Medicina de Precisión en el Cáncer de Próstata€¦ · Historia Natural del Cáncer de Próstata...
101
Medicina Personalizada. Medicina de Precisión en Cáncer de Próstata J Cassinello Oncología Médica Hosp. Univ. Guadalajara
Transcript of Medicina de Precisión en el Cáncer de Próstata€¦ · Historia Natural del Cáncer de Próstata...
Medicina Personalizada
Medicina de Precisioacuten en
Caacutencer de Proacutestata J Cassinello
Oncologiacutea Meacutedica
Hosp Univ Guadalajara
Epidemiologiacutea Caacutencer de Proacutestata1
1GLOBOCAN 2008 (IARC) Section of Cancer Information (742011)
1ordf
3ordf 1ordf
3ordf
iquestOpciones de tratamiento en el contexto
prequimioterapia y pacientes
oligoasintomaacuteticos
iquestOpciones de tratamiento en el contexto
prequimioterapia y pacientes
oligoasintomaacuteticos
Castrate-resistant
Definicioacuten de CPRC
Prostate Cancer Clinical Trial Working Group 2
1 Niveles de testosterona lt 50 ngdl o 17 nmoll
2 Tres elevaciones consecutivas de PSA separadas al
menos por una semana con dos incrementos gt 50
del nadir (y siempre gt 20 ngml)
3 Retirada previa del antiandroacutegeno al menos cuatro
semanas antes la flutamida y seis semanas la
bicalutamida
4 Aumento progresivo del PSA a pesar de las
sucesivas maniobras hormonales
5 Progresioacuten oacutesea aparicioacuten de dos o maacutes lesiones
en la GGO
6 Progresioacuten partes blandas progresioacuten por criterios
RECIST
6
Evolucioacuten caacutencer de proacutestata V
ol
Tu
mo
ral
Tiempo
Muerte
Castracioacuten
Tratamiento Local
Tratamiento hormonal 2ordf
liacutenea
Bicalutamida Flutamida (Retirada)
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
No metaacutestasico Metaacutestasico
Hormono-sensible Resistente a castracioacuten
Sentildealizacioacuten RA
continuada
Docetaxel Sipuleucel Enzalutamida Abiraterona Radium-223
Cabazitaxel Enzalutamida Abiraterona Radium-223
Evolucioacuten caacutencer de proacutestata
7
Vo
l T
um
ora
l
Tiempo
Muerte
Castracioacuten
Tratamiento Local
Tratamiento hormonal 2ordf
liacutenea
Bicalutamida Flutamida (Retirada)
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
No metaacutestasico Metaacutestasico
Hormono-sensible Resistente a castracioacuten
Sentildealizacioacuten RA
continuada
Docetaxel Sipuleucel Enzalutamida Abiraterona Radium-223
Cabazitaxel Enzalutamida Abiraterona Radium-223
x x x
8
En ambiente de castracioacuten muacuteltiples procesos moleculares contribuyen a la sentildealizacioacuten sostenida del RA
PI3KAKTERKmTOR
PI3KAKTERKmTOR
NUCLEUS
AR
TDHT
Produccioacuten de androacutegenos por las
glaacutendulas suprarrenales
y el tumor de proacutestata2
Amplificacioacuten del RA2
Splice-variants (Variantes de unioacuten derl RA al ligando) 2
Mutaciones del gen del RA2
Intercomunicacioacuten de sentildealizacioacuten12
Activacioacuten de los coactivadores del RA12
AR=androgen receptor DHT=dihydrotestosterone ERK=extracellular signal-regulated kinase mTOR=mammalian target of rapamycin PI3K=phosphatidylinositol-3 kinase T=testosterone 1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425 276ndash308 2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash64
9
Muacuteltiples procesos moleculares contribuyen a la sentildealizacioacuten sostenida del RA
PI3KAKTERKmTOR
PI3KAKTERKmTOR
NUCLEUS
AR
TDHT
Produccioacuten de androacutegenos por las
glaacutendulas suprarrenales
y el tumor de proacutestata2
Amplificacioacuten del RA2
Splice-variants (Variantes de unioacuten derl RA al ligando) 2
Mutaciones del gen del RA2
Intercomunicacioacuten de sentildealizacioacuten12
Activacioacuten de los coactivadores del RA12
AR=androgen receptor DHT=dihydrotestosterone ERK=extracellular signal-regulated kinase mTOR=mammalian target of rapamycin PI3K=phosphatidylinositol-3 kinase T=testosterone 1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425 276ndash308 2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash64
ABIRATERONA
-
10
NUacuteCLEO
Mecanismo de Accioacuten Enzalutamida Triple inhibicioacuten del RA
RA receptor androgeacutenico DHEA dehidroepiandrosterona DHT dihidrotestosterona T testosterona
Enzalutamida inhibe la sentildealizacioacuten del RA en 3 puntos
ndash (1) Bloquea la unioacuten del androacutegeno al receptor
ndash (2) Impide la translocacioacuten nuclear
ndash (3) Bloquea la unioacuten y activacioacuten al DNA
1
2 3
ENZALUTAMIDA antiandroacutegeno de segunda generacioacuten
11
FOXO1 es un potente represor
del RA inhibiendo su
transcripcioacuten
Los taxanos tambieacuten intervienen en el mecanismo mediado por el RA
Los taxanos inhiben la
translocacioacuten del RA
Los taxanos secuestran los RA
libres en el citoplasma
Los taxanos favorecen el
acuacutemulo de FOXO1 en el
nuacutecleo
Fitzpatrick JM et al Eur Urol 2013 Jul 25
6 Nuevos agentes en el CPRC
bull Sipuleucel-T ( Provengereg) Supervivencia (2010)
bull Cabazitaxel (Jevtanareg) Supervivencia (2010)
bull Denosumab (Xgevareg) SRE metaacutestasis (2010)
bull Abiraterona (Zytigareg) Supervivencia (2011)
bull (2013)
bull Enzalutamida (Xtandireg) Supervivencia (2012)
bull (2014)
bull Radium-223 (Xofigoreg) Supervivencia (2012)
Faacutermacos con indicacioacuten en CPRC
Agent Status Control arm OS
(months) Hazard
ratio p value
Sipuleucel-T QT naiumlve Placebo 258 078 003
ABIRATERONE-P QT naiumlve Prednisone 353 079 00151
ENZALUTAMIDE QT naiumlve Placebo 324 071 lt0001
Docetaxel-P QT naiumlve Mitoxantrone 189 076 0009
ABIRATERONE-P Post-docetaxel Prednisone 158 074 lt00001
ENZALUTAMIDE Post-docetaxel Placebo 184 063 lt00001
Cabazitaxel-P Post-docetaxel Mitoxantrone 151 070 lt00001
Radium 223 PreampPost-docetaxel Placebo 149 070 lt0001
Denosumab Bone mets Zoledronic 207 082 0008
Kantoff PW et al N Engl J Med 2010363411-22 Rathkopf DE et al Eur Urol 2014 httpdxdoiorg101016jeururo201402056 Tannock IF et al N Engl J Med 2004 351(15)1502-12 De Bono JS et al Lancet 20103761147-54 Fizazi K et al Lancet Oncol 201213(10)983-92 Scher HI et al N Engl J Med 2012367(13)1187-97 Parker C et al N Engl J Med 2013369213-23 Fizazi K et al Lancet 2011377(9768)813-22 Beer TM et al N Engl J Med 2014371(5)424-33
C P R C
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Beneficio de la quimioterapia en el CP
HR=061 (047-080) p=00003 Median OS ADT + D 576 months ADT alone 440 months
Sweeney et al Presentado en ESMO 2014 Tannock et al NEJM 2004
Petrylak et al NEJM 2004 de Bono et al Lancet 2011
HR 076 (IC 95 062-094) p=0009 HR 080 (IC 95 067-097)
p=002
CHAARTED TROPIC
TAX327
SWOG9916
Beneficio de la hormonoterapia en el CP
COU-AA-301
1 De Bono JS et al NEJM 2011 3641995-2005 2 Ryan NEJM 3682 (2013) 3 Scher H et al NEJM 2012 3671187-97 4 Beer NEJM (2014)
PREVAIL COU-AA-302
AFFIRM
Tratamiento del CPRC
NO SE DISPONE DE BIOMARCADORES NI DE ESTUDIOS COMPARATIVOS La eleccioacuten seraacute en funcioacuten de -faacutermaco disponible -situacioacuten del paciente y sus comorbilidades -preferencias del paciente y oncoacutelogo
AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION ndash CRPC-Guideline
1 CRPC no metastaacutesico asintomaacutetico
2 mCRPC asintomaacutetico o miacutenimamente sintomaacutetico sin quimioterapia previa con docetaxel
3 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel
4 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel
5 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel
6 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel
American Urological Association (AUA) Guidelines
Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline
2-3-4 sin QT y en funcioacuten de siacutentomas y PS 5 y 6 con QT y en funcioacuten del PS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Epidemiologiacutea Caacutencer de Proacutestata1
1GLOBOCAN 2008 (IARC) Section of Cancer Information (742011)
1ordf
3ordf 1ordf
3ordf
iquestOpciones de tratamiento en el contexto
prequimioterapia y pacientes
oligoasintomaacuteticos
iquestOpciones de tratamiento en el contexto
prequimioterapia y pacientes
oligoasintomaacuteticos
Castrate-resistant
Definicioacuten de CPRC
Prostate Cancer Clinical Trial Working Group 2
1 Niveles de testosterona lt 50 ngdl o 17 nmoll
2 Tres elevaciones consecutivas de PSA separadas al
menos por una semana con dos incrementos gt 50
del nadir (y siempre gt 20 ngml)
3 Retirada previa del antiandroacutegeno al menos cuatro
semanas antes la flutamida y seis semanas la
bicalutamida
4 Aumento progresivo del PSA a pesar de las
sucesivas maniobras hormonales
5 Progresioacuten oacutesea aparicioacuten de dos o maacutes lesiones
en la GGO
6 Progresioacuten partes blandas progresioacuten por criterios
RECIST
6
Evolucioacuten caacutencer de proacutestata V
ol
Tu
mo
ral
Tiempo
Muerte
Castracioacuten
Tratamiento Local
Tratamiento hormonal 2ordf
liacutenea
Bicalutamida Flutamida (Retirada)
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
No metaacutestasico Metaacutestasico
Hormono-sensible Resistente a castracioacuten
Sentildealizacioacuten RA
continuada
Docetaxel Sipuleucel Enzalutamida Abiraterona Radium-223
Cabazitaxel Enzalutamida Abiraterona Radium-223
Evolucioacuten caacutencer de proacutestata
7
Vo
l T
um
ora
l
Tiempo
Muerte
Castracioacuten
Tratamiento Local
Tratamiento hormonal 2ordf
liacutenea
Bicalutamida Flutamida (Retirada)
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
No metaacutestasico Metaacutestasico
Hormono-sensible Resistente a castracioacuten
Sentildealizacioacuten RA
continuada
Docetaxel Sipuleucel Enzalutamida Abiraterona Radium-223
Cabazitaxel Enzalutamida Abiraterona Radium-223
x x x
8
En ambiente de castracioacuten muacuteltiples procesos moleculares contribuyen a la sentildealizacioacuten sostenida del RA
PI3KAKTERKmTOR
PI3KAKTERKmTOR
NUCLEUS
AR
TDHT
Produccioacuten de androacutegenos por las
glaacutendulas suprarrenales
y el tumor de proacutestata2
Amplificacioacuten del RA2
Splice-variants (Variantes de unioacuten derl RA al ligando) 2
Mutaciones del gen del RA2
Intercomunicacioacuten de sentildealizacioacuten12
Activacioacuten de los coactivadores del RA12
AR=androgen receptor DHT=dihydrotestosterone ERK=extracellular signal-regulated kinase mTOR=mammalian target of rapamycin PI3K=phosphatidylinositol-3 kinase T=testosterone 1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425 276ndash308 2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash64
9
Muacuteltiples procesos moleculares contribuyen a la sentildealizacioacuten sostenida del RA
PI3KAKTERKmTOR
PI3KAKTERKmTOR
NUCLEUS
AR
TDHT
Produccioacuten de androacutegenos por las
glaacutendulas suprarrenales
y el tumor de proacutestata2
Amplificacioacuten del RA2
Splice-variants (Variantes de unioacuten derl RA al ligando) 2
Mutaciones del gen del RA2
Intercomunicacioacuten de sentildealizacioacuten12
Activacioacuten de los coactivadores del RA12
AR=androgen receptor DHT=dihydrotestosterone ERK=extracellular signal-regulated kinase mTOR=mammalian target of rapamycin PI3K=phosphatidylinositol-3 kinase T=testosterone 1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425 276ndash308 2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash64
ABIRATERONA
-
10
NUacuteCLEO
Mecanismo de Accioacuten Enzalutamida Triple inhibicioacuten del RA
RA receptor androgeacutenico DHEA dehidroepiandrosterona DHT dihidrotestosterona T testosterona
Enzalutamida inhibe la sentildealizacioacuten del RA en 3 puntos
ndash (1) Bloquea la unioacuten del androacutegeno al receptor
ndash (2) Impide la translocacioacuten nuclear
ndash (3) Bloquea la unioacuten y activacioacuten al DNA
1
2 3
ENZALUTAMIDA antiandroacutegeno de segunda generacioacuten
11
FOXO1 es un potente represor
del RA inhibiendo su
transcripcioacuten
Los taxanos tambieacuten intervienen en el mecanismo mediado por el RA
Los taxanos inhiben la
translocacioacuten del RA
Los taxanos secuestran los RA
libres en el citoplasma
Los taxanos favorecen el
acuacutemulo de FOXO1 en el
nuacutecleo
Fitzpatrick JM et al Eur Urol 2013 Jul 25
6 Nuevos agentes en el CPRC
bull Sipuleucel-T ( Provengereg) Supervivencia (2010)
bull Cabazitaxel (Jevtanareg) Supervivencia (2010)
bull Denosumab (Xgevareg) SRE metaacutestasis (2010)
bull Abiraterona (Zytigareg) Supervivencia (2011)
bull (2013)
bull Enzalutamida (Xtandireg) Supervivencia (2012)
bull (2014)
bull Radium-223 (Xofigoreg) Supervivencia (2012)
Faacutermacos con indicacioacuten en CPRC
Agent Status Control arm OS
(months) Hazard
ratio p value
Sipuleucel-T QT naiumlve Placebo 258 078 003
ABIRATERONE-P QT naiumlve Prednisone 353 079 00151
ENZALUTAMIDE QT naiumlve Placebo 324 071 lt0001
Docetaxel-P QT naiumlve Mitoxantrone 189 076 0009
ABIRATERONE-P Post-docetaxel Prednisone 158 074 lt00001
ENZALUTAMIDE Post-docetaxel Placebo 184 063 lt00001
Cabazitaxel-P Post-docetaxel Mitoxantrone 151 070 lt00001
Radium 223 PreampPost-docetaxel Placebo 149 070 lt0001
Denosumab Bone mets Zoledronic 207 082 0008
