Luis León, Servicio de Oncología Médica, Hospital Clínico Santiago de Compostela

Luis León, Servicio de Oncología Médica, Hospital Clínico Santiago de Compostela

Manejo del cáncer de próstata hormonorefractario

Manejo del cáncer de próstata hormonorefractario

EVOLUCIÓN NATURAL CÁNCER PRÓSTATA

SEGUNDA

CONTRO L

18 – 36 MESES 12-18 MESES

TRATAMIENTO HORMONAL SEGUNDALÍNEA

HORMONAL

HORMONO-REFRACTARIEDAD

L

LOCAL

Rising PSARising PSA

DEATHOther Causes

ClinicalConfirmed Clinical

EVOLUCIÓN NATURAL CÁNCER PRÓSTATA

Scher HI. “Clinical States in PROSTATE CANCER: Toward a Dynamic Model of Disease Progression”. Urology, 2000; 55: 323–327

DEATHProstate Ca

Rising PSAAnomalous DRE

Rising PSA Metastases(Castrate)

LocalizedProstate Ca

Metastases

ANDRÓGENO INDEPENDENCIA

5αR-2Testes

TT

T

T

TTT

TT

TT

T

TT

T

Target cell

-15α-15αR-2

5α-2

TT

DHT

DHT

DHT

DHT

Nucleus

Transcriptional

activationAR

DHT

AR AR

ARE ARE

Co Co

DHT DHT

Hsp

AR

� Niveles de andrógeno intratumorales: sintesis de novo

� Reactivación señalización a través del RA� Amplificación del gen del RA

�Sobreexpresión del receptor en el 20-30% CPHR

ANDRÓGENO INDEPENDENCIA

�Sobreexpresión del receptor en el 20-30% CPHR

� Mutaciones puntuales del RA

�Permite activación por otros ligandos

� Alteración balance coactivadores/correpresores

�Aumento de la transcripción mediada por el RA

� Sobrerregulación de enzimas implicada en la sintesis de andrógenos

ENFOQUE DE NUEVOS TRATAMIENTOS

� Prevenir síntesis andrógenos tisulares� Mejorar la degradación de los andrógenos

tisulares� Inactivar o destruir el receptor � Inactivar o destruir el receptor

androgénico� Controlar la vasculatura prostática� Prevención de la activación del RA por

otros ligandos

� Nuevos Antiandrógenos� MDV3100 (fase I/II)� BMS-641988 (fase I)

� Supresores Andrógenos Adrenales� Abiraterone (Inh CYP450c17)

� Otros fármacos� Inh 5-alfa reductasa + ketoconazol� HE 3235 (derivado esteroides adrenales)� Mifepritone

EUA 2.009

QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA¿Cuándo iniciar tratamiento?

NCCN 2.010

EVOLUCIÓN NATURAL CÁNCER PRÓSTATA

Median OS19.2 m16.3 m16.3 m

HR 0.79 (0.67-0.93)P=0.004

Berthold, J Clin Oncol 2008; 26 (2)

SWOG 9916

Petrylak, N Engl J Med. 2004;351:1513-1520

SITUACIONES CLÍNICAS

Progresión por PSA

Progresión GGO

Asintomático

Mínimamente sintomático

Progresión visceral

sintomático

Sintomático

Baja carga tumoral

Alta carga tumoral

Progresión por PSA

Asintomático

Minimamente sintomático

SITUACIONES CLÍNICAS

sintomático

Baja carga tumoral

Evaluación esperanza de vida

Grupo 1 (sanos)

- Comorbilidad (CISR-G): grado 0,1, 2

- Vida independiente

Grupo 2 (vulnerables,

problemasreversibles)

- Comorbilidad(CISR-G): al menos un G3

- Dependiente en al

Grupo 3 (frágiles, problemas no reversibles)

Grupo 4 (enfermosterminales)

- Terminal

- Encamado

Gran comorbilidad

- Comorbilidad (CISR-G) varios G3 o un G4

- Dependencia- Vida independiente

- No malnutición- Dependiente en al menos una tarea

- Riesgo de malnutrición

Gran comorbilidad

- Alteración cognitiva

- Dependencia- Alteración cognitiva

- Malnutrición

Tratamiento hormonal (y tratamiento de soporte con bifosfonatos, etc…)

