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Diferentes Mecanismos Implicados en las Reacciones Inmediatas en laen las Reacciones Inmediatas en la

Alergia a Medicamentos

Dra. Dorimar Brugaletta MatheusHospital Universitario Virgen de la Arrixaca

Servicio de Alergología.

Dra Brugaletta Febrero 2009 www.alergomurcia.com

Reacción Adversa a Medicamentos(RAM)

Cualquier efecto perjudicial o indeseado, que ocurre tras la administración de una

dosis de un fármaco normalmente utilizado para la profilaxis, diagnóstico

y/o tratamiento. (OMS)


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Reacciones Adversas a medicamentos

Tipo A o Previsibles:- Son las mas frecuentes (70-80%)Son las mas frecuentes (70 80%).- Son dosis-dependiente. - Consecuencia directa o indirecta del

efecto farmacológico.

- Pueden ocurrir en cualquier persona.

Ti B I i iblTipo B o Imprevisibles:- Dependen de la respuesta del Paciente.- No esta en relación con la dosis.


Reacciones adversas PrevisiblesSobredosis :

- Por dosis excesiva o eliminación disminuida.

Efectos colaterales: - Derivados de la multiplicidad de acciones farmacológicas de un medicamento,

no deseables en un determinado contexto clínico. - Se producen a dosis terapéuticas. - Es el tipo de reacción adversa a medicamentos más frecuente. - Ejemplos: sedación por antihistamínicos, estreñimiento por Codeína.

Efectos secundarios:- Fenómenos que suelen tener relación indirecta con la acción farmacológica

i i l d l di t ifi t f d dprincipal del medicamento y se manifiesta como una nueva enfermedad.Ejemplos: candidiasis oral secundaria al uso de corticoides inhalados.

Interacciones medicamentosas: - Los fármacos pueden interactuar entre sí, produciendo alteraciones en sus

farmacocinéticas respectivas. (Antagonismo- Potenciación).


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Reacciones Adversas ImprevisiblesIntolerancia:- Implica un incremento de un efecto farmacológico característico de la droga q e a men do se prod ce con peq eñas dosis de la mismadroga y que, a menudo, se produce con pequeñas dosis de la misma.

Reacciones idiosincrásicas:- Respuesta cualitativamente anormal, diferente de las acciones farmacológicas del medicamento. - Se produce en pacientes susceptibles, no por mecanismo inmunológico.

Reacciones pseudoalérgicas: Asemejan un mecanismo inmediato de tipo I pero no son mediadas porAsemejan un mecanismo inmediato de tipo I, pero no son mediadas por anticuerpos IgE. Simulan clínicamente una reacción alérgica.

Reacciones alérgicas o de hipersensibilidad: - Respuesta anormal a un medicamento producida por mecanismo inmunológico, humoral o celular.


Fármacos y Respuesta inmune

La mayoría de los fármacos tienen pesosLa mayoría de los fármacos tienen pesos moleculares menores de 1000 δ, y requieren

la colaboración de moléculas proteicas, sèricas o de la membrana celular para

provocar una respuesta del sistema inmunológicog


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Los Fármacos como alergenos

Ag. Completos PMInsulina y HormonasEnzimas y ProtaminasAntisueros y Vacunas

Funcionalmente Multivalente

Antisueros y VacunasProteínas Recombinantes

-Bajo PM, -Recurrencias de un epitopo simple.-Succinilcolina.-Epitopos Amonio cuaternario.

ATB, ß Lactamicos, BarbituricosHaptenos

Metabolismo a formas Haptenicas

ATB, ß Lactamicos, BarbituricosQuinidina, Drogas antitiroideas, Penicilaminas, Cis - Platino

-Fenacetina ----Hydroxylamina-Sulfonamida --- Hidroxylamina-Procainamida –Hidroxylamina-Fenitoina ---Oxido arànico


Clasificación de las Reacciones Adversas por Hipersensibilidad a Fármacos

INMEDIATAS O ANAFILACTICAS•Mediada por IgE:•Complejo IgE – Epitopo•Liberación de Mediadores•No IgE Mediadas

CITOTOXICAS•Lisis Celular•Mediada por• IgG, IgM, IgA, Complemento.•Inmunocomplejos

POR INMUNOCOMPLEJOS

•Activación del Complemento.

•IC tipo IgG, IgM

CELULAR O TARDIA

•Linfocitos T cutáneos Sensibilizados (Linfocinas)


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REACCIONES ALERGICASREACCIONES ALERGICAS INMEDIATAS


Generalidades

Son aquellas que ocurren pocos minutos después de administrar un fármacodespués de administrar un fármaco.

Generalmente mediadas por IgE .

Pueden afectar a un órgano en concreto (piel, conjuntiva, vía respiratoria, otros) o 2 o mas órganos diferentes y manifestarse como una enfermedad sistémica generalizada (Anafilaxia).