Kantoff PW et al N Engl J Med 2010363411-22 Rathkopf DE et al Eur Urol 2014 httpdxdoiorg101016jeururo201402056 Tannock IF et al N Engl J Med 2004 351(15)1502-12 De Bono JS et al Lancet 20103761147-54 Fizazi K et al Lancet Oncol 201213(10)983-92 Scher HI et al N Engl J Med 2012367(13)1187-97 Parker C et al N Engl J Med 2013369213-23 Fizazi K et al Lancet 2011377(9768)813-22 Beer TM et al N Engl J Med 2014371(5)424-33
C P R C
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Beneficio de la quimioterapia en el CP
HR=061 (047-080) p=00003 Median OS ADT + D 576 months ADT alone 440 months
Sweeney et al Presentado en ESMO 2014 Tannock et al NEJM 2004
Petrylak et al NEJM 2004 de Bono et al Lancet 2011
HR 076 (IC 95 062-094) p=0009 HR 080 (IC 95 067-097)
p=002
CHAARTED TROPIC
TAX327
SWOG9916
Beneficio de la hormonoterapia en el CP
COU-AA-301
1 De Bono JS et al NEJM 2011 3641995-2005 2 Ryan NEJM 3682 (2013) 3 Scher H et al NEJM 2012 3671187-97 4 Beer NEJM (2014)
PREVAIL COU-AA-302
AFFIRM
Tratamiento del CPRC
NO SE DISPONE DE BIOMARCADORES NI DE ESTUDIOS COMPARATIVOS La eleccioacuten seraacute en funcioacuten de -faacutermaco disponible -situacioacuten del paciente y sus comorbilidades -preferencias del paciente y oncoacutelogo
AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION ndash CRPC-Guideline
1 CRPC no metastaacutesico asintomaacutetico
2 mCRPC asintomaacutetico o miacutenimamente sintomaacutetico sin quimioterapia previa con docetaxel
3 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel
4 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel
5 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel
6 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel
American Urological Association (AUA) Guidelines
Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline
2-3-4 sin QT y en funcioacuten de siacutentomas y PS 5 y 6 con QT y en funcioacuten del PS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
iquestOpciones de tratamiento en el contexto
prequimioterapia y pacientes
oligoasintomaacuteticos
iquestOpciones de tratamiento en el contexto
prequimioterapia y pacientes
oligoasintomaacuteticos
Castrate-resistant
Definicioacuten de CPRC
Prostate Cancer Clinical Trial Working Group 2
1 Niveles de testosterona lt 50 ngdl o 17 nmoll
2 Tres elevaciones consecutivas de PSA separadas al
menos por una semana con dos incrementos gt 50
del nadir (y siempre gt 20 ngml)
3 Retirada previa del antiandroacutegeno al menos cuatro
semanas antes la flutamida y seis semanas la
bicalutamida
4 Aumento progresivo del PSA a pesar de las
sucesivas maniobras hormonales
5 Progresioacuten oacutesea aparicioacuten de dos o maacutes lesiones
en la GGO
6 Progresioacuten partes blandas progresioacuten por criterios
RECIST
6
Evolucioacuten caacutencer de proacutestata V
ol
Tu
mo
ral
Tiempo
Muerte
Castracioacuten
Tratamiento Local
Tratamiento hormonal 2ordf
liacutenea
Bicalutamida Flutamida (Retirada)
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
No metaacutestasico Metaacutestasico
Hormono-sensible Resistente a castracioacuten
Sentildealizacioacuten RA
continuada
Docetaxel Sipuleucel Enzalutamida Abiraterona Radium-223
Cabazitaxel Enzalutamida Abiraterona Radium-223
Evolucioacuten caacutencer de proacutestata
7
Vo
l T
um
ora
l
Tiempo
Muerte
Castracioacuten
Tratamiento Local
Tratamiento hormonal 2ordf
liacutenea
Bicalutamida Flutamida (Retirada)
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
No metaacutestasico Metaacutestasico
Hormono-sensible Resistente a castracioacuten
Sentildealizacioacuten RA
continuada
Docetaxel Sipuleucel Enzalutamida Abiraterona Radium-223
Cabazitaxel Enzalutamida Abiraterona Radium-223
x x x
8
En ambiente de castracioacuten muacuteltiples procesos moleculares contribuyen a la sentildealizacioacuten sostenida del RA
PI3KAKTERKmTOR
PI3KAKTERKmTOR
NUCLEUS
AR
TDHT
Produccioacuten de androacutegenos por las
glaacutendulas suprarrenales
y el tumor de proacutestata2
Amplificacioacuten del RA2
Splice-variants (Variantes de unioacuten derl RA al ligando) 2
Mutaciones del gen del RA2
Intercomunicacioacuten de sentildealizacioacuten12
Activacioacuten de los coactivadores del RA12
AR=androgen receptor DHT=dihydrotestosterone ERK=extracellular signal-regulated kinase mTOR=mammalian target of rapamycin PI3K=phosphatidylinositol-3 kinase T=testosterone 1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425 276ndash308 2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash64
9
Muacuteltiples procesos moleculares contribuyen a la sentildealizacioacuten sostenida del RA
PI3KAKTERKmTOR
PI3KAKTERKmTOR
NUCLEUS
AR
TDHT
Produccioacuten de androacutegenos por las
glaacutendulas suprarrenales
y el tumor de proacutestata2
Amplificacioacuten del RA2
Splice-variants (Variantes de unioacuten derl RA al ligando) 2
Mutaciones del gen del RA2
Intercomunicacioacuten de sentildealizacioacuten12
Activacioacuten de los coactivadores del RA12
AR=androgen receptor DHT=dihydrotestosterone ERK=extracellular signal-regulated kinase mTOR=mammalian target of rapamycin PI3K=phosphatidylinositol-3 kinase T=testosterone 1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425 276ndash308 2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash64
ABIRATERONA
-
10
NUacuteCLEO
Mecanismo de Accioacuten Enzalutamida Triple inhibicioacuten del RA
RA receptor androgeacutenico DHEA dehidroepiandrosterona DHT dihidrotestosterona T testosterona
Enzalutamida inhibe la sentildealizacioacuten del RA en 3 puntos
ndash (1) Bloquea la unioacuten del androacutegeno al receptor
ndash (2) Impide la translocacioacuten nuclear
ndash (3) Bloquea la unioacuten y activacioacuten al DNA
1
2 3
ENZALUTAMIDA antiandroacutegeno de segunda generacioacuten
11
FOXO1 es un potente represor
del RA inhibiendo su
transcripcioacuten
Los taxanos tambieacuten intervienen en el mecanismo mediado por el RA
Los taxanos inhiben la
translocacioacuten del RA
Los taxanos secuestran los RA
libres en el citoplasma
Los taxanos favorecen el
acuacutemulo de FOXO1 en el
nuacutecleo
Fitzpatrick JM et al Eur Urol 2013 Jul 25
6 Nuevos agentes en el CPRC
bull Sipuleucel-T ( Provengereg) Supervivencia (2010)
bull Cabazitaxel (Jevtanareg) Supervivencia (2010)
bull Denosumab (Xgevareg) SRE metaacutestasis (2010)
bull Abiraterona (Zytigareg) Supervivencia (2011)
bull (2013)
bull Enzalutamida (Xtandireg) Supervivencia (2012)
bull (2014)
bull Radium-223 (Xofigoreg) Supervivencia (2012)
Faacutermacos con indicacioacuten en CPRC
Agent Status Control arm OS
(months) Hazard
ratio p value
Sipuleucel-T QT naiumlve Placebo 258 078 003
ABIRATERONE-P QT naiumlve Prednisone 353 079 00151
ENZALUTAMIDE QT naiumlve Placebo 324 071 lt0001
Docetaxel-P QT naiumlve Mitoxantrone 189 076 0009
ABIRATERONE-P Post-docetaxel Prednisone 158 074 lt00001
ENZALUTAMIDE Post-docetaxel Placebo 184 063 lt00001
Cabazitaxel-P Post-docetaxel Mitoxantrone 151 070 lt00001
Radium 223 PreampPost-docetaxel Placebo 149 070 lt0001
Denosumab Bone mets Zoledronic 207 082 0008
Kantoff PW et al N Engl J Med 2010363411-22 Rathkopf DE et al Eur Urol 2014 httpdxdoiorg101016jeururo201402056 Tannock IF et al N Engl J Med 2004 351(15)1502-12 De Bono JS et al Lancet 20103761147-54 Fizazi K et al Lancet Oncol 201213(10)983-92 Scher HI et al N Engl J Med 2012367(13)1187-97 Parker C et al N Engl J Med 2013369213-23 Fizazi K et al Lancet 2011377(9768)813-22 Beer TM et al N Engl J Med 2014371(5)424-33
C P R C
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Beneficio de la quimioterapia en el CP
HR=061 (047-080) p=00003 Median OS ADT + D 576 months ADT alone 440 months
Sweeney et al Presentado en ESMO 2014 Tannock et al NEJM 2004
Petrylak et al NEJM 2004 de Bono et al Lancet 2011
HR 076 (IC 95 062-094) p=0009 HR 080 (IC 95 067-097)
p=002
CHAARTED TROPIC
TAX327
SWOG9916
Beneficio de la hormonoterapia en el CP
COU-AA-301
1 De Bono JS et al NEJM 2011 3641995-2005 2 Ryan NEJM 3682 (2013) 3 Scher H et al NEJM 2012 3671187-97 4 Beer NEJM (2014)
PREVAIL COU-AA-302
AFFIRM
Tratamiento del CPRC
NO SE DISPONE DE BIOMARCADORES NI DE ESTUDIOS COMPARATIVOS La eleccioacuten seraacute en funcioacuten de -faacutermaco disponible -situacioacuten del paciente y sus comorbilidades -preferencias del paciente y oncoacutelogo
AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION ndash CRPC-Guideline
1 CRPC no metastaacutesico asintomaacutetico
2 mCRPC asintomaacutetico o miacutenimamente sintomaacutetico sin quimioterapia previa con docetaxel
3 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel
4 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel
5 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel
6 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel
American Urological Association (AUA) Guidelines
Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline
2-3-4 sin QT y en funcioacuten de siacutentomas y PS 5 y 6 con QT y en funcioacuten del PS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
iquestOpciones de tratamiento en el contexto
prequimioterapia y pacientes
oligoasintomaacuteticos
Castrate-resistant
Definicioacuten de CPRC
Prostate Cancer Clinical Trial Working Group 2
1 Niveles de testosterona lt 50 ngdl o 17 nmoll
2 Tres elevaciones consecutivas de PSA separadas al
menos por una semana con dos incrementos gt 50
del nadir (y siempre gt 20 ngml)
3 Retirada previa del antiandroacutegeno al menos cuatro
semanas antes la flutamida y seis semanas la
bicalutamida
4 Aumento progresivo del PSA a pesar de las
sucesivas maniobras hormonales
5 Progresioacuten oacutesea aparicioacuten de dos o maacutes lesiones
en la GGO
6 Progresioacuten partes blandas progresioacuten por criterios
RECIST
6
Evolucioacuten caacutencer de proacutestata V
ol
Tu
mo
ral
Tiempo
Muerte
Castracioacuten
Tratamiento Local
Tratamiento hormonal 2ordf
liacutenea
Bicalutamida Flutamida (Retirada)
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
No metaacutestasico Metaacutestasico
Hormono-sensible Resistente a castracioacuten
Sentildealizacioacuten RA
continuada
Docetaxel Sipuleucel Enzalutamida Abiraterona Radium-223
Cabazitaxel Enzalutamida Abiraterona Radium-223
Evolucioacuten caacutencer de proacutestata
7
Vo
l T
um
ora
l
Tiempo
Muerte
Castracioacuten
Tratamiento Local
Tratamiento hormonal 2ordf
liacutenea
Bicalutamida Flutamida (Retirada)
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
No metaacutestasico Metaacutestasico
Hormono-sensible Resistente a castracioacuten
Sentildealizacioacuten RA
continuada
Docetaxel Sipuleucel Enzalutamida Abiraterona Radium-223
Cabazitaxel Enzalutamida Abiraterona Radium-223
x x x
8
En ambiente de castracioacuten muacuteltiples procesos moleculares contribuyen a la sentildealizacioacuten sostenida del RA
PI3KAKTERKmTOR
PI3KAKTERKmTOR
NUCLEUS
AR
TDHT
Produccioacuten de androacutegenos por las
glaacutendulas suprarrenales
y el tumor de proacutestata2
Amplificacioacuten del RA2
Splice-variants (Variantes de unioacuten derl RA al ligando) 2
Mutaciones del gen del RA2
Intercomunicacioacuten de sentildealizacioacuten12
Activacioacuten de los coactivadores del RA12
AR=androgen receptor DHT=dihydrotestosterone ERK=extracellular signal-regulated kinase mTOR=mammalian target of rapamycin PI3K=phosphatidylinositol-3 kinase T=testosterone 1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425 276ndash308 2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash64
9
Muacuteltiples procesos moleculares contribuyen a la sentildealizacioacuten sostenida del RA
PI3KAKTERKmTOR
PI3KAKTERKmTOR
NUCLEUS
AR
TDHT
Produccioacuten de androacutegenos por las
glaacutendulas suprarrenales
y el tumor de proacutestata2
Amplificacioacuten del RA2
Splice-variants (Variantes de unioacuten derl RA al ligando) 2
Mutaciones del gen del RA2
Intercomunicacioacuten de sentildealizacioacuten12
Activacioacuten de los coactivadores del RA12
AR=androgen receptor DHT=dihydrotestosterone ERK=extracellular signal-regulated kinase mTOR=mammalian target of rapamycin PI3K=phosphatidylinositol-3 kinase T=testosterone 1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425 276ndash308 2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash64
ABIRATERONA
-
10
NUacuteCLEO
Mecanismo de Accioacuten Enzalutamida Triple inhibicioacuten del RA
RA receptor androgeacutenico DHEA dehidroepiandrosterona DHT dihidrotestosterona T testosterona
Enzalutamida inhibe la sentildealizacioacuten del RA en 3 puntos
ndash (1) Bloquea la unioacuten del androacutegeno al receptor
ndash (2) Impide la translocacioacuten nuclear
ndash (3) Bloquea la unioacuten y activacioacuten al DNA
1
2 3
ENZALUTAMIDA antiandroacutegeno de segunda generacioacuten
11
FOXO1 es un potente represor
del RA inhibiendo su
transcripcioacuten
Los taxanos tambieacuten intervienen en el mecanismo mediado por el RA
Los taxanos inhiben la
translocacioacuten del RA
