MatiasMonkowskiNefrologíaEnero2019

Introducción

•  Laenfermedadcardiovascularesaltamentefrecuenteenpacientesendiálisis(mayordel50%)•  Eslaprimercausademuerteenestegrupodepacientes• Altamorbilidad•  LamortalidadCVdelospacientesconERCTenhemodiálisises20vecesmayorqueenlapoblacióngeneral•  ERCyECVcompartencausas(HTA,Diabetes)• PrevalenciadeenfermedadcoronariaenERCT:40%• PrevalenciadeHVIenERCT:70%

Introducción

•  87-90%depacientesconERCtienenHTA(principalfactorderiesgodeenfermedadcoronariaeHVI)• Almenosun35%depacientesERCTtuvieronIAMoangina•  TantolaanemiacomolaHTAsonfactoresderiesgoparaHVI

Factores de riesgo CV de ERCT en diálisis

NoespecíficosalaERCperomasprevalentesEspecíficosalaERC

.Edad

.Sexomasculino

.HTA

.Diabetes

.Dislipemia

.Sedentarismo

.Acidosismetabólica

.Uremia

.CKD-MBD

.Estrésoxidativo

.Malnutrición/inflamacióncrónica

•  ToxinasurémicasyECV•  Estrésoxidativo,disfunciónendotelialyECV•  Inflamacióncrónica• Carbamilacionproteica• CKD-MBDycalcificacionesvasculares•  FGF-23,KlothoyECV• Alteracióndelamicrobiotaintestinal• AcidosisyECV

Toxinas urémicas y enfermedad CV

•  Sustanciasquealserinadecuadamenteremovidasporelriñónenfermoseacumulanenelorganismogenerandodistintosefectosdeletéreos•  SonbiológicamenteactivasysontantocausacomoconsecuenciadeCKD•  Inducenunaumentodelaactividadoxidativaleucocitariayup-regulationenlainteracciónleucocito-endotelialconlaconsecuenteinfiltraciónmacrofágicaymonocíticaenlaslesionesvascularesateroescleróticas

P-CRESOL

• ProductometabólicodeAAaromáticosgeneradosenelIDatravésdedegradaciónbacterianadetirosinayfenilalanina• Absorbidoenelintestinoyconvertidoensumetabolito,p-cresylsulfatoyp-cresylglucurónido,dospequeñasmoléculasconcapacidaddeuniónaproteínasplasmáticas•  Seacumulanenelorganismoconeldeteriororenalprogresivo-ModificacionesenlamicrobiotaIDenCKD-Inhabilidaddelriñónparaexcretarsustancias• AltasconcentracionesplasmáticasseasociandirectamenteaECV

P-CRESOL

•  EspredictordemortalidadCV• Resultadificultosoremoverporladiálisis•  EstudioshandemostradoqueP-CresolpuedecausardisfunciónendotelialatravésdeunmecanismotoxicomediadoporactividadRho-Kinasa•  EstudiosinvitrohanmostradoqueelsevelamerpodríaquelarP-Cresolydisminuirsusnivelesplasmáticos

IS (Indoxil sulfato)

• Alcanzahasta50vecessuconcentraciónenpacientesCKD• Resultadelmetabolismodeltriptófano•  Tienealtaafinidaddeuniónalaalbumina,situaciónqueobstaculizasuremociónporlaHD•  Espro-oxidativaypro-inflamatoria,gatillarespuestainmuneyestimulalaprogresióndelaCKD•  SecreequesusefectosdeletéreossobreelsistemaCVesdosisdependiente

IS (Indoxil sulfato)

•  Esunatoxinaurémicapro-tromboticayaqueinducealFTenlascélulasmusculareslisas•  Influyenegativamenteenelprocesodereparacióncelularinvitro•  Factorpredisponentedeateroesclerosis•  Inhibeeloxidonítrico(aligualqueP-Cresol).

AGEs (Productos de glicacion avanzada)

•  Sonproductosdeletéreosproducidosporla“reaccióndeMaillard”,dondesereducenAA,HDC,lípidosyADNysonformadasenpatologíasdondehayaltoniveldeestrésoxidativocomoCKD•  EnCKDhayaumentodeformaciónymenoreliminación•  LainteracciónentreAGEsysusreceptores(RAGEs)gatillanvarioseventosintracelulares,comoinflamaciónyestrésoxidativo,llevandoadisfunciónendotelial,rigidezarterialyacomplicacionesCV

N-Oxido de Trimetilamina (TMAO)

• GeneradapormicrobiotaintestinalatravésdelmetabolismodelacolinaycarnitinadeladietayluegooxidadoporelhígadoenTMAO•  EsmediadordeECV•  SeviocorrelaciónentrenivelesdeTMOyateroesclerosis• PromuevelainflamaciónvascularatravésdelavíadeseñalizacióndeNFKB• Modulalafunciónplaquetariaypromuevelageneracióndefenómenosprotrombóticosinvitro•  ElestudioHEMOvioquesusconcentracionesenhemodiálisisfue10a20vecesmasquepacientessanos