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Cuadros clínicos mas frecuentes

• PRURITO, URTICARIA, ANGIOEDEMA

• ANAFILAXIAANAFILAXIA

SHOCK ANAFILACTOIDE (No mediado por IgE)Dra Brugaletta Febrero 2009 www.alergomurcia.com

Fármacos implicados:

ANTIBIOTICOS: Betalactàmicos: Penicilinas (Benzilpenicilinas, Aminopenicilinas), Celalosporinas,

Carbapenens MonolactamicosCarbapenens, Monolactamicos.Macrolidos: Eritromicina, Roxitromicina, Claritromicina, Azitromicina, espiramicina.

Otros: Quinolonas, Clotrimoxazol, Aminoglucosidos, Tetraciclinas, Vancomicina.

ANTIFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS: AINESSalicilatos: Ac. Acetilsalicilico, Acetilsalicilato de Lisina..Pirazolonas: Dipirona, Metamizol, Fenibutazona..Ac. Propionico: Ibuprofeno, Naproxeno, Ketoprofeno, Ketorolaco..Oxicans: Piroxicam DroxicamOxicans: Piroxicam, Droxicam..Arilacèticos: Diclofenaco, Aceclofenaco.Indolaceticos: Indometacina.Nicotinicos: Clonixilato de Lisina, Isonixina..


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Fármacos Implicados

Proteínas Heterologas y Hormonas:Proteínas Heterologas y Hormonas:Insulina, Globulinas, Vacunas y Antisueros.

Contrastes RadiopacosContrates Iodados.

Anestésicos y Miórrelajantes.

Neurepilepticos o Antipsicoticos, Barbitúricos


CELULAS EFECTORAS EN

LAS REACCIONES INMEDIATAS


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Mastocitos

Se generan en la Medula Ósea y migran como células inmaduras l t jid ifé ia los tejido periféricos.

Son muy abundantes en: Piel, Timo, Tejido linfoide, pulmón, mucosa nasal, conjuntiva, útero, lengua, etc.

Producen 3 tipos de mediadores: - PreformadosPreformados- De Novo

- Citocinas y Quimiocinas


ACTIVACION DEL MASTOCITO


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Activación de los Mastocitos

El reconocimiento del Ag. por las IgE del Mastocitoprovoca un aumento de cAMP y de Ca++.

Ambos desencadenan por una parte la liberación mediadores preformados y p ysintetizados de novo y la atracción y activación de diferentes tipo celulares hacia el órgano afectado.


Citoquinas y Quimiocinas

IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-8,IL-10,IL-13, GM-CSF Y TNF, CCL2, CCL3, CCL5

Mediadores de Novo

Prostaglandina D2, Leucotrienos B4 Y C4, Factor activador de plaquetas

Mediadores Preformados

Histamina, Triptasa, Carboxipeptidasa A, Quimasa, Heparina

Fase Inmediata

Edema, VasodilataciónFase Tardía

Proceso InflamatorioDra Brugaletta Febrero 2009 www.alergomurcia.com

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Basófilos

Expresan FcɛRI per se.Son capaces de infiltrar tejidos periféricos donde ocurren procesos inflamatorios o inmunológicos contribuyendo a las reacciones de sensibilidad inmediata.Liberación de Mediadores Histamina y LeucotrienosTras su activación producen una serie de Citocinas y Quimiocinas: IL -4, IL- 13, las cuales:

Dirigen la respuesta linfocitaria a un patrón Th2 que indican la ió d AC I Egeneración de AC IgE.

Intervienen en el reclutamiento linfocitario.


Eosinofilos

Se encuentran en tej. Periféricos (Aparato respiratorio, digestivo, urinario).

Pueden aumentar la respuesta inflamatoria dependiendo de la combinación de interacciones de la moléculas de adhesión, Quimiocinas y Citocinas tipo Th2 producidas por Mástocitos y Basofilos (Activan FcɛRI ).

MEDIADORES:- Mediadores Lipidicos: PAF, Leucotrienos, PG.- Citocinas.- Granulos: Hidrolasas Lisosomicas como Proteina Basica Mayor

(BMP), Proteina Cationica del Eosinofilo (ECP) y peroxidasa del eosinofilo.


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Activación de Mástocitos y Basofilos mediada por IgE

FaseActivación

FaseEfectora

Fase Sensibilización

Las reacciones alérgicas inmediatas a fármacos son debidas a una superproducción de IgE especifica en respuesta al fármacoDra Brugaletta Febrero 2009

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Cascada de Eventos en Reacción Inmediata


Cascada de Eventos en la Reacción de Hipersensibilidad


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Inducción de Anticuerpos IgE

1. IgE es producida por Células B una vez los linfocitos T han reconocido al fármaco especifico

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reconocido al fármaco especifico en un entorno Th2.

