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11/09/2009

1

MECANISMOS DE MECANISMOS DE TOXICIDAD

Setiembre, 2009

Facultad de FarmaciaToxicología FA5026Dr. Francisco Alvarado Guillén

AGENTE

Interacción con molécula blanco

2a

Distribución1

Alteración del ambiente

Daño celular4Reparación

inapropiada

3

TOXICIDAD

2b

2

TOXICIDAD

NECROSIS FIBROSIS CANCERNECROSIS …….

EXPOSICIÓN

DISTR

ABSORCIÓN

DISTRIBUCIÓN

ELIMINACIÓN PRESISTÉMICA

DISTRIBUCÓN LEJOS RIBUCIÓN

DISTRIBUCIÓN

REABSORCIBÓN

INTOXICACIÓN

DEL BLANCO

EXCRECIÓN

DESINTOXICACIÓN

3SITIO BLANCO

TÓXICO

Molécula blanco

Facilitadores de la distribución

1. Porosidad del endotelio4

2. Transporte especializado en la membrana

3. Acumulación en organelas

Dr. Francisco Alvarado-GuillénToxicología FA5026

Setiembre, 2009

4. enlace intracelular reversible

11/09/2009

2

Transportadores para xenobióticos

SLC5

SLC

OAT


Setiembre, 2009

http://blog.bioasis.ca/wp-content/uploads/2009/07/nutrienttransport.jpg

OCT

Facilitadores del transporte6


Setiembre, 2009

Opositores de la distribución

1. Enlace a las proteínas del plasma

7

2. Barreras especializadas

3. Almacenamiento den tejidos


Setiembre, 2009

4. enlace a proteínas intracelulares

5. Salida de las células

Barreras especiales8


Setiembre, 2009

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3

Excreción y reabsorción9


Setiembre, 2009

Excreción y reabsorción

1. En el glomérulo: solo sustancias disueltas

10

Excreción en hígado y riñón:

Principalmente moléculas hidrofílicas

pueden ser filtradas2. Transportadores

especializados para iones

3. Solo sustancias hidrosolubles son


Setiembre, 2009

solubles en orina y bilis4. Compuestos liposolubles

son reabsorbidos por difusión

Excreción y reabsorción

L h

11

Excreción se compuestos liposolubles

1. Leche materna

2. Excreción en bilis (micelas)


Setiembre, 2009

3. Excreción intestinal

Activación vrs. inactivación12

ACTIVACIÓN INACTIVACIÓN

Biotransformación a productos toxicos

Biotransformaciónpara eliminar el agente tóxico


Setiembre, 2009

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4

Activación metabólica13


Setiembre, 2009

14

Activación metabólica

Fluorocitrato


Setiembre, 2009

Especificidad por órganos15

Flujo sanguíneoujo sa gu eo

Rutas bioquímicas

Vulnerabilidad

Internalización

Metabolismo


Setiembre, 2009

Vu e ab dad

Reparación

Me abo s o

Macromoléculas

Rutas tóxicas16


Setiembre, 2009

11/09/2009

5

Rutas tóxicas17


Setiembre, 2009

Formación de electrófilos


Setiembre, 2009

19

Formación de radicales libres

Aceptando un electrón

Perdiendo un electrón


Setiembre, 2009

Fisión de un enlace covalente

20

Radicales libres



Setiembre, 2009

11/09/2009

6

Formación de radicales libres21


Setiembre, 2009

22

Formación de radicales libres -Superóxido



Setiembre, 2009

23



Aminofenoles

Aminas aromáticas

Aminas aromáticas

Fenotiazinas


Setiembre, 2009

Hidrazinas

aromáticasaromáticas

Tioles

24

Radicales libres



Setiembre, 2009

11/09/2009

7

25



Hb Fe2+ Hb Fe3+

Hemoglobina Metahemoglobina

Aminofenoles


Setiembre, 2009

TAREA:BUSCAR 3 SUSTANCIAS CUYO

TOXIDROME GENERE METAHEMOBLOGINEMIA

TAREA:BUSCAR QUÉ ES LA

METAHEMOGLOBINA, QUÉ SÍNTOMAS PRODUCE LA

METAHEMOGLOBINEMIA Y CÓMO SE TRATA.

26

Radicales libres

Rompimiento homolítico


Setiembre, 2009

Mecanismos de inactivación27


Setiembre, 2009


CITOSOL Y MITOCONDRIA

CITOSOL, MITOCONDRIA Y RE


Setiembre, 2009

PEROXISOMAS

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8


OH.

ONOO-


Setiembre, 2009

Glutatión30


Setiembre, 2009

Estos mecanismos fallan…

1. Saturación

31

2. Inactivación de enzimas

3. Reversión de reacciones


Setiembre, 2009

4. Producción de sustancias reactivas

AGENTE

Interacción con molécula blanco

2a

Distribución1

Alteración del ambiente

Daño celular4Reparación

inapropiada

3

TOXICIDAD

2b

32

TOXICIDAD

NECROSIS FIBROSIS CANCERNECROSIS …….

