Mesa 1. LA SEGURIDAD DEL MEDICAMENTO

¿Qué sabemos de la seguridad de los medicamentos cuando salen al mercado?

Jaime Torelló IserteS. Farmacología Clínica

HHUU Virgen RocíoCentro Andaluz de Farmacovigilancia

Estudios preclínicosIntentar predecir los efectos adversos desdelos estudios en animales al hombre

Ensayos clínicos (fases I,II,III)Descubren los efectos adversos en el hombre en condiciones controladas

Experiencia postcomercializaciónDescubre reacciones adversas raras perograves en grandes poblaciones

??????

Requerimientos para el estudio clínico de nuevos fármacosEl desarrollo preclínico. E. toxicidad in vitro y en animales

Toxicidad a dosis única y a dosis repetidas, como mínimo dos especies de mamíferos con dosis repetidas (roedores y no roedores): dosis baja (eficaz), mediana y alta (claramente tóxica)

Carcinogenicidad (a largo plazo) Genotoxicidad in vitro e in vivo Toxicidad reproductora (tres tipos de estudios) Estudios especiales (en función del tipo de

fármaco y la vía de administración)

Características y tipos de estudios de toxicidad

ICB 2001; 37:4-8; RD 1345/2007 regula el procedimiento de autorización y registro

Limitaciones del valor predictivo de los estudios en animales

Falsos positivos fármacos potencialmente útiles en humanos pueden dejar de comercializarse - el ejemplo de la penicilina

Falsos negativos fármacos aparentemente seguros se comercializan y luego se descubren los riesgos en humanos - la talidomida

6 voluntarios sanos que participaron enel EC fase 1 con TGN1412 (anticuerpomonoclonal superagonista CD28) sufrieronlas consecuencias de un fallo multisistémicomediado por citoquinas entre 12 y 16 horasdespués de la infusión.

En los estudios preclínicos solo se habíaobservado una linfocitosis transitoria.

NEJM 2006;355:1018-28

Precomercialización

Postcomercialización

RD 1345/2007 regula el procedimiento de autorización y registro

Ensayo clínico y nivel de evidencia

Es el diseño que aporta un mayor nivel de evidencia para establecer una relación causal entre la exposición a un fármaco y un acontecimiento adverso

Principales características metodológicas de los EC en cuanto a la valoración del riesgo

Fortalezas

Aleatorización Enmascaramiento Grupo control

(placebo)

Debilidades

Tamaño muestralRepresentatividadAusencia de un grupo

control activo

Ensayo clínico y grado de información

La calidad de la información puede ser excelente pero sólo proporciona una valoración parcial del riesgo.

Tipos de limitaciones de los ensayos clínicos en cuanto a la seguridad de los medicamentos

Limitaciones metodológicas inherentes al diseño: Tipo y características de la RAM identificadas Tamaño de la muestra Escasa representatividad

Limitaciones ‘potencialmente’ modificables: Actual proceso de regulación de medicamentos Relativos a la publicación de los ensayos clínicos

Lancet 2000;356:1255-59

1. Limitaciones en cuanto al tipo y características de las RAM

Mejor incidencia:- RAM tipo A- frecuentes - leves/moderadas (calidad de vida)

No detecta:- RAM B, C, D, E, F- baja incidencia- graves/mortales (salud pública)

2. Limitaciones en cuanto al tamaño de la muestra

Insuficiente poder estadístico para detectar RAM con incidencia < 1:1000 o 1:10.000

Pacientes expuestos a fármacos retiradosPacientes expuestos a fármacos retirados(EC vs uso real post-comercialización)(EC vs uso real post-comercialización)

FÁRMACO Nº EXPUESTOS EN EEUU

DURANTE ECA

EXPOSICIÓN PREVIA A LA SUSPENSIÓN

TERFENADINA FENFLURAMINA DEXFENFLURAMINA MIBEFRADIL BROMFENAC

5.000 340

1.200 3.400 2.400

7.500.000 6.900.000 2.300.000 600.000

2.500.000

Friedman et al. JAMA 1999;281 (18):1728-34.

