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Diacereína. Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante

Dirección General para la Prestación Farmacéutica

INFORME

Nº: 28

Principio activo: Diacereína.

Especialidades: Glizolan®

Fecha de la última revisión: diciembre 2003

Revisores: Horga JF, Más P, Peiró AM, Zapater P.

CONTENIDO

Ficha informativa

Informe y Evaluación

Ficha Técnica remitida por el laboratorio: Glizolan®

ELABORADO POR:

Unidad de Farmacología Clínica

Hospital General Universitario de Alicante


MEDICAMENTOS INFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS

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Desloratadina. Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante


FICHA INFORMATIVA

FICHA Nº: 28 Diacereína (DCI); Glizolan®

Última Actualización: diciembre 2003

EFICACIA

La diacereína a dosis de 50mg/12h en el tratamiento sintomático de la osteoartrosis es significativamente más eficaz que placebo, sin presentar diferencias significativas frente a tenoxicam. A corto plazo disminuye más que placebo el dolor cuantificado por las escalas analógicas visuales (EAV) –20 vs –9 mm (p<0.05), a los 6 meses, con una persistencia de su efecto a los 2 meses de su interrupción: –22 vs -11.6 mm (p<0.05). Diacereína reduce la afectación funcional evaluada mediante los índices que valoran el dolor, la función y rigidez de la rodilla y cadera, el WOMAC y/o el índice de Lequesne (reducción 24% Tto. estándar +diacereína vs 13% Tto. estándar, p<0.05; 6 meses). A largo plazo produce un enlentecimiento en la degradación del cartílago articular (progresión radiológica significativamente menor con diacereína vs placebo (media±DE, 0.18±0.25 vs 0.23±0.23mm/año). Su acción es diferida y no es significativa hasta transcurridos 30-45 días.

TOXICIDAD MÁS RELEVANTE

Los eventos adversos más comunes son los gastrointestinales (10-20%) que son dosis dependientes (17.5%, 29.7%, 53.3% diacereína a las dosis de 50, 100 Y 150 mg/24h vs 13.6% placebo) y entre los que destaca diarrea (37.8% vs 12% placebo) y dolor abdominal. Rara vez se han descrito casos de oscurecimiento del color de la orina (>10%), hiperpigmentación de mucosas como la recto-cólica (melanosis cólica), prurito, eccema y erupciones exantematicas (1-10%).

COSTE / EFICACIA

No existen estudios coste eficacia comparativos con otras especialidades de su grupo.

INDICACIONES AUTORIZADAS

Tratamiento sintomático de la artrosis.

APORTACIONES PRINCIPALES

La eficacia de la diacereína es significativamente superior a placebo en el control sintomático y en la mejora de la función articular, así como la progresión de la artrosis. No existen diferencias significativas frente a tenoxicam en las variables sintomáticas. No existen otros estudios comparativos con otros tratamientos activos.

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Diacereína.. Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante


Mecanismo de acción y Farmacocinética

La diacereína es un derivado de la antraquinona, de reciente comercialización en el tratamiento de los síntomas de la osteoartrosis. Su principal acción se basa en la capacidad de inhibir la acción de la interleuquina-1 (IL-1), junto a la de determinadas proteasas, como la colagenasa y la estromelisina, que están implicadas en la degeneración del cartílago articular (Ficha Técnica, Madaus, 2001).

Tras la administración oral, la diacereína sufre un efecto de primer paso hepático y es desacetilada en su totalidad en forma de reína, el principal metabolito activo. Una dosis única de 100 mg produce un pico plasmático máximo (Cmax) del orden de los 8-10 g/ml de reína libre.Tmax de 1,8-2,0 horas. La ingestión simultánea durante la comida induce un retraso en el proceso de absorción. Más del 99% de la reína no conjugada se halla unida principalmente a la albúmina. El Vss/F fue aproximadamente de 17,1 l. La diacereína se metaboliza rápidamente a reína. La t½ es de 5-7 horas. La excreción es vía renal en forma de reína y conjugado de reína (glucurónidos y sulfatos) (Ficha Técnica, Madaus, 2001).

Eficacia

La diacereína ha mostrado una eficacia significativamente mayor que placebo y similar a tenoxicam, a dosis de 50mg/12h en el tratamiento sintomático de la artrosis. -A corto plazo es eficaz en el contro sintomático del dolor (escalas analógicas visuales [EAV] –20 vs –9 mm placebo, p<0.05, a los 6 meses, con una persistencia de su efecto a los 2 meses después de su interrupción –22 vs -11.6 mm placebo, p<0.05) o a través de la afectación funcional mediante los índices que cuantifica el dolor, la función y rigidez de la rodilla y cadera el WOMAC y/o el índice de Lequesne, (reducción 24% Tto. estándar +diacereína vs 13% Tto. estándar, p<0.05; 6 meses) (Lequesne. Rev Prat. 1998;48:S31-5; Fagnani. Pharmacoeconomics. 1998;13:135-46;Pelletier. Arthritis Rheum. 2000;43:2339-48).

-A largo plazo produce un enlentecimiento en la degradación del cartílago articular (progresión radiológica significativamente menor con diacereína vs placebo (Media ± DE, 0.18±0.25 vs 0.23±0.23mm/año), siendo la progresión con diacereína de 0.18 mm/primer año, 0.14 mm/segundo año, 0.13 mm/tercer año), mientras que con placebo fue 0.19mm/año, cada año (Dougados. Arthritis Rheum. 2001;44(11):2539-47).

Seguridad

Los eventos adversos más comunes (10-20%) son los gastrointestinales que son dosis dependientes (17.5%, 29.7%, 53.3% diacereína (50, 100 Y 150 mg/24h) vs 13.6% placebo), entre los que destaca la diarrea (37.8% vs 12% placebo) y el dolor abdominal. Rara vez se han descrito casos de oscurecimiento del color de la orina relacionado con la estructura del fármaco sin relevancia clínica (>10%) y hiperpigmentación de mucosa o pigmentación de la mucosa recto-cólica (melanosis cólica), prurito, eccema y erupciones exantematicas (1-10%).