Los taxanos secuestran los RA
libres en el citoplasma
Los taxanos favorecen el
acuacutemulo de FOXO1 en el
nuacutecleo
Fitzpatrick JM et al Eur Urol 2013 Jul 25
6 Nuevos agentes en el CPRC
bull Sipuleucel-T ( Provengereg) Supervivencia (2010)
bull Cabazitaxel (Jevtanareg) Supervivencia (2010)
bull Denosumab (Xgevareg) SRE metaacutestasis (2010)
bull Abiraterona (Zytigareg) Supervivencia (2011)
bull (2013)
bull Enzalutamida (Xtandireg) Supervivencia (2012)
bull (2014)
bull Radium-223 (Xofigoreg) Supervivencia (2012)
Faacutermacos con indicacioacuten en CPRC
Agent Status Control arm OS
(months) Hazard
ratio p value
Sipuleucel-T QT naiumlve Placebo 258 078 003
ABIRATERONE-P QT naiumlve Prednisone 353 079 00151
ENZALUTAMIDE QT naiumlve Placebo 324 071 lt0001
Docetaxel-P QT naiumlve Mitoxantrone 189 076 0009
ABIRATERONE-P Post-docetaxel Prednisone 158 074 lt00001
ENZALUTAMIDE Post-docetaxel Placebo 184 063 lt00001
Cabazitaxel-P Post-docetaxel Mitoxantrone 151 070 lt00001
Radium 223 PreampPost-docetaxel Placebo 149 070 lt0001
Denosumab Bone mets Zoledronic 207 082 0008
Kantoff PW et al N Engl J Med 2010363411-22 Rathkopf DE et al Eur Urol 2014 httpdxdoiorg101016jeururo201402056 Tannock IF et al N Engl J Med 2004 351(15)1502-12 De Bono JS et al Lancet 20103761147-54 Fizazi K et al Lancet Oncol 201213(10)983-92 Scher HI et al N Engl J Med 2012367(13)1187-97 Parker C et al N Engl J Med 2013369213-23 Fizazi K et al Lancet 2011377(9768)813-22 Beer TM et al N Engl J Med 2014371(5)424-33
C P R C
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Beneficio de la quimioterapia en el CP
HR=061 (047-080) p=00003 Median OS ADT + D 576 months ADT alone 440 months
Sweeney et al Presentado en ESMO 2014 Tannock et al NEJM 2004
Petrylak et al NEJM 2004 de Bono et al Lancet 2011
HR 076 (IC 95 062-094) p=0009 HR 080 (IC 95 067-097)
p=002
CHAARTED TROPIC
TAX327
SWOG9916
Beneficio de la hormonoterapia en el CP
COU-AA-301
1 De Bono JS et al NEJM 2011 3641995-2005 2 Ryan NEJM 3682 (2013) 3 Scher H et al NEJM 2012 3671187-97 4 Beer NEJM (2014)
PREVAIL COU-AA-302
AFFIRM
Tratamiento del CPRC
NO SE DISPONE DE BIOMARCADORES NI DE ESTUDIOS COMPARATIVOS La eleccioacuten seraacute en funcioacuten de -faacutermaco disponible -situacioacuten del paciente y sus comorbilidades -preferencias del paciente y oncoacutelogo
AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION ndash CRPC-Guideline
1 CRPC no metastaacutesico asintomaacutetico
2 mCRPC asintomaacutetico o miacutenimamente sintomaacutetico sin quimioterapia previa con docetaxel
3 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel
4 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel
5 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel
6 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel
American Urological Association (AUA) Guidelines
Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline
2-3-4 sin QT y en funcioacuten de siacutentomas y PS 5 y 6 con QT y en funcioacuten del PS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Definicioacuten de CPRC
Prostate Cancer Clinical Trial Working Group 2
1 Niveles de testosterona lt 50 ngdl o 17 nmoll
2 Tres elevaciones consecutivas de PSA separadas al
menos por una semana con dos incrementos gt 50
del nadir (y siempre gt 20 ngml)
3 Retirada previa del antiandroacutegeno al menos cuatro
semanas antes la flutamida y seis semanas la
bicalutamida
4 Aumento progresivo del PSA a pesar de las
sucesivas maniobras hormonales
5 Progresioacuten oacutesea aparicioacuten de dos o maacutes lesiones
en la GGO
6 Progresioacuten partes blandas progresioacuten por criterios
RECIST
6
Evolucioacuten caacutencer de proacutestata V
ol
Tu
mo
ral
Tiempo
Muerte
Castracioacuten
Tratamiento Local
Tratamiento hormonal 2ordf
liacutenea
Bicalutamida Flutamida (Retirada)
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
No metaacutestasico Metaacutestasico
Hormono-sensible Resistente a castracioacuten
Sentildealizacioacuten RA
continuada
Docetaxel Sipuleucel Enzalutamida Abiraterona Radium-223
Cabazitaxel Enzalutamida Abiraterona Radium-223
Evolucioacuten caacutencer de proacutestata
7
Vo
l T
um
ora
l
Tiempo
Muerte
Castracioacuten
Tratamiento Local
Tratamiento hormonal 2ordf
liacutenea
Bicalutamida Flutamida (Retirada)
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
No metaacutestasico Metaacutestasico
Hormono-sensible Resistente a castracioacuten
Sentildealizacioacuten RA
continuada
Docetaxel Sipuleucel Enzalutamida Abiraterona Radium-223
Cabazitaxel Enzalutamida Abiraterona Radium-223
x x x
8
En ambiente de castracioacuten muacuteltiples procesos moleculares contribuyen a la sentildealizacioacuten sostenida del RA
PI3KAKTERKmTOR
PI3KAKTERKmTOR
NUCLEUS
AR
TDHT
Produccioacuten de androacutegenos por las
glaacutendulas suprarrenales
y el tumor de proacutestata2
Amplificacioacuten del RA2
Splice-variants (Variantes de unioacuten derl RA al ligando) 2
Mutaciones del gen del RA2
Intercomunicacioacuten de sentildealizacioacuten12
Activacioacuten de los coactivadores del RA12
AR=androgen receptor DHT=dihydrotestosterone ERK=extracellular signal-regulated kinase mTOR=mammalian target of rapamycin PI3K=phosphatidylinositol-3 kinase T=testosterone 1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425 276ndash308 2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash64
9
Muacuteltiples procesos moleculares contribuyen a la sentildealizacioacuten sostenida del RA
PI3KAKTERKmTOR
PI3KAKTERKmTOR
NUCLEUS
AR
TDHT
Produccioacuten de androacutegenos por las
glaacutendulas suprarrenales
y el tumor de proacutestata2
Amplificacioacuten del RA2
Splice-variants (Variantes de unioacuten derl RA al ligando) 2
Mutaciones del gen del RA2
Intercomunicacioacuten de sentildealizacioacuten12
Activacioacuten de los coactivadores del RA12
AR=androgen receptor DHT=dihydrotestosterone ERK=extracellular signal-regulated kinase mTOR=mammalian target of rapamycin PI3K=phosphatidylinositol-3 kinase T=testosterone 1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425 276ndash308 2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash64
ABIRATERONA
-
10
NUacuteCLEO
Mecanismo de Accioacuten Enzalutamida Triple inhibicioacuten del RA
RA receptor androgeacutenico DHEA dehidroepiandrosterona DHT dihidrotestosterona T testosterona
Enzalutamida inhibe la sentildealizacioacuten del RA en 3 puntos
ndash (1) Bloquea la unioacuten del androacutegeno al receptor
ndash (2) Impide la translocacioacuten nuclear
ndash (3) Bloquea la unioacuten y activacioacuten al DNA
1
2 3
ENZALUTAMIDA antiandroacutegeno de segunda generacioacuten
11
FOXO1 es un potente represor
del RA inhibiendo su
transcripcioacuten
Los taxanos tambieacuten intervienen en el mecanismo mediado por el RA
Los taxanos inhiben la
translocacioacuten del RA
Los taxanos secuestran los RA
libres en el citoplasma
Los taxanos favorecen el
acuacutemulo de FOXO1 en el
nuacutecleo
Fitzpatrick JM et al Eur Urol 2013 Jul 25
6 Nuevos agentes en el CPRC
bull Sipuleucel-T ( Provengereg) Supervivencia (2010)
bull Cabazitaxel (Jevtanareg) Supervivencia (2010)
bull Denosumab (Xgevareg) SRE metaacutestasis (2010)
bull Abiraterona (Zytigareg) Supervivencia (2011)
bull (2013)
bull Enzalutamida (Xtandireg) Supervivencia (2012)
bull (2014)
bull Radium-223 (Xofigoreg) Supervivencia (2012)
Faacutermacos con indicacioacuten en CPRC
Agent Status Control arm OS
(months) Hazard
ratio p value
Sipuleucel-T QT naiumlve Placebo 258 078 003
ABIRATERONE-P QT naiumlve Prednisone 353 079 00151
ENZALUTAMIDE QT naiumlve Placebo 324 071 lt0001
Docetaxel-P QT naiumlve Mitoxantrone 189 076 0009
ABIRATERONE-P Post-docetaxel Prednisone 158 074 lt00001
ENZALUTAMIDE Post-docetaxel Placebo 184 063 lt00001
Cabazitaxel-P Post-docetaxel Mitoxantrone 151 070 lt00001
Radium 223 PreampPost-docetaxel Placebo 149 070 lt0001
Denosumab Bone mets Zoledronic 207 082 0008
Kantoff PW et al N Engl J Med 2010363411-22 Rathkopf DE et al Eur Urol 2014 httpdxdoiorg101016jeururo201402056 Tannock IF et al N Engl J Med 2004 351(15)1502-12 De Bono JS et al Lancet 20103761147-54 Fizazi K et al Lancet Oncol 201213(10)983-92 Scher HI et al N Engl J Med 2012367(13)1187-97 Parker C et al N Engl J Med 2013369213-23 Fizazi K et al Lancet 2011377(9768)813-22 Beer TM et al N Engl J Med 2014371(5)424-33
C P R C
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Beneficio de la quimioterapia en el CP
HR=061 (047-080) p=00003 Median OS ADT + D 576 months ADT alone 440 months
Sweeney et al Presentado en ESMO 2014 Tannock et al NEJM 2004
Petrylak et al NEJM 2004 de Bono et al Lancet 2011
HR 076 (IC 95 062-094) p=0009 HR 080 (IC 95 067-097)
p=002
CHAARTED TROPIC
TAX327
SWOG9916
Beneficio de la hormonoterapia en el CP
COU-AA-301
1 De Bono JS et al NEJM 2011 3641995-2005 2 Ryan NEJM 3682 (2013) 3 Scher H et al NEJM 2012 3671187-97 4 Beer NEJM (2014)
PREVAIL COU-AA-302
AFFIRM
Tratamiento del CPRC
NO SE DISPONE DE BIOMARCADORES NI DE ESTUDIOS COMPARATIVOS La eleccioacuten seraacute en funcioacuten de -faacutermaco disponible -situacioacuten del paciente y sus comorbilidades -preferencias del paciente y oncoacutelogo
AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION ndash CRPC-Guideline
1 CRPC no metastaacutesico asintomaacutetico
2 mCRPC asintomaacutetico o miacutenimamente sintomaacutetico sin quimioterapia previa con docetaxel
3 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel
4 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel
5 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel
6 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel
American Urological Association (AUA) Guidelines
Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline
2-3-4 sin QT y en funcioacuten de siacutentomas y PS 5 y 6 con QT y en funcioacuten del PS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
6
Evolucioacuten caacutencer de proacutestata V
ol
Tu
mo
ral
Tiempo
Muerte
Castracioacuten
Tratamiento Local
Tratamiento hormonal 2ordf
liacutenea
Bicalutamida Flutamida (Retirada)
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
No metaacutestasico Metaacutestasico
Hormono-sensible Resistente a castracioacuten
Sentildealizacioacuten RA
continuada
Docetaxel Sipuleucel Enzalutamida Abiraterona Radium-223
Cabazitaxel Enzalutamida Abiraterona Radium-223
Evolucioacuten caacutencer de proacutestata
7
Vo
l T
um
ora
l
Tiempo
Muerte
Castracioacuten
Tratamiento Local
Tratamiento hormonal 2ordf
liacutenea
Bicalutamida Flutamida (Retirada)
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
No metaacutestasico Metaacutestasico
Hormono-sensible Resistente a castracioacuten
Sentildealizacioacuten RA
continuada
Docetaxel Sipuleucel Enzalutamida Abiraterona Radium-223
Cabazitaxel Enzalutamida Abiraterona Radium-223
x x x
8
En ambiente de castracioacuten muacuteltiples procesos moleculares contribuyen a la sentildealizacioacuten sostenida del RA
PI3KAKTERKmTOR
PI3KAKTERKmTOR
NUCLEUS
AR
TDHT
Produccioacuten de androacutegenos por las
glaacutendulas suprarrenales
y el tumor de proacutestata2
Amplificacioacuten del RA2
Splice-variants (Variantes de unioacuten derl RA al ligando) 2
Mutaciones del gen del RA2
Intercomunicacioacuten de sentildealizacioacuten12
Activacioacuten de los coactivadores del RA12
AR=androgen receptor DHT=dihydrotestosterone ERK=extracellular signal-regulated kinase mTOR=mammalian target of rapamycin PI3K=phosphatidylinositol-3 kinase T=testosterone 1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425 276ndash308 2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash64
9
Muacuteltiples procesos moleculares contribuyen a la sentildealizacioacuten sostenida del RA
PI3KAKTERKmTOR
PI3KAKTERKmTOR
NUCLEUS
AR
TDHT
Produccioacuten de androacutegenos por las
glaacutendulas suprarrenales
y el tumor de proacutestata2
Amplificacioacuten del RA2
Splice-variants (Variantes de unioacuten derl RA al ligando) 2
Mutaciones del gen del RA2
Intercomunicacioacuten de sentildealizacioacuten12
Activacioacuten de los coactivadores del RA12
AR=androgen receptor DHT=dihydrotestosterone ERK=extracellular signal-regulated kinase mTOR=mammalian target of rapamycin PI3K=phosphatidylinositol-3 kinase T=testosterone 1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425 276ndash308 2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash64
ABIRATERONA
-
10
NUacuteCLEO
Mecanismo de Accioacuten Enzalutamida Triple inhibicioacuten del RA
RA receptor androgeacutenico DHEA dehidroepiandrosterona DHT dihidrotestosterona T testosterona
Enzalutamida inhibe la sentildealizacioacuten del RA en 3 puntos
ndash (1) Bloquea la unioacuten del androacutegeno al receptor
ndash (2) Impide la translocacioacuten nuclear
ndash (3) Bloquea la unioacuten y activacioacuten al DNA
1
2 3
ENZALUTAMIDA antiandroacutegeno de segunda generacioacuten
11
