/trns.22281
Gaitanis, G., Velegraki, A., Magiatis, P., Pappas, P., & Bassukas, I. D. (2011). Could
Malassezia yeasts be implicated in skin carcinogenesis through the production of aryl-
42
hydrocarbon receptor ligands? Medical Hypotheses, 77(1), 47–51. Recuperado a partir
de https://doi.org/10.1016/j.mehy.2011.03.020
Gaitanis, George, Chasapi, V., & Velegraki, A. (2005). Novel application of the Masson-
Fontana stain for demonstrating Malassezia species melanin-like pigment production in
vitro and in clinical specimens. Journal of Clinical Microbiology. Recuperado a partir
de https://doi.org/10.1128/JCM.43.8.4147-4151.2005
Glatz, M., Bosshard, P., Hoetzenecker, W., & Schmid-Grendelmeier, P. (2015). The Role of
Malassezia spp. in Atopic Dermatitis. Journal of Clinical Medicine. Recuperado a partir
de https://doi.org/10.3390/jcm4061217
Grice, E. A., & Dawson, T. L. (2017, diciembre 1). Host–microbe interactions: Malassezia
and human skin. Current Opinion in Microbiology. Elsevier Ltd. Recuperado el 18 de
noviembre de 2020 a partir de https://doi.org/10.1016/j.mib.2017.10.024
Haider, M., Dambuza, I. M., Asamaphan, P., Stappers, M., Reid, D., Yamasaki, S., … Erwig,
L. P. (2019). The pattern recognition receptors dectin-2, mincle, and FcRγ impact the
dynamics of phagocytosis of Candida, Saccharomyces, Malassezia, and Mucor species.
PLoS ONE. Recuperado a partir de https://doi.org/10.1371/journal.pone.0220867
Harada, K., Saito, M., Sugita, T., & Tsuboi, R. (2015). Malassezia species and their
associated skin diseases. Journal of Dermatology. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1111/1346-8138.12700
Hardison, S. E., & Brown, G. D. (2012). C-type lectin receptors orchestrate antifungal
immunity. Nature Immunology. Recuperado a partir de https://doi.org/10.1038/ni.2369
Higgins, D. A., Pomianek, M. E., Kraml, C. M., Taylor, R. K., Semmelhack, M. F., & Bassler,
B. L. (2007). The major Vibrio cholerae autoinducer and its role in virulence factor
production. Nature. Recuperado a partir de https://doi.org/10.1038/nature06284
Hoffmeister, D., & Keller, N. P. (2007). Natural products of filamentous fungi: Enzymes,
genes, and their regulation. Natural Product Reports. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1039/b603084j
Hort, W., & Mayser, P. (2011). Malassezia virulence determinants. Current Opinion in
43
Infectious Diseases. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1097/QCO.0b013e328342f787
Hossain, H., Landgraf, V., Weiss, R., Mann, M., Hayatpour, J., Chakraborty, T., & Mayser,
P. (2007). Genetic and biochemical characterization of Malassezia pachydermatis with
particular attention to pigment-producing subgroups. Medical Mycology. Recuperado a
partir de https://doi.org/10.1080/13693780601003827
Ianiri, G., & Heitman, J. (2020). Approaches for Genetic Discoveries in the Skin Commensal
and Pathogenic Malassezia Yeasts. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology.
Recuperado a partir de https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.00393
Iatta, R., Cafarchia, C., Cuna, T., Montagna, O., Laforgia, N., Gentile, O., … Montagna, M.
T. (2014). Bloodstream infections by Malassezia and Candida species in critical care
patients. Medical Mycology, 52(3), 264–269. Recuperado el 14 de noviembre de 2020
a partir de https://doi.org/10.1093/mmy/myt004
Ibrahim, A. S., Mirbod, F., Filler, S. G., Banno, Y., Cole, G. T., Kitajima, Y., … Ghannoum,
M. A. (1995). Evidence implicating phospholipase as a virulence factor of Candida
albicans. Infection and Immunity, 63(5).
Ishikawa, T., Itoh, F., Yoshida, S., Saijo, S., Matsuzawa, T., Gonoi, T., … Yamasaki, S.