Pauta terapéutica e indicaciones

Tratamiento sintomático de la artrosis. En adultos (50 mg/12h de GLIZOLAN vía oral durante o después de las comidas) en el tratamiento sintomático de la osteoartrosis (Ficha Técnica, Madaus, 2001).

Coste del tratamiento

No existen estudios coste eficacia comparativos con otras especialidades de su grupo, siendo su coste diario de 0.80€. Sin embargo, en un estudio no ciego al añadir diacereína se redujo en un 20% las visitas médicas adicionales, 65% las inyecciónes intraarticulares, 70% el cuidado de enfermería, 30% la hidroterapia, tan sólo se incrementó 33% las pruebas radiológicas complementarias (Fagnani y cols. Pharmacoeconomics 1998;13:135-46).

Lugar en la terapéutica

La diacereína es un antiinflamatorio y antirreumático, no esteroideo con capacidad de inhibir la acción de la interleuquina-1 (IL-1) junto a la de determinadas proteasas, implicadas en la degeneración del cartílago articular de la osteoartrosis. La eficacia de la diacereína es significativamente superior a placebo en el control sintomático y en la mejora de la función articular, así como la progresión de la artrosis. La diacereína se relaciona con la presencia de diarrea en el 37.8% de los tratados. No existen diferencias significativas frente a tenoxicam en las variables sintomáticas. No existen otros estudios comparativos con otros tratamientos activos. Hasta que dichos estudios no estén disponibles, no se puede establecer si la diacereína constituye un avance terapéutico relevante frente a otros fármacos de su misma indicación médica.

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Diacereína.. Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante


INFORME Y EVALUACIÓN

Informe Nº: 28

Fármaco: GLIZOLAN 50 MG 30 CAPSULAS

Código 749184

Grupo Terapéutico M01AX: OTROS ANTIINFLAMATORIOS Y ANTIRREUMATICOS NO ESTEROIDEOS Laboratorio 91: MADAUS

Forma Farmacéutica CAPSULAS

Caducidad C: CADUCIDAD INFERIOR A 5 AÑOS

Fecha de alta 01/02/2002

Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf

Especialidades comercializadas en España que contienen diacereína:

Clase Código Nombre

ESPEC. 13739-02-1 GLIZOLAN 50 mg 30 cápsulas Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf

Coste de las especialidades de comercializadas en España:

Especialidad Laboratorio PVP (IVA incl.) Fecha de alta

GLIZOLAN 50 mg 30 cápsulas MADAUS 11,81euros 01/02/2002

Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf

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ÍNDICE

A) INTRODUCCIÓN .......................................................................................................... 6

OSTEOARTROSIS ..................................................................................................................... 6 Patogenia......................................................................................................................... 7 Tratamiento...................................................................................................................... 9

Tratamiento no farmacológico ....................................................................................................9 Tratamiento farmacológico .........................................................................................................9 Tratamiento quirúrgico.............................................................................................................10

FARMACOLOGÍA DE LA DIACEREÍNA........................................................................................ 10 Farmacodinamia. Mecanismo de acción ....................................................................... 10 Farmacocinética............................................................................................................. 11

Absorción..................................................................................................................................12 Distribución...............................................................................................................................12 Metabolismo .............................................................................................................................12 Eliminación ...............................................................................................................................12 Farmacocinética en grupos especiales de pacientes ...............................................................12

B) EFICACIA EN LA OSTEOARTROSIS.............................................................................. 14

Contraindicaciones y precauciones ............................................................................... 21 Interacciones.................................................................................................................. 22

D) PAUTA TERAPÉUTICA E INDICACIONES..................................................................... 23

E) FARMACOECONOMÍA..................................................................................................... 23

F) CONCLUSIONES .............................................................................................................. 24

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS...................................................................................... 26

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A) INTRODUCCIÓN

La diacereína es un derivado de la antraquinona de reciente comercialización

en España, en el tratamiento de los signos y síntomas funcionales de la

osteoartrosis (Ficha Técnica, 2001; AEM, 2003). En otros países como Francia e

Italia se encuentra comercializado desde el año 1994. Su principal acción se basa

en su capacidad de inhibir el efecto de la interleuquina-1 (IL-1) junto a la de

determinadas proteasas, como la colagenasa y la estromelisina, implicadas en la

degeneración del cartílago articular de la osteoartrosis, una enfermedad no

inflamatoria de las superficies articulares, sobre todo de las que tienen gran

movimiento como las manos, pies, rodillas, cadera y la columna vertebral.

Osteoartrosis

La etiología de la osteoartrosis, también conocida como artrosis o artropatía

degenerativa, es multifactorial y su aparición se relaciona con una alteración de la

síntesis del cartílago, que es continuamente remodelado durante el crecimiento, el

desarrollo y durante la vida adulta. Si este proceso se ve afectado conduce a un

deterioro progresivo del cartílago y un avance de la enfermedad. Su progresión

puede ser silente en su inicio, pero con el tiempo el paciente empieza a presentar

dolor, rigidez, limitaciones progresivas al movimiento y deformidad por el

engrosamiento de las articulaciones afectadas. En este proceso son de gran

relevancia los factores de riesgo algunos de ellos prevenibles con cambios en el

estilo de vida (pérdida de peso, practicar ejercicios aeróbicos, entre otros) y con el

tratamiento de las enfermedades asociadas. Entre ellos destacan los siguientes:

Edad mayor de 45 años.

Sexo femenino.

Predisposición genética.

Fuerzas mecánicas que comprometen la articulación.

Uso articular excesivo.

Antecedentes de traumatismo articular.

Enfermedades articulares previas (artritis reumatoide, gota, entre otras).

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Obesidad.