Acido indolacético (IAA)

•  EsdelafamiliadelIS(Indoleuremictoxin)• Hayinformaciónpreclínicaqueindicaquelostúbulosproximalesposeentransportadoresdelastoxinasurémicasindólicas•  SondostransportadoresdedrogasdelafamiliadelasOAT1y3(transportadoresdeanionesorgánicos)•  Elbloqueoparcialdeestospordrogasquecompitenporeltieneelpotencialparaaumentarlosnivelesdeciertastoxinas• PorejemplolosAINES(diclofenacyketoprofeno)disminuyeelclearancedeISeIAAenun71yun82%respectivamente

Acido indolacético (IAA)

• AHR:Receptorcelulardesolutosindoles•  Suactivaciónencélulasendotelialesycélulasmusculareslisasvascularesincrementalaexpresiónyactividaddefactorestisularesquegeneraunestadoprocoagulante• ActivacióndeAHRporIAAeISgeneradisfunciónvascular• AntagonistasAHRpodríaserunaherramientaterapéuticaaestudiar•  LavíadelAHRpareceestarinvolucradaenelefectodeIAAeISenlasPGP

PGP (Glicoproteina-P)

• ConocidacomoProteina-1resistenteamúltiplesdrogas•  Esunaglucoproteínademembranaquetienecomofunciónexpulsargrancantidaddesustanciasalexteriorcelular• CreaunflujodeexpulsióndelacéluladependientedeATPconunaampliaespecificidaddesustrato•  Expresadaencelulasintestinales,hepáticas,renales,BHE,BHT• AlgunascélulastumoralestambiénexpresangrancantidaddePGPsiendoestacausaimportantedelamultirresistenciaalosfármacosempleadosencáncer

PGP (Glicoproteina P)

•  PertenecealasuperfamiliadelostransportadoresABC•  EsunabombadeflujodesalidadefármacosdependientedeATP•  Transportadiversossustratosatravésdelamembrana-  Tacrolimus-  Ciclosporina-  Vinblastina-  Etoposido-  Esteroides-  Antiretrovirales-  Otrosinmunosupresores

Acido indolacético (IAA)

•  ISsecreequeaumentalaexpresióndePGP•  EnpacientesconelevadosnivelesdeISnecesitanmayoresdosisdeciclosporinaparalograrelmismoefectoterapéuticoqueaquellosconnivelesnormalesdeIS•  LamodulacióndetransportesdedrogasportoxinasurémicasesunconceptoimportanteyaquepodríaexplicarladiferenciadeeficaciadetratamientoentreunapersonaconysinCKD

N-Metil-2-piridona-5-Carboxamida (2PY)

• Proteínadebajopesomolecular,hidrosoluble•  Toxinaurémicaquenoposeeuniónaproteínas•  SeelevaprogresivamenteconlaIRC•  Secreequeestaríainvolucradoenhiperfosfatemia

Estrés oxidativo, disfunción endotelial y ECV

•  Elestrésoxidativoesconsideradocomoundisbalanceentrelaproducción:degradacióndeROS• Uremiaesunacondiciónpreoxidante• Dadoqueelriñónesfuenteantioxidante,sudisfuncióngeneraunestadooxidativo• ContribuyealaprogresióndelaERCdebidoaquepromuevelaisquemiarenalalincitarlainjuriaglomerularatravésdelaestimulacióndelamuertecelularyestimulandolainflamación

Estrés oxidativo, disfunción endotelial y ECV

• ADMA(Dimetil-arginina)seasociócondisminucióndelasíntesisdeON(Seloconsiderauninhibidorcompetitivoendógeno)yesconsideradocomopredictordeeventosCVymuertetantoenERCTcomoenpoblacióngeneral•  EnERCThayunadisminuciónenelprocesodeinactivaciónyeliminacióndeADMA• ADMAseloconsideraunfactorderiesgoparadisfunciónendotelial• Generaaumentodelespesordelaintima-media• ADMAesunFDRindependienteparalaprogresióndeCKDymuerte•  Losproductosoxidativosactivanplaquetas,complementoyPMN

Estrés oxidativo, disfunción endotelial y ECV

•  Liakopoulosetal.reportaroncondicionesasociadasalestrésoxidativoenHD

-LospacientesenHDsufrenexcesivoestrésoxidativoyaqueeliminanconladiálisisfactoresantioxidantes-HDpromuevelaformacióndemoléculasdeoxigenoreactivasprooxidantesdespuésdecadadiálisis• Bayetetal.yMorenaetal.observaronmenoresnivelesdevitaminaCyEenpacientesenhemodiálisis•  EnpartetodoseexplicaporladisfunciónmitocondrialdelospacientesCKDyenHD

