metabolismo de los fármacos

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METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS

Dra. Cira Pérez Antúnez

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INTRODUCCIÓN

• La capacidad que tiene el ser humano de metabolizar y eliminar los fármacos es un proceso natural que comprende las mismas rutas enzimáticas y sistemas de transporte utilizados para el metabolismo normal de los componentes de la alimentación.

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ENZIMAS METABOLIZADORAS

Se han agrupado conforme dos tipos de reacciones:1. Las de fase 1, llamadas oxigenasas, las cuales

realizan oxidación, reducción o reacciones hidrolíticas; y

2. Las de la fase 2, llamadas transferasas, donde estas forman un producto generado por la fase 1.

4METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS

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Enzimas metabolizadoras de Xenobióticos

Oxigenasas de la fase 1 Transferasas de la fase 2

Citocromo P450 (P450 o CYP) Sulfotransferasas (SULT)

Monooxigenasas con flavina

(FMO)

Glucoronosiltransferasas de

UDP

Hidrolasas de epóxido (mEH,

sEH)

S-transferasas de glutatión

(GST)

N-acetiltransferasas (NAT)

Metiltrasferasas (MT)

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SITIOS DEL METABOLISMO FARMACOLÓGICO

Principalmente en el aparato digestivo:•Hígado.• Intestino delgado.• Intestino grueso.

Éste debe considerase como el sitio inicial del metabolismo del primer paso.

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SITIOS DEL METABOLISMO FARMACOLÓGICO

• Los tejidos de la mucosa nasal y el pulmón, participan de manera importante en el metabolismo de primer paso de los fármacos que se administran en aerosol. • Estos tejidos constituyen la primera línea de contacto con las sustancias químicas peligrosas que se transmiten a través del aire.

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CYP

• Las CYP se denominas con la raíz CYP seguida de un número que designa a la familia, una letra que corresponde a la subfamilia y otro número que indica la forma de la CYP. • Por lo tanto, CYP3A4 es de la familia 3, subfamilia A y un numero génico 4.

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CYP

• Superfamilia de enzimas que contienen una molécula de hemo unida de forma no covalente a la cadena de polipéptidos. • Utilizan O más derivado del cofactor fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina para oxidar los sustratos. • Cuando una CYP metaboliza un sustrato, consume una molécula de oxigeno molecular y produce un sustrato oxidado y una molécula de agua como subproducto.

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CYP

• En el ser humano se conocen más de 50 CYP.

• Las CYP participan en el metabolismo de productos de la dieta y xenobióticos, así como en la síntesis de compuestos endógenos como esteroides y el metabolismo de ácidos biliares, que son subproductos de la degradación del colesterol.

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CYP

• Cuando dos medicamentos se administran simultáneamente y ambos son metabolizados por la misma CYP, compiten por adherirse al sitio activo de la enzima. • El resultado es la inhibición del metabolismo de uno o ambos fármacos, con lo que su concentración plasmática se incrementa. •Una de las causas principales de las reacciones adversas son las interacciones entre fármacos.

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CYP

• Las CYP más activas para el metabolismo de fármacos son las subfamilias de CYP2C, CYP2D y CYP3A, CYP3A4 es la que se expresa con mayor abundancia e intervine en el metabolismo de casi 50% de los medicamentos utilizados en la clínica.

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MONOOXIGENASAS CON FLAVINA (FMO)

• Forman otra superfamilia de enzimas de la fase I. se expresan con mayor abundancia en el hígado y se encuentran adheridas al retículo endoplásmico. •Hay seis familias de FMO y la más abundante en el hígado es la FMO3.

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ENZIMAS HIDROLÍTICAS

•Hay dos variedades de hidrolasa de epóxido que hidrolizan a los epóxidos producidos por las CYP: • la hidrolasa soluble de epóxido (sEH) se expresa en el citosol; • la hidrolasa de epóxido microsomica (mEH) permanece en la membrana del retículo endoplasmico.

• Participan en la desactivación de los derivados potencialmente tóxicos generados por las CYP.

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CARBOXILESTERASAS

• Comprenden a una superfamilia de enzimas que catalizan la hidrolisis de las sustancias químicas que contienen grupos èster y amida. • Se expresan tanto en el retículo endoplàsmico como en el citosol y participan en la descodificación o activación metabólica de diversos fármacos, sustancias toxicas del ambiente y carcinógenos.