2. Al inicio se produce IgM

3. Se necesitan 2 Señales

- Dependiente de Citocinas, IL-4 e IL13 (Cel. B: Trascripción especifica).

- Relacionada con CD40

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Relacionada con CD40

GRAN AMPLIFICACION DE LA RESPUESTA MEDIADA POR IgE


Activación de Mástocitos y Basofilos No mediada por IgE

Se denominas Pseudo alérgica o idiosincráticas.

Son impredecibles , a menudo esta implicado el efecto farmacológico del medicamento.

Frecuentemente inducida por AINES y otros como Medios de Contraste Iodados, Relajantes musculares, y agentes anestésicos locales.

Puede aparecer tras la primera exposición al fármaco, en ocasiones depende de la dosis administrada.

No tienen un mecanismo totalmente conocido, aunque presentan síntomas clínicos prácticamente idénticos a los de una reacción mediada por IgE.

Dra Brugaletta Febrero 2009www.alergomurcia.com

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Posibles Mecanismos Implicados en las Reacciones Pseudoalérgicas o Idiosincráticas

Liberación de Mediadores vía FCɛRI en la superficie celular por inducción de los Haptenos. p

Desequilibrio en la Cascada del Acido Araquidonico:- Inhibición en la síntesis de Prostaglandinas.- Incremento en la Producción de leucotrienos.

Presencia en la Superficie de los Mástocitos de diversos receptores de membrana (aparte del FCɛRI):

Neurotransmisores, Neurohormonas, Neuropeptidos: Urticarias y erupciones por estrés.Receptores Moleculares del Complemento: Anafilatoxinas C3a, C5a.Receptores tipo TOLL: > TNF-ὰ, capaz de unir microorganismos e inducir la activación del mastocito


EVALUACION DE LAS REACCIONES INMEDIATAS A FARMACOS


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Historia Clínica

Medicamento sospechoso, Vía de administración y la duración del tratamientodel tratamiento. Otros medicamentos utilizados concomitantemente.Cronología:- Tiempo transcurrido desde la reacción hasta la consulta.- Dosis Administradas.- Periodo de latencia desde la ultima dosis.Tipo de reacción adversa detallada (anafilaxia, urticaria, exantema etc)exantema, etc). Tolerancia previa al fármaco sospechoso.Historia de reacciones alérgicas anteriores y fármacos tolerados con posterioridad al último episodio.


Evaluación de las Reacciones Inmediatas a Fármacos

Determinación de los Anticuerpos IgE específicos

Indicada en el diagnostico de reacción de hipersensibilidad inmediataAnticuerpos IgE Solubles:

- Inmunoensayos “RAST” - Enzimofluoroimunoensayos (CAP).- Otros: Inhibición de RAST-

Disponible solo para un pequeño numero de medicamentos (Penicilina, amoxicilina, pirazolonas, relajantes musculares, insulina).( p j )Sensibilidad diagnostica baja (la negatividad no descarta la sensibilidad).


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Test cutáneos: Prick – Intradermicas

Anticuerpos IgE unidos a la membrana celular de los Mastocitos:

Se fundamentan en la provocación de una reacción IgE.Forma más rápida, eficaz y fácil de demostrar anticuerpos de tipo IgE. Rentabilidad variable.Sensibilidad elevada en caso de compuesto de alto peso molecular.Muy útiles en el diagnóstico de la alergia a penicilina y derivados b-lactámicos (Haptenizacion conocida), también útil para pirazolonas, algunos anestésicos, etc. Negativas: no descarta riesgo de reacción, aunque hace menos probable la existencia de reacciones inmediatas graves.probable la existencia de reacciones inmediatas graves. Positivas:

sugiere existencia de anticuerpos IgE riesgo alto de reacción alérgica inmediata o acelerada. En caso

Negativas:Realizar intradermicas.


Anticuerpos IgE unidos a la membrana Celular de los Basofilos:

Test de Activación de BasofilosCitometria de Flujo: determinación de basofilos activados en presencia del fármaco especifico. (Expresión marcadores CD-63 Y CD-203).Útil en Dx. de Hipersensibilidad de B- Lactamicos, AINES.Se puede utilizar con todo tipo de fármacos tanto los que conjugan proteínas como los que no lo hacen.Test Rápido, puede analizar varios fármacos a la vez.


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D t i ió d M di d I fl t iDeterminación de Mediadores Inflamatorios:- Histamina, Triptasa, Leucotrienos.- Mediante Inmunoensayos


Evaluación Reacciones No IgE Mediadas

Determinación de activación de Células efectoras: Basofilos

- Test de Activación de Basofilos.

Determinación de Medidores Inflamatorios- Histamina, Triptasa y Leucotrienos-- Inmunoensayos.


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FIN

GRACIAS


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