(2013). Identification of distinct ligands for the C-type lectin receptors mincle and
dectin-2 in the pathogenic fungus Malassezia. Cell Host and Microbe. Recuperado a
partir de https://doi.org/10.1016/j.chom.2013.03.008
Jones, S. F., & Infante, J. R. (2015). Molecular pathways: Fatty acid synthase. Clinical
Cancer Research, 21(24), 5434–5438. Recuperado el 14 de noviembre de 2020 a partir
de https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-15-0126
Juntachai, W., Chaichompoo, A., & Chanarat, S. (2020). Ambient ph regulates secretion of
lipases in Malassezia furfur. Microbiology (United Kingdom). Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1099/mic.0.000879
Juntachai, W., Oura, T., Murayama, S. Y., & Kajiwara, S. (2009). The lipolytic enzymes
activities of Malassezia species. Medical Mycology, 47(5), 477–484. Recuperado el 15
44
de noviembre de 2020 a partir de https://doi.org/10.1080/13693780802314825
Kageyama, A., Oka, M., Okada, T., Nakamura, S. I., Ueyama, T., Saito, N., … Nishigori, C.
(2004). Down-regulation of melanogenesis by phospholipase D2 through ubiquitin
proteasome-mediated degradation of tyrosinase. Journal of Biological Chemistry,
279(26), 27774–27780. Recuperado el 24 de noviembre de 2020 a partir de
https://doi.org/10.1074/jbc.M401786200
Keller, N. P., Turner, G., & Bennett, J. W. (2005). Fungal secondary metabolism - From
biochemistry to genomics. Nature Reviews Microbiology. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1038/nrmicro1286
Kennedy, M. A. (2010). A Brief Review of the Basics of Immunology: The Innate and
Adaptive Response. Veterinary Clinics of North America - Small Animal Practice.
Recuperado a partir de https://doi.org/10.1016/j.cvsm.2010.01.003
Kindo, A. J., Sophia, S. K. C., Kalyani, J., & Anandan, S. (2004). Identification of Malassezia
species. Indian Journal of Medical Microbiology, 22(3), 179–181. Recuperado el 14 de
noviembre de 2020 a partir de https://www.ijmm.org/article.asp?issn=0255-
0857;year=2004;volume=22;issue=3;spage=179;epage=181;aulast=Kindo
Kistowska, M., Fenini, G., Jankovic, D., Feldmeyer, L., Kerl, K., Bosshard, P., … French, L.
E. (2014). Malassezia yeasts activate the NLRP3 inflammasome in antigen-presenting
cells via Syk-kinase signalling. Experimental Dermatology. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1111/exd.12552
Krämer, H. J., Kessler, D., Hipler, U. C., Irlinger, B., Hort, W., Bödeker, R. H., … Mayser,
P. (2005). Pityriarubins, novel highly selective inhibitors of respiratory burst from
cultures of the yeast Malassezia furfur: Comparison with the bisindolylmaleimide
arcyriarubin A. ChemBioChem. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1002/cbic.200500163
Land, E. J., Ramsden, C. A., & Riley, P. A. (2004). Quinone Chemistry and Melanogenesis.
Methods in Enzymology. Recuperado a partir de https://doi.org/10.1016/S0076-
6879(04)78005-2
45
Langfelder, K., Streibel, M., Jahn, B., Haase, G., & Brakhage, A. A. (2003). Biosynthesis of
fungal melanins and their importance for human pathogenic fungi. Fungal Genetics and
Biology. Recuperado a partir de https://doi.org/10.1016/S1087-1845(02)00526-1
Laurence, M., Benito-León, J., & Calon, F. (2019). Malassezia and Parkinson’s disease.
Frontiers in Neurology. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.3389/fneur.2019.00758
Lee, C. C., Sun, Y., Qian, S., & Huang, H. W. (2011). Transmembrane pores formed by
human antimicrobial peptide LL-37. Biophysical Journal. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1016/j.bpj.2011.02.018
Li, H., Goh, B. N., Teh, W. K., Jiang, Z., Goh, J. P. Z., Goh, A., … Dawson, T. L. (2018).
Skin Commensal Malassezia globosa Secreted Protease Attenuates Staphylococcus
aureus Biofilm Formation. Journal of Investigative Dermatology, 138(5), 1137–1145.
Recuperado el 15 de noviembre de 2020 a partir de
https://doi.org/10.1016/j.jid.2017.11.034
Li, K., & Underhill, D. M. (2020). C-Type Lectin Receptors in Phagocytosis (pp. 1–18).