3. Limitaciones por la escasa representatividad

E. CLÍNICO CONTROLADOE. CLÍNICO CONTROLADO

(eficacia)(eficacia) 100-1000 pacientes100-1000 pacientes Problema bien definidoProblema bien definido Días-semanas Días-semanas C. Exclusión (niños, C. Exclusión (niños,

ancianos, gestantes...)ancianos, gestantes...) Se excluyen otros ttos.Se excluyen otros ttos. Dosis grl. fijas Dosis grl. fijas Uso grl. continuoUso grl. continuo Seguimiento riguroso, Seguimiento riguroso,

mayor informaciónmayor información

P. CLÍNICA HABITUALP. CLÍNICA HABITUAL

(efectividad)(efectividad) 10104 4 -10-1077 pacientes pacientes Mal definido; enf.asociadasMal definido; enf.asociadas Días-añosDías-años Potencialmente toda la Potencialmente toda la

población; heterogeneidadpoblación; heterogeneidad PoliterapiaPoliterapia Dosis grl. variablesDosis grl. variables Uso a menudo intermitenteUso a menudo intermitente Seguimiento e información Seguimiento e información

menoresmenores

Laporte JR, Tognoni G. Principios de epidemiología del medicamento, 1993.

Alerta de Farmacovigilancia nº 20 (1999)

El 37% de las notificacionesse referían a alguna de estas patologías y/o a medicación asociada

Alerta de Farmacovigilancia nº 20 (1999)

NEJM 2006;354;2: 194-201

4. Limitaciones del actual proceso de regulación de medicamentos (1)

Limitation Drug and Example of Resulting Problem

NEJM 2006;354;2: 194-201

4. Limitaciones del actual proceso de regulación de medicamentos (2)

Limitation Drug and Example of Resulting Problem

NEJM 2006;354;2: 194-201

4. Limitaciones del actual proceso de regulación de medicamentos (3)

Limitation Drug and Example of Resulting Problem

‘Abuso’ de EC frente a placebo y de EC de no inferioridad(S. Garattini)

5. Limitaciones en la publicación de los ensayos clínicos

El sesgo de publicación Escasa calidad de la información sobre RAM en

los ECA publicados1: Revisión 192 ECA (VIH, IAM, HTA, TEHP, artritis, sinusitis, SDGIT); (n>=100; n1= 50) se observó:

Sólo en el 46% de los ECA incluían información sobre la frecuencia de los distintos tipos de RAM que motivaron la suspensión del tratamiento.

Definición adecuada de gravedad: RAM clínicas (39%); RAM analítica laboratorio (29%).

1. JAMA 2001; 285:437-443.

Aspectos nuevos de mejora: información complementaria

• Farmacogenética

• Plan Gestión de Riesgo

• Seguimiento evaluación del uso ‘off label’

• Errores de medicación con daño (RD 1344/2007)

• Desarrollo de EPA-S (bases datos sanitarias)

• Promoción investigación no comercial

Timing of new black box warnings and withdrawals for prescription medications

Analiza los 548 NM aprobados entre 1975-99 en EEUU y el tiempo para la detección de nuevas RAM y/o su retirada.

16 (2,9%) fueron retirados y 45 (8,2%) modificada la FT 50 % retiradas (2 primeros años) 50 % modificaciones FT (7 primeros años) Probabilidad de que un medicamento se retire o que se

incluyan advertencias de seguridad es de un 20% en 25 años.

El tiempo que transcurre entre la comercialización y la inclusión del “warning” se acorta en la última década gracias al desarrollo de los métodos de FV

(Lasser y cols, JAMA 2002,287:2215-20)

Arnaiz JA et al. Eur J Clin Pharmacol 2001; 57:89-91

- 82% notificación de casos- 59% RAM no eran tipo A- 36% RAM hepáticas- 69% origen de notificación hospitalario

Fármacos retirados en España debido a RAM y tipo de evidencia (1990-1999)

Alerta de FV, 2006

A propósito del ‘efecto clase’ en materia de seguridad

Ebrotidina y hepatotoxicidad graveEbrotidina y hepatotoxicidad grave

Editorial sobre ebrotidina:“De lo que ya estamos seguros es

de su elevado perfil de seguridad,

aspecto ampliamente comprobado

tanto en animales de experimentación,

como en voluntarios sanos y en los

pacientes incluidos en los estudios

clínicos hasta ahora llevados a cabo” (Med Clin 1997;108:301-3)

ANTIH2 HEPÁTICAS (n TA)

TOTAL TA (n)

HEPATICAS (% TA)

CIMETIDINA 5 99 5,1

RANITIDINA 23 450 5,1

FAMOTIDINA 4 80 5,0

NIZATIDINA - 7 -

ROXATIDINA - 1 -

EBROTIDINA 15 18 83,3

RA Hepáticas asociadas a antiH2 notificadasal SEFV (4-5-98)

DATO MEDIA D.S. MEDIANA MÍNIMO MÁXIMO

Bil. Total (n=22)

15,5 8,5 14,8 2,6 32,0 Bil. Dir. (n=14)

15,5 8,2 15,3 4,4 27,6

GOT/AST (n=22)

1275,0 544,5 1226,0 271 2894

GPT/ALT (n=22)

1629,5 798,1 1586,5 157 2843

GGT (n=12)

