Mecanismos de eliminacin de clulas T CD4+

A) Mecanismos directos.

Infeccin directa.

Las observaciones de la infeccin por VIH de las clulas T CD4+ in vivo e in vitro causando efectos citopticos indican que la infeccin directa de las clulas T CD4+ es la responsable de su deplecin in vivo. Los principales mecanismos son:

Acumulacin de DNA viral en el citoplasma,

Niveles altos de ARN viral y ARN aberrantes en el citoplasma posiblemente interfieren con el procesamiento normal del ARN celular.

La concentracin de la protena gp120 intracelular durante el proceso de ensamblaje del virin puede interferir con las molculas CD4 intracelulares, pudiendo inducir la muerte celular. El mecanismo de muerte celular de la interaccin gp120-CD4 puede ser por autofusin de membranas celulares.

La integridad de las membranas celulares tambin pueden estar comprometidas con el brote de viriones y aumento de la concentracin de cationes monovalentes intracelulares inducido por el VIH.

Citotoxicidad.

Las clulas VIH-infectadas tambin pueden ser eliminadas como consecuencia de la respuesta inmune citotxica viral-especfica (linfocitos T, ADCC, y NK) que ocurre antes de que la clula sucumba a la infeccin viral.

B) Mecanismos indirectos.

Desregulacin del sistema inmune.

Los efectos indirectos de la infeccin por VIH son la disminucin de la proliferacin y diferenciacin de las clulas T CD4+, disregulacin y disminucin de la produccin de IL-2 y otras citocinas, disminucin de la expresin del receptor de IL-2.

Formacin de sincitios.

La protena viral gp120 se inserta en la membrana de clula infectadas por el VIH durante el ensamblaje de los viriones, pudiendo interaccionar con otras glicoprotenas de membrana (CD4, correceptores) de otras clulas del entorno circundante, provocando la formacin de sincitios celulares. Otras molculas implicadas en formacin de sincitios son LFA-1, CD7, y HLA-I.

Autoinmunidad.

Los fenmenos autoinmunes pueden ocurrir como resultado del mimetismo molecular de las protenas virales y por la descarga anormal de antgenos nucleares de clulas en apoptosis. Hay regiones muy homlogas entre los dominios C-terminal de glicopreotenas VIH-1 de la envuelta y los dominios N-trminal de alelos HLA-DR y DQ.

Superantgenos.

Los superantgenos pueden ligar la cadena Vb del TCR y una molcula de MHC-II, estimulando las clulas T de una familia Vb particular. Las consecuencias del estmulo por el superantgeno pueden ser expansiones, delecciones, y deterioro funcional. Algunos superantgenos son staphylococcus, mycoplasma, toxoplasma, y el virus del tumor mamario de ratn.

Fenmenos del espectador inocentes.

La respuesta inmune frente a un determinante antignico especfico del VIH que se sita en la superficie de una clula infectada puede contribuir a la eliminacin de las clulas T CD4+ por un mecanismo inmune humoral y/o celular.

Apoptosis.

Se desconoce si la apoptosis inducida por el VIH juega un papel importante in vivo en la deplecin de las clulas T CD4+.

La infeccin aguda de las clulas T con VIH in vitro induce apoptosis, y se demostr que las clulas T de pacientes VIH-infectados sufren ms apoptosis in vitro que clulas T normales, particularmente despus de la activacin. El entrecruzamiento de CD4 seguido por la unin del TCR es suficiente para inducir apoptosis y sugiere que las clulas T CD4+ no infectadas podran eliminarse al encontrar antgenos como gp120 que provoquen entrecruzamiento de CD4.

La protena viral Tat tambin puede conducir a la apoptosis, posiblemente por descenso de CD95 ligando o reforzando la activacin de kinasas dependientes de ciclinas.

La frecuencia de apoptosis de clulas T CD4+ y CD8+ as como de clulas B son significativamente ms altas en tejido linfoide de individuos VIH-infectados que en controles no infectados.

Se ha relacionado la intensidad de apoptosis con el grado de activacin inmune y se observa predominantemente en clulas no infectadas.

Aunque algunos datos apoyan una correlacin positiva entre la fase de enfermedad por VIH y la susceptibilidad de las clulas T de sangre perifrica a la apoptosis, otro estudio no encontr tal correlacin.

C) La dinmica de la deplecin y activacin.

Los virus R5 infectan a las clulas T CD4+CCR5+ de memoria que se encuentran en las mucosas, provocando una deplecin de clulas T CD4+ que no se refleja en sangre perifrica. Esto sugiere que la destruccin de clulas T CD4+ es bifsica. Primero se destruyen rpidamente las clulas T CD4+CCR5+ existentes en mucosas y posteriormente una lenta destruccin de clulas T CD4+ durante la fase crnica de la infeccin por un mecanismo en el que puede estar implicado una menor produccin de clulas nuevas y la muerte inducida por activacin de estas clulas.

Durante la infeccin primaria por HIV, tambin pueden morir clulas por el hecho de activarse y diferenciarse a clulas de memoria que posteriormente van a morir por apoptosis. Esto se ve reflejado en un incremento inicial de clulas que expresan Ki67 (marcador de proliferacin), el cual se mantiene en el tiempo. Sin embargo, durante la infeccin por CMV, primero aumenta y posteriormente disminuye debido a la destruccin de las clulas de memoria o por control de de la infeccin al final de la infeccin primaria.