METABOLISMO DE PROTEÍNAS 1 - U-Cursos
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METABOLISMO DE PROTEÍNAS 1
AM Ronco PhD2012
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FUNCIONES DE LAS PROTEINAS
– Structuras: son importantes en las membranes celulares (como lipoproteinas); hueso y matriz dental; colágeno (piel, hueso, músculo filamentos, uñas, pelo)
– Hormonas: actúan como mesanjeros y reguladores;
– Función Inmune: anticuerpos
– Catálisis :enzimas
– Transporte: proteínas plasmáticas, iones en las membranas
– Expresión génica: activadores, inhibidores
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Cuánta proteína necesitamos?
• En contraste con grasas y glucosa, no existe un almacenamiento importante para los aa; necesitamos consumir proteínas diariamente
•Los requerimientos proteicos dependen de la edad, sexo y actividad.
ALLOWANCE FOR PROTEIN
AGE g/kg g/day
Infants (0-1) ~2.2 6.5-20
Children (1-10) 1.8 - 1.25 20- 38
Teens (11-18) 1.0 - 0.8 45-55
Adults (male) 0.8 56(female) 0.8 44
Pregnant or lactating - 20 - 30% more
Athletes 1.2 -1.7
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Cuánta proteína necesitamos? • Las proteínas difieren en el contenido de aa esenciales
Las proteínas dietarias proveen los aminoácidos que no podemos sintetizar – los aminoácidos “esenciales”. Los aminoácidos “no-esenciales” pueden ser sintetizados endógenamente a partir de intermediarios de la glicolisis o ciclo de los TCA.
EsencialesArginine (solo para niños)HistidineIsoleucineLeucineLysineMethioninePhenylalanineThreonineTryptophanValine
No-esenciales AlanineAsparagineAspartateCysteineGlutamateGlutamineGlycineProlineSerineTyrosine
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Distinción entre aa esenciales y no-esenciales no es absoluta
REQUIREMENTS OF ESSENTIAL AMINO ACIDS(mg/kg/day)
Infant Child Adult
Arginine ? ? ?Histidine 33 ? ?Isoleucine 80 28 12Leucine 135 42 16Lysine 99 44 12Methionine (+cysteine) 49 22 10Phenylalanine (+tyrosine) 141 22 16Threonine 68 28 8Tryptophan 21 4 3Valine 92 25 14
Requiremientos de aa esenciales dependen de la edad.
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Cuánta proteína necesitamos?
REQUERIEMIENTO DE PROTEINA
DE DIFERENTES FUENTES(g/dia para un humano 70 kg)
Meat/fish/eggs/milk
Non-vegetarian
mixed diet
Mixed vegetables
Single vegetable*
~ 20-25
~ 25-30
~ 30-35
up to 75
* Excepto para poroto soya
•Las proteínas difieren en el grado de digestibilidad
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PROTEÍNAS
fuente de N2 en la dieta para síntesis de compuestos nitrogenados
Esqueleto carbonado: Energía
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Un adulto saludable y con dieta adecuada está en BALANCE NITROGENADO:
un estado en el cual la cantidad de N2ingerido es igual al N2 excretado
Este proviene de la proteína ingerida y del
“recambio proteico” normal
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Cuándo se afecta el balance nitrogenado??
