MENOPAUSIA: generalidades, fisiopatologa de las alteraciones endometriales,

cardacas y seas.

ENDOMETRIO DISFUNCIONAL: tipos, caractersticas anatomopatolgicas.

Prof Adj Ana La Nocito. Mdica Patloga Elena Echave. Ctedra de Anatoma y

Fisiologa Patolgicas. Dra Vernica Di Loreto, Ctedra de Qumica Biolgica. Dr.

Hctor Hugo Berra, Ctedra de Fisiologa. Facultad de Ciencias Mdicas. Universidad

Nacional de Rosario.

AO 2010

MENOPAUSIA

Mens: mes, Pausis: cese.

La menopausia es un proceso centrado alrededor de la funcin ovrica menguante y se caracteriza por poseer carcter lento, paulatino, progresivo e irreversible.

La misma se traduce por modificaciones en mltiples aparatos y sistemas tales como: genital femenino , endcrino, cardiovascular, sistema msculo-esqueltico, piel y manifestaciones neuropsquicas.

Desde el punto de vista anatomopatolgico las alteraciones involutivas ms relevantes se encuentran a nivel ovrico.

En este rgano, uno de los hallazgos ms conocidos es la presencia a nivel de la superficie externa de surcos que en conjunto dan el caracterstico aspecto cerebriforme. Tal como lo postul hace aos el Prof. Dr. Guillermo Reeves este aspecto no es la consecuencia de repetidas ovulaciones, como errneamente se interpreta, sino que se debe a la disminucin paulatina del estroma medular como consecuencia de la desaparicin de folculos madurantes y cuerpos lteos lo cual ocasiona plegamientos de la corteza hacia el interior del rgano.

Si estas invaginaciones corticales persisten durante cierto tiempo pueden llegar a ocluir su conexin con la superficie externa y dar lugar a la formacin de los quistes de inclusin del epitelio de superficie. Estos no deben ser considerados lesiones tumorales , sino una malformacin adquirida. (1, 2)

Desde el punto de vista histolgico los ovarios presentan abundates cuerpos albicans, ausencia de folculos, involucin del estroma medular y adelgazamiento cortical.

A nivel uterino se visualiza un endometrio bajo, con atrofia glandular, en ocasiones con dilataciones qusticas y escaso componente estromal.

En el tejido mamario tambin se reflejan las alteraciones hormonales que ocurren en este perodo.

La imagen ms llamativa es la atrofia lobular, asociada a engrosamiento de la membrana basal y colagenizacin del estroma intralobular. Estas modificaciones no se producen en forma homognea en todo el tejido mamario, de all que pueden observarse reas relativamente preservadas. Asimismo las clulas mioepiteliales suelen conservarse, an en estadios postmenopusicos.

Tambin puede visualizarse dilataciones de los acinos y conductos y micro calcificaciones. La proporcin tejido grado/ mamario vara considerablemente de una paciente a otra, sin embargo habitualmente existe un incremento del primero.

A nivel dermatolgico es posible detectar cambios progresivos caracterizados por la aparicin de arrugas, fragmentacin de fibras elsticas, y en individuos con reiterada exposicin solar lesiones tales como marcada elastosis y queratosis actinica.

La falta de estrgenos tambin trae aparejada alteraciones metablicas siendo ampliamente conocida la aparicin de osteoporosis y trastornos en el metabolismo lipdico.