FOXO1 es un potente represor
del RA inhibiendo su
transcripcioacuten
Los taxanos tambieacuten intervienen en el mecanismo mediado por el RA
Los taxanos inhiben la
translocacioacuten del RA
Los taxanos secuestran los RA
libres en el citoplasma
Los taxanos favorecen el
acuacutemulo de FOXO1 en el
nuacutecleo
Fitzpatrick JM et al Eur Urol 2013 Jul 25
6 Nuevos agentes en el CPRC
bull Sipuleucel-T ( Provengereg) Supervivencia (2010)
bull Cabazitaxel (Jevtanareg) Supervivencia (2010)
bull Denosumab (Xgevareg) SRE metaacutestasis (2010)
bull Abiraterona (Zytigareg) Supervivencia (2011)
bull (2013)
bull Enzalutamida (Xtandireg) Supervivencia (2012)
bull (2014)
bull Radium-223 (Xofigoreg) Supervivencia (2012)
Faacutermacos con indicacioacuten en CPRC
Agent Status Control arm OS
(months) Hazard
ratio p value
Sipuleucel-T QT naiumlve Placebo 258 078 003
ABIRATERONE-P QT naiumlve Prednisone 353 079 00151
ENZALUTAMIDE QT naiumlve Placebo 324 071 lt0001
Docetaxel-P QT naiumlve Mitoxantrone 189 076 0009
ABIRATERONE-P Post-docetaxel Prednisone 158 074 lt00001
ENZALUTAMIDE Post-docetaxel Placebo 184 063 lt00001
Cabazitaxel-P Post-docetaxel Mitoxantrone 151 070 lt00001
Radium 223 PreampPost-docetaxel Placebo 149 070 lt0001
Denosumab Bone mets Zoledronic 207 082 0008
Kantoff PW et al N Engl J Med 2010363411-22 Rathkopf DE et al Eur Urol 2014 httpdxdoiorg101016jeururo201402056 Tannock IF et al N Engl J Med 2004 351(15)1502-12 De Bono JS et al Lancet 20103761147-54 Fizazi K et al Lancet Oncol 201213(10)983-92 Scher HI et al N Engl J Med 2012367(13)1187-97 Parker C et al N Engl J Med 2013369213-23 Fizazi K et al Lancet 2011377(9768)813-22 Beer TM et al N Engl J Med 2014371(5)424-33
C P R C
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Beneficio de la quimioterapia en el CP
HR=061 (047-080) p=00003 Median OS ADT + D 576 months ADT alone 440 months
Sweeney et al Presentado en ESMO 2014 Tannock et al NEJM 2004
Petrylak et al NEJM 2004 de Bono et al Lancet 2011
HR 076 (IC 95 062-094) p=0009 HR 080 (IC 95 067-097)
p=002
CHAARTED TROPIC
TAX327
SWOG9916
Beneficio de la hormonoterapia en el CP
COU-AA-301
1 De Bono JS et al NEJM 2011 3641995-2005 2 Ryan NEJM 3682 (2013) 3 Scher H et al NEJM 2012 3671187-97 4 Beer NEJM (2014)
PREVAIL COU-AA-302
AFFIRM
Tratamiento del CPRC
NO SE DISPONE DE BIOMARCADORES NI DE ESTUDIOS COMPARATIVOS La eleccioacuten seraacute en funcioacuten de -faacutermaco disponible -situacioacuten del paciente y sus comorbilidades -preferencias del paciente y oncoacutelogo
AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION ndash CRPC-Guideline
1 CRPC no metastaacutesico asintomaacutetico
2 mCRPC asintomaacutetico o miacutenimamente sintomaacutetico sin quimioterapia previa con docetaxel
3 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel
4 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel
5 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel
6 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel
American Urological Association (AUA) Guidelines
Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline
2-3-4 sin QT y en funcioacuten de siacutentomas y PS 5 y 6 con QT y en funcioacuten del PS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Evolucioacuten caacutencer de proacutestata
7
Vo
l T
um
ora
l
Tiempo
Muerte
Castracioacuten
Tratamiento Local
Tratamiento hormonal 2ordf
liacutenea
Bicalutamida Flutamida (Retirada)
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
No metaacutestasico Metaacutestasico
Hormono-sensible Resistente a castracioacuten
Sentildealizacioacuten RA
continuada
Docetaxel Sipuleucel Enzalutamida Abiraterona Radium-223
Cabazitaxel Enzalutamida Abiraterona Radium-223
x x x
8
En ambiente de castracioacuten muacuteltiples procesos moleculares contribuyen a la sentildealizacioacuten sostenida del RA
PI3KAKTERKmTOR
PI3KAKTERKmTOR
NUCLEUS
AR
TDHT
Produccioacuten de androacutegenos por las
glaacutendulas suprarrenales
y el tumor de proacutestata2
Amplificacioacuten del RA2
Splice-variants (Variantes de unioacuten derl RA al ligando) 2
Mutaciones del gen del RA2
Intercomunicacioacuten de sentildealizacioacuten12
Activacioacuten de los coactivadores del RA12
AR=androgen receptor DHT=dihydrotestosterone ERK=extracellular signal-regulated kinase mTOR=mammalian target of rapamycin PI3K=phosphatidylinositol-3 kinase T=testosterone 1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425 276ndash308 2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash64
9
Muacuteltiples procesos moleculares contribuyen a la sentildealizacioacuten sostenida del RA
PI3KAKTERKmTOR
PI3KAKTERKmTOR
NUCLEUS
AR
TDHT
Produccioacuten de androacutegenos por las
glaacutendulas suprarrenales
y el tumor de proacutestata2
Amplificacioacuten del RA2
Splice-variants (Variantes de unioacuten derl RA al ligando) 2
Mutaciones del gen del RA2
Intercomunicacioacuten de sentildealizacioacuten12
Activacioacuten de los coactivadores del RA12
AR=androgen receptor DHT=dihydrotestosterone ERK=extracellular signal-regulated kinase mTOR=mammalian target of rapamycin PI3K=phosphatidylinositol-3 kinase T=testosterone 1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425 276ndash308 2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash64
ABIRATERONA
-
10
NUacuteCLEO
Mecanismo de Accioacuten Enzalutamida Triple inhibicioacuten del RA
RA receptor androgeacutenico DHEA dehidroepiandrosterona DHT dihidrotestosterona T testosterona
Enzalutamida inhibe la sentildealizacioacuten del RA en 3 puntos
ndash (1) Bloquea la unioacuten del androacutegeno al receptor
ndash (2) Impide la translocacioacuten nuclear
ndash (3) Bloquea la unioacuten y activacioacuten al DNA
1
2 3
ENZALUTAMIDA antiandroacutegeno de segunda generacioacuten
11
FOXO1 es un potente represor
del RA inhibiendo su
transcripcioacuten
Los taxanos tambieacuten intervienen en el mecanismo mediado por el RA
Los taxanos inhiben la
translocacioacuten del RA
Los taxanos secuestran los RA
libres en el citoplasma
Los taxanos favorecen el
acuacutemulo de FOXO1 en el
nuacutecleo
Fitzpatrick JM et al Eur Urol 2013 Jul 25
6 Nuevos agentes en el CPRC
bull Sipuleucel-T ( Provengereg) Supervivencia (2010)
bull Cabazitaxel (Jevtanareg) Supervivencia (2010)
bull Denosumab (Xgevareg) SRE metaacutestasis (2010)
bull Abiraterona (Zytigareg) Supervivencia (2011)
bull (2013)
bull Enzalutamida (Xtandireg) Supervivencia (2012)
bull (2014)
bull Radium-223 (Xofigoreg) Supervivencia (2012)
Faacutermacos con indicacioacuten en CPRC
Agent Status Control arm OS
(months) Hazard
ratio p value
Sipuleucel-T QT naiumlve Placebo 258 078 003
ABIRATERONE-P QT naiumlve Prednisone 353 079 00151
ENZALUTAMIDE QT naiumlve Placebo 324 071 lt0001
Docetaxel-P QT naiumlve Mitoxantrone 189 076 0009
ABIRATERONE-P Post-docetaxel Prednisone 158 074 lt00001
ENZALUTAMIDE Post-docetaxel Placebo 184 063 lt00001
Cabazitaxel-P Post-docetaxel Mitoxantrone 151 070 lt00001
Radium 223 PreampPost-docetaxel Placebo 149 070 lt0001
Denosumab Bone mets Zoledronic 207 082 0008
Kantoff PW et al N Engl J Med 2010363411-22 Rathkopf DE et al Eur Urol 2014 httpdxdoiorg101016jeururo201402056 Tannock IF et al N Engl J Med 2004 351(15)1502-12 De Bono JS et al Lancet 20103761147-54 Fizazi K et al Lancet Oncol 201213(10)983-92 Scher HI et al N Engl J Med 2012367(13)1187-97 Parker C et al N Engl J Med 2013369213-23 Fizazi K et al Lancet 2011377(9768)813-22 Beer TM et al N Engl J Med 2014371(5)424-33
C P R C
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Beneficio de la quimioterapia en el CP
HR=061 (047-080) p=00003 Median OS ADT + D 576 months ADT alone 440 months
Sweeney et al Presentado en ESMO 2014 Tannock et al NEJM 2004
Petrylak et al NEJM 2004 de Bono et al Lancet 2011
HR 076 (IC 95 062-094) p=0009 HR 080 (IC 95 067-097)
p=002
CHAARTED TROPIC
TAX327
SWOG9916
Beneficio de la hormonoterapia en el CP
COU-AA-301
1 De Bono JS et al NEJM 2011 3641995-2005 2 Ryan NEJM 3682 (2013) 3 Scher H et al NEJM 2012 3671187-97 4 Beer NEJM (2014)
PREVAIL COU-AA-302
AFFIRM
Tratamiento del CPRC
NO SE DISPONE DE BIOMARCADORES NI DE ESTUDIOS COMPARATIVOS La eleccioacuten seraacute en funcioacuten de -faacutermaco disponible -situacioacuten del paciente y sus comorbilidades -preferencias del paciente y oncoacutelogo
AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION ndash CRPC-Guideline
1 CRPC no metastaacutesico asintomaacutetico
2 mCRPC asintomaacutetico o miacutenimamente sintomaacutetico sin quimioterapia previa con docetaxel
3 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel
4 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel
5 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel
6 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel
American Urological Association (AUA) Guidelines
Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline
2-3-4 sin QT y en funcioacuten de siacutentomas y PS 5 y 6 con QT y en funcioacuten del PS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
8
En ambiente de castracioacuten muacuteltiples procesos moleculares contribuyen a la sentildealizacioacuten sostenida del RA
PI3KAKTERKmTOR
PI3KAKTERKmTOR
NUCLEUS
AR
TDHT
Produccioacuten de androacutegenos por las
glaacutendulas suprarrenales
y el tumor de proacutestata2
Amplificacioacuten del RA2
Splice-variants (Variantes de unioacuten derl RA al ligando) 2
Mutaciones del gen del RA2
Intercomunicacioacuten de sentildealizacioacuten12
Activacioacuten de los coactivadores del RA12
AR=androgen receptor DHT=dihydrotestosterone ERK=extracellular signal-regulated kinase mTOR=mammalian target of rapamycin PI3K=phosphatidylinositol-3 kinase T=testosterone 1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425 276ndash308 2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash64
9
Muacuteltiples procesos moleculares contribuyen a la sentildealizacioacuten sostenida del RA
PI3KAKTERKmTOR
PI3KAKTERKmTOR
NUCLEUS
AR
TDHT
Produccioacuten de androacutegenos por las
glaacutendulas suprarrenales
y el tumor de proacutestata2
Amplificacioacuten del RA2
Splice-variants (Variantes de unioacuten derl RA al ligando) 2
Mutaciones del gen del RA2
Intercomunicacioacuten de sentildealizacioacuten12
Activacioacuten de los coactivadores del RA12
AR=androgen receptor DHT=dihydrotestosterone ERK=extracellular signal-regulated kinase mTOR=mammalian target of rapamycin PI3K=phosphatidylinositol-3 kinase T=testosterone 1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425 276ndash308 2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash64
ABIRATERONA
-
10
NUacuteCLEO
Mecanismo de Accioacuten Enzalutamida Triple inhibicioacuten del RA
RA receptor androgeacutenico DHEA dehidroepiandrosterona DHT dihidrotestosterona T testosterona
Enzalutamida inhibe la sentildealizacioacuten del RA en 3 puntos
ndash (1) Bloquea la unioacuten del androacutegeno al receptor
ndash (2) Impide la translocacioacuten nuclear
ndash (3) Bloquea la unioacuten y activacioacuten al DNA
1
2 3
ENZALUTAMIDA antiandroacutegeno de segunda generacioacuten
11
FOXO1 es un potente represor
del RA inhibiendo su
transcripcioacuten
Los taxanos tambieacuten intervienen en el mecanismo mediado por el RA
Los taxanos inhiben la
translocacioacuten del RA
Los taxanos secuestran los RA
libres en el citoplasma
Los taxanos favorecen el
acuacutemulo de FOXO1 en el
nuacutecleo
Fitzpatrick JM et al Eur Urol 2013 Jul 25
6 Nuevos agentes en el CPRC
bull Sipuleucel-T ( Provengereg) Supervivencia (2010)
bull Cabazitaxel (Jevtanareg) Supervivencia (2010)
bull Denosumab (Xgevareg) SRE metaacutestasis (2010)
bull Abiraterona (Zytigareg) Supervivencia (2011)
bull (2013)
bull Enzalutamida (Xtandireg) Supervivencia (2012)
bull (2014)
bull Radium-223 (Xofigoreg) Supervivencia (2012)
Faacutermacos con indicacioacuten en CPRC
Agent Status Control arm OS
(months) Hazard
ratio p value
Sipuleucel-T QT naiumlve Placebo 258 078 003
ABIRATERONE-P QT naiumlve Prednisone 353 079 00151
ENZALUTAMIDE QT naiumlve Placebo 324 071 lt0001
Docetaxel-P QT naiumlve Mitoxantrone 189 076 0009
ABIRATERONE-P Post-docetaxel Prednisone 158 074 lt00001
ENZALUTAMIDE Post-docetaxel Placebo 184 063 lt00001
Cabazitaxel-P Post-docetaxel Mitoxantrone 151 070 lt00001
Radium 223 PreampPost-docetaxel Placebo 149 070 lt0001
Denosumab Bone mets Zoledronic 207 082 0008
Kantoff PW et al N Engl J Med 2010363411-22 Rathkopf DE et al Eur Urol 2014 httpdxdoiorg101016jeururo201402056 Tannock IF et al N Engl J Med 2004 351(15)1502-12 De Bono JS et al Lancet 20103761147-54 Fizazi K et al Lancet Oncol 201213(10)983-92 Scher HI et al N Engl J Med 2012367(13)1187-97 Parker C et al N Engl J Med 2013369213-23 Fizazi K et al Lancet 2011377(9768)813-22 Beer TM et al N Engl J Med 2014371(5)424-33
C P R C
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Beneficio de la quimioterapia en el CP