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Excreción de N
Proteina dietaria
Pool aminoácidos
Proteinas endógenas
a-cetoácidos, NH3
glucosa, lípidosenergía
Otros compuestos N
urea
RECAMBIO PROTEICO
Digestión y Absorción
RESUMEN del Metabolismo proteico
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Excreción de N
Proteina dietaria
Pool aminoácidos
Proteinas endógenas
a-cetoácidos, NH3
glucosa, lípidosenergía
Otros compuestos N
urea
RECAMBIO PROTEICO
Digestión y Absorción
Destino de la proteína dietaria 1
Síntesis
Degradación
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Digestión y Absorción de proteínas en las células epiteliales
Enzimasdigestivas peptidasas
Gástrico pancreático célula intestinal: enterocito Origen:
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Proteína dietaria : digestión y absorciónaminoácidos
Catabolismo: degradaciónde proteínas
Anabolismo: síntesis de proteínas
Proteína endógena
Recambio Proteico
Pool de aminoácidos
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Pool aminoácidos
Pool aminoácidos
• Síntesis– Proteínas plasmáticas (albúmina) – Compuestos Nitrogenados no-
proteicos (glutation, carnitina, creatina, etc)
– Bases Nitrogenadas (purinas and pirimidinas: DNA y RNA)
•Catabolismo
•Transaminación y deaminacion a ceto-ácidos
•Energía
•Glucosa
•Cuerpos cetónicos
•Colesterol
•Acidos Grasos
• Eliminación de N ( urea y amonio)
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Bien alimentado Ayuno
Captación de glucosa
Síntesis de glicógeno
Síntesis de proteínas
Captación y utilización de ácidos grasos y cuerpos cetónicosDegradación proteica y liberación de aminoácidos
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Proteínas dietarias Proteínas endógenas 70-100 g 35-200 g
Digestión y absorción: sólo 1-2 g de N2 se pierden (equiv a 6-12 g proteína)
POOL DE AMINOÁCIDOSRECAMBIO PROTEICO
(músculo)
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Magnitud del Recambio Proteico en individuo sano de 70 Kg
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Recambio proteico
1.- Normal- Control del crecimiento y metabolismo- Eliminación de proteínas anormales,
errores biosintéticos, mutaciones, daño oxidativo
2. Enfermedades catabólicas- Ayuno, trauma, septicemia, cáncer
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´
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Sistemas Proteolíticos celulares en la degradaciónde proteínas
1.-Lisosomal (PL) - Lento y no selectivo
-Proteasas Lisosomales (catepsinas) tienen Ph acídico
-Proteínas exógenas: endocitosis mediadas por receptor
Partículas proteicas exógenas: pinocitosisfagocitosis
--Proteínas endógenas: microautofagiamacroautofagiaCMA (chaperona)
Heterofagia
Autofagia
Degradación de Proteínas
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Proteínas exógenas
(MVB)
Alimento
Heterofagia
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AUTOFAGIA Mecanismo LAS
LAS:
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Características y Regulación del mecanismo LAS
-Mecanismo prioritario de degradación masiva visceral (hígado)
-Ingesta de alimentos inhibe Proteolisis Lisosomal en hígado y músculo
-Se activa bajo restricción de AA pero requiere horas
-Es regulado por AA e Insulina y Glucagón
Aminoácidos reguladores de autofagia: Leu, Tyr, Pro, Met, Trp, His (hígado) Leu (músculo). La regulación es supresiva o inhibitoria y el mecanismoes por inhibición por feed-back.
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Kadowaki y cols, 2003
Modelo de inhibición de la autofagia por Leucina e Ins en hígado
Kinasa, se inactiva en ayuno
(Receptor Tirosine Kinase)
?
AA reguladores
Sintesis de Proteinas
Proteínas asociadas a la membranadel autofagosoma
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Características y Regulación del mecanismo LAS
-Rol adicional al nutricional: homeostasis celular : previene patologías
relacionadas con la edad, enfermedades neurodegenerativas, defensa
celular, inhibición de tumorigenesis
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Sistemas Proteolíticos celulares en la degradaciónde proteínas
2.-Proteasomal
Rápido y Selectivo, da cuenta de la degradación proteica masiva muscular. Las proteínas sufren recambio (son degradadas y re-sintetizadas) a diferentes velocidades
Qué tipo de proteínas degrada???Proteínas dañadas, normales de vida media corta (proteínas regulatorias), normales de vida media larga (proteínas contráctiles del músculo), proteínas de membrana, etc.
La degradación selectiva de proteínas ocurre en respuesta a señales internas y externas: vida media
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La vida media de las proteinas es muy variable
Regla del extremo NH2: en promedio, la vida media de una proteína se correlaciona con su extremo NH2
Proteinas cuyo 1º aa es Met, Ser, Ala, Thr, Val, o Gly (NH2 libre) tienen vidas medias mayores que 20 h.
Proteinas cuyo 1º aa es Phe, Leu, Asp, Lys, o Arg tienen vidas medias de 3 min o menos.
Las proteinas llamadas PEST ricas en Pro (P), Glu (E), Ser (S), Thr (T), son más rápidamente degradadas que otras
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Proteasoma: complejo proteico grande formado por estructuras con muchas subunidades en forma de cilindros con un core central que está en el núcleo y citosol de células eucarióticas
Core centralo catalítico:Proteasoma 20S
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El proteasoma 20S (core catalítico)
El complejo core 20S del proteasoma encierra una cavidad con 3 compartimentos unidos por un pasadizo estrecho. Tiene 3 actividades catalíticas: tipo quimiotripsina, tipo tripsina e hidrolizante del enlace peptídico
Funciones del Proteosoma 20S:
En las células jóvenes y sanas permite eliminar rápidamente las proteínas moderadamente oxidadas y dañadas de una manera independiente de ATP. Degrada sólo proteínas no plegadas
Proteínas muy oxidadas son sustratos pobres para este proteosoma, resistiendo la degradación.