Estrgenos y metabolismo seo

La prdida de la funcin ovrica en la menopausia representa el factor ms importante para el desarrollo de la osteoporosis. La osteoporosis es una enfermedad metablica del hueso caracterizada por una disminucin de la masa sea y deterioro progresivo de la microarquitectura del tejido que evoluciona clnicamente de forma asintomtica con aumento de la fragilidad del hueso y el consecuente incremento del riesgo de fractura (3). La resistencia a la fractura est determinada por la solidez del hueso, la cual depende de las propiedades geomtricas (tamao, forma, conectividad de trabculas), la actividad de las clulas en el tejido y las propiedades materiales del mismo. Estas ltimas incluyen el contenido mineral, la composicin y el tamao del cristal mineral, y el contenido de matriz orgnica as como tambin su composicin (4). El tejido seo est sometido constantemente al proceso de renovacin conocido como remodelacin sea en el cual la resorcin y la formacin sea se producen habitualmente en la misma proporcin de manera que la masa sea permanece constante (5). En la osteoporosis, la perturbacin de este balance genera la osteopenia caracterstica de la patologa. Despus de la menopausia, el remodelado seo incrementado, donde la resorcin excede a la formacin, resulta en una prdida acelerada de hueso predominantemente trabecular. Adems de la disminucin de la masa sea trabecular tambin existe perforacin y prdida de conectividad entre las trabculas, mayor separacin entre las mismas y, aunque en menor grado, disminucin del grosor cortical. Esta primera fase de prdida posmenopusica rpida de hueso comienza a decrecer alrededor de los 4-8 aos despus de los cuales la prdida sea entra en una fase lenta. Durante esta fase, la formacin sea es insuficiente para contrarrestar la resorcin producida por los osteoclastos y adems contribuyen otros factores relacionados a la edad como la baja ingesta de calcio, disminucin de la conservacin renal de calcio, el deterioro del metabolismo de la vitamina D y la disminucin del reclutamiento y funcin de los osteoblastos (6).

Por otra parte, la cantidad de masa sea que se pierde durante la evolucin de la osteoporosis est relacionada a la masa sea alcanzada durante el desarrollo. La masa sea de una persona se incrementa paulatinamente desde el nacimiento hasta alcanzar un valor mximo, llamado pico de masa sea, alrededor de los 30 aos. Una vez alcanzado este mximo de masa sea, se llega a un perodo de estabilidad de la misma, producto del remodelado seo acoplado que perdura hasta poco antes de los 40 aos. A causa de la prdida fisiolgica de hueso con la edad, el pico de masa sea es el factor ms importante que determina cuanto hueso puede perderse (con el envejecimiento o enfermedad) antes de alcanzar una masa sea crticamente baja y que pueda producirse una fractura. La masa sea mxima est determinada por factores genticos, no modificables, y factores ambientales: mecnicos, nutricionales y hormonales.

Adems, otros factores como la inadecuada ingesta de calcio o vitamina D, as como la disminucin de la exposicin a la luz solar pueden contribuir a la prdida sea y al desarrollo de fracturas.

Como mencionamos anteriormente, el papel de los estrgenos es crucial en la fisiopatologa de la osteoporosis en mujeres postmenopusicas (7). Est demostrado que todas las clulas seas (osteoblastos, osteoclastos y osteocitos) contienen receptores funcionales para estrgenos (ER), aunque en menor concentracin que en los tejidos reproductivos. Existen dos tipos de ER: y . Estos se encuentran distribuidos de manera diferencial. Los ER se encuentran principalmente en hueso cortical y los ER en el trabecular. Adems de actuar de forma directa sobre las clulas seas, los estrgenos tambin pueden hacerlo de manera indirecta por medio de citoquinas y factores de crecimiento (8).

La accin principal de los estrgenos es disminuir la resorcin sea. Actan sobre los osteoblastos y sus precursores regulando la produccin de mltiples citoquinas y factores de crecimiento. Estos regulan de manera concertada la diferenciacin y actividad de osteoclastos. Entre las citoquinas pro-resortivas que disminuyen su actividad o son inhibidos por accin de los estrgenos podemos mencionar: RANKL (ligando del receptor de activacin nuclear kappa B), IL-1 (interleuquina 1), IL-6, TNF- (factor de necrosis tumoral alfa), M-CSF (factor estimulador de colonias de macrfagos). Por otra parte, entre los factores antirresortivos estimulados por estrgenos se encuentran el TGF- (factor de crecimiento transformante beta), y la OPG (osteoprotegerina) (9).

La accin directa sobre los osteoclastos se realiza por medio de la regulacin de genes especficos y por induccin de la apoptosis, lo que lleva a la reduccin de la poblacin osteoclstica.