Patogenia

Los cambios bioquímicos que ocurren en la osteoartrosis afectan a los dos

principales componentes del cartílago: los proteoglicanos y el colágeno tipo II.

Durante la progresión de la osteoartrosis existe una pérdida progresiva de

proteoglicanos que no es compensada por los condrocitos, con la consecuente

pérdida de la matriz ósea. Esta pérdida se acentúa por la acción de las

metaloproteasas (estromelisina, colagenasa y gelatinasa), cuya actividad no es

suficientemente contrarrestada por los inhibidores tisulares de estas enzimas

(ITMP–1 y 2). Además, las enzimas lisosomales (catepsinas) parecen poseer un

papel patogénico, aun cuando su acción se limitaría al espacio intracelular o

pericelular adyacente.

Entre los mediadores que participan en este proceso de lesión tisular

destacan las citoquinas: la interleuquina 1 (IL–1), el factor de necrosis tumoral alfa

(FNT–a) y la interleuquina 6 (IL–6). Estas no sólo inhiben la síntesis de

proteoglicanos, sino que también estimulan la producción de las proteasas y del

activador del plasminógeno. Por otra parte, en cuanto al proceso de reparación, los

mediadores polipeptídicos tales como el IGF–1 y el TGF–ß podrían intervenir en el

desarrollo de la osteaoartrosis, puesto que lo que finalmente se observa es un

desequilibrio entre la producción y la degradación del cartílago. En relación con el

colágeno, aun cuando su contenido total varía poco, resulta evidente un cambio en

el arreglo y tamaño de sus fibras, así como una disminución en la capacidad de

estas de permanecer unidas en la matriz.

Cuadro clínico

En etapas tempranas de la enfermedad aparece un dolor articular que se

hace evidente con el esfuerzo físico pero que se alivia con el reposo. En estadios

más avanzados, el dolor se presenta también en reposo. También destaca la

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presencia de rigidez, ya sea por las mañanas o después de permanecer en reposo,

que generalmente es de corta duración, lo que la diferencia de la observada en la

artritis reumatoide, que cuando la enfermedad está activa tiene una duración mayor

a una hora.

En las manos, la enfermedad se caracteriza por la presencia de nódulos de

Heberden (osteofitos localizados en la cara dorsolateral y medial de las

articulaciones interfalángicas distales) y los nódulos de Bouchard (localizados en las

interfalángicas proximales). En la mayoría de los casos los nódulos de Heberden

presentan un desarrollo lento, pero puede haber períodos de crecimiento rápido,

incluso con cambios inflamatorios y formación de quistes de aspecto gelatinoso.

Además, la osteoartrosis puede afectar también a la primera articulación

metacarpofalángica y a la trapecioescafoidea.

A nivel de las rodillas, también puede existir crepitación articular e hipotrofia

del cuadriceps además del dolor e hipersensibilidad. Dado que a este nivel la

afección articular es más acentuada por lo general en uno de los espacios

femorotibiales, puede observarse deformidad en varo o en valgo al avanzar el

proceso.

Diagnóstico

Desde el año 1950 se han diseñado diversos criterios para la clasificación y

el diagnóstico de la osteoartrosis. Estos pueden dividirse en radiológicos, clínicos y

artroscópicos, y generalmente hacen referencia a cada una de las regiones

anatómicas relevantes. Así mismo, existen diferentes instrumentos para evaluar el

estado funcional y la discapacidad en esta enfermedad como el WOMAC (índice de

osteoartrosis de la Western Ontario y de la MacMaster University) que es un

instrumento validado para evaluar la osteoartritis de los miembros inferiores (cadera

y rodilla), sensible al cambio. Es una encuesta de autoevaluación que incluye

preguntas sobre el dolor, la rigidez y la función física (como la capacidad

ambulatoria). El WOMAC es específico de la enfermedad, pero no de la

intervención; puede ser utilizado para evaluar cualquier intervención realizada en la

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osteoartritis. También se utiliza el índice de Lequesne que incluye mediciones de

dolor (5 preguntas), distancia caminada (1 pregunta) y actividades de la vida diaria

(4 preguntas) (las puntuaciones se suman para obtener una puntuación de la

gravedad [de 1 a 4, leve; 5 a 7, moderada; 8 a 10, grave; 11 a 13, muy grave; 14,

extremadamente grave]).

Tratamiento

Una vez establecido el diagnóstico, el tratamiento sigue el objetivo de

controlar el dolor y recuperar la movilidad de las articulaciones, intentando evitar y

modificar la evolución de la enfermedad. El tratamiento de la artrosis es

multidisciplinario agrupando un área no farmacológica, farmacológica y quirúrgica.

Tratamiento no farmacológico

La práctica de ejercicio es muy importante en el alivio del dolor y la

incapacidad funcional. Se deben emplear ejercicios aeróbicos y ejercicios

específicos relacionados a la articulación afectada con la artrosis. En ella, también

se incluyen otras técnicas como la acupuntura o el uso de tens (estimulador

eléctrico trancutáneo). Debe destacarse el posible papel de las deficiencias de

Vitamina C y Vitamina D en la patogénesis de la osteoartrosis y el posible papel de

suplementos nutricionales.

Tratamiento farmacológico

1. Fármacos modificadores de los síntomas

Los fármacos más empleados son los AINEs, pero presentan una limitación

de uso asociada a los frecuentes efectos adversos que poseen (Zeidler, 1994) y,

como se ha sugerido en algunos trabajos, podrían deteriorar el proceso

degenerativo articular (Newman y Ling, 1985). En este informe se valorará el perfil

terapéutico de la diacereína, cuya actividad antiartrósica está mediada por

mecanismos diferentes a los AINEs al no inhibir a la ciclooxigenasa. Además,

también se han utilizado las infiltraciones con ácido hialurónico como una alternativa

para el alivio temporal del dolor y las infiltraciones con corticoides, que cada vez se

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usan menos porque el alivio del dolor es temporal, y se considera que a la larga se

puede lesionar aún mas las superficies articulares.