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El proteasoma 20S se puede asociar con diferentes subunidades reguladoras
Proteasoma 20 S + 2 subunidades reguladoras 11 S: inmunoproteasomaProteasoma 20 S + 2 subunidades reguladoras 19S : proteasoma 26SProteasoma 20 S + 1 subunidad 11 S + 1 subunidad 19S: proteasoma híbrido
11S 19S
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Funciones del inmunoproteasomaEs inducible. Rol en la función inmune: es efectivo en la generación de péptidos inmunogénicos para la presentación del complejo mayor de histocompatibilidad. Permite que proteinas y péptidos pequeños, no marcados entren al complejo core. Esto no requiere hidrólisis de ATP.
20 S Proteasome (yeast), with
11S Regulator (Trypanosome)
two views
PDB 1FNT
Inmunoproteasoma
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Funciones del Proteasoma 26S:
A diferencia del 20S, reconoce solo proteinas marcadas, las despliega, remueve la “marca” y provee un pasadizo para que las proteínas entren al complejo core. Puede degradar proteínas nativas (plegadas). Requiere ATP
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Ubiquitina: proteína con 76 aminoácidos
¿ Cómo se marcan las proteínas para que sean sustrato del proteasoma 26S????
Las proteínas se marcan con 4-6 residuos de ubiquitina
Los residuos se unen por el carboxilo terminal al grupo NH2 de la proteína que se quieremarcar (preferentemente en Lys)
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Mecanismo de ubiquitinilación
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![Page 41: METABOLISMO DE PROTEÍNAS 1 - U-Cursos](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022022217/6213e69770f33d7b3158b815/html5/thumbnails/41.jpg)
http://www.nature.com/nrm/journal/v2/n3/animation/nrm0301_179a_swf_MEDIA1.html
Proteasoma
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Acumulación proteínas oxidadas: enfermedades neurodegenerativas:
enfermedad de Alzheimer, distrofia muscular, cataratas, enfermedad de Parkinson
edad: carbonilos en cerebro humano, lentes oculares, eritrocitos Oxidación de proteínas Eliminación proteínas
oxidadas
Acumulación
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En las células jóvenes hay proteínas moderadamente oxidadas: ( )las que son rápidamente seleccionadas por el proteasoma 20S y degradadas.Hay pocas proteínas severamente oxidadas ( )También hay proteínas intactas ( ) que por el recambio normal son ubiquitiniladas y degradadas por el proteasoma 26S
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Los radicales libres generados por la mitocondria aumentan con la edad generando mayor oxidación de proteínas (mayor grado y mayor número). El proteasoma 26S es inhibido poroxidación al igual que las proteínas encargadas de la ubiquitinilación. Se inhibe tanto 20S
como 26S, lo que hace que se formen agregados proteicos ( ). Estos agregados le confieren autofluorescencia a las células envejecidas contribuyendoa la disfunción celular y senescencia
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![Page 46: METABOLISMO DE PROTEÍNAS 1 - U-Cursos](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022022217/6213e69770f33d7b3158b815/html5/thumbnails/46.jpg)
Teoría eje lisosomal-mitocondrial
Inhibicióndel proteasoma
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Condiciones fisiológicas que regulan la degradación proteica muscular por el mecanismo UP
Desórdenes del apetito Defectos del túbulo renalUremia crónica y aguda Enf. neuromuscularesDiabetes Mellitus QuemadurasSepsis SIDACaquexia cancerosa Síndrome de CushingCancer Deficiencia de nutrientes
Hipotiroidismo Hipopituitarismo
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Regulación del sistema UP
1. Aumento Glucocorticoides
Acidosis
2. Insulina circulante: I e IGF-1 actúan regulandoniveles de mRNA para enzimas de la vía
3. Niveles hormona tiroídea
Evidencias de la regulación del sistema UP
mRNA de los componentes de la vía
Cantidad de proteína conjugada con ubiquitina en músculo de animales ayunados
Degradación proteica al inhibir la actividad proteasoma
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Modelo de regulación de proteolisis bajo deficiencia de AA
La ausencia de AA activa al sistema UP que mantiene el pool de AA.Los AA liberados se unen al tRNA y están listos para incorporarse a la síntesis de proteínas. Si la deficiencia de AA persiste, se activa el mecanismo LAS
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Sistemas Proteolíticos celulares en la degradación de proteínas
3.- Citosólico activado por Ca2+ (calpaínas):
Importante en la injuria celular, necrosis y autolisis independiente de ATP
Numerosas otras proteasas en la célula - ej. proteasas citoplasmáticas requeridas para apoptosis (caspasas).