Por otro lado, sobre los osteoblastos los estrgenos tendran efectos anablicos. In vitro se observa aumento de la diferenciacin, formacin y proliferacin de osteoblastos y disminucin de su apoptosis. Todo esto dara como resultado el incremento de la formacin sea, sin embargo existen discrepancias con trabajos realizados in vivo. Adems, los estrgenos disminuiran la apoptosis de osteocitos (10)

Teniendo en cuenta estos efectos, la deficiencia de estrgenos que ocurre con la menopausia, lleva al incremento en el reclutamiento de los osteoclastos y la velocidad de nacimiento de nuevas unidades seas de remodelado. Adems, extiende la fase de resorcin al disminuir la apoptosis de osteoclastos. Por otra parte, esta deficiencia de estrgenos estimula la produccin de varias citoquinas, entre ellas IL1 e IL6, M-CSF, TNFalfa y del receptor RANKL. Estas citoquinas inducen la diferenciacin de los osteoclastos y su maduracin, los estimulan a resorber hueso e inhiben su apoptosis. Simultneamente, la deficiencia de estrgenos disminuye la produccin local de OPG y de TGF-beta (6).

Estrgenos y metabolismo lipdico.

Las acciones de los estrgenos sobre el metabolismo lipdico dependen de su accin en el hgado y en la pared arterial. En el hgado, los estrgenos actan sobre la sntesis de enzimas responsables del metabolismo lipdico: los estrgenos aumentan las concentraciones de colesterol ligado a lipoprotenas de alta densidad (cHDL) (especialmente de cHDL 2), disminuyen la actividad de la lipasa heptica, encargada de la transformacin de cHDL 2 en cHDL 3; aumentan la produccin heptica de colesterol ligado a lipoprotenas de muy baja densidad (cVLDL), que a su vez aumenta la concentracin de triglicridos (TG) e incrementa el catabolismo del cLDL, disminuyendo su concentracin (11). Tambin se ha descripto que disminuye la concentracin de lipoprotena (a), relacionada con el riesgo aterognico. En la pared arterial, los estrgenos reduciran las concentraciones de cLDL disponibles en la misma pared, independientemente de las concentraciones lipdicas en sangre, accin probablemente dependiente de sus propiedades antioxidantes. Tras la

menopausia, el dficit estrognico ocasiona un empeoramiento del cociente aterognico. Muchos estudios han demostrado que este perfil puede modificarse con tratamiento hormonal sustitutivo (THS). Por ejemplo, las mujeres que recibieron estrogenoterapia aumentaron en un 15% las concentraciones de cHDL, a la vez que disminuyeron en iguales proporciones los valores de cLDL (12). Tambin se redujeron las concentraciones de lipoprotena (a), factor que ha sido asociado con riesgo de ECV

(13,14). Pero, por otra parte, tambin se observ que la estrogenoterapia aumentaba las concentraciones de TG y la proporcin de partculas cLDL densas y pequeas, que se consideran muy aterognicas (15). Este efecto de los estrgenos sobre los TG aparece controvertido. En mujeres menopusicas, los TG constituyen un predictor de riesgo coronario, por lo cual el tratamiento estrognico potenciara este riesgo (16).Sin embargo, el ligero aumento en la trigliceridemia se ve compensado por el mejoramiento del perfil lipdico global, relacionado con las concentraciones de cHDL y cLDL (17,18). En este sentido, el Lipid Research Center Long Term Study comunic que el 25% del beneficio cardiovascular en mujeres que reciban estrgenos se deba a su accin sobre el metabolismo lipdico (19). Al analizar el efecto de la progesterona sobre el metabolismo graso, algunos trabajos observaron que el beneficio que se consegua con los estrgenos sin oposicin se reduca en parte con los progestgenos (12) el efecto de los cuales dependera de la dosis y del tipo, con accin ms negativa de los norderivados. Menopausia como factor de riesgo metablico La disminucin relativa de estrgenos tiene consecuencias especficas en todos los rganos que poseen receptores estrognicos como el ovario, el endometrio, el epitelio vaginal, el hipotlamo, el tracto urinario, el esqueleto, la piel y el sistema cardiovascular. En lo que respecta a este ltimo, existen receptores estrognicos en toda la estructura arterial: clulas endoteliales, clulas de msculo liso vascular y clulas nerviosas de la adventicia, (20,21) comprobndose una asociacin entre la expresin del receptor estrognico y la ausencia de aterosclerosis coronaria en mujeres premenopusicas (22). Los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular identificados en la mujer son: edad mayor de 55 aos, historia familiar (padres, abuelos, hermanos), obesidad, hbito de fumar, diabetes mellitus, hipertensin, hipercolesterolemia, personalidad tipo A y estrs (23,24)