Springer, Cham. Recuperado el 18 de noviembre de 2020 a partir de
https://doi.org/10.1007/82_2020_198
Lorch, J. M., Palmer, J. M., Vanderwolf, K. J., Schmidt, K. Z., Verant, M. L., Weller, T. J.,
& Blehert, D. S. (2018). Malassezia vespertilionis sp. Nov.: A new cold-tolerant species
of yeast isolated from bats. Persoonia: Molecular Phylogeny and Evolution of Fungi,
41, 56–70. Recuperado el 25 de noviembre de 2020 a partir de
https://doi.org/10.3767/persoonia.2018.41.04
Magiatis, P., Pappas, P., Gaitanis, G., Mexia, N., Melliou, E., Galanou, M., … Bassukas, I.
D. (2013). Malassezia yeasts produce a collection of exceptionally potent activators of
the ah (dioxin) receptor detected in diseased human skin. Journal of Investigative
Dermatology, 133(8), 2023–2030. Recuperado el 18 de noviembre de 2020 a partir de
https://doi.org/10.1038/jid.2013.92
Mayser, P., Töws, A., Krämer, H. J., & Weiß, R. (2004). Further characterization of pigment-
producing Malassezia strains. Mycoses. Recuperado a partir de
46
https://doi.org/10.1046/j.1439-0507.2003.00957.x
Mayser, Peter, & Gaitanis, G. (2010). Physiology and Biochemistry. En Malassezia and the
Skin: Science and Clinical Practice. Recuperado a partir de https://doi.org/10.1007/978-
3-642-03616-3_4
Mayser, Peter, Imkampe, A., Winkeler, M., & Papavassilis, C. (1998). Growth requirements
and nitrogen metabolism of Malassezia furfur. Archives of Dermatological Research.
Recuperado a partir de https://doi.org/10.1007/s004030050304
Mayser, Peter, Stapelkamp, H., Krämer, H. J., Podobinska, M., Wallbott, W., Irlinger, B., &
Steglich, W. (2003). Pityrialactone- a new fluorochrome from the tryptophan
metabolism of Malassezia furfur. Antonie van Leeuwenhoek, International Journal of
General and Molecular Microbiology. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1023/A:1026042903354
McGreal, E. P., Rosas, M., Brown, G. D., Zamze, S., Wong, S. Y. C., Gordon, S., … Taylor,
P. R. (2006). The carbohydrate-recognition domain of Dectin-2 is a C-type lectin with
specificity for high mannose. Glycobiology. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1093/glycob/cwj077
Meray, Y., Gençalp, D., & Güran, M. (2018, junio 26). Putting it all together to understand
the role of Malassezia spp. In dandruff etiology. Mycopathologia. Springer Netherlands.
Recuperado a partir de https://doi.org/10.1007/s11046-018-0283-4
Mittag, H. (1995). Fine structural investigation of Malassezia furfur . II. The envelope of the
yeast cells . Mycoses. Recuperado a partir de https://doi.org/10.1111/j.1439-
0507.1995.tb00003.x
Monds, R. D., & O’Toole, G. A. (2009). The developmental model of microbial biofilms:
ten years of a paradigm up for review. Trends in Microbiology. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1016/j.tim.2008.11.001
Murphy, J. W. (1991). Mechanisms of Natural Resistance to Human Pathogenic Fungi.
Annual Review of Microbiology, 45(1), 509–538. Recuperado el 18 de noviembre de
2020 a partir de https://doi.org/10.1146/annurev.mi.45.100191.002453
47
Nakamura, Y., Kano, R., Murai, T., Watanabe, S., & Hasegawa, A. (2000). Susceptibility
testing of Malassezia species using the urea broth microdilution method. Antimicrobial
Agents and Chemotherapy. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1128/AAC.44.8.2185-2186.2000
Nazzaro Porro, M., & Passi, S. (1978). Identification of tyrosinase inhibitors in cultures of
Pityrosporum. Journal of Investigative Dermatology. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1111/1523-1747.ep12547184
Neuber, K., Kröger, S., Gruseck, E., Abeck, D., & Ring, J. (1996). Effects of Pityrosporum
ovale on proliferation, immunoglobulin (IgA, G, M) synthesis and cytokine (IL-2, IL-
10, IFNγ) production of peripheral blood mononuclear cells from patients with
seborrhoeic dermatitis. Archives of Dermatological Research, 288(9), 532–536.
