MECANISMOS DE CONTROL DE LA HIJA DE CÉLULAS DE TAMAÑO DURANTE LA DIVISIÓN CELULAR

El tamaño de la célula hija es estrictamente regulado durante la división celular. En las células animales, la posición del huso durante la anafase especifica el sitio de escisión de células que determinaran el tamaño relativo de las células hijas. Aunque la orientación del cabezal está regulada por fuerzas de tracción corticales por dineína dependiente ejercida sobre los microtúbulos astrales en muchos tipos de células, no estaba claro cómo estas fuerzas son precisamente regulado para centrar o desplazar el eje. Recientemente, señales intrínsecas derivados de cromosomas o polos del huso se han demostrado para regular fuerzas de tracción de dineína-dependiente en las células que se dividen simétricamente. Inesperadamente, las fuerzas contráctiles miosina dependiente también se han demostrado para controlar la posición del husillo mediante la alteración de los límites celulares durante la anafase. En esta revisión, se discuten cómo las fuerzas dynein- y miosina dependiente están regulados coordinadamente para controlar el tamaño célula hija.

Palabras clave

Posicionamiento del cabezal; tamaño de la célula hija; dineína; miosina; Ran-GTP

Tamaño de la célula hija se define por la posición del cabezal anafase

La división celular es el proceso fundamental por el cual dos células hijas se producen de un solo progenitor. En las células animales, el sitio de escisión de célula o "corte" de la célula se especifica durante la anafase por señales derivadas de la zona media del huso, que se forma entre los cromosomas de separación (Figura 1A). Este mecanismo coordina la segregación cromosómica con la citocinesis y garantiza la distribución equitativa de los cromosomas duplicados en las células hijas para mantener la información genómica. Por el contrario, otros factores tales como el factor de polimerización del destino celular y las señales de nicho extrínsecas pueden ser distribuidos simétrica o asimétricamente entre células hijas mediante el control de la orientación del huso (Figura 1A, izquierda y centro; Figura 1B). Debido a que la distribución de estos factores polarizados es fundamental para determinar el destino de las células hijas, y por lo tanto el tipo de división celular (división celular simétrica o asimétrica), los mecanismos de orientación del huso se han estudiado ampliamente en varios organismos durante su desarrollo y, en cultivo celular in vitro. Estos estudios han establecido un concepto clave que las señales de polaridad ensamblan los mecanismos de generación de fuerza en sitios específicos en la corteza celular para orientar adecuadamente el huso a lo largo del eje de polaridad.

Figura 1.

Control del tamaño de las células hijas por el posicionamiento del huso. (A) la orientación del eje controla la distribución de los factores polarizadas (compare izquierda con centro), mientras que la posición del huso define el tamaño de célula hija (compárese con el centro de la derecha). Izquierda: Durante la división celular simétrica, el huso está en posición central y todos los componentes celulares se distribuyen equitativamente entre las células hijas. Centro: Durante la división celular asimétrica en la mayoría de las células de vertebrados, el huso está orientado en paralelo al eje de polaridad a distribuir asimétricamente factores polarizados, mientras que el husillo está posicionado en el centro de la celda para dividir por igual en tamaño. Derecha: En un subconjunto de células que se dividen asimétricamente, el husillo se desplaza y tanto el tamaño célula hija y la distribución de factores polarizadas se convierten en asimétrica. La línea azul y verde del círculo indica los cromosomas y los centrosomas, respectivamente. (B) La división celular se pueden clasificar en cuatro grupos en términos de tamaño y distribución de los factores de polarización célula hija.

De manera similar a la forma en que la distribución de los factores de polaridad puede ser controlado mediante la modulación de la orientación del huso, el

tamaño físico de las células hijas varía mediante el control de la posición del huso (Figura 1A, central y derecho). Sin embargo, en comparación con el conocimiento detallado que existe para la base de la orientación del cabezal, los mecanismos y funciones de posicionamiento del cabezal y la hija de control de células de tamaño fueron poco conocidos. En la mayoría de las células de vertebrados, el husillo está posicionado en el centro de la célula resultante de la división de igual tamaño celular (Figura 1B, I, III). Por el contrario, el eje se desplaza para generar hijas desiguales en varios tipos de células diferentes, como el embrión temprano Caenorhabditis elegans , Drosophila neuroblastos, micrómeros erizo de mar, y ovocitos de ratón. Estas hijas desigualmente divididas muestran diferentes destinos celulares debido a ambas diferencias en el tamaño celular y la distribución asimétrica de los determinantes destino celular como resultado de la orientación del cabezal controlado (Figura 1B, IV). Sin embargo, una diferencia en el tamaño celular no siempre se requiere para el destino celular asimétrica durante la división celular asimétrica (Figura 1B, III) y la contribución de la célula hija tamaño en relación con la definición de destino celular no estaba clara.