La observacin ms notable del Healthy Women Study (HWS) (25) con respecto a los factores de riesgo en los primeros 5 aos posteriores a la menopausia fue el aumento de los niveles de LDL durante el trnsito de la perimenopausia a la posmenopausia, asociado a un incremento del peso corporal, coincidente con los resultados del estudio ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities Study) (26). La prevalencia de la obesidad se incrementa significativamente cada dcada en la mujer adulta, (27) datos de EEUU sugeriran que esto no es una consecuencia de la transicin menopusica, sino de la edad (28). Independientemente de la causa, este cambio se acompaa de un incremento en el nivel de algunos lpidos, de la presin sangunea y de la resistencia a la insulina (29). El anlisis de la frecuencia del sndrome metablico o de resistencia a la insulina en mujeres posmenopusicas entre 50 y 80 aos indicara que cuando el ndice de masa corporal es elevado, la frecuencia de aparicin de anomalas metablicas es significativamente mayor (30).

La mujer posmenopusica tiene una distribucin ms central de la grasa que controles de edad similar (31) y existen resultados que hacen suponer que dicha redistribucin sera independiente de la edad y la obesidad (32). La deficiencia de estrgenos influira entonces sobre el riesgo cardiovascular cambiando la distribucin corporal de grasas, acelerando la deposicin selectiva de grasa intraabdominal, considerado un factor de riesgo independiente de diabetes tipo 2, dislipidemia, hipertensin arterial y enfermedad cardiovascular (33)

Mecanismos moleculares Los estrgenos tienen mltiples acciones biolgicas. Fuera del sistema reproductor, cumplen funciones reguladoras, como en el hgado, donde estimulan la produccin de protenas, factores de la coagulacin y receptores para lipoprotenas hepticos.

Las acciones nucleares especficas de los estrgenos estn determinadas por su estructura, la isoforma del receptor estrognico al que se unen, los cambios conformacionales del receptor estrognico inducidos por el ligando, las caractersticas del gen promotor activado y el equilibrio de coactivadores y correpresores que modulan la respuesta trascripcional final. Cuando un agonista estrognico se une al receptor estrognico recluta, a su vez, protenas coactivadoras que permiten al receptor trasmitir su informacin al aparato trascripcional, pero en cambio, cuando el receptor estrognico es ocupado por un antagonista se reclutan protenas correpresoras. Adems de la va clsica de activacin de la trascripcin del receptor por unin a su ligando, receientemente se observ que estos receptores pueden activarse en ausencia de su ligando natural por factores de crecimiento u otros agentes que elevan las concentraciones intracelulares de adenosin monofosfato cclico (AMPc), mediante acciones de fosforilacin o, incluso, por mecanismos no genmicos. El receptor estrognico parece ser un punto de convergencia de seales provenientes de mltiples vas, lo cual ha complicado los estudios de farmacodinamia de los estrgenos y de ciertos frmacos capaces de interactuar con los receptores estrognicos, como los antiestrgenos y los moduladores selectivos de los receptores estrognicos (SERMs) (34). Los estrgenos tambin producen efectos no genmicos a travs de los receptores estrognicos, los cuales se localizan en las cavidades de las membranas plasmticas de las clulas, mediante cambios que ocurren en el citoplasma (35). Estas acciones son inmediatas, en contraste con las genmicas que toman desde minutos hasta horas, y por ello no se ven afectadas por los inhibidores de la trascripcin gentica o por la sntesis de protenas. Entre los efectos no genmicos se destacan la rpida vasodilatacin de las arterias coronarias, el acelerado efecto insulinotrpico en las clulas de los islotes pancreticos y la rpida activacin de los factores de crecimiento en las clulas neuronales (36). Los mecanismos moleculares implicados en esta va alternativa son poco conocidos, aunque ya se sabe que envuelven el acoplamiento de los receptores estrognicos de superficie celular con la cascada de seales de las proteincinasas activadas por mitgenos, como se ha observado en los osteoblastos, las clulas de cncer mamario humanas, las neuronas y las clulas endoteliales (37).