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Modelo de atrofia muscular en caquexia
Deficiencia de IIR
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Son importante las proteínas desde el punto de vista energético???
-Cuando el aporte de CH y lípidos está disminuido-Cuando proteínas están en exceso
aa glucogénicos Glucosaaa cetogénicos AG cetoácidos
Tejido Adiposo TG (si ingesta de CH y Lípidoses adecuada)
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Metabolismo de aminoácidos
Excreción de N
Proteína dietaria
Pool de aminoácidos
proteinas endógenas
a-cetoácidos, NH3
glucosa, lípidosenergía
otros compuestos N
urea
Destino del esqueleto carbonado
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Destino del esqueleto carbonado de los aminoácidos
Todos los aminoácidos pueden ser degradados por los humanos.“Glucogénicos” ( o “glicogénicos”) si los productos pueden entrar a la vía gluconeogénica“Cetogénicos” si los productos son intermediarios del metabolismo de lípidos o cuerpos cetónicos.
Glycogenic Ketogenic Both glycogenic and ketogenic
AlanineArginineaspartic acidasparaginecysteineglutamic acidglutamine
GlycineHistidineMethionineProlineSerineThreonineValine
LeucineLysine
IsoleucinePhenylalanineTyrosineTryptophan
Glucogénicos Cetogénicos Glucogénicosy cetogénicos
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Metabolismo de Aminoácidos glucogénicos
Los aminoácidos que son convertidos en intermediarios del ciclo de los TCA pueden convertirse en glucosa por gluconeogenesis en hígado
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La degradación de fenilalanina es un ejemplo de cómo un aminoácido puede dar origen tanto a lípidos como glucosa
Aminoácidos cetogénicos
Leucinetransaminase-ketocaproate acetoacetate6 steps
Lysine -aminoadipicsemialdehyde
2 steps 6 steps -hydroxybutyrylCoA
acetoacetate lipids
Aminoácidos glucogénicos y cetogénicos
TCA cycle,
Fenilalaninetetrahydrobiopterin
tirosine p-hydroxyfenilpiruvato homogentisic acids
maleyl-acetoacetatefumaryl-acetoacetatefumarato + acetoacetato
lipidsgluconeogenesis
tetrahydrobiopterin
Leucina
Lisinaacetoacetato LIPIDOS
Fenilalanina
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Biosíntesis e interconversión de aminoácidos
Reacciones de Transaminación
• Reacción metabólica central que permite transferir un grupo NH2 a un cetoácido para generar otro amino ácido.
• Catalizado por una familia de transaminasas (aminotransferasas).
La reacción general es:
a-aminoácido 1 + a-cetoácido 2 a-cetoácido 1 + a-aminoácido 2
Reacciones más comunes de los aminoácidos
Excepto: treo y lis
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Transaminasas
aa1 ca2
aa2ca1
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Transaminasas usan Piridoxal Fosfato como cofactor
Forma activa de la Vitamina B-6
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Transaminasa glutámico-pirúvicoDegradación de ala: pir E o glucosa.Para eliminar grupo amino ya que no puede entrar desde ala al ciclo de la urea
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Transaminación de la valina: valina puede formarse a partir de -cetoisovalerato cuando es administrado terapéuticamente
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Reacciones de aminación y deaminación:
N del NH4+ se incorpora a un cetoácido, o se libera de un
aa.
- cetoácido 1 + NH4+ -aminoácido 1
Ej: glutamato deshidrogenasa:
Enzima alostérica, reversible in vitro que al liberar NH4+
produce NADH (energía)
aminación
deaminación
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Reacción de deaminación: la glutamato deshidrogenasaEnzima alostérica, reversible in vitro que al liberar NH4
+ produce NADH(energía)In vivo: formación de amonio
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Regulación alostérica de la glutamato deshidrogenasa
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Rol del glutamato en la síntesis, degradación e interconversión de aminoácidosglutamina : transportador de grupos amino constituye el 50% de los aa circulantes
(tóxico), es absorbido y transportado al hígado
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Reacción catalizada por la glutamina sintetasa
Transportador y almacenador de NH4+
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Reacción catalizada por la glutaminasa
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Reacciones de Decarboxilación: eliminación de CO2
Ej: glutamato decarboxilasa dependientes de piridoxal fosfato
Reacciones de Oxidación: reacciones de deaminación pero que
no producen NADH y ATP
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Vías más importantes del transporte de N2entre órganos a partir de la proteolisis muscular
•Músculo es el órgano que más contribuye a eliminar nitrógeno.