PONERFOTOSDEARTICULO

Inflamación crónica como factor de riesgo CV

• PacientesconERCpresentanaltosnivelesdeIL-6•  IL-6sevioqueesunpredictordemortalidadCVenpacientesenhemodiálisis• ADMAseloconsideraunfactorcontribuyentealainflamación,yaqueaumentalaproduccióndeIL-6yTNF-alfa•  Emrichetal.realizóunestudioconmuestrasdesangrede528pacientesconIRCestadiosII-IVyobservounacorrelaciónentreelaumentodeADMAylapresenciadeateroesclerosisyECV

Carbamilacion proteica

• Modificaciónnoenzimáticaqueconsisteenlaunióndelácidoisociánicocongruposfuncionalesdeproteínas•  Estogeneraunaalteraciónestructuralyfuncionaldelasmismas• ContribuyealdesarrolloyprogresióndeenfermedadescrónicaseinflamatoriascomoAR,ateroesclerosis,ERC• Hansidopropuestoscomobiomarcadoresenciertaspatologías

Carbamilacion proteica

•  Sucedeconnivelestóxicosdeurea(Deformacrónica,noaguda)GenerantrastornosendistintosgruposdeórganosØ Barreraepitelialgastrointestinal:Disrupcióndelamisma,pasajedebacteriasacirculacióneinflamaciónsistémica

Ø AteroesclerosisporcarbamilaciondeLDLØ FibrosisrenalporcarbamilacióndealbúminaØ AnemiaporcarbamilacióndeEPO•  LaHDpuedecontrolarlosnivelesdeureaycarbamilacion

CKD-MBD y calcificaciones vasculares

• AumentanlaenfermedadCV• Aumentanpresióndepulsoydisminuyenlaperfusióncoronaria• HVI•  Estenosisaortica(post-carga):25-50%enHD

GUÍASKDIGO:Rxabdomenlateral:EvaluarcalcificacionesvascularesenestadiosIII-VdeERC

CKD-MBD y calcificaciones vasculares

Dosmoléculaspropuestas:FetuinaAOsteoprotegerina(OPG)OPGü CitokinasolubledelasuperfamiliadelTNFü Expresadoenosteoblastos,célulasendoteliales,miocardio,célulasmusculareslisasvasculares

ü Reguladaporcitokinasinflamatoriasü Claveenlamineralizaciónectópica

CKD-MBD y calcificaciones vasculares

Fetuina-Aü Glicoproteinasintetizadaporelhígadoü Potenteinhibidorsistémicodecalcificaciónü Reactantenegativodefaseagudaü Enpacientesenhemodiálisissevioquesudisminuciónseasocióamayorescalcificacionesvascularesyrigidezarterial

ü AumentodemortalidadCVü Estudiosasocianniveleselevadosdefetuina-AconDBT

CKD-MBD y calcificaciones vasculares

ColladoetalØ PredecirmortalidadCVenpacientesenhemodiálisissegúnvaloresdeOPGyfetuina-A

Ø AsocióestosvaloresconenfermedadcarotídeaateroescleróticaØ AsociaciónvaloreselevadosdeOPGconaumentodecalcificacionesØ UnmetaanalisisrecientereportóaumentodemortalidadconaumentodeOPG

IntentoterapéuticoconestudiosrandomizadoscontroladoscondrogascontraNfkb-Rankligando-OPGnoseasociócondisminucióndeeventosCVenlapoblacióngeneral

FGF-23, Klotho y ECV

FGF-23.Sintetizadoenhuesos(osteoblastosyosteocitos).RegulaexcrecióndefósforojuntoconPTH.Requieredesucorreceptorklothoparaactuar.Hipofosfatemiaconfosfaturia.ERC:FGF23aumentasignificativamentemastempranoquelaPTHyelfósforo.EnestadioII.ComoklothodesciendeenERC,FGFnocumplesufunciónfisiológica

FGF-23, Klotho y ECV

•  FGFelevado+Klothodisminuidoseasocióa:.HVI.Calcificacionesvasculares.Fibrosiscardiaca.PredictordemortalidadindependienteLohaceviaactivacióndecalcineurinasencélulasT(IndependientedeKlotho)

Microbiota intestinal

• HDinduceisquemiaintestinalduranteperiodosdehipotensiónasociadoadiálisisconlaconsecuenteafectacióndeunionesestrechasdelepitelioytranslocaciónbacterianaconinflamaciónsistémica.• PacientesconERCavanzadatienenalteraciónenestructurayfuncióndemicrobiotaintestinal• Cambiosenlacomposicióndelamicrobiota(disminucióndelratiobifidobacteriumspp:enterobacteriaceae)produceaumentoexcesivodetoxinasurémicascomoP-cresol,ISlascualesintervienenenlaprogresióndeERCyECV

Acidosis y ECV

• AcidosismetabólicafrecuenteenCKDdebidoaladisminuciónenlacapacidaddeexcretarácidosnovolátilesydefabricarbicarbonatoconlaprogresióndelaERC• Contribuyeamalnutrición,inflamaciónyCKD-MBD• Acidosismetabólicafueasociadoaenfermedadvascularperiféricaydisfuncióndiastólica

Conclusiones

•  Importanciaencomprendermecanismosfisiopatológicos

• Objetivosdenuevaspruebasterapéuticas