HR=061 (047-080) p=00003 Median OS ADT + D 576 months ADT alone 440 months
Sweeney et al Presentado en ESMO 2014 Tannock et al NEJM 2004
Petrylak et al NEJM 2004 de Bono et al Lancet 2011
HR 076 (IC 95 062-094) p=0009 HR 080 (IC 95 067-097)
p=002
CHAARTED TROPIC
TAX327
SWOG9916
Beneficio de la hormonoterapia en el CP
COU-AA-301
1 De Bono JS et al NEJM 2011 3641995-2005 2 Ryan NEJM 3682 (2013) 3 Scher H et al NEJM 2012 3671187-97 4 Beer NEJM (2014)
PREVAIL COU-AA-302
AFFIRM
Tratamiento del CPRC
NO SE DISPONE DE BIOMARCADORES NI DE ESTUDIOS COMPARATIVOS La eleccioacuten seraacute en funcioacuten de -faacutermaco disponible -situacioacuten del paciente y sus comorbilidades -preferencias del paciente y oncoacutelogo
AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION ndash CRPC-Guideline
1 CRPC no metastaacutesico asintomaacutetico
2 mCRPC asintomaacutetico o miacutenimamente sintomaacutetico sin quimioterapia previa con docetaxel
3 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel
4 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel
5 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel
6 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel
American Urological Association (AUA) Guidelines
Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline
2-3-4 sin QT y en funcioacuten de siacutentomas y PS 5 y 6 con QT y en funcioacuten del PS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
9
Muacuteltiples procesos moleculares contribuyen a la sentildealizacioacuten sostenida del RA
PI3KAKTERKmTOR
PI3KAKTERKmTOR
NUCLEUS
AR
TDHT
Produccioacuten de androacutegenos por las
glaacutendulas suprarrenales
y el tumor de proacutestata2
Amplificacioacuten del RA2
Splice-variants (Variantes de unioacuten derl RA al ligando) 2
Mutaciones del gen del RA2
Intercomunicacioacuten de sentildealizacioacuten12
Activacioacuten de los coactivadores del RA12
AR=androgen receptor DHT=dihydrotestosterone ERK=extracellular signal-regulated kinase mTOR=mammalian target of rapamycin PI3K=phosphatidylinositol-3 kinase T=testosterone 1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425 276ndash308 2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash64
ABIRATERONA
-
10
NUacuteCLEO
Mecanismo de Accioacuten Enzalutamida Triple inhibicioacuten del RA
RA receptor androgeacutenico DHEA dehidroepiandrosterona DHT dihidrotestosterona T testosterona
Enzalutamida inhibe la sentildealizacioacuten del RA en 3 puntos
ndash (1) Bloquea la unioacuten del androacutegeno al receptor
ndash (2) Impide la translocacioacuten nuclear
ndash (3) Bloquea la unioacuten y activacioacuten al DNA
1
2 3
ENZALUTAMIDA antiandroacutegeno de segunda generacioacuten
11
FOXO1 es un potente represor
del RA inhibiendo su
transcripcioacuten
Los taxanos tambieacuten intervienen en el mecanismo mediado por el RA
Los taxanos inhiben la
translocacioacuten del RA
Los taxanos secuestran los RA
libres en el citoplasma
Los taxanos favorecen el
acuacutemulo de FOXO1 en el
nuacutecleo
Fitzpatrick JM et al Eur Urol 2013 Jul 25
6 Nuevos agentes en el CPRC
bull Sipuleucel-T ( Provengereg) Supervivencia (2010)
bull Cabazitaxel (Jevtanareg) Supervivencia (2010)
bull Denosumab (Xgevareg) SRE metaacutestasis (2010)
bull Abiraterona (Zytigareg) Supervivencia (2011)
bull (2013)
bull Enzalutamida (Xtandireg) Supervivencia (2012)
bull (2014)
bull Radium-223 (Xofigoreg) Supervivencia (2012)
Faacutermacos con indicacioacuten en CPRC
Agent Status Control arm OS
(months) Hazard
ratio p value
Sipuleucel-T QT naiumlve Placebo 258 078 003
ABIRATERONE-P QT naiumlve Prednisone 353 079 00151
ENZALUTAMIDE QT naiumlve Placebo 324 071 lt0001
Docetaxel-P QT naiumlve Mitoxantrone 189 076 0009
ABIRATERONE-P Post-docetaxel Prednisone 158 074 lt00001
ENZALUTAMIDE Post-docetaxel Placebo 184 063 lt00001
Cabazitaxel-P Post-docetaxel Mitoxantrone 151 070 lt00001
Radium 223 PreampPost-docetaxel Placebo 149 070 lt0001
Denosumab Bone mets Zoledronic 207 082 0008
Kantoff PW et al N Engl J Med 2010363411-22 Rathkopf DE et al Eur Urol 2014 httpdxdoiorg101016jeururo201402056 Tannock IF et al N Engl J Med 2004 351(15)1502-12 De Bono JS et al Lancet 20103761147-54 Fizazi K et al Lancet Oncol 201213(10)983-92 Scher HI et al N Engl J Med 2012367(13)1187-97 Parker C et al N Engl J Med 2013369213-23 Fizazi K et al Lancet 2011377(9768)813-22 Beer TM et al N Engl J Med 2014371(5)424-33
C P R C
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Beneficio de la quimioterapia en el CP
HR=061 (047-080) p=00003 Median OS ADT + D 576 months ADT alone 440 months
Sweeney et al Presentado en ESMO 2014 Tannock et al NEJM 2004
Petrylak et al NEJM 2004 de Bono et al Lancet 2011
HR 076 (IC 95 062-094) p=0009 HR 080 (IC 95 067-097)
p=002
CHAARTED TROPIC
TAX327
SWOG9916
Beneficio de la hormonoterapia en el CP
COU-AA-301
1 De Bono JS et al NEJM 2011 3641995-2005 2 Ryan NEJM 3682 (2013) 3 Scher H et al NEJM 2012 3671187-97 4 Beer NEJM (2014)
PREVAIL COU-AA-302
AFFIRM
Tratamiento del CPRC
NO SE DISPONE DE BIOMARCADORES NI DE ESTUDIOS COMPARATIVOS La eleccioacuten seraacute en funcioacuten de -faacutermaco disponible -situacioacuten del paciente y sus comorbilidades -preferencias del paciente y oncoacutelogo
AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION ndash CRPC-Guideline
1 CRPC no metastaacutesico asintomaacutetico
2 mCRPC asintomaacutetico o miacutenimamente sintomaacutetico sin quimioterapia previa con docetaxel
3 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel
4 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel
5 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel
6 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel
American Urological Association (AUA) Guidelines
Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline
2-3-4 sin QT y en funcioacuten de siacutentomas y PS 5 y 6 con QT y en funcioacuten del PS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
10
NUacuteCLEO
Mecanismo de Accioacuten Enzalutamida Triple inhibicioacuten del RA
RA receptor androgeacutenico DHEA dehidroepiandrosterona DHT dihidrotestosterona T testosterona
Enzalutamida inhibe la sentildealizacioacuten del RA en 3 puntos
ndash (1) Bloquea la unioacuten del androacutegeno al receptor
ndash (2) Impide la translocacioacuten nuclear
ndash (3) Bloquea la unioacuten y activacioacuten al DNA
1
2 3
ENZALUTAMIDA antiandroacutegeno de segunda generacioacuten
11
FOXO1 es un potente represor
del RA inhibiendo su
transcripcioacuten
Los taxanos tambieacuten intervienen en el mecanismo mediado por el RA
Los taxanos inhiben la
translocacioacuten del RA
Los taxanos secuestran los RA
libres en el citoplasma
Los taxanos favorecen el
acuacutemulo de FOXO1 en el
nuacutecleo
Fitzpatrick JM et al Eur Urol 2013 Jul 25
6 Nuevos agentes en el CPRC
bull Sipuleucel-T ( Provengereg) Supervivencia (2010)
bull Cabazitaxel (Jevtanareg) Supervivencia (2010)
bull Denosumab (Xgevareg) SRE metaacutestasis (2010)
bull Abiraterona (Zytigareg) Supervivencia (2011)
bull (2013)
bull Enzalutamida (Xtandireg) Supervivencia (2012)
bull (2014)
bull Radium-223 (Xofigoreg) Supervivencia (2012)
Faacutermacos con indicacioacuten en CPRC
Agent Status Control arm OS
(months) Hazard
ratio p value
Sipuleucel-T QT naiumlve Placebo 258 078 003
ABIRATERONE-P QT naiumlve Prednisone 353 079 00151
ENZALUTAMIDE QT naiumlve Placebo 324 071 lt0001
Docetaxel-P QT naiumlve Mitoxantrone 189 076 0009
ABIRATERONE-P Post-docetaxel Prednisone 158 074 lt00001
ENZALUTAMIDE Post-docetaxel Placebo 184 063 lt00001
Cabazitaxel-P Post-docetaxel Mitoxantrone 151 070 lt00001
Radium 223 PreampPost-docetaxel Placebo 149 070 lt0001
Denosumab Bone mets Zoledronic 207 082 0008
Kantoff PW et al N Engl J Med 2010363411-22 Rathkopf DE et al Eur Urol 2014 httpdxdoiorg101016jeururo201402056 Tannock IF et al N Engl J Med 2004 351(15)1502-12 De Bono JS et al Lancet 20103761147-54 Fizazi K et al Lancet Oncol 201213(10)983-92 Scher HI et al N Engl J Med 2012367(13)1187-97 Parker C et al N Engl J Med 2013369213-23 Fizazi K et al Lancet 2011377(9768)813-22 Beer TM et al N Engl J Med 2014371(5)424-33
C P R C
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Beneficio de la quimioterapia en el CP
HR=061 (047-080) p=00003 Median OS ADT + D 576 months ADT alone 440 months
Sweeney et al Presentado en ESMO 2014 Tannock et al NEJM 2004
Petrylak et al NEJM 2004 de Bono et al Lancet 2011
HR 076 (IC 95 062-094) p=0009 HR 080 (IC 95 067-097)
p=002
CHAARTED TROPIC
TAX327
SWOG9916
Beneficio de la hormonoterapia en el CP
COU-AA-301
1 De Bono JS et al NEJM 2011 3641995-2005 2 Ryan NEJM 3682 (2013) 3 Scher H et al NEJM 2012 3671187-97 4 Beer NEJM (2014)
PREVAIL COU-AA-302
AFFIRM
Tratamiento del CPRC
NO SE DISPONE DE BIOMARCADORES NI DE ESTUDIOS COMPARATIVOS La eleccioacuten seraacute en funcioacuten de -faacutermaco disponible -situacioacuten del paciente y sus comorbilidades -preferencias del paciente y oncoacutelogo
AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION ndash CRPC-Guideline
1 CRPC no metastaacutesico asintomaacutetico
2 mCRPC asintomaacutetico o miacutenimamente sintomaacutetico sin quimioterapia previa con docetaxel
3 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel
4 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel
5 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel
6 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel
American Urological Association (AUA) Guidelines
Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline
2-3-4 sin QT y en funcioacuten de siacutentomas y PS 5 y 6 con QT y en funcioacuten del PS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
11
FOXO1 es un potente represor
del RA inhibiendo su
transcripcioacuten
Los taxanos tambieacuten intervienen en el mecanismo mediado por el RA
Los taxanos inhiben la
translocacioacuten del RA
Los taxanos secuestran los RA
libres en el citoplasma
Los taxanos favorecen el
acuacutemulo de FOXO1 en el
nuacutecleo
Fitzpatrick JM et al Eur Urol 2013 Jul 25
6 Nuevos agentes en el CPRC
bull Sipuleucel-T ( Provengereg) Supervivencia (2010)
bull Cabazitaxel (Jevtanareg) Supervivencia (2010)
bull Denosumab (Xgevareg) SRE metaacutestasis (2010)
bull Abiraterona (Zytigareg) Supervivencia (2011)
bull (2013)
bull Enzalutamida (Xtandireg) Supervivencia (2012)
bull (2014)
bull Radium-223 (Xofigoreg) Supervivencia (2012)
Faacutermacos con indicacioacuten en CPRC
Agent Status Control arm OS
(months) Hazard
ratio p value
Sipuleucel-T QT naiumlve Placebo 258 078 003
ABIRATERONE-P QT naiumlve Prednisone 353 079 00151
ENZALUTAMIDE QT naiumlve Placebo 324 071 lt0001
Docetaxel-P QT naiumlve Mitoxantrone 189 076 0009
ABIRATERONE-P Post-docetaxel Prednisone 158 074 lt00001
ENZALUTAMIDE Post-docetaxel Placebo 184 063 lt00001
Cabazitaxel-P Post-docetaxel Mitoxantrone 151 070 lt00001
Radium 223 PreampPost-docetaxel Placebo 149 070 lt0001
Denosumab Bone mets Zoledronic 207 082 0008
Kantoff PW et al N Engl J Med 2010363411-22 Rathkopf DE et al Eur Urol 2014 httpdxdoiorg101016jeururo201402056 Tannock IF et al N Engl J Med 2004 351(15)1502-12 De Bono JS et al Lancet 20103761147-54 Fizazi K et al Lancet Oncol 201213(10)983-92 Scher HI et al N Engl J Med 2012367(13)1187-97 Parker C et al N Engl J Med 2013369213-23 Fizazi K et al Lancet 2011377(9768)813-22 Beer TM et al N Engl J Med 2014371(5)424-33
C P R C
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Beneficio de la quimioterapia en el CP
HR=061 (047-080) p=00003 Median OS ADT + D 576 months ADT alone 440 months
Sweeney et al Presentado en ESMO 2014 Tannock et al NEJM 2004
Petrylak et al NEJM 2004 de Bono et al Lancet 2011
HR 076 (IC 95 062-094) p=0009 HR 080 (IC 95 067-097)
p=002
CHAARTED TROPIC
TAX327
SWOG9916
Beneficio de la hormonoterapia en el CP
COU-AA-301
1 De Bono JS et al NEJM 2011 3641995-2005 2 Ryan NEJM 3682 (2013) 3 Scher H et al NEJM 2012 3671187-97 4 Beer NEJM (2014)
PREVAIL COU-AA-302
AFFIRM
Tratamiento del CPRC
NO SE DISPONE DE BIOMARCADORES NI DE ESTUDIOS COMPARATIVOS La eleccioacuten seraacute en funcioacuten de -faacutermaco disponible -situacioacuten del paciente y sus comorbilidades -preferencias del paciente y oncoacutelogo
AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION ndash CRPC-Guideline
1 CRPC no metastaacutesico asintomaacutetico
2 mCRPC asintomaacutetico o miacutenimamente sintomaacutetico sin quimioterapia previa con docetaxel
3 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel
4 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel
5 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel
6 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel
American Urological Association (AUA) Guidelines
Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline
2-3-4 sin QT y en funcioacuten de siacutentomas y PS 5 y 6 con QT y en funcioacuten del PS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
