Metabolismo de Acilgliceroles y Esfingolípidos.

Sebastián Rivadeneira RojasTercer NivelParalelo “4”BIOQUIMICA

IMPORTANCIA BIOMÉDICA• Acilgliceroles constituyen la mayoría de los lípidos en

el cuerpo. Triacilgliceroles son los principales lípidos en los depósitos de grasa y en los alimentos, y su papel en el transporte y el almacenamiento de lípidos y en diversas enfermedades como la obesidad, la diabetes y la hiperlipoproteinemia .

• La naturaleza anfipáticas de fosfolípidos y esfingolípidos los hace especialmente idónea como el componente principal de los lípidos de las membranas celulares. Los fosfolípidos también participan en el metabolismo de muchos otros lípidos.

• Algunos fosfolípidos tienen funciones especializadas, por ejemplo, la lecitina dipalmitoil es un componente importante del surfactante pulmonar, que falta en el síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido.

IMPORTANCIA• Fosfolípidos de inositol en el acto de la

membrana de la célula como precursores de la hormona de segundos mensajeros, y factor activador de plaquetas es un alquilofosfolipido.

• Glicoesfingolípidos, esfingosina y residuos que contengan azúcar, así como el ácido graso y se encuentran en la zona externa de la membrana plasmática con sus cadenas de oligosacáridos mirando hacia el exterior, forman parte de la glucocáliz de la superficie celular y son importantes.

IMPORTANCIA•1) en la adhesión celular y el reconocimiento de

la célula •2) como receptores de toxinas bacterianas (por

ejemplo, la toxina que causa el cólera)•3) las sustancias del grupo sanguíneo ABO. Una

docena de enfermedades de almacenamiento de glucolípidos se han descrito (por ejemplo, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Tay-Sachs), cada uno debido a un defecto genético en la vía de la degradación de glucolípidos en los lisosomas.

HIDRÓLISIS INICIA EN EL CATABOLISMO DE LOS TRIACILGLICEROLES

• Triacilgliceroles debe ser hidrolizado por una lipasa a su componente de los ácidos grasos y glicerol antes de catabolismo puede seguir adelante. Gran parte de esta hidrólisis (lipólisis) se produce en el tejido adiposo y la liberación de ácidos grasos libres en el plasma, en donde se encuentra combinado con la albúmina sérica.

• Esto es seguido por la absorción de ácidos grasos libres en los tejidos (incluido el hígado, corazón, riñón, músculo, pulmones, testículos y tejido adiposo, pero no es fácil por el cerebro), donde se oxidan o reesterificados.

• La utilización de glicerol depende de si tales tejidos poseen glicerol quinasa, que se encuentra en cantidades significativas en el hígado, riñón, intestino, tejido adiposo marrón, y de la glándula mamaria en lactación.

TRIACILGLICEROLES Y FOSFOGLICEROLES SE FORMAN POR ACILACION DE FOSFATO DE TRIOSA

• Las principales vías de la biosíntesis de triglicéridos y fosfoglicerol se resumen en la Figura 24-1. Las sustancias importantes, como los triglicéridos, la fosfatidilcolina, la fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, y cardiolipina, un componente de las membranas mitocondriales, se forman a partir de glicerol-3-fosfato.

• Importantes puntos de ramificación en la ruta se producen en los pasos fosfatidato y diacilglicerol. De dihidroxiacetona fosfato se derivan fosfogliceroles con un enlace éter (-C-O-C-), el más conocido de los cuales son plasmalógenos y factor activador de plaquetas (PAF). Glicerol-3-fosfato y dihidroxiacetona son intermediarios de la glucólisis, haciendo una conexión muy importante entre el metabolismo de carbohidratos y lípidos.

Panorama de la Biosíntesis del Acilglicerol

FOSFATIDATO ES EL PRECURSOR COMÚN EN LA BIOSÍNTESIS DE TRIGLICÉRIDOS, FOSFOGLICEROLES , Y CARDIOLIPINA

Ambos glicerol y ácidos grasos deben ser activados por la ATP antes de que puedan ser incorporados en acylglycerols. De glicerol quinasa cataliza la activación de glicerol para sn-glicerol 3-fosfato. Si la actividad de esta enzima está ausente o baja, como en el músculo o el tejido adiposo, la mayor parte del glicerol 3-fosfato se forma a partir de la dihidroxiacetona fosfato de glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (Figura 24-2).