QT estándar Tratamiento síntomas

QT adaptadaQT estándar

A favor uso temprano QT

� Eficacia en otros tumores: mama, colorrectal

� Teórica baja carga de células andrógeno-indepedientes, y por tanto células más sensibles a indepedientes, y por tanto células más sensibles a QT

� Uso de un tratamiento que puede mejorar el dolor y aumentar la supervivencia

Bellmunt, Carles. Clin Trans Oncol 2009; 11:82-85

En contra uso temprano QT

� Posible ineficacia

� Toxicidad asociada

� Inducción de resistencia precoz

� Si no hay diferencia en el riesgo de muerte entre � Si no hay diferencia en el riesgo de muerte entre pacientes con/sin síntomas el retraso en el inicio del tratamiento puede no ser perjudicial

� La ausencia de una segunda línea eficaz puede provocar un uso “conservador” de docetaxel

Bellmunt, Carles. Clin Trans Oncol 2009; 11:82-85

¿Se beneficia más algún subgrupo?

Tannock I. N Engl J Med 2004; 351: 1502–1512

Opciones de tratamiento

� El tratamiento es beneficioso tanto en pacientes sintomáticos como en asintomáticos.

� Los pacientes sintomáticos, o con progresión radiológica son candidatos a Docetaxelradiológica son candidatos a Docetaxel

� Los pacientes asintomáticos pero con gran carga tumoral también son candidatos a tratamiento

� ¿Qué actitud en pacientes asintomáticos y con poca carga tumoral?

ENSAYO IDEAL

Pacientes con CPRC

asintomáticos o mínimamente sintomáticos

Docetaxel 75 mg/m2 c/3 sem +

Prednisona 5 mg c/ 12 h

Inmediato

ALEAT

Definición:Pain level

PPI < 2 or AS < 10+

KPS ≥ 80+

FACT-P > 128

TORIZACIÓN

Docetaxel 75 mg/m2 c 3 sem+

Prednisona 5 mg c/12 h

Retrasado

Titulo

Armstrong. Clin Can Res 2007; 13: 21

Supervivencia por PSADT antes inicio QT

Respuesta PSA TAX 327

Armstrong, J Clin Oncol 2007; 25:3965-70

Respuesta PSA SWOG 9916

Hussain, J Clin Oncol 2009; 27:2450-56

Respuesta PSA TAX 327

Armstrong, J Clin Oncol 2007; 25:3965-70

QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA¿Cuándo finalizar el tratamiento?

Progresión:

Por PSA

Por dolor (aumento en escala)

Objetiva

1006 pts 771 progression

por protocolo

379 continuaron DCT

392 reciben otra terapia

¿CUANDO FINALIZA EL TRATAMIENTO?¿CUANDO FINALIZA EL TRATAMIENTO?

0

0.25

0.50

0.75

1.00

Probability

0 5 10 15 20 25

Meses

HR, 0.39 (95% CI: 0.27–0.57)p<0.0001

0 5 10 15 20 25

Meses

HR, 0.76 (95% CI: 0.54–1.09)p=0.14

0 5 10 15 20 25

Meses

HR, 0.74 (95% CI: 0.50–1.11) p=0.14

PainPain PSAPSA TumorTumor

No DP continuationDP continuation

Evolución PSA con Docetaxel: Flare

Prolonged 80%+ decline >30% decline by 3 months

PSA stabilizationPSA bump then normalization

PSA Y DOLOR

Berthold D R et al. Clin Cancer Res 2008;14:2763-2767

OS SEGÚN TIPO DE PROGRESIÓN

Clin Cancer Res 2010;16(1):203-11

QUIMIOTERAPIA DE SEGUNDA LÍNEA

TRATAMIENTO DE 2ª LÍNEA EN CPRC

La mayoría de enfermos progresarán en 6 mesesLa QT estándar tras progresión a taxanos es cabazitaxelFármaco ideal para segunda línea:

� En estudios Fase II:

�Respuesta y Tiempo a la progresión de PSA?�Respuesta y Tiempo a la progresión de PSA?

�Imagen funcional?

� Células circulantes?