2. Fármacos modificadores de la estructura articular

Estas estrategias terapéuticas están diseñadas para prevenir, retardar,

estabilizar o retroceder el daño morfológico mejorando sustancialmente la calidad

de vida de estos enfermos. Son un conjunto de fármacos con capacidad de

estimular el proceso natural de reparación del cartílago articular, que intentan

detener la destrucción del cartílago en las zonas afectadas o al menos evitar que se

destruya más adelante. Estos son los denominados Fármacos Sintomáticos de

Acción Lenta en osteoartrosis (SYSADOA: Symptomatic Slow Acting Drugs in

osteoartrosis ) o los Fármacos Modificadores de la Evolución de la osteoartrosis

(DMOADS: Disease Modifying osteoartrosis Drugs).

Tratamiento quirúrgico

Las técnicas mas usadas son la artroplastia y la artroscopia, y

mayormente se usan cuando la artrosis ha comprometido severamente las

articulaciones. La artroplastia consiste en poner una prótesis a la articulación

afectada y la artroscopia, usando un endoscopio, es útil para hacer lavados y

debridamientos intrarticulares.

Farmacología de la diacereína

Farmacodinamia. Mecanismo de acción

Las propiedades antiartrósicas de la diacereína se deben a su capacidad de

inhibir las citocinas proinflamatorias y procatabólicas como la IL-1 que desempeña

un importante papel en la degradación del cartílago articular. La diacereína también

es capaz de inhibir la producción y liberación de enzimas que degradan el cartílago

(colagenasa y estromelisina). Su uso terapéutico es el tratamiento sintomático de la

artrosis como antiinflamatorio y antirreumático no esteroideo.

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El fármaco tiene un inicio de acción lento, que no es significativo hasta

transcurridos 30-45 días y que se mantiene al menos dos meses una vez

suspendido el tratamiento (Ficha Técnica, 2001). La diacereína es eficaz en cuanto

a mejorar los signos y síntomas de la osteoartrosis (dolor y función articular) a

través de diferentes mecanismos evidenciados en trabajos de experimentación

animal:

1. Inhibir la producción y modular la actividad de la IL-1, estimulando la

producción de TGF beta (Moore y cols, 1998; Yaron y cols, 1999).

2. Reducir la actividad colagenolítica al inhibir la activación del complejo

activador de proteínas (AP-I) (Boittin y cols, 1993).

3. Estimular la síntesis de proteoglicanos y colágeno (Pujol y cols, 2000).

4. Inhibir la quimiotaxis y la capacidad fagocítica de los polimorfonucleares y

macrófagos (Saleh y cols, 1999). Inhibición in vitro de la producción de iones

superóxido de los polimorfonucleares y de la peroxidación lipídica (Martel-

Pelletier y cols, 1998).

En humanos, Mathieu (1999) evaluó la capacidad de inhibir la IL1 de la

diacereína en 8 pacientes con osteoartrosis (criterio ACR: American College of

Rheumatology criteria), que recibieron diacereína (100 mg/24h) durante 4 semanas,

y a los que se les extraía líquido sinovial mediante una artroscopia de rodilla,

muestras sanguíneas y se les recogía orina para evaluar la farmacocinética de la

diacereína. Se evaluaron los resultados a los 28 días. El índice Lequesne

(puntuación de la gravedad [de 1 a 4, leve; 5 a 7, moderada; 8 a 10, grave; 11 a 13,

muy grave;14, extremadamente grave]) disminuyó de 10.9 a 7.3. La EVA de 68.1 a

30.8 mm y los resultados del análisis de la artrocentesis mostraron un descenso de

la IL1 (pg/ml) de 2.47 hasta 0.56 a los 28 días.

Farmacocinética

La diacereína, cuando se administra por vía oral, se hidroliza antes de

alcanzar la circulación sistémica y se absorbe, metaboliza y excreta en forma de

reína y sus conjugados (Ficha Técnica, 2001).

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Absorción

Tras la administración oral, la diacereína sufre un efecto de primer paso

hepático y es desacetilada en su totalidad en forma de reína. Después de la

absorción de una dosis única de 100 mg, aparece un pico plasmático máximo

(Cmax) del orden de los 8-10 µg/ml de reína libre. Los valores de tmax fueron de

1,8-2,0 horas después de la administración a voluntarios en ayunas. La ingestión

simultánea durante la comida induce un retraso en el proceso de absorción y

prolonga el tmax, a la vez que proporciona una biodisponibilidad superior (aumento

de alrededor del 25% del AUC), por lo que se aconseja la ingesta del medicamento

con las comidas.

Distribución

La práctica totalidad de la reína no conjugada (más del 99%) se halla unida a

las proteínas del plasma, principalmente a la albúmina. El volumen medio de

distribución en estado estable, Vss/F fue aproximadamente de 17 l.

Metabolismo

La diacereína se metaboliza muy rápidamente a reína, que se conjuga con

una amplia variabilidad dependiente de la especie.

Eliminación

La semivida de eliminación del plasma (t½) es del orden de 5-7 horas. La

excreción es por vía renal en forma de reína y conjugado de reína (glucurónidos y

sulfatos). Cuando se administra por vía oral a dosis de 50-100 mg, alrededor del

50% de la dosis total de diacereína se recupera en orina como reína, con

predominio (más del 90%) de los gluco y sulfoconjugados de reína. En estudios de

linealidad de dosis efectuados con 50 y 200 mg de diacereína, las Cmax y AUC de

reína libre y total fueron proporcionales a la dosis administrada.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

En pacientes cirróticos con insuficiencia hepática leve y moderada, no

se encontraron diferencias estadísticamente significativas de los

parámetros farmacocinéticos de la reína, obtenidos a partir de las

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determinaciones de la concentración plasmática o urinaria, en

comparación con el grupo de referencia de sujetos sanos de edad

similar. La Ficha Técnica no especifica la necesidad de efectuar

ajustes de la dosis de diacereína en estos pacientes.