Recuperado el 25 de noviembre de 2020 a partir de https://doi.org/10.1007/bf02505250
Nowicka, D., & Nawrot, U. (2019). Contribution of Malassezia spp. to the development of
atopic dermatitis. Mycoses, 62(7), 588–596. Recuperado el 25 de noviembre de 2020 a
partir de https://doi.org/10.1111/myc.12913
Ortiz, G., Martín, M. C., Carrillo-Muñoz, A. J., & Payá, M. J. (2013). Producción de
fosfolipasa y proteinasa en cepas de Malassezia pachydermatis aisladas de perros con
otitis y sin otitis. Revista Iberoamericana de Micología, 30(4), 235–238. Recuperado el
14 de noviembre de 2020 a partir de https://doi.org/10.1016/j.riam.2013.01.006
Park, M., Cho, Y. J., Lee, Y. W., & Jung, W. H. (2020). Genomic Multiplication and Drug
Efflux Influence Ketoconazole Resistance in Malassezia restricta. Frontiers in Cellular
and Infection Microbiology. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.00191
Plotkin, L. I., Squiquera, L., Mathov, I., Galimberti, R., & Leoni, J. (1996). Characterization
of the lipase activity of Malassezia furfur. Journal of Medical and Veterinary Mycology,
34(1), 43–48. Recuperado a partir de https://doi.org/10.1080/02681219680000071
Prasad, R. (2017). Candida albicans: Cellular and molecular biology: Second edition.
Candida albicans: Cellular and Molecular Biology: Second Edition. Recuperado a
partir de https://doi.org/10.1007/978-3-319-50409-4
48
Prohic, A., Jovovic Sadikovic, T., Krupalija-Fazlic, M., & Kuskunovic-Vlahovljak, S. (2016).
Malassezia species in healthy skin and in dermatological conditions. International
Journal of Dermatology, 55(5), 494–504. Recuperado el 14 de noviembre de 2020 a
partir de https://doi.org/10.1111/ijd.13116
Ramanathan, B., Davis, E. G., Ross, C. R., & Blecha, F. (2002). Cathelicidins: Microbicidal
activity, mechanisms of action, and roles in innate immunity. Microbes and Infection.
Recuperado a partir de https://doi.org/10.1016/S1286-4579(02)01549-6
Rhimi, W., Theelen, B., Boekhout, T., Otranto, D., & Cafarchia, C. (2020). Malassezia spp.
Yeasts of Emerging Concern in Fungemia. Frontiers in Cellular and Infection
Microbiology. Recuperado a partir de https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.00370
Richardson, M. D., & Shankland, G. S. (2009). Enhanced phagocytosis and intracellular
killing of Pityrosporum ovale by human neutrophils after exposure to ketoconazole is
correlated to changes of the yeast cell surface. Mycoses. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1111/j.1439-0507.1991.tb00615.x
Riciputo, R. M., Oliveri, S., Micali, G., & Sapuppo, A. (1996). Phospholipase activity in
Malassezia furfur pathogenic strains. Mycoses, 39(5–6), 233–235. Recuperado el 14 de
noviembre de 2020 a partir de https://doi.org/10.1111/j.1439-0507.1996.tb00131.x
Riley, P. A. (1997). Melanin. International Journal of Biochemistry and Cell Biology.
Recuperado a partir de https://doi.org/10.1016/S1357-2725(97)00013-7
Ro, B. I., & Dawson, T. L. (2005). The role of sebaceous gland activity and scalp microfloral
metabolism in the etiology of seborrheic dermatitis and dandruff. The journal of
investigative dermatology. Symposium proceedings / the Society for Investigative
Dermatology, Inc. [and] European Society for Dermatological Research, 10(3), 194–
197. Recuperado el 18 de noviembre de 2020 a partir de https://doi.org/10.1111/j.1087-
0024.2005.10104.x
Roemer, T., & Krysan, D. J. (2014). Antifungal drug development: challenges, unmet clinical
needs, and new approaches. Cold Spring Harbor perspectives in medicine. Cold Spring
Harbor Laboratory Press. Recuperado el 14 de noviembre de 2020 a partir de
https://doi.org/10.1101/cshperspect.a019703
49
Roesner, L. M., Ernst, M., Chen, W., Begemann, G., Kienlin, P., Raulf, M. K., … Werfel, T.