ENDOMETRIO DISFUNCIONAL

El endometrio es un rgano altamente sensible a los estmulos hormonales y por lo tanto las alteraciones funcionales pueden deberse tanto a trastornos endgenos como exgenos e involucrar las fases proliferativa o secretora (38,39,40).

La evaluacin endometrial puede requerirse para:

-determinar causas de metrorragia

-evaluar oligo-amenorrea

-controlar terapia hormonal

-evaluar productos de la concepcin

-evaluar endometrio pre-quirrgico (histerectoma)

La evaluacin del endometrio puede ser realizada a travs de :

-biopsia lineal

-legrado

-biopsia histeroscpica

-piezas quirrgicas

-fragmentos membraniformes expulsados espontneamente

Al enviar el material, para la correcta interpretacin del cuadro histolgico, es

necesario colocar en la boleta de remisin :

-Nombre, apellido, DNI

-edad

-FUM

-Terapia hormonal

-Embarazos previos

-Estudios complementarios

-Toda aquella informacin que el medico tratante considere relevante (biopsias previas, antecedentes, etc.)

La disfuncin endometrial generalmente se manifiesta con metrorragia.

Se considera metrorragia disfuncional cuando se ha descartado toda causa orgnica y las mismas pueden ser:

-hemorragias anovulatorias (80% de los casos)

-hemorragias ovulatorias (20% de los casos)

Hemorragias anovulatorias: la hemorragia se produce como consecuencia de un estmulo prolongado de estrgenos sobre el endometrio en ausencia de progesterona.

Hemorragias ovulatorias: la hemorragia es causada generalmente por una insuficiencia del cuerpo lteo, produccin reducida de estrgenos y progesterona en la segunda mitad del ciclo mestrual o cuerpo lteo persistente.

Disfunciones de la fase proliferativa: disminucin de los niveles de estrgenos o receptores para estrgenos e hiperestrogenismo.

1: disminucin de los niveles de estrgenos o receptores endometrales para estrgeno, refractarios

Endometrio atrfico con ovario no funcionante (ej. Castracin)

Endometrio atrfico con funcin ovrica normal (Ej. Alteraciones de los receptores para estrgeno y progesterona)

Endometrio atrfico con funcin ovrica inadecuada (Ej: ovario hipoplsico o produccin hormonal inadecuada que puede deberse a causas exgenas como administracin de anticonceptivos)

DISFUNCION: atrofia-hipotrofia

Caractersticas: los endometrios atrficos muestran escasas glndulas, estrechas, simples, y estroma denso. Las glndulas incluso pueden estar ausentes.

Los endometrios hipotrficos (hipoestrognicos) tienen glndulas algo ms abundantes que los atrficos, tambin son estrechas, revestidas por una sola capa de clulas columnares y estroma denso con algn foco de edema (no sobrepasa los 3 mm de espesor).

2: aumento de estrgenos. En lo referente a hiperestrogenismo se recomienda remitirse al apunte de la Catedra de Anatomia y Fisiologia Patologicas : Hiperestrogenismo.

Ciclos anovulatorios : folculo persistente: la ruptura del folculo pude estar detenida por falta del pico de LH, disminucin de la FSH, aumento de la prolactina que inhibe la ovulacin o bloquea los efectos de la FSH o LH, u ovocitos anmalos. El folculo no estallado puede hacerse atrsico lentamente (persistente) y sumarse a la nueva poblacin folicular dando aumento de estrgenos. Sindrome de Stein Leventhal (ovario poliqustico)

Tumores del estroma ovrico (Tumor de clulas de la Granulosa, Tecoma), Tumores epiteliales con estroma funcionante, hiperplasia del estroma medular del ovario.