265,9 178,0 251,0 65 501

F.A. (n=18)

322,0 149,6 303,5 119 531

Bioquímica hepática

TIPO LESIÓN HEPATICA* (n=22)

GRAVEDAD GENERAL (n=27)

GRAVEDAD HEPATICA (n=22)

EVOLUCION CLINICA (n=27)

Hepatocelular 13 (59%) Colestatico: 4 (18%) Mixto: 5 (23%)

Ingreso: 21 (78%) Extrahospital: 3 (11%) Desconocido: 3 (11%)

Ictericia: 17 (63%) TP <50%: 1 (4%) Encefalopatia 3 (11%) No consta: 6 (22%)

Favorable: 20 (74%) Complic: Cirrosis 2; 7% T.H. 2; 7% Exitus 1; 4% Desconocida: 2 (7%)

Tipo de lesión hepática y gravedad

Estimación tasa de incidencia ‘notificada’ al SEFV. Comparación con

Cimetidina, Ranitidina y DroxicamEBROTIDINA (SEFV)

CIMETIDINA FDA* GPRD&

RANITIDINA FDA* GPRD&

DROXICAM (SEFV)

Tasa/106 p. Total: 140

Tasa/106 p. 3 46

Tasa/106 p. 13 13

Tasa/106 p. Total: 21

OR: 3,0 (2,2-4,3)

OR: 10,8(6,1-19,0)

OR: 6,7(4,2-10,6)

* Stricker, Drug induced hepatic injury, 1992& LA Rodriguez, Pharmacotherapy, 1997; 17 (4) : 721-728)

Estimación incidencia ‘notificada’ en el Área hospitalaria origen del cluster

Área de influencia: 711.136 habitantes.

Nº casos notificados procedentes del Área: Total :5 ; Graves: 3-4

Consumo (1997, SAS) 2.056 envases. Nº usuarios:305-415(1) Nº usuarios: 598(2)

Tasa/104 prescripc. Total: 24 Graves: 15-24

Tasa/1.000 usuarios(1) Total: 14-20 Graves: 10-16

Tasa/1.000 usuarios(2) Total: 8 ; Graves: 5-7

(1) Estimada asumiendo una proporción de prescripc./usuario similar a la del GPRD (2) A partir de 46.060 u.d. y de la media de exposición de la muestra (77 días).

Cronología de los acontecimientos: de la identificación del problema a la toma de decisiones

• Diagnóstico clínico de hepatitis (enero-febrero 98). Notificación del cluster (18 marzo - 2 abril 98).

• Comunicación cluster al CCSEFV (3 abril 98).

• Presentación del CAFV (análisis 14 casos, en la reunión del Comité Técnico SEFV, 7 mayo 98).

• Propuesta modificación ficha técnica (junio 98).

• Reunión Comité Permanente CNFV (22 julio 98). Retirada (laboratorio y DGFyPS, 27 julio 98).

¡Se ganaron 15 meses en salud pública!

¡Se ganaron 21 meses en salud pública!

Cerivastatina y rabdomiolisisCerivastatina y rabdomiolisis

Sobre estatinas:“Combinar estatinas y fibratos es eficaz en dislipemias

que no responden a un fármaco”. Los estudios han

demostrado que la asociación no causa efectos

adversos importantes (Diario médico, 29-1-1999)

Nº total notif.

Rabdomiolisis

% Rabdomiolis

Atorvastatina 284 3 1.3 Cerivastatina 159 33 20.7 Fluvastatina 77 0 0 Lovastatina 413 4 0.96 Pravastatina 228 2 0.87 Simvastatina 274 5 2

Prevalencia de “notificación” de rabdomiolisis por estatinas (FEDRA, mayo 2001)

OR prevalencia 23.75 ; IC95% (12.3-45.29)OR prevalencia 23.75 ; IC95% (12.3-45.29)

Estimación de la prevalencia de notificación

CCeerriivvaassttaattiinnaa OOttrraass eessttaattiinnaass

TTOOTTAALL

RRaabbddoommiioollííssiiss 3333 1144 4477

NNoo rraabbddoommiioollííssiiss

112266 11226622 11338888

115599 11227766 11443355

Notas informativas AEM30-5-2001 y 2-7-2001

Evolución temporal número de notas informativas de la AEMyPS sobre seguridad

0

5

10

15

20

25

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008-

Notas informativas de la Agencia Española de Medicamentos y PS

Notas informativas de la Agencia Española de Medicamentos y PS

Otras veces ‘solo’ detectamos la punta del iceberg…..

