Manuel Arias Servicio de Nefrología Hospital Universitario Valdecilla
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A T O S
Manuel AriasServicio de Nefrología
Hospital Universitario Valdecilla
EVIDENCIAS EN INMUNOSUPRESIÓN
RECHAZO AGUDO
A T O S
MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA
•1980: Universidad de McMaster, Ontario. Canadá
•1992: Nacimiento del término MBE•1996: Definición del Prof. David Sackett:
“La utilización consciente, explícita y juiciosa de la mejor evidencia científica clínica disponible para tomar decisiones sobre el cuidado de cada paciente”
A T O S
• I. Estudios aleatorizados con muestra grande y riesgo de error tipo I y II pequeños.
• II. Estudios aleatorizados con muestra pequeña y riesgo medio-alto de error tipo I y II.
• III. Estudios tipo cohortes no aleatorizados, con controles concurrentes.
• IV. Estudios tipo cohortes no aleatorizados, con controles históricos (incluyen registros de trasplantes).
• V. Series de casos.
ESCALA DE COOK DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA
GRADO A
GRADO B
GRADO C
A T O S
1. Ensayo controlado y aleatorizado con muestra grande.2. Ensayo controlado y aleatorizado con muestra pequeña.3. Ensayo NO aleatorizado con controles concurrentes.4. Ensayo NO aleatorizado con controles históricos.5. Estudios de cohortes.6. Estudios de casos y controles.7. Estudios transversales.8. Vigilancia epidemiológica (bases de datos o registros).9. Series consecutivas de casos.10. Notificación de un caso aislado (anécdota).
CLASIFICACIÓN DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA SEGÚN EL RIGOR
CIENTÍFICO (TOMADO DE GOODMAN C)
A T O S
Quality is Evidence Based medicine, founded on the solid principles of Clinical Epidemiology. A fundamental tenet of this science is that a terapeutic decision should be based on randomised clinical trials whenever such information is available.
THE COST OF KNOWLEDGE IN NEPHROLOGY AND THE IMPORTANCE OF CLINICAL DATABASESJournal of Nephrology , 13. 43-45, 2000
A T O S
THE COST OF KNOWLEDGE IN NEPHROLOGY AND THE IMPORTANCE OF CLINICAL DATABASES Journal of Nephrology , 13. 43-45, 20000
A T O S
Analysis of large databases is now emerging as a powerful, althoug still controversial source of information.
THE COST OF KNOWLEDGE IN NEPHROLOGY AND THE IMPORTANCE OF CLINICAL DATABASESJournal of Nephrology , 13. 43-45, 2000
A T O S
TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR INICIAL EN TRASPLANTE RENALJ. PASCUAL. Nefrología, vol. 18 (S.6),104-108. 1998.
¿Ciclosporina o Tacrolimus ?
NEFROLOGÍA BASADA EN LA EVIDENCIA
A T O S
0
20
40
60
3 12 24 48Meses
CsAFK
p < 0,001
¿CICLOSPORINA O TACROLIMUS ?
A T O S
Estudio multicéntrico renal EE.UU. 5 añosPérdida del injerto/pérdida del injerto por rechazo (por intención de tratar).
17,0
23,4 22,128,6
0%
10%
20%
30%
Fallo injerto Fallo injerto por rechazo
Tacrolimus CsA
p = 0.169
p = 0.299
¿CICLOSPORINA O TACROLIMUS ?
A T O S
Tacrolimus CsA-me Tacrolimus+ MMF + MMF + AZAN = 72 N = 75 N = 76
Rechazo agudo(biopsia) (%) 12 (16,7) 17 (22,7) 14 (18,4)
Necesidad de Acspara el tratamientodel rechazo (%) 4 (5,6) 9 (12,0) 10 (13,2)
Tac+Aza vs. CsA+MMF vs. Tac+MMF (EE.UU., 2 años)
RECHAZO AGUDO: RESUMEN
¿CICLOSPORINA O TACROLIMUS ?
A T O S
TACROLIMUS VERSUS CYCLOSPORINE FOR IMMUNOSUPPRESSION IN RENAL TRANSPLANTATION: META-ANALYSIS OF RANDOMISED TRIALSGreg A. Knoll, Robert C. Bell British Medical Journal 18,1104-1117, April 1999Key Messages:• Cyclosporine is currently the most widely used an
important immunosuppressive agent in renal transplantation.
• The use of Tacrolimus, an alternative immunosuppressant to cyclosporine, has increased in recent years.
• Treament with Tacrolimus resulted in a significant reduction in episodes of acute rejection compared with cyclosporine.
• Follow up studies are required to se if Tacrolimus improves long term survival of kidney grafts.
¿CICLOSPORINA O TACROLIMUS ?
A T O S
TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR INICIAL EN TRASPLANTE RENALJ. Pascual. Nefrología, vol. 18 (S.6), pag. 104-108. 1998
NEFROLOGÍA BASADA EN LA EVIDENCIA
¿Debemos utilizar micofenolato mofetil en inducción inicial en
trasplante renal?
A T O S
3 Ensayos randomizados y controlados.1493 pacientes (1 año) 503 (3 años).
Rechazo agudo
Placebo o AZA = 40,8%
MMF 2 g/d = 19,8%MMF 3 g/d = 16,5%
Superv. injerto 1 año
Placebo o AZA = 87,6%
MMF 2 g/d = 90,4%MMF 3 g/d = 89,2%
Superv. injerto 3 años
Placebo o AZA = 80,2%
MMF 2 g/d = 81,9%MMF 3 g/d = 84,6%
EFICACIA DE MMF EN LA PREVENCIÓN DEL RECHAZO
AGUDO
A T O S
EFICACIA DE MMF EN LA PREVENCIÓN DEL RECHAZO
AGUDO3 ensayos randomizados y controlados.