Obesidad

Patologa de la glndula suprarrenal ( hiperplasia, neoplasia)

Administracin de estrgenos

DISFUNCION: endometrio proliferativo en disgregacin, endometrio proliferativo desordenado (anteriomente llamado proliferativo prolongado),.endometrio hiperplsico

Caractersticas:

Endometrio proliferativo en disgregacin: e reconoce masas de estroma condensado, revestidas por epitelio de aspecto sincicial, trombos vasculares, hemorragia, inflamacin y algunas glndulas colapsadas revestidas por epitelio cilndrico pseudoestratificado.

Endometrio proliferativo desordenado: se reconoce un crecimiento mayor de glndulas y estroma, desorganizado. Las glndulas tienen revestimiento epitelial pseudoestratificado, con aumento de clulas claras y clias, estroma citgeno con reas de edema (NO HAY RAMIFICACIONES GLANDULARES).

Endometrio hiperplsico: se reconoce glndulas elongadas, con ramificaciones (dicotomizadas), revestidas por epitelio cilndrico pseudoestratificado, con clias y clulas claras aumentadas. El estroma es citgeno con mitosis tpicas. Presenta tambin trombos de fibrina. (Ver clasificacin de las hiperplasias)

Disfunciones de la fase secretora: disminucin o aumento de los niveles de progesterona.

1-Disminucin de los niveles de progesterona.

Fase secretora deficiente: hay una falla en el desarrollo del cuerpo lteo o regresin rpida del mismo, lo que produce un dficit de progesterona. Puede deberse a falta de enzimas u ovocito anormal incapaz de organizar la granulosa del folculo maduro. Tambin por defecto central en la produccin o liberacin de FSH/LH o alteracin de los receptores de progesterona del endometrio

DISFUNCION: endometrio secretor deficiente retardado, endometrio secretor disociado, endometrio mixto.

Caractersticas:

Endometrio secretor deficiente retardado las glndulas son pequeas, tapizadas de epitelio cbico con vacuola de secrecin basal. (hay un retraso en relacin a la fecha del ciclo)

Endometrio secretor disociado: (asincrona glandular-estromal): hay una disociacin entre glndula y estroma de por lo menos 2 das, las glndulas pueden tener vacuolas de secrecin subnuclear y el estroma presentar reas decidualizadas con arteriolas espiraladas ( el estroma est ms adelantado que el componente glandular).

Endometrio mixto: combina reas de endometrio secretor con otras de proliferativo. Puede deberse a que las glndulas prxima a los vasos sanguneos tienen un desarrollo adecuado ( buena concentracin de progesterona en la vecindad de los vasos sanguneos) pero en las zonas ms alejadas a los mismos hay menor concentracin de progesterona y queda con aspecto proliferativo dando la imagen de un endometrio mixto. Este tambin puede deberse a reas en donde los receptores para progesterona son refractorios.

2-Aumento de los niveles de progesterona

Cuerpo lteo persistente: en este caso el cuerpo luteo persiste por ms tiempo y por ende los niveles de progesterona tambin o la concentracin de progesterona es mayor que lo habitual.

DISFUNCION: endometrio en disgregacin irregular, endometrio decidualizado, hiperplasia secretora.

Carctersticas:

Endometrio en disgregacin irregular: la mucosa endometrial se contrae, las glndulas endometriales se hacen irregulares, estrelladas, puede hallarse hipersecrecin, el estroma es denso con granulocitos y los vasos estn engrosados, coexisten fragmentos de endometrio proliferativo proveniente del prximo ciclo.

Endometrio decidualizado: el estroma endometrial muestra una reaccin decidual, granulocitos, arteriolas espiraladas pequeas, y el componente glandular tiene glndulas superficiales estrechas con secrecin agotada (parecen atrficas), las profundas pueden ser hipersecretoras. Cuando el endometrio con estas caractersticas

se desprende en block determina lo que se conoce como dismenorrea membranosa. Tambin puede deberse a terapia hormonal con progestgenos.

