METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS - iqb.fcien.edu.uyiqb.fcien.edu.uy/pdf/xenobi%F3ticos2004.pdf ·...
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METABOLISMO DE
XENOBIÓTICOS
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XENOBIÓTICOS• Definición y origen del término
• Importancia farmacológica, toxicológica y terapéutica
• Interferencia con la comunicación celular
• Pueden excretarse con o sin modificaciones
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METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS
• OBJETIVO: FAVORECER LA EXCRECIÓN
• PARTICIPAN MÁS DE 30 ENZIMAS
• ÓRGANOS INVOLUCRADOS: HÍGADO Y RIÑÓN
• PRESENTA DOS FASES
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• FASE I : AUMENTA LA POLARIDAD MEDIANTE TRANSFORMACIÓN QUÍMICA
• FASE II : AUMENTA POLARIDAD MEDIANTE CONJUGACIÓN CON MOLÉCULAS POLARES O METILACIÓN
• AMBAS OCURREN PRINCIPALMENTE EN EL HÍGADO
• PUEDEN ACTUAR EN FORMA INDEPENDIENTE O NO
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FASE I
• Aumenta la solubilidad del compuesto por diferentes reacciones
• Puede :– Activar : el xenobiótico será un procarcinógeno
o prodroga– Disminuir actividad– Aumentar actividad (benzopireno)– Inactivar
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FASE IEJEMPLO : Aflatoxina B1
– Producida por A.flavus
– Presente en maní contaminado
– Su acción carcinógena se debe a su metabolización a nivel del hígado donde se puede hidroxilar o epoxidar
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FASE IReacciones principales
REACCIÓN ENZIMA SUSTRATO TIPOCitocromo P450 tolueno
OXIDACIÓN Alcohol deshodrogenasa etanolMonooxigenasa con flavina dimetilanilina
REDUCCION Cetona reductasa Metirapona
HIDRATACIÓN Epóxido hidrolasa benzopireno
HIDRÓLISIS Esterasa procaína
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CITOCROMO P450
• Es la principal enzima que actúa en FASE I
• Constituye una superfamilia de hemoproteínas
• Formando parte de retículo endoplasmático en fracción microsomal:
SISTEMA MICROSOMAL HEPÁTICO
FASE I
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CITOCROMO P450
SUSTRATOS
XENOBIÓTICOS FISIOLÓGICOSAntibióticos AcetonaAnestésicos EsteroidesAlcoholes EicosanoidesPesticidas Ácidos grasosAntioxidantes Hidroperóxidos lipídicosSolventes Retinoides
FASE I
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CITOCROMO P450
XENOBIÓTICOS
REACCIÓN EJEMPLOS
Hidroxilación de alifáticos pentobarbitalHidroxilación de aromáticos acetanilidaEpoxidación bencenoDesalquilación aminopirinaDesaminación oxidativa anfetaminasOxidación de S y N clorpromacinaDeshalogenación halotanoOxidación de alcohol etanol
FASE I
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CITOCROMO P450
REACCIÓN GLOBAL
RH + O2 + NADPH + H+ ROH + H2O + NADP+
Monooxigenasas u oxidasas de función mixta
FASE I
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CITOCROMO P450
Hemo hexacoordinado
FASE I
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CITOCROMO P450
• NOMENCLATURACYP2D61º número = familialetra = subfamilia2º número = citocromo particular
Homología dentro de la familia : 40 %Homología dentro de la sub-familia : 55 %
FASE I
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CITOCROMO P450Inducción
• La inducción de los diferentes CYP ocurre en varios niveles:– Nivel transcripcional– Procesamiento– Estabilización del ARNm– Traducción– Estabilización enzimática
FASE I
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NIVELES DE INDUCCIÓN
FASE I
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• El grado de respuesta entre los distintos individuos a un xenobiótico está en relación directa con el polimorfismo de los CYP
• La inducción tiene implicancias clínicas importantes debido a la interacción que se puede generar
CITOCROMO P450Inducción
FASE I
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CITOCROMO P450Inducción
Ejemplo : FENOBARBITAL
No se han identificado receptores para él pero sí una zona de regulación en extremo 5’
Produce aumento en la transcripción de varios CYP (2B2 y 3A1)
El AMPc modula negativamente la expresión de éstos genes
FASE I
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CITOCROMO P450Interferencia
• La presencia de una droga y su producto de metabolización puede afectar la acción de otra droga antes, durante o luego de su administración
FASE I
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CITOCROMO P450Interferencia
Ejemplo : ETANOL - CIGARRILLO
El consumo de etanol induce la síntesis de CYP2E1Este CYP es responsable de la metabolización de ciertos compuestos presentes en el huno de tabaco a carcinógenos
RESULTADO : Riesgo potenciado de carcinogénesis
FASE I
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FASE IIReacciones de conjugación
ENZIMA SUSTRATO TIPOUDP-glucuronil transferasa AcetaminofenoSulfotransferasa β-naftolN-acetiltransferasa SulfanilamidaMetiltransferasa TiouraciloGSH transferasa Acetaminofeno
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FASE IIGlucuronidación
• Dador de grupo glucuronilo : ácido UDP - glucurónico
• Similar a conjugación de bilirrubina
• Variedad de glucuronil transferasas en RE y citosol
• Variedad de xenobióticos eliminados por esta vía:fenol, anilina, esteroides, ácido benzoico
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FASE IIGlucuronidación
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FASE IISulfatación
• El dador de sulfatos es el PAPS:adenosin 3’ fosfato 5 `fosfosulfato
Sustratos:alcoholes y fenoles
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FASE IIConjugación con glutatión
• GSH : γ glutamil cisteinil glicina• Glutatión - S- transferasa :
R + GSH RSG• La enzima está presente en grandes
cantidades en el hígado • En otros tejidos se encuentra en menor
proporción
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FASE IIConjugación con glutatión
• Las diferentes glutatión transferasas presentan especificidad de sustrato
• Importante línea de defensa
• Luego de la unión a GSH el xenobiótico sufre modificaciones:Se pierden Gly y Glu y se agrega un acetilo (donado por acetilCoA) Se excreta como ácido mercaptúrico (L-acetilcisteína)
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FASE II
• ACETILACIÓN– El dador de acetilo es acetilCoA– Participan acetiltransferasas de varios tejidos– Presentan respuesta variada (polimorfismo)
• METILACIÓN– El dador de metilos es SAM– Participan metiltransferasas
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• El metabolismo que genera compuestos tóxicos no implica el desarrollo de un estado patológico
• El desarrollo de un estado patológico es multifactorial:– sistema inmunológico– estado nutricional– tipo de dieta– factores ambientales– predisposición genética– edad y sexo
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EFECTOS DE LOS XENOBIÓTICOS
• Pueden actuar a varios niveles:
– produciendo citotoxicidad a nivel de proteínas clave en el metabolismo celular
– Afectando antigenicidad de proteínas, actúa como hapteno
– A nivel del ADN : carcinogénesis química
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EPÓXIDO HIDROLASA
Acción protectora
• Hidroliza epóxidos originados por acción de monooxigenasas
• Éstos en general son procarinógenos
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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
• Bioquímica - Devlin• Illustrated biochemistry - Harper• Journal of biological chemistry - Vol.266, Nº21,
pp: 13469-13472, 1991• Biochemistry - Matthews