Marcadors Tumorals i Indexcombinats en el diagnòstic de patologia anexial

María José Martínez-Serrano

mmartine@clinic.cat

2

20% de les dones seran diagnosticades de patologia anexial en algun moment de la seva vida

10% de les dones seran intervingudes de patologia anexial en algun moment de la seua vida

50% seran intervingudes

3

• Segons dades de la ACS 2014:

– 1 de cada 71 dones desenvoluparà CO– 1 de cada 100 morirà per CO

– Primera causa de mort per Ca ginecològic– Supervivència a 5 anys:

• Estadios III-IV: 17-59%• Estadios I-II: 78-94%

• Alta sensibilitat (êêFalsos negatius)– Diagnòstic en fases inicials– Derivació i tractament a centre oncològic

• Especificitat Raonable (êFalsos Positius)– Evitar cirurgia i agresivitat quirúrgica

innecessària.

MOLT IMPORTANT:

Tumoració Anexial

Benigna MalignaIndeterminat

• Clínica• Marcadors tumorals• Indexs diversos: ecogràfics, serològics, combinats• RM• …

CAS CLíNIC

6

Dona 22 anys que consulta a urgènciesMC/ DismenorreaAP/no AMC, no Antecedents mèdics ni quirúrgicsd’interésAGO/ PARA: 0000 Mai controls ginecològicsEF/ Tumoració elàstica i mòbil, dolorosa al tactecranial a úter

ECO/Formación quística de 9cm de contenido homogéneodenso, con paredes finas y un tabique fino no vascularizado en su interior. En el polo caudal se observa « depósito de detritus »

OD/ EndometriomaPLAN/ analgèsia, AHC en pauta contínua, visita amb unitat d’endometriosi de HCP(li programen per dos mesos deprés)

CAS CLíNIC

7

10 dies després continuava amb dolor abdominal i consulta a centre privat.

ECO/Formació quística de 10cm de contingut dens, ambtabics i un àrea no vascularitzada de ecogencitatcompatible amb greix i ecos linials al seu interior

OD/ Quist dermoidePLAN/ sol·liciten analítica amb marcadorstumorals i proposen cirurgia (quistectomia)

CAS CLíNIC

8

La pacient insisteix molt i li adelanten la visita al HCP

ECO/Formació quística complexa de 110x73x93mm de contingut homogèni compatible amb moc, ambmúltiples tabics (>10 lòculs), s’identifiquen tabicsirregulars intraquístics amb vascularització. Al pol méscaudal s’identifica una papil·la de 5mm vascularitzada.S’identifica un àrea sòlida vascularitzada de 43mm (score de vasclarització 2/4).Parets gruixudes (3.5mm)

OD/ Quist complexe d’ovari. Possible Borderline Mucinóses sol·licita analítica amb marcadors tumorals.HE4: 52 (n)CA125: 22(n)CEA: 69(H)CA19.9: 7115 (H)

Kaijer, et al 2013

IOTA LR2: Sens 0.94 ; Espec: 0.7

Simple Rules: Sens 0.96 ; Espec: 0.76

Els millors índex: Exclusivamentecogràfics

10

Els millors índex: els exclusivament ecogràfics

Component subjectiu inherent a l’ecografia

Component tècnic inherent a la qualitat de l’ecògraf ila seua configuració

Els Marcadors Tumorals

• Més objectius i comparables que la ecografia.

• També produits per teixit normal, i patologia benigna o anormalments aixecats en condicions patològiques

Els Marcadors Tumorals

Patologia tumoral Falsos Positivos

CA125 Càncer epitelial d’ovari Qualsevol irritació de peritoni o pleura, 1r trimestre gestació, patologia anexial benigna

HE4 Càncer epitelial d’ovari Insificiència Renal

CA19.9 Càncer gastrointestinal Hepatitis, cirrosis, pancreatitis

CEA Càncer gastrointestinal Patologia benigna tub digestiuTabaquisme

AFP Càncer de fetge,Tumors cerebrals originatsen cèl·lules germinalsTm cèl·lules germinalsd’ovari

Gestació.Patologia benigna

βhCG CoriocarcinomaTm cèl·lules germinalsd’ovari

Gestació

Hormonessexuals

Tumors estromals ovàrics

ó TAG 72ó Calretininaó Mesothelinaó M-CSFó Osteopontinó Kallikreinesó Soluble EGF receptoró Proteómica (ej: OvaCheck)ó Genómicaó miRNA