(2019). Human thioredoxin, a damage-associated molecular pattern and Malassezia-
crossreactive autoallergen, modulates immune responses via the C-type lectin receptors
Dectin-1 and Dectin-2. Scientific reports. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1038/s41598-019-47769-2
Salamanca-Córdoba, M. A., Zambrano-Pérez, C. A., Mejía-Arbeláez, C., Motta, A., Jiménez,
P., Restrepo-Restrepo, S., & Celis-Ramírez, A. M. (2020). Seborrheic dermatitis and its
relationship with Malassezia spp. Infectio, 25(2), 120. Recuperado el 22 de noviembre
de 2020 a partir de https://doi.org/10.22354/in.v25i2.930
Selander, C., Zargari, A., Möllby, R., Rasool, O., & Scheynius, A. (2006). Higher pH level,
corresponding to that on the skin of patients with atopic eczema, stimulates the release
of Malassezia sympodialis allergens. Allergy: European Journal of Allergy and Clinical
Immunology. Recuperado a partir de https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2006.01108.x
Selander, Christine, Engblom, C., Nilsson, G., Scheynius, A., & Andersson, C. L. (2009).
TLR2/MyD88-Dependent and -Independent Activation of Mast Cell IgE Responses by
the Skin Commensal Yeast Malassezia sympodialis . The Journal of Immunology,
182(7), 4208–4216. Recuperado el 18 de noviembre de 2020 a partir de
https://doi.org/10.4049/jimmunol.0800885
Shibata, N., Saitoh, T., Tadokoro, Y., & Okawa, Y. (2009). The cell wall galactomannan
antigen from Malassezia furfur and Malassezia pachydermatis contains β-1,6-linked
linear galactofuranosyl residues and its detection has diagnostic potential. Microbiology.
Recuperado a partir de https://doi.org/10.1099/mic.0.029967-0
Shifrine, M., & Marr, A. G. (1963). The requirement of fatty acids by Pityrosporum ovale.
Journal of general microbiology. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1099/00221287-32-2-263
Shiokawa, M., Yamasaki, S., & Saijo, S. (2017). C-type lectin receptors in anti-fungal
immunity. Current Opinion in Microbiology. Elsevier Ltd. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1016/j.mib.2017.11.004
Singaravelu, K., Gácser, A., & Nosanchuk, J. D. (2014). Genetic determinants of virulence -
50
Candida parapsilosis. Revista Iberoamericana de Micologia. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1016/j.riam.2013.09.018
Sommer, B., Overy, D. P., Haltli, B., & Kerr, R. G. (2016). Secreted lipases from Malassezia
globosa: Recombinant expression and determination of their substrate specificities.
Microbiology (United Kingdom). Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1099/mic.0.000299
Sparber, F., De Gregorio, C., Steckholzer, S., Ferreira, F. M., Dolowschiak, T., Ruchti, F.,
… LeibundGut-Landmann, S. (2019). The Skin Commensal Yeast Malassezia Triggers
a Type 17 Response that Coordinates Anti-fungal Immunity and Exacerbates Skin
Inflammation. Cell Host and Microbe. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1016/j.chom.2019.02.002
Sparber, F., & LeibundGut-Landmann, S. (2017). Host responses to Malassezia spp. in the
mammalian skin. Frontiers in Immunology. Frontiers Media S.A. Recuperado el 18 de
noviembre de 2020 a partir de https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01614
Sparber, F., Ruchti, F., & LeibundGut-Landmann, S. (2020). Host Immunity to Malassezia
in Health and Disease. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. Frontiers
Media S.A. Recuperado el 18 de noviembre de 2020 a partir de
https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.00198
Stalhberger, T., Simenel, C., Clavaud, C., Eijsink, V. G. H., Jourdain, R., Delepierre, M., …
Fontaine, T. (2014). Chemical organization of the cell wall polysaccharide core of
Malassezia restricta. Journal of Biological Chemistry. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1074/jbc.M113.547034
Swift, J. A., & Dunbar, S. F. (1965, junio). Ultrastructure of Pityrosporum ovale and
Pityrosporum canis. Nature. Recuperado el 14 de noviembre de 2020 a partir de
https://doi.org/10.1038/2061174a0
Taylor, P. R., Brown, G. D., Reid, D. M., Willment, J. A., Martinez-Pomares, L., Gordon, S.,
& Wong, S. Y. C. (2002). The β-Glucan Receptor, Dectin-1, Is Predominantly
Expressed on the Surface of Cells of the Monocyte/Macrophage and Neutrophil
Lineages. The Journal of Immunology, 169(7), 3876–3882. Recuperado el 24 de
51
noviembre de 2020 a partir de https://doi.org/10.4049/jimmunol.169.7.3876
Theelen, B., Cafarchia, C., Gaitanis, G., Bassukas, I. D., Boekhout, T., & Dawson, T. L.