6 Nuevos agentes en el CPRC
bull Sipuleucel-T ( Provengereg) Supervivencia (2010)
bull Cabazitaxel (Jevtanareg) Supervivencia (2010)
bull Denosumab (Xgevareg) SRE metaacutestasis (2010)
bull Abiraterona (Zytigareg) Supervivencia (2011)
bull (2013)
bull Enzalutamida (Xtandireg) Supervivencia (2012)
bull (2014)
bull Radium-223 (Xofigoreg) Supervivencia (2012)
Faacutermacos con indicacioacuten en CPRC
Agent Status Control arm OS
(months) Hazard
ratio p value
Sipuleucel-T QT naiumlve Placebo 258 078 003
ABIRATERONE-P QT naiumlve Prednisone 353 079 00151
ENZALUTAMIDE QT naiumlve Placebo 324 071 lt0001
Docetaxel-P QT naiumlve Mitoxantrone 189 076 0009
ABIRATERONE-P Post-docetaxel Prednisone 158 074 lt00001
ENZALUTAMIDE Post-docetaxel Placebo 184 063 lt00001
Cabazitaxel-P Post-docetaxel Mitoxantrone 151 070 lt00001
Radium 223 PreampPost-docetaxel Placebo 149 070 lt0001
Denosumab Bone mets Zoledronic 207 082 0008
Kantoff PW et al N Engl J Med 2010363411-22 Rathkopf DE et al Eur Urol 2014 httpdxdoiorg101016jeururo201402056 Tannock IF et al N Engl J Med 2004 351(15)1502-12 De Bono JS et al Lancet 20103761147-54 Fizazi K et al Lancet Oncol 201213(10)983-92 Scher HI et al N Engl J Med 2012367(13)1187-97 Parker C et al N Engl J Med 2013369213-23 Fizazi K et al Lancet 2011377(9768)813-22 Beer TM et al N Engl J Med 2014371(5)424-33
C P R C
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Beneficio de la quimioterapia en el CP
HR=061 (047-080) p=00003 Median OS ADT + D 576 months ADT alone 440 months
Sweeney et al Presentado en ESMO 2014 Tannock et al NEJM 2004
Petrylak et al NEJM 2004 de Bono et al Lancet 2011
HR 076 (IC 95 062-094) p=0009 HR 080 (IC 95 067-097)
p=002
CHAARTED TROPIC
TAX327
SWOG9916
Beneficio de la hormonoterapia en el CP
COU-AA-301
1 De Bono JS et al NEJM 2011 3641995-2005 2 Ryan NEJM 3682 (2013) 3 Scher H et al NEJM 2012 3671187-97 4 Beer NEJM (2014)
PREVAIL COU-AA-302
AFFIRM
Tratamiento del CPRC
NO SE DISPONE DE BIOMARCADORES NI DE ESTUDIOS COMPARATIVOS La eleccioacuten seraacute en funcioacuten de -faacutermaco disponible -situacioacuten del paciente y sus comorbilidades -preferencias del paciente y oncoacutelogo
AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION ndash CRPC-Guideline
1 CRPC no metastaacutesico asintomaacutetico
2 mCRPC asintomaacutetico o miacutenimamente sintomaacutetico sin quimioterapia previa con docetaxel
3 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel
4 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel
5 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel
6 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel
American Urological Association (AUA) Guidelines
Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline
2-3-4 sin QT y en funcioacuten de siacutentomas y PS 5 y 6 con QT y en funcioacuten del PS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Faacutermacos con indicacioacuten en CPRC
Agent Status Control arm OS
(months) Hazard
ratio p value
Sipuleucel-T QT naiumlve Placebo 258 078 003
ABIRATERONE-P QT naiumlve Prednisone 353 079 00151
ENZALUTAMIDE QT naiumlve Placebo 324 071 lt0001
Docetaxel-P QT naiumlve Mitoxantrone 189 076 0009
ABIRATERONE-P Post-docetaxel Prednisone 158 074 lt00001
ENZALUTAMIDE Post-docetaxel Placebo 184 063 lt00001
Cabazitaxel-P Post-docetaxel Mitoxantrone 151 070 lt00001
Radium 223 PreampPost-docetaxel Placebo 149 070 lt0001
Denosumab Bone mets Zoledronic 207 082 0008
Kantoff PW et al N Engl J Med 2010363411-22 Rathkopf DE et al Eur Urol 2014 httpdxdoiorg101016jeururo201402056 Tannock IF et al N Engl J Med 2004 351(15)1502-12 De Bono JS et al Lancet 20103761147-54 Fizazi K et al Lancet Oncol 201213(10)983-92 Scher HI et al N Engl J Med 2012367(13)1187-97 Parker C et al N Engl J Med 2013369213-23 Fizazi K et al Lancet 2011377(9768)813-22 Beer TM et al N Engl J Med 2014371(5)424-33
C P R C
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Beneficio de la quimioterapia en el CP
HR=061 (047-080) p=00003 Median OS ADT + D 576 months ADT alone 440 months
Sweeney et al Presentado en ESMO 2014 Tannock et al NEJM 2004
Petrylak et al NEJM 2004 de Bono et al Lancet 2011
HR 076 (IC 95 062-094) p=0009 HR 080 (IC 95 067-097)
p=002
CHAARTED TROPIC
TAX327
SWOG9916
Beneficio de la hormonoterapia en el CP
COU-AA-301
1 De Bono JS et al NEJM 2011 3641995-2005 2 Ryan NEJM 3682 (2013) 3 Scher H et al NEJM 2012 3671187-97 4 Beer NEJM (2014)
PREVAIL COU-AA-302
AFFIRM
Tratamiento del CPRC
NO SE DISPONE DE BIOMARCADORES NI DE ESTUDIOS COMPARATIVOS La eleccioacuten seraacute en funcioacuten de -faacutermaco disponible -situacioacuten del paciente y sus comorbilidades -preferencias del paciente y oncoacutelogo
AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION ndash CRPC-Guideline
1 CRPC no metastaacutesico asintomaacutetico
2 mCRPC asintomaacutetico o miacutenimamente sintomaacutetico sin quimioterapia previa con docetaxel
3 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel
4 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel
5 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel
6 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel
American Urological Association (AUA) Guidelines
Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline
2-3-4 sin QT y en funcioacuten de siacutentomas y PS 5 y 6 con QT y en funcioacuten del PS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
C P R C
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Beneficio de la quimioterapia en el CP
HR=061 (047-080) p=00003 Median OS ADT + D 576 months ADT alone 440 months
Sweeney et al Presentado en ESMO 2014 Tannock et al NEJM 2004
Petrylak et al NEJM 2004 de Bono et al Lancet 2011
HR 076 (IC 95 062-094) p=0009 HR 080 (IC 95 067-097)
p=002
CHAARTED TROPIC
TAX327
SWOG9916
Beneficio de la hormonoterapia en el CP
COU-AA-301
1 De Bono JS et al NEJM 2011 3641995-2005 2 Ryan NEJM 3682 (2013) 3 Scher H et al NEJM 2012 3671187-97 4 Beer NEJM (2014)
PREVAIL COU-AA-302
AFFIRM
Tratamiento del CPRC
NO SE DISPONE DE BIOMARCADORES NI DE ESTUDIOS COMPARATIVOS La eleccioacuten seraacute en funcioacuten de -faacutermaco disponible -situacioacuten del paciente y sus comorbilidades -preferencias del paciente y oncoacutelogo
AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION ndash CRPC-Guideline
1 CRPC no metastaacutesico asintomaacutetico
2 mCRPC asintomaacutetico o miacutenimamente sintomaacutetico sin quimioterapia previa con docetaxel
3 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel
4 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel
5 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel
6 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel
American Urological Association (AUA) Guidelines
Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline
2-3-4 sin QT y en funcioacuten de siacutentomas y PS 5 y 6 con QT y en funcioacuten del PS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Beneficio de la quimioterapia en el CP
HR=061 (047-080) p=00003 Median OS ADT + D 576 months ADT alone 440 months
Sweeney et al Presentado en ESMO 2014 Tannock et al NEJM 2004
Petrylak et al NEJM 2004 de Bono et al Lancet 2011
HR 076 (IC 95 062-094) p=0009 HR 080 (IC 95 067-097)
p=002
CHAARTED TROPIC
TAX327
SWOG9916
Beneficio de la hormonoterapia en el CP
COU-AA-301
1 De Bono JS et al NEJM 2011 3641995-2005 2 Ryan NEJM 3682 (2013) 3 Scher H et al NEJM 2012 3671187-97 4 Beer NEJM (2014)
PREVAIL COU-AA-302
AFFIRM
Tratamiento del CPRC
NO SE DISPONE DE BIOMARCADORES NI DE ESTUDIOS COMPARATIVOS La eleccioacuten seraacute en funcioacuten de -faacutermaco disponible -situacioacuten del paciente y sus comorbilidades -preferencias del paciente y oncoacutelogo
AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION ndash CRPC-Guideline
1 CRPC no metastaacutesico asintomaacutetico
2 mCRPC asintomaacutetico o miacutenimamente sintomaacutetico sin quimioterapia previa con docetaxel
3 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel
4 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel
5 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel
6 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel
American Urological Association (AUA) Guidelines
Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline
2-3-4 sin QT y en funcioacuten de siacutentomas y PS 5 y 6 con QT y en funcioacuten del PS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Beneficio de la quimioterapia en el CP
HR=061 (047-080) p=00003 Median OS ADT + D 576 months ADT alone 440 months
Sweeney et al Presentado en ESMO 2014 Tannock et al NEJM 2004
Petrylak et al NEJM 2004 de Bono et al Lancet 2011
HR 076 (IC 95 062-094) p=0009 HR 080 (IC 95 067-097)
p=002
CHAARTED TROPIC
TAX327
SWOG9916
Beneficio de la hormonoterapia en el CP
COU-AA-301
1 De Bono JS et al NEJM 2011 3641995-2005 2 Ryan NEJM 3682 (2013) 3 Scher H et al NEJM 2012 3671187-97 4 Beer NEJM (2014)
PREVAIL COU-AA-302
AFFIRM
Tratamiento del CPRC
NO SE DISPONE DE BIOMARCADORES NI DE ESTUDIOS COMPARATIVOS La eleccioacuten seraacute en funcioacuten de -faacutermaco disponible -situacioacuten del paciente y sus comorbilidades -preferencias del paciente y oncoacutelogo
AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION ndash CRPC-Guideline
1 CRPC no metastaacutesico asintomaacutetico
2 mCRPC asintomaacutetico o miacutenimamente sintomaacutetico sin quimioterapia previa con docetaxel
3 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel
4 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel
5 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel
6 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel
American Urological Association (AUA) Guidelines
Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline
2-3-4 sin QT y en funcioacuten de siacutentomas y PS 5 y 6 con QT y en funcioacuten del PS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Beneficio de la quimioterapia en el CP
HR=061 (047-080) p=00003 Median OS ADT + D 576 months ADT alone 440 months
Sweeney et al Presentado en ESMO 2014 Tannock et al NEJM 2004
Petrylak et al NEJM 2004 de Bono et al Lancet 2011
HR 076 (IC 95 062-094) p=0009 HR 080 (IC 95 067-097)
p=002
CHAARTED TROPIC
TAX327
SWOG9916
Beneficio de la hormonoterapia en el CP
COU-AA-301
1 De Bono JS et al NEJM 2011 3641995-2005 2 Ryan NEJM 3682 (2013) 3 Scher H et al NEJM 2012 3671187-97 4 Beer NEJM (2014)
PREVAIL COU-AA-302
AFFIRM
Tratamiento del CPRC
NO SE DISPONE DE BIOMARCADORES NI DE ESTUDIOS COMPARATIVOS La eleccioacuten seraacute en funcioacuten de -faacutermaco disponible -situacioacuten del paciente y sus comorbilidades -preferencias del paciente y oncoacutelogo
AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION ndash CRPC-Guideline
1 CRPC no metastaacutesico asintomaacutetico
2 mCRPC asintomaacutetico o miacutenimamente sintomaacutetico sin quimioterapia previa con docetaxel
3 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel
4 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel
5 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel
6 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel
American Urological Association (AUA) Guidelines
Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline
2-3-4 sin QT y en funcioacuten de siacutentomas y PS 5 y 6 con QT y en funcioacuten del PS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Beneficio de la quimioterapia en el CP
HR=061 (047-080) p=00003 Median OS ADT + D 576 months ADT alone 440 months
Sweeney et al Presentado en ESMO 2014 Tannock et al NEJM 2004
Petrylak et al NEJM 2004 de Bono et al Lancet 2011
HR 076 (IC 95 062-094) p=0009 HR 080 (IC 95 067-097)
p=002
CHAARTED TROPIC
TAX327
SWOG9916
Beneficio de la hormonoterapia en el CP
COU-AA-301
1 De Bono JS et al NEJM 2011 3641995-2005 2 Ryan NEJM 3682 (2013) 3 Scher H et al NEJM 2012 3671187-97 4 Beer NEJM (2014)
PREVAIL COU-AA-302
AFFIRM
Tratamiento del CPRC
NO SE DISPONE DE BIOMARCADORES NI DE ESTUDIOS COMPARATIVOS La eleccioacuten seraacute en funcioacuten de -faacutermaco disponible -situacioacuten del paciente y sus comorbilidades -preferencias del paciente y oncoacutelogo
AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION ndash CRPC-Guideline
1 CRPC no metastaacutesico asintomaacutetico
2 mCRPC asintomaacutetico o miacutenimamente sintomaacutetico sin quimioterapia previa con docetaxel
3 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel
4 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel
5 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel
6 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel
American Urological Association (AUA) Guidelines
Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline
2-3-4 sin QT y en funcioacuten de siacutentomas y PS 5 y 6 con QT y en funcioacuten del PS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Beneficio de la quimioterapia en el CP