Hiperplasia secretora: se da en la perimenopausia. El endometrio alacanza 1 cm de espesor. Presenta abundantes glndulas , tortuosas, hipersecretoras, el estroma est decidualizado con prominentes arteriolas. Se produce por exceso de gonadotrofina y progesterona.

Referencias 1 Reeves G. El Ovario Humano II. Morfologa y funcin. La corteza ovrica. Revista Mdica de Rosario. 1999, 65: 30-36. 2 Reeves G. El Ovario Humano III. Morfologa de la mdula y del estroma esteroidognico. Revista Mdica de Rosario. 1999, 65: 37-44 3 Bonjour, J. P., Amman, P. y Rizzolo, R. (1999) Importance of preclinical studies in the development of drugs for tretment of osteoporosis: a review related to the 1998 WHO guidelines. Osteoporos Int, 9, 379-393. 4 Faibish, D., Ott, S. M. y Boskey, A. L. (2006) Mineral changes in osteoporosis: a review. Clin Orthop Relat Res, 443, 28-38. 5 Olsen, B. R., Reginato, A. M. y Wang, W. (2000) Bone development. Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 16, 191-220. 6 Stepan JJ, Alenfeld F, Boivin G, Feyen JHM, Lakatos P. Mechanisms of action of antiresorptive therapies of postmenopausal osteoporosis. Endocrine regulations 37:227-240, 2003. 7 Cummings SR, Browner WS, Bauer D. Endogenous hormones and the risk of hip and vertebral fractures among older women. N Engl J Med 339:733 1998 8 Krassas G.E., Papadopoulou Ph. (2001) Oestrogen action on bone cells. J Musculoskel Neuron Interact 2(2),143-151. 9 Raisz, L. G. (2005) Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospects. The JClin Invest, 115 (12), 3318-3325. 10 Spelsberg, T. C., Subramaniam, M., Riggs, B. L., Khosla, S. (1999) The actions and interactions of sex steroids and growth factors/cytokines on the skeleton. Mol Endocrinol, 13(6), 819-828. 11 Kraus RM. Lipids and lipoproteins and effects of hormone replacement. En: Lobo RA, editor. Treatment of postmenopausal women. Basic and clinical aspects. Nueva York: Raven Press, 1994; 235-243. 12 The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in Postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. J Am Med Ass 1995; 273: 199-208. 13 Mendoza S, Velzquez E, Osona A, Hamer T, Glueck CJ. Postmenopausal cyclic estrogen-progestin therapy lowers lipoprotein (a). J Lab Clin Med 1994; 123: 837-841. 14 Lobo RA, Notelovitz M, Bernstein L, Khan FY, Ross RK, Paul WL. Lp(a) lipoprotein: relationship to cardiovascular disease risk factors, exercise and estrogen. Am J Obstet Gynecol 1992; 166: 1182-1190. 15 Van der Mooren MJ, De Graaf J, Demacker PN, De Haan AF, Rolland R. Changes in the low-density lipoprotein profile during 17-beta-estradiol-dihydrogesterone therapy in post-menopausal women. Metabolism 1994; 43: 799-802. 16 Walsh BW, Schiff I, Rosner B, Greenberg L, Ravnikar V, Sacks FM. Effects of postmenopausal estrogen replacement on the concentrations and metabolism of plasma lipoproteins. N Engl J Med 1991; 325: 1196-1204. 17 Granfone A, Campos H, McNamara Jr. Effects of estrogen replacement on plasma lipoproteins and apolipoproteins in postmenopausal, dyslipidemic women. Metabolism 1992, 41: 1193-1198.