La comparación entre sujetos sanos y pacientes renales demostró que

existía un incremento altamente significativo del AUC y de la semivida

terminal (t½), con descenso simultáneo del aclaramiento renal de

reína, en sujetos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de

creatinina inferior a 30 ml/min), por lo que en esta clase de pacientes

el empleo de la diacereína está contraindicado. En la insuficiencia

renal moderada se recomienda una reducción de la dosis del 50%.

Cuando se compararon pacientes ancianos con voluntarios sanos de

un grupo control más joven, se observó un incremento del AUC

proporcional a la edad y una prolongación de la semivida plasmática

terminal de reína libre.

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B) EFICACIA EN LA OSTEOARTROSIS

Para el estudio de eficacia se han revisado una serie de trabajos

experimentales y revisiones (Tabla 1).

Tabla 1. Trabajos experimentales y revisiones analizadas: Referencia Comparación Tipo de estudio

Experimentación humana

Dougados y cols, 2000 Diacereína vs. placebo

Ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico.

Pelletier y cols, 2000 Diacereína vs. placebo

Ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, 4 brazos terapéuticos.

Mathieu, 1999 Diacereína Estudio piloto abierto

Fagnani y cols, 1998 Tto habitual vs. Tto habitual + Diacereína

Ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, y multicéntrico. Estudio farmacoeconómico.

Lequesne y cols, 1998 Diacereína vs. placebo

Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

Nguyen y cols, 1994 Diacereína vs. placebo

Ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, 4 brazos terapéuticos.

Revisiones farmacológicas

Pujol y cols, 2000 Diacereína Revisión Moldovan y cols, 2000 Diacereína Revisión Frode Saleh y cols, 1999 Diacereína Revisión Spencer y Wilde, 1997 Diacereína Revisión

De todos ellos los ensayos clínicos aleatorizados y controlados se muestran

en la tabla 2. Las variables de evaluación principal fueron:

la modificación de los síntomas, como el dolor (escalas analógicas

visuales [EAV]) o a través de la afectación funcional mediante los

índices que cuantificaban el dolor, la función y rigidez de la rodilla y

cadera (mediante WOMAC y/o el índice de Lequesne).

la modificación de la estructura articular mediante una

determinación radiológica del Estrechamiento del Espacio Articular

(EEA).

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Tabla 2: Ensayos clínicos de eficacia de la diacereína:

Autores Pacientes Tratamiento (dosis: mg/24h)

Variables de eficacia

Dougados y cols, 2000 ECHODIAH

Artrosis cadera N=507

D 100 Placebo 36 m

Estrechamiento espacio interarticular (EEA); recambio cadera

Pelletier y cols, 2000 Artrosis rodilla N=484

D 50, 100, 150 Placebo 4 m

Dolor movimiento (EVA); WOMAC; rigidez matutina, flexión/extensión articular; consumo analgésicos

Fagnani y cols, 1998 Artrosis rodilla o cadera N=207

-Tto artrosis habitual -Tto habitual+ D 100 6m+3 m seguimiento

Consumo AINEs y analgésicos, índice Lequesne; Dolor movimiento (EVA); calidad de vida. Estudio farmacoeconómico.

Lequesne y cols, 1998 Artrosis rodilla N=183

0-2m:D 100 /Pb +Diclofenaco 2-6m: D100/Pb 6-8m:sin tto 6m+2m seguimiento

Dolor movimiento; índice Lequesne; consumo AINEs; reagudizaciones; nº respondedores; evaluación global

Nguyen y cols, 1994 Artrosis cadera N=288

-D 100 -Tenoxicam 20 -D+Tenoxicam/Pb 2m

Dolor movimiento(EVA); función articular (índice Lequesne).

m: meses; D: diacerina; Pb: placebo; EVA: escala analógica visual; WOMAC: índice de osteoartrosis de la Western Ontario y de la MacMaster University.

Pelletier y cols (2000) evidenciaron una mayor eficacia en el control del dolor

en el grupo de la diacereína significativa frente a placebo en un ensayo clínico

prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, 4

brazos terapéuticos, de búsqueda de dosis, en el que la de 100 mg/24 horas de

diacereína presentó una mejor relación beneficio-riesgo y es la que hoy en día se

recomienda. En el trabajo, un total de 484 pacientes diagnosticados por los criterios

de la ACR de osteoartrosis participaron en el estudio aleatorizado de tres dosis de

diacerina 50 mg/24h, 100 mg/24h, y 150 mg/24h (administrado dos veces al día). En

el análisis por intención de tratar, la dosis de 100 mg/24h (50 mg b.i.d.) fue

significativamente superior (p < 0.05) a placebo en la primera variable a estudio

(EAV, dolor en movimiento). El descenso sobre la línea basal fue de 10.9 (sobre

70.5) mm con placebo, de 15.6 (sobre 67.3) mm con 50 mg de diacereína, de 17.3

(sobre 73.5) mm con 100 mg de diacereína y de 14.5 (sobre 69.8) mm con 150 mg

de diacereína. Sólo la dosis de 100 mg de diacereína fue significativa vs placebo en

la EAV y en la valoración del segundo criterio, el índice de WOMAC (Western

Ontario and McMaster Universities index).

Dougados y cols (2000) estudiaron la capacidad de la diacereína de producir

efectos modificadores de la estructura articular, después del tratamiento a largo

plazo, siendo el criterio primario de eficacia el cambio del estrechamiento del

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espacio articular (EEA). Así en un ensayo clínico (ECHODIAH) prospectivo,

aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico sobre un total de

507 pacientes con 3 años de seguimiento, se observó que el porcentaje global de

pacientes con reducción de la EEA fue mayor en el placebo que con la diacereína

(64% vs 50.7%, p<0.05). La evolución de la progresión radiológica fue

significativamente menor con diacereína (Media ± DE, 0.18±0.25mm/año) que con

placebo (Media ± DE, 0.23±0.23mm/año). Además, la progresión fue estable con

placebo (0.19mm/año, cada año), mientras que con diacereína se apreció un

descenso de la misma (0.18 mm/primer año, 0.14 mm/segundo año, 0.13 mm/tercer

año) (Tabla 3).