(2018). Malassezia ecology, pathophysiology, and treatment. Medical Mycology.
Oxford University Press. Recuperado el 14 de noviembre de 2020 a partir de
https://doi.org/10.1093/mmy/myx134
Thompson, E., & Colvin, J. R. (1970). Composition of the cell wall of Pityrosporum ovale
(Bizzozero) Castellani and Chalmers. Canadian journal of microbiology. Recuperado a
partir de https://doi.org/10.1139/m70-048
Tobudic, S., Kratzer, C., & Presterl, E. (2012). Azole-resistant Candida spp. - emerging
pathogens? Mycoses, 55(SUPPL.1), 24–32. Recuperado el 14 de noviembre de 2020 a
partir de https://doi.org/10.1111/j.1439-0507.2011.02146.x
Valladeau, J., Ravel, O., Dezutter-Dambuyant, C., Moore, K., Kleijmeer, M., Liu, Y., …
Saeland, S. (2000). Langerin, a novel C-type lectin specific to langerhans cells, is an
endocytic receptor that induces the formation of Birbeck granules. Immunity.
Recuperado a partir de https://doi.org/10.1016/S1074-7613(00)80160-0
Vandeputte, P., Ferrari, S., & Coste, A. T. (2012). Antifungal resistance and new strategies
to control fungal infections. International Journal of Microbiology. Recuperado a partir
de https://doi.org/10.1155/2012/713687
Velegraki, A., Cafarchia, C., Gaitanis, G., Iatta, R., & Boekhout, T. (2015). Malassezia
Infections in Humans and Animals: Pathophysiology, Detection, and Treatment. PLoS
Pathogens. Recuperado a partir de https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1004523
Wetering, J. K. van de, Golde, L. M. G. van, & Batenburg, J. J. (2004). Collectins. European
Journal of Biochemistry, 271(7), 1229–1249. Recuperado el 18 de noviembre de 2020
a partir de https://doi.org/10.1111/[email protected]/(ISSN)1742-
4658(CAT)FREEREVIEWCONTENT(VI)REVIEWS0405
Wilde, P. F., & Stewart, P. S. (1968). A study of the fatty acid metabolism of the yeast
Pityrosporum ovale. The Biochemical journal. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1042/bj1080225
52
Willment, J. A., & Brown, G. D. (2008). C-type lectin receptors in antifungal immunity.
Trends in Microbiology. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1016/j.tim.2007.10.012
Wu, G., Zhao, H., Li, C., Rajapakse, M. P., Wong, W. C., Xu, J., … Dawson, T. L. (2015).
Genus-Wide Comparative Genomics of Malassezia Delineates Its Phylogeny,
Physiology, and Niche Adaptation on Human Skin. PLoS Genetics. Recuperado a partir
de https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1005614
Xu, J., Saunders, C. W., Hu, P., Grant, R. A., Boekhout, T., Kuramae, E. E., … Dawson, T.
L. (2007). Dandruff-associated Malassezia genomes reveal convergent and divergent
virulence traits shared with plant and human fungal pathogens. Proceedings of the
National Academy of Sciences of the United States of America. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1073/pnas.0706756104
Yamasaki, S., Matsumoto, M., Takeuchi, O., Matsuzawa, T., Ishikawa, E., Sakuma, M., …
Saito, T. (2009). C-type lectin Mincle is an activating receptor for pathogenic fungus,
Malassezia. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of
America. Recuperado a partir de https://doi.org/10.1073/pnas.0805177106
Youngchim, S., Nosanchuk, J. D., Pornsuwan, S., Kajiwara, S., & Vanittanakom, N. (2013).
The Role of L-DOPA on Melanization and Mycelial Production in Malassezia furfur.
PLoS ONE. Recuperado a partir de https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063764
Yu, J. H., & Keller, N. (2005). Regulation of secondary metabolism in filamentous fungi.
Annual Review of Phytopathology. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.1146/annurev.phyto.43.040204.140214
Zareei, M., Mohammadi, S. R., Shahbazi, S., Roudbary, M., & Borujeni, Z. B. (2018).
Evaluation of the ability of Malassezia species in biofilm formation. Archives of
Clinical Infectious Diseases. Recuperado a partir de
https://doi.org/10.5812/archcid.62223
53