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En ayuno: Ciclo de la Alanina:Aporta esqueleto carbonadopara gluconeogénesis en hígado
![Page 71: METABOLISMO DE PROTEÍNAS 1 - U-Cursos](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022022217/6213e69770f33d7b3158b815/html5/thumbnails/71.jpg)
Excreción de Nitrógeno
proteína dietaria
aminoácidos
proteinas endógenas
a-cetoácidos, NH3
glucosa, lípidosenergía
otros compuestos del N
urea
Metabolismo de Proteínas y aminoácidos
Salida de Nitrógeno
![Page 72: METABOLISMO DE PROTEÍNAS 1 - U-Cursos](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022022217/6213e69770f33d7b3158b815/html5/thumbnails/72.jpg)
UREAno es tóxico, soluble y fácilmente excretado
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![Page 74: METABOLISMO DE PROTEÍNAS 1 - U-Cursos](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022022217/6213e69770f33d7b3158b815/html5/thumbnails/74.jpg)
Síntesis de carbamilfosfato y entrada al ciclo de la úrea
(Matriz mitocondrial)
Carbamil-sintetasa
![Page 75: METABOLISMO DE PROTEÍNAS 1 - U-Cursos](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022022217/6213e69770f33d7b3158b815/html5/thumbnails/75.jpg)
Ciclo de la úrea
Mitocondria
TCA
Ocurre en el hígado 5 enzimas:2 en mitocondria 3 en citosol.Los sustratos se van traspasando
![Page 76: METABOLISMO DE PROTEÍNAS 1 - U-Cursos](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022022217/6213e69770f33d7b3158b815/html5/thumbnails/76.jpg)
Regulación del ciclo de la urea
• A nivel de la transcripción: elevada cuando la ingesta proteica es elevada, cuando la ingesta es mínima se reduce 10 veces.
• Control de la 1ª enzima (carbamil sintetasa) es por efecto alostérico:N-acetilglutamato. La N-acetilglutamato sintetasa (mitocondrial ) es
activada por arginina.
Carbamoyl phosphate
N-acetyl glutamatesynthetase
La actividad de las enzimas del ciclo se regulan de acuerdo a las necesidades.
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Alteraciones en el funcionamiento del ciclo de la urea
En ciertos desórdenes genéticos causados por mutaciones en los genes de las enzimas del ciclo.
Una de las más severas: Coma hiperamonémico neonatal: retardo mental.
En falla hepática tb se produce mal funcionamiento del ciclo de la urea (no-genético).
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Si el ciclo de la urea funciona mal...
• Amoníaco (o NH4+ ) se acumula en el plasma y tejidos, incluyendo
cerebro. Las consecuencias clínicas incluyen vómitos, somnolencia, coma y muerte.
• Causas de cuadro clínico: se barajan 2 hipótesis (no exclusivas):
• Depleción de a-cetoglutarato: en presencia de NH4+, a-
cetoglutarato es convertido a glutamato por la glutamato dehidrogenasa. Causa una disminución del ciclo de los TCA y por lo tanto de la fosforilación oxidativa, de los cuales las neuronas son dependientes.
•Toxicidad de glutamina. Se acumulan los niveles de glutamina en astrocitos, que tienen potente glutamina sintetasa. La presión osmótica circulante causa hinchazón y edema.
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Manejo de los defectos del ciclo de la urea
Terapia basada en:
a.- limitar la ingesta proteica y formación de amonio:reemplazo por cetoácidos
b.- remover el exceso de amonio: la fuente bacteriana deamonio intestinal se puede reducir con compuestos que
acidifican el colon (levulosa). Tb tratamiento con antibióticos que eliminan bacterias
c.- reemplazar los intermediarios que faltan del ciclo de la urea
d- usar drogas para crear vías alternativas de excreción de N (fenilbutirato, benzoate)
![Page 80: METABOLISMO DE PROTEÍNAS 1 - U-Cursos](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022022217/6213e69770f33d7b3158b815/html5/thumbnails/80.jpg)