Tabla 3. Cambios desde la basal en el grupo de diacereína (100 mg/24h) o

placebo durante los 3 años de tratamiento (Dougados y cols, 2000):

Intención de tratar Análisis completo

Parámetro

Placebo

(n=247)

Diacereína

(n=246)

Placebo

(n=138)

Diacereína

(n=131)

EEA (evolución radiográfica

de 0.5mm) (%) 60.4% 50.7% 62.3% 47.3%

Dolor (EAV) (Media ± DE) -3.0±29.9 -3.0±30.2 -10.7±29.1 -6.6±30.1

Función articular (índice

Lequesne, Media ± DE) -0.5±4.2 -0.5±4.0 -1.5±4.2 -1.2±4.1

Fagnani y cols (1998) llevaron a cabo un estudio farmacoeconómico

prospectivo, aleatorizado y multicéntrico, sobre 207 pacientes con artrosis rodilla o

cadera, a los que se les organizó en dos grupos para recibir el tratamiento de la

artrosis habitual o el mismo más la diacereína (D 100 mg/24h) durante 6 meses. En

las variables de eficacia se observó que en el grupo de la diacereína se producía un

descenso en el consumo AINEs y analgésicos (se evidenció una reducción a los 6

meses de un 26.1% y a los 9 meses de un 14.6%, NS.), en el índice Lequesne (24%

en el grupo de la diacereína vs 13% en el estándar, p<0.05; a los 6 meses) y en la

magnitud del dolor cuantificado por la EAV (-27% vs –16%, p<0.05). En este trabajo

también se evaluó la calidad de vida mediante una serie de escalas (AIMS2=

16



Arthritis Impact Measurement Scales; NPH= Nottingham Health Profile) que

evidenciaron una mejora significativa en el grupo de la diacereína.

Lequesne y cols (1998) en un estudio doble ciego aleatorizado con 183

pacientes que padecían coxartrosis o gonartrosis, intentaron determinar si la

diacereína era capaz de disminuir el dolor (cuantificado por EAV) y de reducir el

consumo de AINEs concomitante, frente a placebo. Los pacientes se distribuyeron

en dos grupos paralelos y recibieron diacereína (100mg/24h) o placebo. La

respuesta a tratamiento (definición de respondedor se basa en la recuperación de

un 30% o más en las escalas de dolor o en el índice funcional) fue un 41% en el

grupo de la diacereína frente a un 24% en el grupo placebo (p<0.05), es decir, el

tratamiento con diacereína se asoció a una reducción significativa frente a placebo

del dolor desde el 4 al 8 mes (EAV descenso medio de –20 vs –9 mm en el grupo

placebo, p<0.05), con una persistencia de su efecto a los 2 meses después de su

interrupción (EAV descenso medio de –22 vs 11.6 mm en el grupo placebo, p<0.05).

La evolución de la respuesta según la EAV se puede apreciar en la tabla 4. El

consumo de AINEs fue significativametne menor en el grupo que recibía diacereína

(p<0.05), con una menor incidencia de reagudizaciones en el grupo de diacereína

(Tabla 2; Fig 1). A partir de estos datos los autores afirmaron que la diacereína

poseía una eficacia significativamente superior a placebo en términos de

disminución de dolor (a partir del 4 mes) y al inducir un menor consumo de AINEs.

Tabla 4. Evolución del dolor en los dos grupos de seguimiento (análisis por

intención de tratar):

Dolor

(EAV, mm)

n Basal 2m

(+Diclofenaco)

4m 6m 8m

(sin Tto.)

Placebo 23 60.1±15.6 42.8±24.3 50.0±27.1 51.0±25.2 48.5±26.8

Diacereína 90 59.0±18.2 39.7±25.5 40.3±25.1 38.9±24.4 36.8±25.5

p - NS. NS. <0.05 <0.05 <0.05

17



Figura 1. Dolor medio (mm en la EAV) de la artrosis de cadera o rodilla

cuantificado a lo largo del estudio (M=mes) (Lequesne y cols, 1998):

0

20

40

60

80

D0 M2 M4 M6 M8

PlaceboD

Nguyen y cols (1994) evaluaron la eficacia de la diacereína (50mg dos veces

al día, n=75) frente a tenoxicam (20 mg una vez al día, n=75), la combinación de

ambos (n=67) o placebo (n=71). En total participaron 288 pacientes con

osteoartrosis en cadera, en un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado,

doble ciego, controlado con placebo, en un diseño factorial 2 x 2 de 2 meses de

duración. Ambos fármacos y su combinación fueron más eficaces significativamente

que el grupo que recibía placebo (Tabla 5; Figura 2). El tenoxicam presentó un inicio

de acción a las 2 semanas y con la diacereína el efecto se inició a las 6 semanas,

pero los resultados evidenciaron que no se encontraron diferencias significativas

frente a tenoxicam. Los pacientes tratados con diacereína exclusivamente

requirieron más mediación analgésica concomitante.