Efectos cardiovasculares: Hipertensión arterial

Principio activo Nº HTA/EHTA Nº TOTAL TA % HTA/EHTA Rofecoxib 44 434 10,1 Meloxicam 8 290 2,8 Acemetacina 1 39 2,6 Celecoxib 4 163 2,5 Tenoxicam 5 233 2,1 Meclofenámico 1 47 2,1 Nimesulida 3 149 2,0 Indometacina 7 447 1,6 Aceclofenaco 6 450 1,3 Niflúmico 1 79 1,3 Piroxicam 9 978 0,9 Droxicam 2 220 0,9 Nabumetona 2 278 0,7 Diclofenaco 10 1444 0,7 Ibuprofeno 3 504 0,6 Ketorolaco 1 315 0,3

Tasa de notificación de HTA/EHTA por AINETasa de notificación de HTA/EHTA por AINE

AINE: media= 1,42; DE= 0,79; rango= 0,30-2,80)

Tasa de notificación de HTA/EHTA asociada a Tasa de notificación de HTA/EHTA asociada a rofecoxib vs resto de AINErofecoxib vs resto de AINE

HTA NO HTA TOTAL

ROFECOXIB 44 390 434

RESTO AINE 63 5405 5468

TOTAL 107 5636 5743

ROR: 9,7 (6,4-14,7)PRR: 8,8 (6,1-12,8)Chi2: 182,4

Método caso-no caso

Criterios señal:- PRR ≥ 2 o ROR (LIIC95) > 1- Chi2 ≥ 4- F-RAM ≥ 3

Metaanálisis de ensayos clínicos

Fármaco/s Riesgo RAM Publicación

THS Cáncer mama, IAM, enf. tromboembólica, ictus

Lancet 2002;360:942-44

Rofecoxib IAM Lancet 2004;364:2021-29

Epoetinas Aumento mortalidad Lancet 2007;369:381-88

ISRS Aumento de suicidios en niños y adolescentes.

En adultos (?) paroxetina

Lancet 2004;363:1341-5

BMJ Med 2005;3:14

Rosiglitazona IAM y enfermedad cardiovascular

Buttll Groc 2007;20:13-16

Butlletí Groc 2008; 21 (1):1-4

Estudios observacionales (EO)

Fármaco/s Riesgo RAM Publicación

THS Cáncer mama Metaanálisis de EO

Lancet 1997;350:1047-59

Otros AINE (no rofecoxib)

Riesgo cardiovascular Revisión sistemática EO

JAMA 2006;296:1633-44

ISRS Caída/fractura (ancianos)

Hiponatremia (ancianos)

E. cohortes Arch Intern Med 2007;167:188-94E. casos y controlesEur J Clin Pharmacol 2002; 58:143-8

AINE Clasificación grado de riesgo de HGI

E. casos y controles

Drug Safety 2004;27:411-20

Butlletí Groc 2008; 21 (1):1-4

Niveles de evidencia, de información y de toma de decisión

1) Revisiones sistemáticas-Metaanálisis ECA. Megaensayos.

2) Ensayo clínico aleatorizado (ECA).

3) Estudios observacionales formales. Bases de datos automatizadas.

- Estudios de cohortes

- Estudios de casos y controles

4) Métodos clínicos (series de casos)NERA(TA)

eficaciaRAMfrecuentes

Cuantificarel riesgo

Identificar el riesgo

La parte oculta del témpano (“iceberg”)

NIVEL EVIDENCIA*VALIDEZ INTERNA

PREMARKETING

ECAECA (+/-) (+/-)

POSTMARKETING

EXPERIENCIA DE USO

EFECTIVIDADREPRESENTATIVIDAD

METAANÁLISIS ECA* (?)E. OBSERVACIONALES (?)METAANÁLISIS DE EO (??) CMBD (GRAVES UE)CMBD (GRAVES UE) NERA (TA)NERA (TA)

Grado de información vs grado de incertidumbre

NOVEDADES

Información limitada proveniente de EECC

Mayor nivel de incertidumbre

FARMACOS DE MAYOR EXPERIENCIA (>5años?)

Información proveniente de EC, programa TA, estudios

epidemiológicos

Menor nivel de incertidumbre

Alerta de FV, 2003 nº 30:17-20

Alerta de FV, 2003 nº 30:17-20

(per

fil d

e s

egu

rid

ad

des

favo

rabl

e)

Distribución calificaciones asignadas por el GMEURM del SAS (1994-abril 2008)

0 20 40 60 80 100

n=201

Importante mejora terapéutica (0)

Modesta mejora terapéutica (2,5%)

Aporta en situaciones concretas (26,9%)

No supone avance terapéutico (41,8%)

No valorable: información insuficiente (28,8%)

¡¡ 71% !!

Fuente: CADIME

nuevos fármacos