HR=061 (047-080) p=00003 Median OS ADT + D 576 months ADT alone 440 months
Sweeney et al Presentado en ESMO 2014 Tannock et al NEJM 2004
Petrylak et al NEJM 2004 de Bono et al Lancet 2011
HR 076 (IC 95 062-094) p=0009 HR 080 (IC 95 067-097)
p=002
CHAARTED TROPIC
TAX327
SWOG9916
Beneficio de la hormonoterapia en el CP
COU-AA-301
1 De Bono JS et al NEJM 2011 3641995-2005 2 Ryan NEJM 3682 (2013) 3 Scher H et al NEJM 2012 3671187-97 4 Beer NEJM (2014)
PREVAIL COU-AA-302
AFFIRM
Tratamiento del CPRC
NO SE DISPONE DE BIOMARCADORES NI DE ESTUDIOS COMPARATIVOS La eleccioacuten seraacute en funcioacuten de -faacutermaco disponible -situacioacuten del paciente y sus comorbilidades -preferencias del paciente y oncoacutelogo
AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION ndash CRPC-Guideline
1 CRPC no metastaacutesico asintomaacutetico
2 mCRPC asintomaacutetico o miacutenimamente sintomaacutetico sin quimioterapia previa con docetaxel
3 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel
4 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel
5 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel
6 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel
American Urological Association (AUA) Guidelines
Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline
2-3-4 sin QT y en funcioacuten de siacutentomas y PS 5 y 6 con QT y en funcioacuten del PS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Alternativas terapeacuteuticas en el tratamiento del CPRC
ndash En pacientes sin quimioterapia
bull Sipuleucel
bull Abiraterona
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor en
unfit para docetaxel)
bull Enzalutamida
ndash Tras fracaso a docetaxel
bull Abiraterona
bull Cabazitaxel
bull Enzalutamida
bull Radium-223 (si soacutelo metaacutestasis oacuteseas + ganglionares y dolor)
Beneficio de la quimioterapia en el CP
HR=061 (047-080) p=00003 Median OS ADT + D 576 months ADT alone 440 months
Sweeney et al Presentado en ESMO 2014 Tannock et al NEJM 2004
Petrylak et al NEJM 2004 de Bono et al Lancet 2011
HR 076 (IC 95 062-094) p=0009 HR 080 (IC 95 067-097)
p=002
CHAARTED TROPIC
TAX327
SWOG9916
Beneficio de la hormonoterapia en el CP
COU-AA-301
1 De Bono JS et al NEJM 2011 3641995-2005 2 Ryan NEJM 3682 (2013) 3 Scher H et al NEJM 2012 3671187-97 4 Beer NEJM (2014)
PREVAIL COU-AA-302
AFFIRM
Tratamiento del CPRC
NO SE DISPONE DE BIOMARCADORES NI DE ESTUDIOS COMPARATIVOS La eleccioacuten seraacute en funcioacuten de -faacutermaco disponible -situacioacuten del paciente y sus comorbilidades -preferencias del paciente y oncoacutelogo
AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION ndash CRPC-Guideline
1 CRPC no metastaacutesico asintomaacutetico
2 mCRPC asintomaacutetico o miacutenimamente sintomaacutetico sin quimioterapia previa con docetaxel
3 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel
4 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel
5 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel
6 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel
American Urological Association (AUA) Guidelines
Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline
2-3-4 sin QT y en funcioacuten de siacutentomas y PS 5 y 6 con QT y en funcioacuten del PS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Beneficio de la quimioterapia en el CP
HR=061 (047-080) p=00003 Median OS ADT + D 576 months ADT alone 440 months
Sweeney et al Presentado en ESMO 2014 Tannock et al NEJM 2004
Petrylak et al NEJM 2004 de Bono et al Lancet 2011
HR 076 (IC 95 062-094) p=0009 HR 080 (IC 95 067-097)
p=002
CHAARTED TROPIC
TAX327
SWOG9916
Beneficio de la hormonoterapia en el CP
COU-AA-301
1 De Bono JS et al NEJM 2011 3641995-2005 2 Ryan NEJM 3682 (2013) 3 Scher H et al NEJM 2012 3671187-97 4 Beer NEJM (2014)
PREVAIL COU-AA-302
AFFIRM
Tratamiento del CPRC
NO SE DISPONE DE BIOMARCADORES NI DE ESTUDIOS COMPARATIVOS La eleccioacuten seraacute en funcioacuten de -faacutermaco disponible -situacioacuten del paciente y sus comorbilidades -preferencias del paciente y oncoacutelogo
AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION ndash CRPC-Guideline
1 CRPC no metastaacutesico asintomaacutetico
2 mCRPC asintomaacutetico o miacutenimamente sintomaacutetico sin quimioterapia previa con docetaxel
3 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel
4 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel
5 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel
6 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel
American Urological Association (AUA) Guidelines
Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline
2-3-4 sin QT y en funcioacuten de siacutentomas y PS 5 y 6 con QT y en funcioacuten del PS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Beneficio de la hormonoterapia en el CP
COU-AA-301
1 De Bono JS et al NEJM 2011 3641995-2005 2 Ryan NEJM 3682 (2013) 3 Scher H et al NEJM 2012 3671187-97 4 Beer NEJM (2014)
PREVAIL COU-AA-302
AFFIRM
Tratamiento del CPRC
NO SE DISPONE DE BIOMARCADORES NI DE ESTUDIOS COMPARATIVOS La eleccioacuten seraacute en funcioacuten de -faacutermaco disponible -situacioacuten del paciente y sus comorbilidades -preferencias del paciente y oncoacutelogo
AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION ndash CRPC-Guideline
1 CRPC no metastaacutesico asintomaacutetico
2 mCRPC asintomaacutetico o miacutenimamente sintomaacutetico sin quimioterapia previa con docetaxel
3 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel
4 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel
5 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel
6 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel
American Urological Association (AUA) Guidelines
Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline
2-3-4 sin QT y en funcioacuten de siacutentomas y PS 5 y 6 con QT y en funcioacuten del PS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Tratamiento del CPRC
NO SE DISPONE DE BIOMARCADORES NI DE ESTUDIOS COMPARATIVOS La eleccioacuten seraacute en funcioacuten de -faacutermaco disponible -situacioacuten del paciente y sus comorbilidades -preferencias del paciente y oncoacutelogo
AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION ndash CRPC-Guideline
1 CRPC no metastaacutesico asintomaacutetico
2 mCRPC asintomaacutetico o miacutenimamente sintomaacutetico sin quimioterapia previa con docetaxel
3 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel
4 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel
5 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel
6 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel
American Urological Association (AUA) Guidelines
Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline
2-3-4 sin QT y en funcioacuten de siacutentomas y PS 5 y 6 con QT y en funcioacuten del PS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION ndash CRPC-Guideline
1 CRPC no metastaacutesico asintomaacutetico
2 mCRPC asintomaacutetico o miacutenimamente sintomaacutetico sin quimioterapia previa con docetaxel
3 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel
4 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel
5 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel
6 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel
American Urological Association (AUA) Guidelines
Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline
2-3-4 sin QT y en funcioacuten de siacutentomas y PS 5 y 6 con QT y en funcioacuten del PS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
1 CRPC no metastaacutesico asintomaacutetico
2 mCRPC asintomaacutetico o miacutenimamente sintomaacutetico sin quimioterapia previa con docetaxel
3 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel
4 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel
5 mCRPC sintomaacutetico con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel
6 mCRPC sintomaacutetico con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel
American Urological Association (AUA) Guidelines
Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline
2-3-4 sin QT y en funcioacuten de siacutentomas y PS 5 y 6 con QT y en funcioacuten del PS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Medicina personalizada en Cancer (1)
bull Acuntildeada en la revista Science en 2006 bull Sinoacutenimos
ndash ldquoMedicina genoacutemicardquo ndash ldquoOncologiacutea de precisioacutenrdquo ndash ldquoMedicina molecularrdquo
bull Concepto ndash ldquoPrecisioacuten diagnoacutestica y terapeacuteutica a un nivel
molecular ldquo ndash ldquoTratamiento del caacutencer donde las decisiones
terapeacuteuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada pacienterdquo
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Medicina personalizada en Cancer (2)
bull El prototipo de medicina personalizada es ldquocombatir un defecto molecular especiacutefico tumoral con su diana terapeacuteuticardquo (Her-2 B-RAF ALK EGFR etc)
bull Pretende tratar con el faacutermaco adecuado a la dosis necesaria en el momento oportuno y con el maacuteximo beneficio y menor toxicidad
bull Las ventajas son de ndash eficacia ( actividad)
ndash seguridad (toxicidad)
ndash eficiencia (costo)
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Medicina personalizada en Cancer (3)
bull En esta medicina molecular se necesitan tres premisas ndash Identificacioacuten de ununos gengenes driver
ndashDesarrollo de un faacutermaco ad hoc
ndashPresencia y caracterizacioacuten de un biomarcador predictivo
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull iquestSE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
iquestPuede unirse el caacutencer de proacutestata al grupo de la ldquopersonalizacioacutenrdquo terapeacuteutica
bull NO SE DISPONE DE hellip bull HER-2 bull BCR-ABL bull C-KIT bull EGFR bull B-RAF bull ALK bull K-RAS N-RAS bull Otras
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
iquestMedicina de precisioacuten en el caacutencer de proacutestata
No es tan ldquoElementalhellip hellipquerido Watsonrdquo
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
hellipNO es tan elemental
bull porque aunque el Caacutencer de Proacutestata es una enfermedad cliacutenica y bioloacutegicamente heterogeacutenea
bull hellip no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Heterogeneidad del CPRCm
Nelson WG et al Cancer Discov 2013 Sep3(9)971-4
PROG
PROG
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
La propia presioacuten terapeacuteutica modifica la evolucioacuten de la enfermedad
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Seleccioacuten de pacientes criterios
cliacutenico-analiacuteticos
Dependencia androgeacutenica
bullRemisioacuten prolongada a la
castracioacuten
bullMetaacutestasis ganglionares
yo osteoblaacutesticas
bullCorrelacioacuten entre PSA y
volumen tumoral
bullAusencia o baja intensidad
de siacutentomas
Neoplasia indiferenciada
bullIntervalo corto hasta la
resistencia a la castracioacuten
bullMetaacutestasis osteoliacuteticas
bullMetaacutestasis viscerales
bullPSA bajo respecto al
volumen tumoral
bullRasgos neuroendocrinos o
de ceacutelula pequentildea
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Heterogeneidad del CPRCm bull El caacutencer de proacutestata es un tumor heterogeacuteneo mediado por el RA
ndash El patroacuten de respuesta mediada por el RA marcaraacute la evolucioacuten de la enfermedad
1 Mukherji D et al Cancer Metastasis Rev DOI 101007s10555-013-9473-1
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233 )
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-223
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Sonpavde et al Presentado ASCO GU 2014 Poster B19
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull Tras el tratamiento con docetaxel la secuencia de 3 faacutermacos (DCADAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DCDA)
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Oudard et al Presentado ESMO 2014 Poster 789P
El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapeacuteuticas
bull La secuencia de 3 faacutermacos (DCHDHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 faacutermacos (DC)
bull Los pacientes que recibiacutean cabazitaxel tras docetaxel teniacutean ligeramente un peor pronoacutestico que los que recibiacutean tratamiento hormonal tras docetaxel
bull Los pacientes que reciben la secuencia DCH teniacutean factores de mal pronoacutestico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibiacutean DHC
bull Se deberiacutea hacer una seleccioacuten de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida al tiempo que mantiene el estado general
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores pronoacutesticos
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