BIOSÍNTESIS DE TRIGLICÉRIDOS

• Dos moléculas de acil-CoA, formada por la activación de los ácidos grasos por acil-CoA sintetasa, se combinan con glicerol 3-fosfato para formar fosfatidato (1,2-diacilglicerol fosfato). Esto se realiza en dos etapas, catalizado por la glicerol-3-fosfato y aciltransferasa 1-acilglicerol aciltransferasa-3-fosfato.

• Fosfatidato es convertido por fosfatidato fosfatidato y aciltransferasa diacilglicerol (DGAT) al 1,2-diacilglicerol y triglicéridos.

• DGAT cataliza el único paso concreto para la síntesis de triglicéridos y se cree que es la limitación de velocidad en la mayoría de las circunstancias. En la mucosa intestinal, aciltransferasa monoacilglicerol convierte monoacilglicerol al 1,2-diacilglicerol en la vía monoacilglicerol.

• La mayor parte de la actividad de estas enzimas se encuentra en el retículo endoplásmico, pero algunos se encuentra en la mitocondria. Fosfatidato fosfatidato se encuentra principalmente en el citosol, pero la forma activa de la enzima está unido a la membrana.

• En la biosíntesis de la fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina (Figura 24-2), la colina o etanolamina primero debe ser activado por la fosforilación de la ATP seguido por la vinculación con CTP.

• El resultado de la CDP-colina o CDP-etanolamina reacciona con 1,2-diacilglicerol a forma, la fosfatidilcolina o fosfatidiletanolamina, respectivamente. Fosfatidilserina se forma a partir fosfatidiletanolamina directamente por la reacción con la serina (Figura 24-2).

• Fosfatidilserina puede volver a fosfatidiletanolamina forma por descarboxilación. Una vía alternativa en el hígado permite fosfatidiletanolamina para dar lugar directamente a la fosfatidilcolina por metilación progresiva de los residuos de la etanolamina. A pesar de estas fuentes de colina, que se considera un nutriente esencial en muchas especies de mamíferos, pero esto no se ha establecido en seres humanos.

• La regulación de los triglicéridos, la fosfatidilcolina, y la biosíntesis de fosfatidiletanolamina es impulsada por la disponibilidad de ácidos grasos libres. Aquellos que la oxidación de escape son preferentemente convertido a los fosfolípidos, y cuando este requisito se cumple que se utilizan para la síntesis de triglicéridos.

Un fosfolípido presente en las mitocondrias es cardiolipina (difosfatidilglicerol; Figura 15-8). Se forma a partir fosfatidilglicerol, que a su vez es sintetizada a partir de CDP-diacilglicerol (Figura 24-2) y glicerol 3-fosfato según el esquema mostrado en la Figura 24-3. Cardiolipina, que se encuentra en la membrana interna de la mitocondria, tiene un papel clave en la estructura y la función mitocondrial, y también se cree que participan en la muerte celular programada (apoptosis).

BIOSÍNTESIS DE CARDIOLIPINA

BIOSÍNTESIS DE LOS FOSFOLÍPIDOS DE GLICEROL ÉTER

• Esta vía se encuentra en los peroxisomas. Dihidroxiacetona fosfato es el precursor de la molécula de glicerol de los fosfolípidos de éter de glicerol (Figura 24-4). Este compuesto se combina con el acil-CoA para dar 1-fosfato acildihydroxiacetona.

• El enlace éter se forma en la siguiente reacción, produciendo 1-fosfato alkyldihydroxyacetone, que luego se convierte a 1-ALCILGLICEROL 3-fosfato. Después de acilación más en la posición 2, el resultado 1-alkyl-2-3-fosfato acilglicerol (similar a la fosfatidato en la Figura 24-2) se hidroliza para dar el derivado de glicerol libre. Plasmalógenos, que comprenden gran parte de los fosfolípidos en la mitocondria, se forman por la desaturación de los 3 análogos Fosfoetanolamina derivados (Figura 24-4).

• El factor activador plaquetario (PAF) (1-alquil-2-acetil-sn-glicerol-3-fosfocolina) se sintetiza a partir del 3 correspondiente fosfocolina derivados. Está formado por muchas células sanguíneas y otros tejidos y los agregados plaquetas en concentraciones tan bajas como 10-11 mol / L.