� En estudios Fase III:

�Beneficio en supervivencia, QoL y control de síntomas

ESTUDIO TROPIC

Stratification factors

ECOG PS (0, 1 vs. 2) • Measurable vs. non-measurable disease

mCRPC patients who progressed during and after treatment with a docetaxel-based regimen

(N=755)

Primary endpoint: OS

Secondary endpoints: Progression-freesurvival (PFS), response rate, and safety

Inclusion: Patients with measurable disease must have progressed by RECIST; otherwise must have had new lesions or

PSA progression

cabazitaxel 25 mg/m² q 3 wk+ prednisone* for 10 cycles

(n=378)

mitoxantrone 12 mg/m² q 3 wk+ prednisone* for 10 cycles

(n=377)

*Oral prednisone/prednisolone: 10 mg daily.

OBJETIVO PRIMARIO: SUPERVIENCIA GLOBAL

Proportionof OS (%)

80

60

100

MP 377 300 188 67 11 1

CBZP 378 321 231 90 28 4

Numberat risk

40

20

0

0 months 6 months 12 months 18 months 24 months 30 months

Proportionof PFS (%)

80

60

100

SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN

PFS composite endpoint: PSA progression, pain progression, tumor progression, symptom

deterioration, or death.

2.81.4Median PFS (months)

0.64–0.8695% CI

<.0001P-value

0.74Hazard Ratio

CBZPMP

Numberat risk

40

20

0

0 months 3 months 9 months 15 months 18 months 21 months6 months 12 months

MP 377 115 52 27 9 6 4 2

CBZP 378 168 90 52 15 4 0 0

Efectos adversos Grado ≥3 más frecuentes

MP (n=371) CBZP (n=371)

All grades (%) Grade ≥3 (%) All grades (%) Grade ≥3 (%)

Any adverse event 88.4 39.4 95.7 57.4

Febrile neutropenia 1.3 1.3 7.5 7.5

Diarrhea 10.5 0.3 46.6 6.2

Fatigue 27.5 3 36.7 4.9

Asthenia 12.4 2.4 20.5 4.6

Back pain 12.1 3 16.2 3.8

Nausea 22.9 0.3 34.2 1.9

Vomiting 10.2 0 22.6 1.9

Hematuria 3.8 0.5 16.7 1.9

Abdominal pain 3.5 0 11.6 1.9

SPARTC TRIAL: SATRAPLATINO vs PLACEBO

Sternberg, J Clin Oncol 2209, 27(32)

61,3 semanas

61,4 semanas

11,1 semanas

9,7 semanas

MITOXANTRONE TRAS DOCETAXEL O VICEVERSA

Berthold, Ann Oncol 2008; 19:1749-1753

Docetaxel en 2ª-3ª línea

� 120 pacientes tratados con docetaxel (1ª línea)� 72% respuestas PSA� Mediana supervivencia: 20 meses� Media de ciclos administrados: 15,5� Intervalo sin tratamiento hasta 2ª línea: 4,5 meses

� 66 retratados con docetaxel (2ª línea)� 66 retratados con docetaxel (2ª línea)� 47% respuestas PSA� Mediana supervivencia: 16 meses� Media de ciclos administrados: 13,1� Intervalo sin tratamiento hasta 2ª línea: 4 meses

� 42 tratados nuevamente con docetaxel (3ª línea)� 21% respuestas PSA� Mediana supervivencia: 13 meses� Media de ciclos administrados: 9,6

Gernone, ASCO GU 2010, (143)

TRATAMIENTO HORMONAL

Tran, Science 2009

TRATAMIENTOS ANTIANDROGÉNICOS

HIPOTÁLAMO

HIPÓFISISANTERIOR

SUPRARRENALAGONISTAS LHRH

ANTIAND. ESTEROIDEOSESTEROIDES

ANTAGONISTAS LHRH

LHRH

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETAK700TUMOR

TESTÍCULO TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGÉNICO

ORQUIECTOMÍA

90% 10%

ANTIANDRÓGENOSMDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LH

5-αR

ABIRATERONA

Fase III Abiraterone (I)

� 1195 pacientes, cáncer de próstata hormonorrefractario en progresión tras docetaxel

ABIRATERONE •Objetivos:

PREDNISONA

ABIRATERONEPREDNISONA

•Objetivos:•TTP

•TTP PSA•Supervivencia

•Calidad de vida

Aleatorización 2:1

n=797

n=398

Supervivencia global: 14,8 vs 10,9

De Bono, ESMO 2010

Fase III MDV3100

� 1170 pacientes, cáncer de prostata en progresión tras docetaxel

•Objetivos:

Placebo

MDV3100 •Objetivos:•Supervivencia

•Células tumorales circulantes

RECLUTAMIENTO INICIADO

INMUNOTERAPIA/OTROS TRATAMIENTOS

PROSTVAC

Kantoff, J Clin Oncol 2010; 28:1099

PROSTVAC

Kantoff, J Clin Oncol 2010; 28:1099

SIPULEUCEL, SG

Kantoff, N Eng J Med 2010; 363:411-22

SIPULEUCEL, SG

Kantoff, N Eng J Med 2010; 363:411-22

Radiotherapy as an Immune-Supportive Intervention for CTLA-4 Blockade

Anti-CTLA4 mAb

IPILIMUMAB

CTLA-4

CTLA-4

Anti-CTLA4 mAb

Modified after: Demaria, et al, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 63, No. 3, pp. 655–666, 2005

PSA Control is ObservedStudy MDX-21

0

50

100

Bes

t PS

A C

hang

e Fr

om B

asel

ine

(%)

a

IPILIMUMAB

-100

-50

Bes

t PS

A C

hang

e Fr

om B

asel

ine

(%)

10 mg/kgaPrior Chemotherapy

+XRT Chemotherapy-Naïve

+XRT Prior Chemotherapy

a

a a

11/43 responses (26%)25/43 PSA control (58%)

Pt A: Response of Bone MetastasisScreening 24 weeks

IPILIMUMAB

ALFARADIN

BC1-02 : PSA Relative Change (%) from Baseline

Maximum treatmentduration

60

BC1-02 : Cambio de PSA (%) respecto a basal

RA

ND

OM

IZE

HRPC patients

Local EBRT

Alpharadin 50 kBq/kg b.w. q4 wks

Saline placebo q4 wksn = 64

61

ALSYMPCA Phase III Study Design

RA

ND

OM

IZE

Patient population:• progressive symptomatic HRPC

• ≥ 2 bone metastases by bone scan• no known visceral metastases

Alpharadin 50 kBq/kg b.w. q4 wks

Saline placebo q4 wksn = 750> 125 centers

2

1

Allocation ratio

M0 M30 M36

Treatment

6 injectionsq 4 weeks

M18 M 24M6 M12

Follow-up

Every 2 months for first yearEvery 4 months thereafter

62

EVALUACIÓN DE RESPUESTA

Células Circulantes y Otros factores

Scher, Lancet Oncology, 2009; 10:233-39

Células Circulantes

Scher, Lancet Oncology, 2009; 10:233-39

Cambio en CTC > Cambio en PSA

Células Circulantes

Scher, Lancet Oncology, 2009; 10:233-39

FDG-PET/FDHT-PET

2-18-Fluoro-2-deoxi-D-glucosa/16β-18F-fluoro-5α-dihidrotestosterona

Scher, The Lancet, 2010; 3751437-460,4 y 12 semanas

•Mutaciones de receptores androgénicos. Pueden

responder a otros esteroides.

•Sobre expresion de Receptores Androgénicos

Mechanisms of Androgen-Refractory Prostate CancerDebes J, Tindall D. N Eng J Med 351:1502, 2004.

•Alteraciones mediadas por receptores androgénicos.

Alteraciones de co- activadores que facilitan una activación

más promiscua

•Alteración en la regulación de Genes apotóticos

METABOLISMO DE DOCETAXEL

Franke, J Clin Oncol 201028:4562-4567

CONCLUSIONES

� Docetaxel es el tratamiento de elección en 1ª línea de CPRC

� Cabazitaxel es el único tratamiento que ha demostra do mejoría en

supervivencia tras docetaxel

� Agentes hormonales (Abiraterone, MDV3100) son activ os en CPRC� Agentes hormonales (Abiraterone, MDV3100) son activ os en CPRC

� La inmunoterapia (PROSTVAC, Sipuleucel, Ipilimumab) es un campo

de gran desarrollo actual en cáncer de próstata

� Necesitamos nuevas marcadores clínico/moleculares q ue permiten

seleccionar el tratamiento adecuado a cada paciente