46
1 Presencia de metaacutestasis hepaacuteticas
2 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
3 Dolor cliacutenicamente significativo
4 Estado general (Karnofsky)
5 Tipo de progresioacuten
a) Enfermedad medible
b) Progresioacuten oacutesea
6 PSA-DT antes del tratamiento
7 PSA
8 Gleason
9 Fosfatasa Alcalina
10 Hemoglobina
Factores pronoacutesticos de supervivencia pre-docetaxel (anaacutelisis del TAX-327)
Nomograma de Amstrong et al
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
47
1 Dolor
2 Estado general
3 Fosfatasa Alcalina
4 Nuacutemero de localizaciones metastaacutesicas
5 Metaacutestasis hepaacuteticas
6 Hemoglobina
7 PSA
8 Tiempo desde diagnoacutestico
9 Factores de progresioacuten
1 PSA
2 Dolor
3 Tamantildeo tumoral
10 Duracioacuten 1L quimioterapia
11 Progresioacuten durante la quimioterapia
Factores pronoacutesticos de supervivencia post-docetaxel
Nomograma de Amstrong et al
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
48
1 Estado general (ECOG)
2 Tiempo desde uacuteltima dosis docetaxel
3 Enfermedad medible
4 Enfermedad visceral
5 Dolor
6 Tiempo de duracioacuten TDA
7 Hemoglobina
8 PSA
9 Fosfatasa alcalina
Factores pronoacutestico de supervivencia tras dos liacuteneas de quimioterapia
Nomograma de Halabi et al
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Hacia una medicina personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
50
Anaacutelisis post-hoc de factores asociados a respuestas cliacutenicas y bioquiacutemicas con intereacutes en la eleccioacuten de tratamientos posteriores RESUMEN
bull1 Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
bull2 Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
bull3 Gleason gt7
bull4 Presencia de metaacutestasis viscerales
bull5 Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
bull6 Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
51
Duracioacuten previa del tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenica ( ADT)
Una corta duracioacuten de respuesta al tratamiento de deprivacioacuten androgeacutenia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia
1
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
52
Concentracioacuten basal de androacutegenos seacutericos
Elevados niveles basales de androacutegenos se asocian con mejor pronoacutestico
2
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
53 Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Docetaxel maacutes eficaz en pacientes con Gleason elevado
(TAX-327)
3
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
54
TROPIC Cabazitaxel es tambieacuten eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10
Oudard S et al Poster 933P [presented at ESMO 2012]
Median OS 152 months
[95 CI 141ndash172] N=236
Median OS 127 months
[95 CI 101ndash140] N=211
Ove
rall
surv
ival
(
)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Log rank test P lt 00001
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
3
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
55
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ABIRATERONA
3
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
56
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas
Importancia del Gleason en la evolucioacuten y respuestas terapeacuteuticas ENZALUTAMIDA
3
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
57
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida)
4
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
58
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral
en el ensayo PREVAIL (enzalutamida)
4
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
59
Presencia de metaacutestasis viscerales
SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona)
4
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
60
Progresioacuten durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses criterio de buena respuesta a cabazitaxel
Si progresa durante trataordm o lt de 3 meses tras docetaxel barrunta una buena respuesta a caba
Respuesta previa al tratamiento con docetaxel
5
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
61
Orazio Caffo et al Future Oncology 2014
La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronoacutestico
6
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
CTCs
Strijbos MH Gratama JW Schmitz PI Rao C Onstenk W Doyle GV et al Circulating endothelial cells circulating tumour cells tissue factor
endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel Eur J Cancer 2010 Jul46(11)2027-35
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico
7
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Ceacutelulas tumorales circulantes (CTC)
El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronoacutestico (Abiraterona en el 301)
7
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Otros posibles factores pronoacutesticos importantes en investigacioacuten
bull Peacuterdida de p-TEN
bull Presencia de mutacioacuten BRCA
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Perdida de pTEN confiere peor pronoacutestico
bull La peacuterdida de pTEN activa la viacutea de las PI3K-AKT-mTOR
bull En un estudio retrospectivo la peacuterdida del gen pTEN ( potente gen supresor) se asocioacute de manera estadiacutesticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC desarrollo de metaacutestasis y mortalidad cancer-especiacutefica
bull Si se confirmara este hecho en estudios adecuados la perdida de pTEN podriacutea ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostaacutetica agresiva
bull Opcioacuten de investigacioacuten con mTOR-i (Temsirolimus)
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Peacuterdida de pTEN
Reid AHM et al Br J Cancer 2010102678-684
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
La presencia de mutacioacuten BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC
bull Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (14)
bull Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion la supervivencia cancer especiacutefica a 12 antildeos fue del 618 en aquellos con la mutacioacuten frente a 943 en varones sin la mutacioacuten (plt0004)
bull Tambieacuten podriacutean beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Hacia una medicina personalizada en Caacutencer de Proacutestata
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten ndash Nomogramas ( Amstrong Halabi)
ndash Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull Hacia la personalizacioacuten en CPRC
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Bases racionales para la decisioacuten terapeacuteutica en CPRC factores predictivos
bull
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
70
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variant ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
71
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
72
SPLICE VARIANT AR-V7
C-terminal N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
73
RECEPTOR ANDROGEacuteNICO ndash VARIANTE SPLICE ARV7
N-terminal
Transcripcioacuten-activacioacuten Unioacuten al ADN Unioacuten al ligando
Antonarakis ES et al N Engl J Med 20143711028-38
EPI-001
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
74
SPLICE VARIANT AR-V7 bull La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida
1 Antonarakis NEJM 2014 On line Septiembre DOI 101056NEJMoa1315815
La presencia de AR-V7 estaacute relacionada con la resistencia a AA y
Enza
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
75
AR-V7 associates with resistance
Identifies gt75 of resistant patients with a negligible error rate
75
Antonarakis ES Lu C Wang H Luber B Nakazawa M Roeser JC et al AR-V7 and resistance to enzalutamide and
abiraterone in prostate cancer N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1028-38
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
76
HR 43 (95CI 17-107) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] 160 months (95CI 142-NR)
Median OS [AR-V7 Positive] 74 months (95CI 39-NR)
Log Rank test plt0001
Enzalutamide Abiraterone
HR 99 (95CI 23-416) plt0001 Median OS [AR-V7 Negative] NR after 18 months
Median OS [AR-V7 Positive] 111 months (95CI 85-NR)
Log Rank test plt0001
AR-V7 and Survival
Antonarakis ES et al ESMO 2014
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
77
Implications
Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
78
Posibles Factores Predictivos en CPRC
bullSplice-variants ARV-7
bullPresencia de Gen de Fusioacuten TMPRSS2ERG
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
79
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
80
37
67
0
20
40
60
80
100
TMPRSS2-ERG
Po
rce
nta
je
Positivo Negativo
TMPRSS2-ERG en CTCs
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
81
TMPRSS2-ERG gene fusion no predijo la respuesta a Abiraterona
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
Abiraterone
n=41
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
82
TMPRSS2-ERG gene fusion
Danila DC Anand A Sung CC Heller G Leversha MA Cao L et al TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer
patients treated with abiraterone acetate Eur Urol 2011 Nov60(5)897-904
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
83
Sobre-expresioacuten de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP estudios con abiraterona +- velaparib en CPRC TMPRSS2ERG positivo
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
84
CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion SPINK1
SPINK1 media sus efectos parcialmente a traveacutes del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
85
Hacia la individualizacioacuten del tratamiento en CPRC workflow
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
86
Estudios en marcha
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Nuevas dianas en investigacioacuten
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Hacia una medicina
personalizada en CP
bull Factores pronoacutesticos de evolucioacuten
bull Nomogramas ( Amstrong Halabi)
bull Otros factores
bull Factores predictivos de respuesta
bull El camino de la personalizacioacuten en CPRC
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
89
ldquoThe whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biology- based personalised approach for patients with CPRCrdquo
Yoham Loriot amp Karim Fizazi 2014
Conocer el genoma del CPRC base para la personalizacioacuten terapeacuteutica
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
La medicina de precisioacuten es medicina molecular y necesita tejido
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
91
Tecnologiacuteas de secuenciacioacuten de nueva generacioacuten
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
La medicina de precisioacuten es necesita colecciones de tejido para su anaacutelisis
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Dream Team approach
A A A
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Ta
ma
ntildeo
y a
ctivid
ad
del tu
mo
r
(me
did
o s
eg
uacuten n
ive
l d
e P
SA
)
Pre metastaacutesico Metastaacutesico
Asintomaacutetico Sintomaacutetico
Docetaxel Exitus
Antildeos 10 115
Terapia deprivacioacuten
androacutegenos
Tratamiento
local
Resistente a la castracioacuten Sensible a la castracioacuten
Cuidados paliativos
Historia Natural del Caacutencer de Proacutestata
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radium-233
Sipuleucel
Abiraterona
Enzalutamida
Radium-233
Docetaxel
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
C P R C
CRITERIOS CLIacuteNICOS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
C P R C
CRITERIOS MOLECULARES
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Conclusiones logros en CPRC
1Desarrollo de (por el momento) 5 faacutermacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC
2Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos faacutermacos
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Maacuteximo beneficio en CPRC
bull Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC
bull Cronificar la enfermedad
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Realidades y retos en CPRC
3 A pesar de la caracterizacioacuten del genoma en
pacientes con CPRC no se han detectado
mutaciones driver prominentes que supongan una
diana terapeacuteutica en el momento actual
4 Ausencia de biomarcadores predictivos de
respuesta de los distintos faacutermacos aprobados en
el CPRC (posibles candidatos splice variant AR V7
TMPRSS2ERG CTC)
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
Aproximacioacuten futura al CPRC
5 El futuro pasa por exaacutemenes tisulares y de
secuenciacioacuten genoacutemicos basales y tras la
progresioacuten a los diferentes tratamientos
6 Esta aproximacioacuten terapeacuteutica personalizada
permitiraacute seleccionar secuenciar y combinar los
nuevos agentes para el CPRC
MUCHAS GRACIAS
MUCHAS GRACIAS