Els Marcadors Tumorals: noves propostes

En evaluació

De moment, poca eficiència (cars i difícilimplementació)

Glicoproteïna produida per: mesotelis (pleura, peritoni, pericardi), trompa de falopi, endocx, fons vaginal• ñCA125:

– CÀNCER GINECOLÒGIC: 85% carcinoma seroso, 65% endometrioide, 40% Cèl·lules clares, 36% indiferenciats, 12% mucinosos

– Càncer NO GINECOLÒGIC: mama, colon, fetge, páncrees, pulmó, hematològic.

– Patologia ginecològica Benigna: tumoracions benignes d’ovari, quistes funcionals, endometriosi, Sd Meigs, adenomiosis, EIP, SHO, embaraç, menstruació.

– Patologia No ginecològica: Cirrosi, Ascitis, colitis, diverticulitis, apendicitis, TBC peritoneal, pancreatitis, TEP, pneumònia, FQ, Fallo cardiac, ITU, LES, Sarcoidosi

CA125

S: 77% E: 84%

Falsos Negatius en estadis Inicials i No serosos!!

Li F et al.BMC Cancer 2012

Proteïna epididímica humana (Aprovado por FDA 2008)

Glicoproteïna codificada p el gen WFDC2 (cr20). Funció desconegudaàPaper a la resposta inmune?Present a l’epiteli de trompa, endometri, gld endocervicals però no a l’epiteli de la superficie ovàrica. També a l’epiteli de la tràquea, túbuls renals i glàndules salivars

ñHE4:– CÀNCER GINECOLÒGIC: 93-100% carcinoma seroso, 80-100%

endometrioide, 50-83% Cèl·lules clares, absent mucinosos– Insuficiència Renal

HE4

S: 84% E: 93% Li F et al.BMC Cancer 2012

Comparat amb CA125:• Elevat en el 50% pacients amb Ca epitelial d’ovari amb CA125 normal• Elevat en el 75 % de estadis inicials COE• Menys falsos positius relacionats amb patologia anexial benigna

– (Endometriosis FP 3% vs 67%)• Util en premenopausa

HE4

Limitacions:• Varia amb la edat• Limits no ben establertsà segons l’estudi els limits de normalitat

varien entre 70 i 150• Tipus mucinosos

Moore et al. have determined normal values separately for patients before and after menopause (89.1 pMand 128.0 pM, respectively)

ROMA: Risk of Malignancy Algorithm

Combinació HE4 i CA125• Premenopausa

PI = –12.0 + 2.38 x LN (HE4) + 0.0626 x LN (CA125)• Postmenopausa:

PI = –8.09 + 1.04 x LN (HE4) + 0.732 x LN (CA125

Moore RG, et al. A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol 2009; 112: 40-46.

ROMA (%) = exp (PI) / [1 + exp (PI)] x 100%

Cut Off:PREMENOPAUSAà 12.5 %POSTMENOPAUSA à 14.4 %

Index Copenhagen (CPH-I) 2015

Index Copenhagen (CPH-I)

CPH‐I =−14.0647 + 1.0649 * log2 (HE4) + 0.6050 * log2 (CA125) + 0.2672 age/10:

The predicted probability (PP) is as follows:

PP = e(CPH-I) / 1 e(CPH-I)

Index Copenhagen (CPH-I)

S: 82% E: 88%

OVA1

Test comercial amb 5 marcadors:- CA125- Apolipoprotein A-1-Transthyretin (prealbumin)-Transferrin (TF)- Beta 2 microglobuline

Genera índex de risc (de 1 a 100):- premenopausa: 5.0- postmenopausa: 4.4

Guies de la ACOGà un dels criteris per derivar a centre oncològic

Limitacions:

Aprovat com a eina per derivar o no a centre oncològicTest comercial car, baixa disponibilitatFalla en diagnòstic d’estadis inicials i histologies no seroses

Els Index combinats

• RMI I-IV: Estatus menopausic, CA125, criteris ecogràfics

• ADNEX: Edat, tipus de centre on es realitza la ecografia, CA125, criteris ecogràfics

&

RMI: U x M x CA125

24

Risk of Malignancy Index

U=0 (S: 0)U=1 (S:1)U=4 (S:2 a 5)Score ecográfico1à Quiste multilocular2à áreas sólidas3àMetástasis4à Ascitis5à Lesiones Bilaterales