• También tiene hipotensores y ulcerogénicas propiedades y está involucrado en una variedad de respuestas biológicas, incluyendo la inflamación, quimiotaxis, y la fosforilación de la proteína.

FOSFOLIPASAS, DEGRADACIÓN Y REMODELACIÓN DE FOSFOGLICEROLES • Aunque los fosfolípidos son activamente degradadas, cada

porción de la molécula da la vuelta a un ritmo diferente-por ejemplo, el tiempo de rotación del grupo fosfato es diferente de la del grupo 1-acil. Esto se debe a la presencia de enzimas que permiten la degradación parcial seguida de la resíntesis (Figura 24-5).

• La fosfolipasa A2 cataliza la hidrólisis de glicerofosfolípidos para formar un ácido graso libre y lisofosfolípido, que a su vez puede ser reacylated por acil-CoA en la presencia de un aciltransferasa. Alternativamente, lisofosfolípido (por ejemplo, lisolecitina) es atacado por Lisofosfolipasa, formando la correspondiente base de fosforilo glicerilo, que a su vez puede ser dividido por una liberación de glicerol hidrolasa 3-fosfato además de la base.

• Fosfolipasas A1, A2, B, C, D y el ataque de los bonos se indica en la Figura 24-6. Fosfolipasa A2 se encuentra en el líquido pancreático y veneno de serpiente, así como en muchos tipos de células, la fosfolipasa C es uno de los principales toxinas secretadas por las bacterias, y la fosfolipasa D es conocida por estar involucrada en la transducción de señales de los mamíferos.

LISOLECITINA (LISOFOSFATIDILCOLINA)• Lisolecitina (lisofosfatidilcolina) puede estar formado por

una ruta alternativa que incluye la lecitina: colesterol acil transferasa (LCAT). Esta enzima, que se encuentra en el plasma, cataliza la transferencia de un residuo de ácidos grasos de la posición de las 2 de la lecitina para el colesterol para formar ésteres de colesterol y lisolecitina y se considera responsable de gran parte de los ésteres de colesterol de las lipoproteínas plasmáticas.

• De cadena larga de ácidos grasos saturados se encuentran predominantemente en la posición 1 de fosfolípidos, mientras que los ácidos grasos poliinsaturados (por ejemplo, los precursores de las prostaglandinas) se incorporan con mayor frecuencia en la posición 2.

• La incorporación de los ácidos grasos en la lecitina se produce por síntesis completa de los fosfolípidos, por transacilación entre los ésteres de colesterol y la lisolecitina, y por acilación directa de lisolecitina por acil-CoA. Por lo tanto, un intercambio continuo de los ácidos grasos es posible, en particular con respecto a la introducción de ácidos grasos en las moléculas de fosfolípidos.

ACTIVIDAD HIDROLITICA DE LAS FOSFOLIPASAS

Metabolismo de la Fosfatidilcolina

Todos los esfingolípidos están formados por ceramida Ceramida es sintetizada en el retículo

endoplásmico de la serina aminoácido de acuerdo a la Figura 24-7. La ceramida es una molécula de señalización importante (segundo mensajero) que regula las vías, incluida la muerte celular programada (apoptosis), el ciclo celular y la diferenciación celular y la senescencia.

BIOSÍNTESIS DE CERAMIDA

•Esfingomielinas (Figura 15-11) son los fosfolípidos y ceramidas se forman cuando reacciona con la fosfatidilcolina para formar esfingomielina más diacilglicerol (Figura 24-8A). Esto ocurre principalmente en el aparato de Golgi y, en menor medida, en la membrana plasmática.

BIOSÍNTESIS DE ESFINGOMIELINA

GLICOESFINGOLÍPIDOS SON UNA COMBINACIÓN DE CERAMIDA CON RESIDUOS DE UNA O MÁS DE AZÚCAR

•

La forma más sencilla glucoesfingolípidos (cerebrósidos) son galactosilceramida (GalCer) y la glucosilceramida (glucosilceramida). GalCer es un lípido importante de la mielina, mientras que la glucosilceramida es la glicoesfingolípidos principales de los tejidos extraneural y un precursor de la mayoría de los glucoesfingolípidos más complejo. GalCer (Figura 24-8B) se forma en una reacción entre ceramida y UDPGAL (formado por epimerización de UDPGlc-Figura 21-6).