18



Tabla 5. Variables clínicas evaluadas al final de ensayo en los grupos de

tratamiento:

Variable Placebo (n=71) Tenoxicam (n=75)

Diacereína

(n=75)

Diacereína más

Tenoxicam (n=67)

Dolor (EAV, mm) 48±24 38±27* 40±26* 32±20*

Función articular

(índice Lequesne) 8.4±4.1 6.9±4.6* 7.7±4.6 6.3±3.8*φ

Consumo analgésicos (paracetamol, nº pacientes)

54 50*# 59 33*φ

significación: * vs placebo; # tenoxicam vs diacereína; φ diacereína más tenoxicam vs tenoxicam

Figura 2. Cambio medio en el dolor cuantificado según el índice de Lequesne

(Fig. 2a) y las EAV (mm.) (Fig 2b) en los grupos de pacientes, que reciben

diacereína (D), tenoxicam, ambos o placebo (Pb):

0

2

4

6

8

10

12

0 2 4 6 8

Figura 2a Figura 2b

0

10

20

30

40

50

60

70

0 2 4 6 8

DTenoxicamD+ TenoxicamPb

19



B) SEGURIDAD

Según la Ficha Técnica del producto (2001), la seguridad de este

medicamento se valoró en más de 5000 pacientes en los ensayos clínicos, en

donde hasta un 6% de los pacientes abandonó el tratamiento debido a las

reacciones adversas. Los efectos adversos cuantificados que se han observado con

más frecuencia se exponen a continuación (Tabla 5; 6) y son los relacionados con:

Las alteraciones gastrointestinales: se han registrado en

aproximadamente un 10-20% de los pacientes durante el tratamiento

con diacereína. Estos efectos son dosis-dependientes. Generalmente

son de intensidad moderada y desaparecen a los pocos días, incluso

sin abandonar el tratamiento. La toma del fármaco con las comidas o

el inicio del tratamiento con la mitad de la dosis diaria recomendada

(50 mg/día), puede disminuir la incidencia de los mismos. En la tabla 5

se muestra el porcentaje de pacientes que en los diferentes trabajos

que se han revisado, presentaron alteraciones gastrointestinales.

Tabla 6. Reacciones adversas gastrointestinales en los trabajos

revisados: Trabajo Reacciones adversas

Dougados y cols, 2000 ECHODIAH

Gastrointestinales (diarrea)

73% diacereína vs 46% placebo (46% diacereína vs 12% placebo)

Pelletier y cols, 2000 Gastrointestinales 17.5%, 29.7%, 53.3% vs 13.6% diacereína (50, 100 Y 150MG) vs placebo

Lequesne y cols, 1998 Diarrea 37.8% vs 12% diacereína vs placebo

Fagnani y cols, Diarrea

día15 (17.4%), día 45 (12.6%), 6 mes (13.5%). Abandono 12% de los pacientes (11/13) presentaron diarrea y/o heces blandas y/o dolor abdominal.

Alteraciones renales y urinarias: Se ha observado un oscurecimiento

del color de la orina relacionado con la estructura del fármaco que

carece de relevancia clínica.

20



Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo.

Según documentación del laboratorio fabricante, se han comunicado un total

de 269 notificaciones de efectos adversos tras su comercialización en Francia, entre

los años 1994-1999, de los que un total de 40.5% se debieron a alteraciones

gastrointestinales seguidos de las cutáneas (19%) y de malestar general (7.4%). En

el sistema urinario sólo se detectó un 6.7%. El resto de las reacciones clínicas

fueron de poca frecuencia y de poca relavancia clínica. El informe asegura que la

frecuencia acumulada de reacciones adversas graves recogidas de todas las

fuentes de farmacovigilancia y comunicadas en la literatura, representan 10 eventos

graves/ millón de prescripción.

Tabla 7. Efectos adversos asociados a la diacereína con más frecuencia

organizados por sistemas (Ficha Técnica, 2001):

Sistema Efecto adverso Gastrointestinal (10-20%) diarrea, deposiciones blandas y dolor abdominal al inicio del

tratamiento, dosis-dependientes y de intensidad moderada. Desaparecen a

los pocos días, incluso sin abandonar el Tto.

(1-10%) se ha observado hiperpigmentacion de mucosa o pigmentación de

la mucosa recto-cólica (melanosis cólica).

Genitourinario (> 10%) oscurecimiento del color de la orina.

Piel y tejido subcutáneo (1-10%) se ha registrado prurito, eccema y erupciones exantematicas.

Contraindicaciones y precauciones

Contraindicado en caso de hipersensibilidad a la diacereína, a

sustancias de estructura similar o a cualquiera de los excipientes, así

como en caso de enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa,

enfermedad de Crohn, obstrucción intestinal o seudoobstrucción e

insuficiencia renal y/o insuficiencia hepatica graves.

Precauciones: Se recomienda la realización de pruebas periódicas de

funición renal en pacientes con deterioro moderado de la función renal

a los que se les administra este medicamento.

21



SOBREDOSIS: en caso de sobredosis puede producirse diarrea masiva.

Como medida inmediata se recomienda la reposición electrolítica.

EMBARAZO: los estudios realizados sobre ratas, no han demostrado

efectos nocivos sobre la fertilidad ni la función reproductora. En ratas, ratones

y conejos no se han revelado signos de teratogenicidad ni de genotoxicicidad.

Además, la diacereína tampoco ha demostrado efecto alguno sobre el parto o

el desarrollo post-natal de las crías. No obstante, no existen ensayos clínicos

adecuados y controlados en mujeres embarazadas.

LACTANCIA: la diacereína, como los fármacos de su mismo grupo, puede

aparecer aunque en cantidades mínimas, en la leche materna, por lo que no

se aconseja la administración de este medicamento durante el periodo de

lactancia.

NIÑOS: al no disponerse de estudios clínicos y dado que no se ha

establecido su seguridad y eficacia en este grupo de edad, no se recomienda

su uso en niños.

ANCIANOS: en ensayos clínicos con ancianos, se observó un incremento

del AUC proporcional a la edad y una prolongación de la semivida plasmática

terminal de reína libre. No obstante, estos resultados no alcanzaron la

significación estadística que justificase una modificación de la dosis en estos

pacientes. Uso aceptado.

CARCINOGENICIDAD: no se ha asociado a efectos mutagénicos en estudios

en modelos animales ni se han observado variaciones en la frecuencia de

tumores.