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ENZIMAS CONJUGADORAS

• Son enzimas de la fase dos cuya naturaleza se considera sintética puesto que provocan la formación de un metabolito de mayor masa molecular.• Las reacciones de la fase dos interrumpen la actividad biológica del fármaco. Dos de estas reacciones:• la glucuronidación.• la sulfatación.

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N-ACETILACIÓN

• Las N-acetiltransferasas (NAT) del citosol son las encargadas de metabolizar fármacos y elementos ambientales que contienen una amina aromática o un grupo hidracina. •De las enzimas que metabolizan productos xenobióticos en el ser humano, las NAT son de las mas polimorfas.

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METILACIÓN

• Los fármacos y xenobióticos sufren metilación con O-, N- y S-. El ser humano expresa varias enzimas metiltransferasas:• Tres N-metiltransferasas• Una catecol-O-metiltransferasa (COMT) y una fenol-O-metiltransferasa (POMT)• Una S-metiltransferasa de tiopurina (TMPT) y una tiolmetiltransferasa (TMT)

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METILACIÓN

• Los tres N-metiltransferasas son:• N-metiltransferasas de nicotinamida (NNMT) que metila serotonina, triptófano, nicotinamida y nicotina• N-metiltransferasas de feniletanolamina (FNMT) que metilala noradrenalina formando adrenalina.• N-metiltransferasas de histamina (HNMT) que metila la histamina.

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FARMACOGENÉTICA

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DEFINICION

• Es la rama de la farmacología que se ocupa del estudio de factores genéticos relacionados con la respuesta individual a las drogas o fármacos.• Es el estudio de la base genética de la farmacología.• Comprende la farmacogenómica.

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HISTORIA

• La variación individual en la acción de los fármacos tiene en general un origen genético.

•Garrod en 1909 fundador de la bioquímica genética, fue el primero en sugerir que las variaciones en el metabolismo eran características que se heredaban a los descendientes.

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HISTORIA

•Motulsky en 1957, enfatizó que ciertas reacciones adversas pueden ser causadas por variaciones en la actividad de las enzimas que están genéticamente determinadas. • Vogel en 1959, fue el primero en proponer el término de farmacogenética y en 1962 Kalow escribió la primera monografía sobre esta disciplina.

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FARMACOGENÉTICA

• Los factores genéticos son importantes ya que pueden causar cambios en la estructura de la enzimas metabolizantes de fármacos, las cuales llevan a cabo la bio-transformación de los fármacos; estos cambios pueden ser de carácter:• poligénico o•monogénico.

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FARMACOGENÉTICA

• En el caso de un solo gen (monogénico) se conocen dos diferentes clases de polimorfismos farmacogenéticos: • los polimorfismos comunes, y

• los polimorfismos raros.

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POLIMORFISMO GENÉTICO

• Inicialmente la definición de polimorfismo genético fue establecida por Ford en 1940.

•Un polimorfismo es definido como una característica monogénica o Mendeliana que se expresa en la población en al menos 2 fenotipos (por ejemplo metabolizadores rápidos o lentos), donde ninguno de los dos es raro y además ninguno de ellos ocurre con una frecuencia menor del 1-2%.

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POLIMORFISMO GENÉTICO

• Algunos polimorfismos genéticos, pueden tener su principal impacto sobre funciones orgánicas importantes, o bien, pueden constituir factores de riesgo, como es el incremento del riesgo en el desarrollo de ciertos tipos de cáncer, otros polimorfismos funcionan como mecanismos de defensa contra algunas enfermedades infecciosas, como son los casos de la malaria y tuberculosis.

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VÍAS METABÓLICAS

• El hígado, es el principal órgano relacionado con el metabolismo de los fármacos.

•Muchos de ellos (polimorfismos) son los sustratos para las enzimas o bien pueden alterar la actividad de éstas a través de la inducción o inhibición de los sistemas enzimáticos microsomales hepáticos, localizados también en el riñón, pulmón, mucosa intestinal, plasma y tejido nervioso.

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VÍAS METABÓLICAS

• Los cuales (polimorfismos) contienen enzimas metabolizantes de fármacos, conocidas como enzimas del citocromo P450 (CYP), las cuales promueven la eliminación de sustancias liposolubles al ser transformadas en compuestos más polares.