18 Campos H, Sacks FM, Walsh BW, Schiff I, O'Hanesian MA, Krauss RM. Differential effects of estrogen on low-density lipoprotein subclasses in healthy postmenopausal women. Metabolism 1993; 42: 1153-1158. 19 Wahl P, Walden C, Knopp R, Hoover J, Wallace R, Heiss G, Rifkind B. Effect of estrogen/progestin potency on lipid/lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1983; 308: 862-869. 20 Colbum P, Buonassisi V. Estrogen-binding sites in endothelial cell cultures. Science 1978;201:817-819. 21 Sarrel PM, Lufkin EG, Oursler MJ. Estrogen actions in arteries, bone and brain. Sci Med 1994;1:44-53. 22 Spyridopoulos I, Losordo D. Receptores estrognicos cardiovasculares que regulan la proliferacin de las clulas musculares lisas vasculares. En: Forte TM, ed. Influencias hormonales, metablicas y celulares en las enfermedades cardiovasculares en las mujeres. Barcelona: American Heart Association; 1999:51-70. 23 Tremollieres FA, Poulles JM, Cauneille C, Ribot C. Coronary heart disease risk factors and menopause: a study in 1684 French women. Atherosclerosis 1999;142:415-423. 24 Mc Grath D. Coronary artery disease in women. Am J Nurs Prac 1998;2:7-10. 25 Kuller LH, Meilahn EN, Lassila H, Matthews K, Wing R. Factores de riesgo cardiovascular durante los primeros cinco aos posmenopausia en usuarias de tratamiento sustitutivo no-hormonal. En: Forte TM, ed. Influencias hormonales, metablicas y celulares en las enfermedades cardiovasculares en las mujeres. Barcelona: American Heart Association; 1999:197-206. 26 Luoto R, Sharret AR, Schreider P, Sorlie PD, Arnett D, Ephross S. Blood pressure and menopausal transition: the atherosclerosis risk in communities study (1987-95). J Hypertens 2000;18:27-33. 27 Flegal KM, Carrol MD, Kuczmarski RJ. Overweight and obesity in the United States: prevalence and trends, 1960-1994. Int J Obes Relat Metab Disord 1998; 22:39-47. 28 Crawford SL, Casey VA, Avis NE, McKinlay SM. A longitudinal study of weight and the menopause transition: results from the Massachusetts Women's Health Study. Menopause 2000;7:96-104. 29 Wing RR, Matthews KA, Kuller LH. Weight gain at the time of menopause. Arch Intern Med 1991;151:97-102. 30 Coniglio RI, Etchepare C, Vsquez LA, Colombo O, Selles J, Salgueiro AM. Frecuencia del sndrome metablico en mujeres posmenopusicas segn el ndice de masa corporal y la relacin cintura/cadera. Clin Invest Arterioscler 2001;13:54-62. 31 Poehlman ET, Toth MJ, Gardner AW. Changes in energy balance and body composition at menopause: a controlled longitudinal study. Ann Intern Med 1995; 23:673-675. 32 Ijuin H, Douchi T, Oki T, Maruta K, Nagata Y. The contribution of menopause to changes in body fat distribution. J Obstet Gynaecol Res 1999; 25:367-372. 33 Simkin-Silverman LR, Wing RR. Weight gain during menopause. Is it inevitable or can be prevented? Postgrad Med 2000;108:47-56. 34 Teppa Garrn AD, Tern Dvila J. Nuevos aspectos bioqumicos y moleculares de la accin de los estrgenos. Ginecol Obstet Mex 2005;73:436-442. 35 Edwards DP, Boonyaratanakornkit V. Rapid extranuclear signaling by the estrogen receptor (ER): MNAR couples ER and Src to the MAP kinase signaling pathway. Mol Interv 2003;3:12-15. 36 Gruber CJ, Tschugguel W, Schneeberger C, Huber JC. Production and actions of estrogens. N Engl J Med 2002;346:340-352. 37 Collins P, Webb C. Estrogen hits the surface. Nat Med 1995;5:1130-1131. 38 Kurman R. Diagnstico de biopsias y legrados endometriales. Un enfoque prctico. Mazur M, Kurman R. Journal Ed. 2007. 39 Kumar Abbas Fausto Patologa Estructural y Funcional. 7 Edicion. 2005 Ed. Saunders.

40 Munro MG. Dysfuntional Uterine Bleeding: avances duagnosis and treatment. Curr Opin Obstet Gynecol. 2001.