Interacciones

Antiácidos derivados de magnesio, aluminio y calcio: éstos medicamentos

pueden disminuir la absorción digestiva de la diacereína. En el caso de

administración concomitante, debe dejarse un intervalo de tiempo de cómo mínimo

2 horas entre la toma de cualquiera de estos preparados y diacereína.

22



D) PAUTA TERAPÉUTICA E INDICACIONES

Dosis habitual recomendada: 50 mg de GLIZOLAN 2 veces al día, vía oral

por la mañana y por la noche durante o después de las comidas (Monografía del

producto, 2002). En adultos: 50 mg/12 h (mañana y noche). No obstante, en caso

de intolerancia gástrica (ej, posible aparición de heces blandas) puede ser

recomendable iniciar el tratamiento con 50 mg/24h durante la primera semana.

Duración del tratamiento: la diacereína presenta un inicio lento de la acción,

pero con unos efectos que perduran por lo menos durante 2 meses después de que

se haya suprimido el tratamiento. Como consecuencia precisamente del retraso en

su acción inicial (30-45 días para alcanzar el efecto antiálgico), debe tomarse

ininterrumpidamente durante como mínimo un mes para empezar a observar sus

efectos beneficiosos. Por esta misma razón, puede ser necesario iniciar el

tratamiento con analgésicos / antiinflamatorios habituales cuya acción es inmediata.

Normas para la correcta administración: se recomienda tomar este medicamento

junto con las comidas.

E) FARMACOECONOMÍA

Fagnani y cols (1998) realizaron un estudio prospectivo aleatorio de diseño

abierto y multicéntrico con 207 pacientes, se estimaron los costes del tratamiento

estándar (medidas higiénicas, AINEs (vía oral o tópicos) u otros fármacos anti-

osteoartrosis, inyecciones intraarticular con corticoides, inyecciones intrasinoviales,

fisioterapia, hidroterapia y ortopedia) y del mismo más la diacereína (100 mg/24h).

El estudio duró 6 meses, con un seguimiento posterior de 3 meses. Los costes se

calcularon según el consumo de fármacos, las visitas médicas adicionales, las

inyecciónes intraarticulares, los pruebas radiológicas complementarias, el cuidado

de enfermería, hidroterapia y los ingresos hospitalarios. El coste resultante del

tratamiento en los que recibieron diacereína y tratamiento habitual fue de 1072

francos franceses, mientras que en los que siguieron exclusivamente el tratamiento

habitual fue de 1893 francos franceses, lo que supone un ahorro del 43% en la

asociación de ambos tratamientos. En el estudio se compararon los costes del

23



tratamiento ambulatorio y de la hospitalización de los dos grupos. Al añadir

diacereína se redujo en un 20% las visitas médicas adicionales, 65% las

inyecciónes intraarticulares, 70% el cuidado de enfermería, 30% la hidroterapia. Tan

sólo se incrementó en un 33% los pruebas radiológicas complementarias. Se debe

tener en cuenta que los resultados proviene de un estudio no doble ciego. En la

tabla 15 se indica el coste diario de un tratamiento con diacereína.

Tabla 15. Coste diario de un tratamiento calculado con las dosis iniciales

establecidas para los fármacos prescritos en la osteoartrosis mas utilizados en

nuestro medio:

Fármaco

Especialidad (Lab.)

Dosis día

Envase.

Precio (E)

Coste (E)

tratamiento/día GLIZOLAN 50 mg 30 cápsulas MADAUS 100 mg 11,81 0.8 ARTRIZAN 50 mg 30 cápsulas LESVI 100 mg 11,81 0.8 CONDROSULF 400 mg 60 cápsulas DIAFARM 800 mg 21,09 0.7 HESPERCORBIN 1.5 g 20 sobres ZAMBON 1.5 g 12,38 0.6 LISTRAN 1 g 20 compr dispersab URIACH 1 g 11,87 0.6 NIFLACTOL 250 mg 30 cápsulas UPSA MEDICA 750 mg 3,69 0.4 NIXYN HERMES 400 mg 30 cápsulas

TEOFARMA IBERICA 800 -1600 mg 5,15 0.7-0.35

ROBERVITAL 40 comprimidos ROBERT 2- 6 comp 8,50 0.4-1.3 XICIL 1.5 g 20 sobres ROTTAPHARM 1.5 g 13,08 0.7

Los precios considerados son los de especialidades de referencia de cada uno de los productos en el año 2003. Precios (PVP IVA incluido) tomados de la Base de datos www.portalfarma.com/home.nsf del medicamento del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España.

F) CONCLUSIONES

La diacereína es un agente antiinflamatorios y antirreumático, no esteroideo,

que se prescribe en el tratamiento sintomático de la artrosis. Las propiedades anti-

artrósicas de la diacereína se deben a su capacidad para inhibir las citocinas pro-

inflamatorias y pro-catabólicas como la IL-1, la cual desempeña un importante papel

en la degradación del cartílago articular, así como a la inhibición de la producción y

liberación de enzimas que degradan el cartílago (colagenasa y estromelisina). Es un

fármaco de reciente comercialización que ha mostrado una eficacia, a dosis de

24



50mg/12h, significativamente mayor que placebo a corto plazo en el contro

sintomático del dolor y de la disfunción articular y a largo plazo provocando un

enlentecimiento en la degradación del cartílago articular y no significativa frente a

tenoxicam.

La diacereína presenta la peculiaridad de tener una acción diferida que no es

significativa hasta transcurridos 30-45 días y que se mantiene una vez suspendido

el tratamiento al menos 2 meses. La diacereína posee una buena tolerancia

gástrica, sin embargo se relaciona con la presencia de diarrea en el 37.8% de los

tratados.

Hasta la fecha no existen otros estudios comparativos con otros tratamientos

activos, por ello mientras que dichos estudios no estén disponibles, no se puede

establecer si la diacereína constituye un avance terapéutico relevante frente a otros

fármacos de su misma indicación médica.

25



REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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