Sin embargo, el tamaño de célula hija parece estar estrictamente regulados tanto durante la división celular simétrica y asimétrica. La diferencia en el volumen celular o masa entre dos células hijas en la división simétricamente linfoblastos L1210 es menos de 10%. El tamaño de célula hija afecta a la cantidad relativa de factores y orgánulos citoplasmáticos, tales como las mitocondrias, que es crítica para la función celular y la supervivencia. Además, el tamaño de célula hija puede tener un papel crítico en la interfase eventos tempranos tales como la formación del núcleo y puede afectar el volumen relativo del núcleo y el citoplasma, que se mantiene como una relación constante durante el ciclo celular. Por lo tanto, es plausible que el control del tamaño de las células hijas juega un papel crítico en la fisiología celular. Estudios recientes indican que la alteración del tamaño de la célula hija resulta en diferentes comportamientos de las células hijas tanto en la división simétrica y asimétrica.

Para comprender los mecanismos de posicionamiento del cabezal, es fundamental definir las fuerzas que actúan sobre el eje para controlar su posición. La acumulación de pruebas indica que los extremos dirigidos en microtúbulos por la dineína motora citoplasmática (en lo sucesivo denominado dineína), genera fuerzas corticales de tracción menos que actúan sobre los microtúbulos astrales para controlar la orientación del husillo y la posición. Sin embargo, los mecanismos que regular con precisión la localización dineína cortical y la actividad para controlar la posición del cabezal son poco conocidos, sobre todo en las células que se dividen simétricamente. Aquí, reviso los recientes avances en la comprensión de cómo se regulan fuerzas de tracción

corticales por dineína (dependiente) durante la metafase y anafase para centrar o desplazar el eje, generando igualdad o desigualdad de tamaño hijas, respectivamente.

Los contactos directos entre los microtúbulos astrales y la corteza celular actúan para generar una conexión física y generar la fuerza para mover el husillo en la mayoría de tipos de células. Sin embargo, en células extremadamente grandes, tales como cigotos de Xenopus y en células con husillos astrales tales como ovocitos de ratón o células vegetales, los microtúbulos astrales no llegan a la corteza celular. En estas células, la posición del cabezal debe ser regulada por diferentes mecanismos, tales como microtúbulos astrales dependiente de la longitud de tracción en el citoplasma o basado en fuerzas de actina tanto en el citoplasma y en la corteza celular. A medida que estos mecanismos se han revisado ampliamente, yo en cambio me concentro en los mecanismos de posicionamiento del cabezal por fuerzas de tracción corticales durante la metafase y anafase.

CONTRATACIÓN DINEÍNA CORTICAL EN LAS CÉLULAS EN DIVISIÓN DESIGUAL

Durante las últimas décadas, los mecanismos de desplazamiento del huso y la división celular de tamaño desigual resultante han sido ampliamente estudiados en el embrión de una sola célula de C. elegans dividida asimetricamente. En estas células, los pronúcleos maternos y paternos y sus centrosomas asociados están posicionados inicialmente en el centro de la célula durante la interfase por microtúbulos dependiente de la longitud de tracción mecanismos. Posteriormente, las formas de huso se desplazan hacia la corteza celular posterior durante la anafase (Figura 2A). La dineína es un jugador clave en la generación de fuerzas de tracción asimétricos que actúan sobre los microtúbulos astrales. En embriones de C. elegans, un receptor de dineína cortical conservada (GPR-1/2) de forma asimétrica se acumula en la corteza celular posterior, con la corriente de la polaridad señales. GRP-1/2 forma un complejo ternario con proteínas unidas a la membrana Gα (Goa-1 y GPA-16) y LIN-5, que son propensos a reclutar o activar dineína en la corteza celular posterior. Aunque el enriquecimiento asimétrico de dineína no es detectable en estos embriones de una sola célula, la sobreexpresión de GPR-1 provoca el enriquecimiento cortical asimétrico de dineína en la corteza celular posterior. Durante la segunda división celular en estos embriones, no está claro enriquecimiento cortical dependiente cortical LIN-5, GPR-1/2 dineína y Gα que se observa incluso sin sobreexpresión de GPR-1 [38]. Por lo tanto, los modelos actuales sugieren que la dineína cortical se reclutó asimétricamente y / o es activado en la corteza celular a través de un LIN-5-GPR-1/2-Gα complejo

ternario para desplazar el cabezal en forma desigual dividiendo C. elegans embriones (Figura 2A), aunque también se propone un mecanismo Gα independiente adicional para la generación de fuerza cortical.

Figura 2.

Vías de reclutamiento dineína corticales. (A) Un modelo que muestra reclutamiento de dineína cortical por el complejo ternario conservada, LIN-5, GPR-1/2, y las proteínas Gα (Goa-1 y GPA-16), en la división desigual de embriones de Caenorhabditis elegans . (B) Diagrama que muestra dos vías paralelas que se dirigen a la dineína y dinactina en la corteza celular durante la metafase y anafase en forma simétrica dividiendo las células HeLa. Numa-LGN-Gαi recluta dineína durante la metafase y anafase, mientras 4.1- y / o phosphoinositide (PIP) itinerarios -NuMA dirigen dineína específicamente durante la anafase .