1493 pacientes (1 año).503 (3 años).
50% Rechazo agudo Superv. injerto=
ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO
A T O S
¿Debemos utilizar rapamicina en inducción inicial en trasplante
renal?
A T O S
Grupo A Grupo B Todos(SRL+CsA) (SRL) n=525
n=215 n=215Supervivencia Injerto (%) 95,8 97,7 89,3
Supervivencia Paciente (%) 97,2 98,1 94,9
*Incluidos 95 pacientes no randomizados
SUPERVIVENCIA DEL PACIENTE Y DEL INJERTO A
1AÑO
Estudio 310
A T O S
13,517,2
20
11,6
0
10
20
30
40
6º Mes 12º Mes
%
Grupo A
Grupo B
INCIDENCIA DE 1º RECHAZO AGUDO PROBADO POR BIOPSIA
P = 0,131
P = 0,093
JTB 16 Apr 98 A T O S
RAPA + CsA (Phase III)RECHAZO AGUDO A 6 MESES
Estudio 2 mg 5 mg Placebo AZA
301-US 14,8% 10,6% 24,2%302-GL 19,4% 11,0% 29,6%
JTB 16 Apr 98 A T O S
RAPA + CsA (Phase III)SUPERVIVENCIA A 1 AÑO
Estudio 2 mg 5 mg Control
Paciente 301 95,8% 94,5% 96,3%302 96,5% 94,5% 93,9%
Injerto 301 93,7% 91,6% 91,9%
302 89,9% 90,9% 86,9%
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Menor incidencia de rechazo agudo sin beneficio significativo en la supervivencia del injerto a corto plazo
MMFTacrolimusAnti-IL2RRapamicinaOtros
ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO
A T O S
End-pointspara nuevos inmunosupresores
Hechos bien definidos o datos que reflejen la seguridad y eficacia del fármaco.
- Comprensible- Reproducible- Verificable con un razonable nº de pacientes- En un periodo corto de tiempo
ENSAYOS CLÍNICOS
A T O S
Inmunosupresión profiláctica
Rechazo agudo
Linfo T
ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO
A T O S
5 receptores de trasplantes de cadáver recibieron azatioprina (1961-63).
1 sobrevivió 365 días, siendo el 1º trasplante de cadáver con éxito.
SUPERVIVENCIA DEL PACIENTE Y DEL INJERTO
Murray, et al. New Engl J Med 1963; 268:1315.
Azatioprina (n=5)
ENSAYOS CLÍNICOS: ESTUDIOS INICIALES
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Ciclosporina A (1970s)
Mejoría de la supervivencia del injerto ¿corto plazo?
European Multicentre Study-
1983
Superv. injerto 1º año: 52 a 72%
(p<0,001)
Canadian Multicentre Study-
1986
Superv. injerto 3º año: 58 a 69%
(p=0,05)
ENSAYOS CLÍNICOS: SUPERVIVENCIA DEL
INJERTO
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Relativamente frecuente Precoz después del trasplante Nº de pacientes necesarios razonable Seguimiento limitado a 6 meses post-trasplante
End-point atractivo
ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO
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Disparidad inmunológica
Disparidad inmunológica
Rechazo agudo Rechazo crónicoRechazocrónico
Rechazoagudo
A B
RAZONES POR LAS QUE LA PREVENCIÓN EFECTIVA DEL RECHAZO
AGUDO PUEDE NO MEJORAR LA SUPERVIVENCIA DEL INJERTO
A T O S
- No todos los rechazos agudos causan fracaso del Injerto, y éstos son los más fácilmente tratables.
- Los tratamientos para la prevención del RA pueden provocar toxicidad a largo plazo y muertes con injerto funcionante.
- La nefropatía crónica del injerto puede no modificarse por la prevención del RA.
- Los tratamientos para la prevención del RA pueden provocar daño renal y fracaso del injerto a largo plazo.
RAZONES POR LAS QUE LA PREVENCIÓN EFECTIVA DEL RECHAZO
AGUDO PUEDE NO MEJORAR LA SUPERVIVENCIA DEL INJERTO
A T O S
Grupo control Grupo tratamientoTamaño (incidencia RA) (incidencia RA)muestra
40% 20% 266 20% 10% 702 20% 15% 2987
HIPÓTESIS DE ENSAYO CLÍNICODE PREVENCIÓN DE R.A.
Kasiske,1995
ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO
Nº de Pacientes necesarios (diferencias = p<0,05)
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- Superv. injerto Fallo injerto muy infrecuente
- Rechazo agudo Disminuyendo. No correlación con supervivencia del injerto
- Descenso función renalSe necesitan más estudios
- Daño histológico Marcador prometedor
ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO
A T O S
CLINICAL TRIAL
“ ... What we really need is a comparison of 5 and 10-year patient and graft survivals, whereas pharmaceutical companies, which sponsor most of the studies, focus on the short-term results required for drug registration.”D. Mayer
A T O S
Tx 6m 5-10 añosEndpoint primario:
Rechazo agudo
Presunción de evidencia para eficacia a largo
plazo
Licencia inicial
End-points secundarios:
++
Datos de los registros
Decisión final sobre eficacia & seguridad
• Superv. paciente & injerto• Calidad de vida• Costos
ENSAYOS CLÍNICOS A LARGO PLAZO