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VÍAS METABÓLICAS

• Las reacciones que sufren los fármacos durante su metabolismo se encuentran divididas en dos fases:

• Las reacciones de fase I, son aquellas en las cuales las enzimas que participan causan un cambio en la molécula del fármaco; por ejemplo reacciones de oxidación, reducción o hidrólisis.

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VÍAS METABÓLICAS

• Las reacciones de fase II, las cuales comprenden todas las enzimas que son transferasas ya que transfieren grupos como sulfatos, glutatión, aminoácidos y metilos a los fármacos que han sido metabolizados por enzimas de fase I.

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VÍAS METABÓLICAS

• Con respecto a la acción de los fármacos y sus respuestas, varias estructuras de naturaleza proteica desempeñan un rol fundamental.

•De ellas por lo menos dos tienen una interrelación directa con las drogas y están determinados genéticamente:• el receptor farmacológico y • las enzimas metabolizantes.

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ENZIMAS METABOLIZANTES N-ACETILTRANSFERASA

• La metabolización de las drogas por el mecanismo de la acetilación tiene una determinación genética.• La acetilación, es un importante mecanismo metabólico por el cual muchas drogas son bio-transformadas, perdiendo su acción farmacológica con formación de un metabolito inactivo de más fácil eliminación.

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• En la acetilación interviene la enzima N-acetiltransferasa, cuya presencia en las células que intervienen tiene una determinación genética. Esto significa que la presencia de esta enzima en mayor o menor cantidad a nivel celular hepático por ejemplo, depende de un gen determinado.

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• Variaciones en la constitución del aparato genético de las personas, en relación con la cantidad de N-acetiltransferasa presente en las células, han determinado que existen individuos que son:• acetiladores rápidos (40-50% de europeos blancos y posiblemente latinoamericanos del sur) y

• acetiladores lentos (10% de los japoneses).

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• Los acetiladores rápidos tienen disponible una mayor cantidad de la enzima metabolizadora en comparación con los acetiladores lentos.

• Esta variación en la rapidez y extensión de la acetilación es una fuente de problemas terapéuticos.

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• Así por ejemplo la administración de una droga que se metaboliza por acetilación, a un acetilador rápido resulta una rápida desaparición de los efectos farmacológicos, una menor respuesta terapéutica y resultados menos satisfactorios en el tratamiento de la enfermedad.

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• Con frecuencia el metabolito acetilado posee mayores acciones tóxicas que la droga original (isoniazida, sulfas, etc).

• Por eso en un acetilador rápido, estos tóxicos pueden ocurrir con mayor incidencia ya que se alcanzan mayores concentraciones del metabolito en menor tiempo.

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• En los acetiladores lentos ocurre lo contrario. Con frecuencia se observan efectos tóxicos de sobredosis con el fármaco administrado por disminución del metabolismo. Sin embargo los efectos terapéuticos son plenos, debiendo disminuirse la dosis frecuentemente.

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• Son numerosas las drogas que se metabolizan por acetilación, pudiendo mencionarse las siguientes de gran uso en terapéutica:• isoniazida, • fenelzina, • hidralazina, • sulfonamidas,• dapsona, • sulfonilureas, etc.

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ENZIMAS METABOLIZANTES METILTRANSFERASAS

•Otras enzimas determinadas genéticamente y que pueden modificar la acción de los fármacos son las metiltransferasas.• Siguiendo el mismo esquema anterior los individuos pueden clasificarse en:•metiladores rápidos,• lentos e• intermedios.

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• Varias enzimas han demostrado la existencia de variaciones individuales determinadas genéticamente, por ejemplo: • la COMT (catecol-o-metiltransferasa);• la TPMT o tiopurinametiltransferasa;• la fenol-O-metiltransferasa;• la tiol-O-metiltransferasa (estudiada en la membrana de los eritrocitos) y• la fenol-sulfo-metil transferasa de las plaquetas.

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• Con respecto a la COMT, el 25% presenta una actividad rápida (metiladores rápidos) y un 50% una actividad intermedia (metabolizadores intermedios). • La respuesta terapéutica a las drogas que se metabolizan por metilación, será sin lugar a dudas, variable en relación a su potencia farmacológica y a la duración de la acción, según la persona sea un metilador rápido, lento o intermedio.

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GRACIAS

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