• SulfogalactosIlceramidA y sulfolipidos otros, como el sulfo (galactooligosacáridos)-glicerolípidos y los sulfatos de esteroides se forman después de las reacciones de mayor participación 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato (PAPS, "sulfato de activos").

• Los gangliósidos son sintetizados a partir de la ceramida con la adición gradual de azúcares activado (por ejemplo, UDPGlc y UDPGAL) y un ácido siálico, generalmente ácido N-acetilneuramínico (Figura 24-9). Un gran número de gangliósidos de aumentar el peso molecular puede ser formado. La mayoría de las enzimas de la transferencia de los azúcares de los azúcares nucleótidos (glicosil transferasas) se encuentran en el aparato de Golgi.

•Glicoesfingolípidos son constituyentes de la zona externa de la membrana plasmática y son importantes en la adhesión celular y el reconocimiento de la célula. Algunos son antígenos, por ejemplo, las sustancias del grupo sanguíneo ABO. Gangliósidos Algunos funcionan como receptores de toxinas bacterianas (por ejemplo, por la toxina del cólera, que posteriormente se activa la adenilato ciclasa).

BIOSÍNTESIS DE GANGLIOSIDOS

ASPECTOS CLÍNICOS • La deficiencia de surfactante pulmonar

provoca síndrome de distrés respiratorio

Surfactante pulmonar está compuesto principalmente de lípidos con algunas proteínas e hidratos de carbono y evita que los alvéolos colapsen. El dipalmitoilfosfatidilcolina fosfolípidos disminuye la tensión superficial en la interfase aire-líquido y por lo tanto reduce mucho el trabajo de la respiración, pero los lípidos del surfactante y de otros componentes de las proteínas también son importantes en función del surfactante. La deficiencia de surfactante pulmonar en los pulmones de muchos recién nacidos prematuros, da lugar a síndrome de dificultad respiratoria . La administración de surfactante ya sea natural o artificial, es de beneficio terapéutico.

Los fosfolípidos y esfingolípidos están involucrados en la esclerosis múltiple y Lipidosis•

Algunas enfermedades se caracterizan por cantidades anormales de estos lípidos en los tejidos, a menudo en el sistema nervioso. Se pueden clasificar en dos grupos: (1) las enfermedades desmielinizantes y verdadera esfingolipidosis (2).

En la esclerosis múltiple, que es una enfermedad desmielinizante, hay una pérdida tanto de fosfolípidos (en particular, de plasmalógenos etanolamina) y de los esfingolípidos de la materia blanca. Así, la composición de lípidos de la sustancia blanca similar a la de la materia gris. El líquido cefalorraquídeo muestra aumento de los niveles de fosfolípidos.

• El esfingolipidosis (enfermedades por almacenamiento de lípidos) son un grupo de enfermedades hereditarias que son causados por un defecto genético en el catabolismo de los lípidos que contienen esfingosina. Ellos son parte de un grupo de trastornos lisosomales y muestran varias características constantes:

• 1) lípidos complejos que contienen ceramidas acumulan en las células, en particular las neuronas, causando la neurodegeneración y el acortamiento de la vida.

• 2) La tasa de síntesis de los lípidos almacenados es normal.

• 3) El defecto enzimático se encuentra en la vía de degradación lisosomal de esfingolípidos.

• 4) La medida en que se disminuye la actividad de la enzima afectada es similar en todos los tejidos.

• No existe un tratamiento eficaz para muchas de las enfermedades, aunque algunos se han logrado éxitos con la terapia de reemplazo de la enzima y el trasplante de médula ósea en el tratamiento de las enfermedades de Gaucher y Fabry. Otros enfoques prometedores son la terapia de privación de sustrato para inhibir la síntesis de los esfingolípidos y la terapia de acompañante químicos. La terapia génica de trastornos lisosomales también está bajo investigación. Algunos ejemplos de las enfermedades por almacenamiento de lípidos más importantes se muestran en la Tabla 24-1.

•La deficiencia múltiple de sulfatasa conduce a la acumulacion de sulfgalactosilceramida, sulfatos de esteroides y proteoglucanos, debido a una deficiencia combinada de las arilsulfatasas A, B, C y sulfatasa de esteroide