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9

Consideraciones especiales33

ReactividadAccesibilidad

Moléc

blancAccesibilidadFunción crítica

Molécula blanco

Tóxico final

DisfunciónDestrucción

Neoantígenos

ulaco

Efectos finales


Setiembre, 2009

Enlace no covalenteEnlace covalente

Remoción de hidrógenoTransferencia de electrones

Reacciones enzimáticas

g

Tipo de enlaces

Moléculas blanco34


Setiembre, 2009

Moléculas blanco35


Setiembre, 2009

Moléculas blanco36

CCl4


Setiembre, 2009

Daño a membranas microsomales

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Moléculas blanco37


Setiembre, 2009

Moléculas blanco: resumen38

El agente tóxico:

1. Reacciona con la molécula y afecta su función negativamente.

2. Alcanza concentraciones efectivas en el sitio


Setiembre, 2009

3. Altera el blanco y hay relación con toxicidad observada



Moléc


Molécula blanco

Tóxico final


Neoantígenosulaco

Efectos finales


Setiembre, 2009

Enlace no covalenteEnlace covalente



g

Tipo de enlace

Enlaces


Setiembre, 2009

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11

Enlaces41

Covalentes


Setiembre, 2009

Enlaces42

No covalentes


Setiembre, 2009

enlaces43

Remoción de H


Setiembre, 2009

Enlaces44

Remoción de H


Setiembre, 2009

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12

Enlaces45

Transferencia de electrones

Hb Fe2+ Hb Fe3+


agente químico


Setiembre, 2009


Enlaces46

Reacción enzimática


Setiembre, 2009



Moléc


Molécula blanco

Tóxico final


Neoantígenosulaco

Efectos finales


Setiembre, 2009

enlace no covalenteenlace covalente



g

Tipo de enlaces

Efectos finales48

Disfunción

Sustancia Efecto

Morfina Activa receptores opioides

Atropina, curare Bloqueo receptores de neutrotransmisores


Setiembre, 2009

Tetrodotoxina Inhibe apertura de canales de Na

Piretroides Inhiben el cierre de canales de Na

Colchicina Inhibe la polimerización de la tubulina

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13

Efectos finales49

Disfunción

MacromoléculaAlteración de la

conformaciónAGENTE TÓXICO


Setiembre, 2009

Efectos finales50

Destrucción

Macromolécula DESTRUCCIÓNAGENTE TÓXICO


Setiembre, 2009

Efectos finales51

Destrucción

Formación de radicales

Fragmentación


Setiembre, 2009

Uniones entre moléculas

Efectos finales52

Destrucción


Setiembre, 2009

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Efectos finales53

Neoantígenosg

Unión entre xenobiótico y una proteína endógena, que es reconocido por el SI como un hapteno.


Setiembre, 2009

Respuesta humoral

Respuesta celular

Disfunción celular54


Setiembre, 2009

Adaptación55


Setiembre, 2009

MECANISMOS DE TOXICIDAD: EJEMPLOS ESPECÍFICOS

Setiembre, 2009


11/09/2009

15

Organofosforados57


Setiembre, 2009

Organofosforados58

Inhibición de colinesterasas

Neuropatía retardada


Setiembre, 2009

TAREA:BUSCAR QUÉ ES LA NEUROPATÍA

RETARDADA EN INTOXICACIONES POR

ORGANOFOSFORADOS

Organofosforados59

O f f d MALATIÓNOrganofosforado

Bioactivación

MALATIÓN

Bioactivación


Setiembre, 2009

Oxón MALOXÓN

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Organofosforados - Manifestaciones61

Bloqueo muscarínico Bloqueo nicotínico

BroncoconstricciónBradicardiaMiosisSalivaciónL i ió

FatigaDebilidad muscularParálisis respiratoriaFasciculaciones


Setiembre, 2009

LacrimaciónNausea, vómitos, diarrea

Tremor

Organofosforados - Antídotos62

PRALIDOXIMA Dosis inicial:ADULTOS 2g

NIÑOS 25 50 /k IVNIÑOS 25-50 mg/kg IV


Setiembre, 2009

ATROPINA Dosis:Estrategia de duplicar la dosis

Carbamatos63


Setiembre, 2009

Paraquat y diquat

Biperidilos

64

Dosis letal mínima: 35mg/kg


Setiembre, 2009

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17

65

Paraquat66

Absorción Eliminación

Poca absorciónPielOjosVRS

Ab ió fi i

90% en orina12-24h

A l ió él l

Particularidades


Setiembre, 2009

Absorción suficientePiel dañadaTGI (F<30%)

Acumulación en células alveolaresMuerte en 1 a 4 días

Paraquat - Manifestaciones67


Setiembre, 2009

Paraquat - Manejo

Vómito Antídoto:

68

Administración de tierra Fuller

Comer tierra!!

NO HAY NINGÚN ANTÍDOTO

TAREA:BUSCAR QUÉ ES LA TIERRA


Setiembre, 2009

No administrar oxígeno en grandes cantidades

FULLER Y CÓMO SE UTILIZA EN LA INTOXICACIONES POR

PARAQUAT

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MECANISMOS DE MECANISMOS DE TOXICIDAD

Setiembre, 2009


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