M=3 (Postmenopáusica)M=1 (Premenopáusica) CA-125= valor en U/mL

Riesgo RMI Riesgo de cáncer (%)

Bajo <25 <3

Moderado 25-250 20

Alto >250 75

<200àManejo por ginecólogo general>200 àManejo por ginecólogo oncólogo

S: 67% E: 90%

Van Calster et al (IOTA group) BMJ, 2014

ADNEX

A patient age (years) [A]B serum CA-125 (U/mL) [B], C maximal diameter of lesion (mm) [C], D maximal diameter of largest solid component (mm) [D], E more than 10 cyst locules (1-yes vs 0-no) [E],F number of papillary structures (0, 1, 2, 3, 4; with 4 indicating more than three) [F], G acoustic shadows (1-yes vs 0-no) [G],H ascites (1-yes vs 0-no) [H], and I type of centre (1-oncology centre vs 0-other centre types) [I].

Diagnostic performance of ADNEX model when using different thresholds for total probability of malignancy (sum of probabilities of four subtypes of ovarian malignancy)

AUC bening vs malignant: 0.943 (0.934-0.952)

Van Calster et al (IOTA group) BMJ, 2014

ADNEX

APPà 19.9€

Van Calster et al (IOTA group) BMJ, 2014

ADNEX

Punts positius• Discrimina entre 5 tipus:

– benigne– BL– Maligne inicial– Maligne avançat– M1

• Facilitat d’us (si tensapp)

Limitacions• Us de Ca125 com a MT• Falten estudis de validació

clínica• 19.9€• Dificultat d’estudis

retrospectius• Falta comparació amb

altres models (IOTA LR2 i ROMA)

• Què passa als epitelials no serosos i no epitelials

30

ADNEX

Quines eines tinc al meu abast?– Qualitat de l’ecògraf– Experiència de l’ecografista– Possibilitat de HE4 al meu laboratori

Com aplicar aquesta informació a la meua pràctica diària?

Com aplicar aquesta informació a la meua pràctica diària?

Tumoració Anexial

Benigna MalignaIndeterminat

HE4 & CA125IOTA LR2

Impressió Subjectiva de l’ecografista expert

&

IOTALR2 <10 Y ROMA <10

BAIX RISC DE MALIGNITAT

IOTALR2 >10 O ROMA >10

ALT RISC DE MALIGNITAT

ICGON - H CLINIC

Cáncer ovárico epitelial (excluidos borderline) Riesgo indeterminado (valoración ecogràfica inicial)

Edad Menop Tipo_Histología CA125 HE4 ROMA ROMA * ECO LR2-10

52 menop. Ca. indiferenciado 199 138,8 71,4 > 15 <10

59 menop. Ca. seroso 5 88 9,5 < 15 >10

38 premenop. Ca. mucinoso 14 28,9 2,1 < 10 <10

52 menop. Ca. seroso 83 355,4 77,8 > 15 <10

3 de 4 COE con ADNEXA < 5 se detectan con HE4/ROMA

ADNEXA. (cutoff: 5)Falsos negativos. N=4

*Corte de ROMA: premenopausia: 10 , postmenopausia: 15

Modelo ADNEXA& HE4/ROMA/LR2

ICGON - H CLINIC

Cáncer ovárico epitelial (excluidos borderline) Riesgo indeterminado (valoración ecogràfica inicial)

Edad Histología HE4 HE4<70 ROMA ROMA * ADNEXA

52 Ca. indiferenciado 138,8 > 70 71,4 > 15 < 5

57 Ca. seroso 4884 > 70 93,2 > 15 > 5

69 Ca. seroso 197,2 > 70 87,4 > 15 > 5

38 Ca. mucinoso 28,9 < 70 2,1 < 10 < 5

52 Ca. seroso 355,4 > 70 77,8 > 15 < 5

54 Ca. seroso 383 > 70 95,9 > 15 > 5

IOTA LR-2. (cutoff: 10) Falsos negativos. N=6

5 de 6 COE con IOTA LR2 < 10 se detectan con HE4/ROMA

*Corte de ROMA: premenopausia: 10 , postmenopausia: 15

Modelo ADNEXA& HE4/ROMA/LR2

Moltes gràcies!