Módulo 8.1. Genética y cáncer de mama - unican.es · Para invadir y colonizar, las células...

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Genética y Cáncer de Mama Universidad de Cantabria J. Schneider

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Genética y

Cáncer de Mama

Universidad de Cantabria

J. Schneider

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• No existen genes que “produzcan” cáncer

• Sí existen genes reguladores del crecimiento y la vida normales de la célula que se pueden “averiar”

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Muerte Celular

(apoptosis) r e g e n e r a c i ó n stem cells

células normales diferenciadas

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Células tumorales: 2 cualidades hereditarias

• Ellas y su progenie se reproducen desafiando los mecanismos de control normales

• Tienen la capacidad de invadir y

colonizar territorios reservados a otro tipo de células

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protooncogenes genes oncosupresores

crecimiento celular normal

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protooncogenes genes

oncosupresores

crecimiento celular aumentado

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protooncogenes

genes oncosupresores

crecimiento celular tumoral

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protooncogenes genes

oncosupresores

crecimiento celular

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protooncogenes

genes oncosupresores

crecimiento celular

tumoral

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protooncogenes

genes oncosupresores

crecimiento celular

tumoral

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Para invadir y colonizar, las células tumorales deben... • Desanclarse de las células vecinas • Atravesar la matriz extracelular • Entrar en el torrente vascular y

linfático • Anclarse en tejidos extraños y

proliferar (angiogénesis!) • Anular los mecanismos de apoptosis • Hacerse resistentes a los tratamientos

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Para invadir y colonizar, las células tumorales deben... • Desanclarse de las células vecinas • Atravesar la matriz extracelular • Entrar en el torrente vascular y

linfático • Anclarse en tejidos extraños y

proliferar (angiogénesis!) • Anular los mecanismos de apoptosis • Hacerse resistentes a los tratamientos

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Tumor Biology 20:319-330, 1999

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Tumor Biology 20:319-330, 1999

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Para invadir y colonizar, las células tumorales deben... • Desanclarse de las células vecinas • Atravesar la matriz extracelular • Entrar en el torrente vascular y

linfático • Anclarse en tejidos extraños y

proliferar (angiogénesis!) • Anular los mecanismos de apoptosis • Hacerse resistentes a los tratamientos

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uPA

célula tumoral fibroblasto

PAI

uPA-PAI (complejo inactivo)

ER, PR + -

(In Vivo 14:507-12, 2000)

?

uPA-r

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(In Vivo 14:507-12, 2000)

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Para invadir y colonizar, las células tumorales deben... • Desanclarse de las células vecinas • Atravesar la matriz extracelular • Entrar en el torrente vascular y

linfático • Anclarse en tejidos extraños y

proliferar (angiogénesis!) • Anular los mecanismos de apoptosis • Hacerse resistentes a los tratamientos

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moléculas angiogénicas directas (ej.: VEGF-A)

moléculas angiogénicas indirectas (ej.: TNF-α)

programa genético de angiogénesis: iniciación, progresión, diferenciación, estabilización

monocito

B.61

Hipoxia

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linfático • Anclarse en tejidos extraños y

proliferar (angiogénesis!) • Anular los mecanismos de apoptosis • Hacerse resistentes a los tratamientos

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p53 G1

S G2

M p21 ciclinas

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p53

reparación ADN

G1

S G2

M p21 ciclinas

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p53

p21 ciclinas

reparación ADN

Bax caspasas

apoptosis

G1

S G2

M

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p53

p21 ciclinas

reparación ADN

Bax caspasas

apoptosis

G1

S G2

M

Bcl2 ++ E2 Anticancer Res 2003; 23:565-8

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Para invadir y colonizar, las células tumorales deben... • Desanclarse de las células vecinas • Atravesar la matriz extracelular • Entrar en el torrente vascular y

linfático • Anclarse en tejidos extraños y

proliferar (angiogénesis!) • Anular los mecanismos de apoptosis • Hacerse resistentes a los tratamientos

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NH2 COOH ATP ATP

COH

INTERIOR DE LA CELULA

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PORO

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FLIPASA

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“ASPIRADORA” DE MEMBRANA

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Br J Cancer 60:815-818, 1989

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Copia defectuosa al nacimiento =

cáncer hereditario

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1994

1995

17q21

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Penetrancia a los 70 a.

1995 100% 1997 (Whittemore et al., Am J Hum Genet 60:496-504, 1997)

– ca. mama: 73.5% – ca ovario: 27.8%

1997 (Struewing et al., N Engl J Med 336:1401, 1997)

– ca. mama: 56% – ca ovario: 16%

2002 (Antoniou et al., Br J Cancer 86:76, 2002)

– ca. mama: 35.3% (50.3% BRCA2) – ca ovario: 25.9% (9.1% BRCA2)

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Síndromes heredofamiliares monogénicos de cáncer de mama

• Sínd. ca. de mama y ovario hereditarios (BRCA1/2) 30% – 50%

• Cowden (PTEN/MMAC) • Li-Fraumeini (p53) • Peutz-Jeghers (STK11) • Ataxia-teleangiectasia (ATM)

1%

?

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Rad51

BRCA1 BRCA2

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http://images.google.es/imgres?imgurl=http://www.stat.rutgers.edu/~rebecka/Figs/microarray3.png&imgrefurl=http://www.stat.rutgers.edu/~rebecka/microapplication.html&h=709&w=706&sz=378&hl=es&start=69&tbnid=3zwdiNU_x63RJM:&tbnh=140&tbnw=139&prev=/images%3Fq%3Dmicroarrays%26start%3D60%26gbv%3D2%26ndsp%3D20%26hl%3Des%26sa%3DN
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PROTEOMICA

EPIGENETICA

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Mensajes finales

• No existen genes individuales “responsables” del cáncer de mama

• Algunos genes juegan un papel importante (p53, ER, PR, c-erb-B2…)

• Las acciones de muchos genes están estrechamente vinculadas entre sí • p53-proliferación-apoptosis • ER-apoptosis • apoptosis-angiogénesis • MDR-c-erb-B2 • etc, etc, etc

• La tecnología de “microarrays” está expandiendo nuestro conocimiento

de la Biología Molecular del cáncer de mama

• La proteómica jugará un papel principal en este campo en un futuro inmediato


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