Metabolitos secundarios (1)

91
UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA METABO LITOS SECUNDA RIOS Profesor Edison Javier Osorio Durango. QF., MSc., PhD. Facultad de Química Farmacéutica. Universidad de Antioquia. Julio de 2009

Transcript of Metabolitos secundarios (1)

Page 1: Metabolitos secundarios (1)

UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA

METABOLITOS SECUNDA RIOS

Profesor Edison Javier Osorio Durango. QF., MSc., PhD.

Facultad de Química Farmacéutica. Universidad de Antioquia.

Julio de 2009

Page 2: Metabolitos secundarios (1)

METABOLITOS SECUNDARIOS

1. Introducción Un aspecto metabólico que distingue el reino animal del vegetal es la capacidad de las plantas y los hongos para producir sustancias que no son esenciales para su supervivencia. A esas sustancias se les denomina metabolitos secundarios. Estas sustancias no parecen participar directamente en el crecimiento o desarrollo ni tampoco son necesarias para que un organismo pueda existir como tal. Simplemente aportan a la especie que las produce una ventaja para responder a estímulos del entorno. Los animales superiores raramente producen metabolitos secundarios, si acaso pueden ser encontrados ocasionalmente en insectos y otros invertebrados. Los principales metabolitos secundarios se pueden clasificar en tres grupos diferentes: los compuestos fenólicos, los terpenoides (o isoprenoides) y los alcaloides. Los aproximadamente 8.000 compuestos fenólicos provienen de las llamadas vías biosintéticas del shikimato o del acetato/malonato. Los terpenoides derivan del isopentenil difosfato (IPP) por medio de la ruta del acido mevalónico (se conocen unos 25.000). Mientras que los alcaloides contienen uno o más átomos de nitrógeno y derivan principalmente de aminoácidos, de ellos se conocen unos 12.000. Así pues, en el conjunto de las especies vegetales, se pueden diferenciar tres rutas biosintéticas que dan lugar a los metabolitos secundarios: • Ruta del ácido shikímico • Ruta del acetato-malonato (ruta de los policétidos) • Ruta del acido mevalónico (ruta de la condensación isoprénica). Hay metabolitos secundarios que proceden de una ruta biosintética y los hay que proceden incluso de varias. A continuación se indica la ruta biosintética que da lugar a los principales metabolitos secundarios: Compuestos fenólicos: Ácidos fenólicos. Cumarinas y lignanos. Flavonoides. Taninos. Antraquinonas.

Ruta del ácido shikímico. Ruta del ácido shikímico. Ruta del ácido shikímico y ruta del acetato-malonato. Ruta del ácido shikímico y ruta del acetato-malonato. Ruta del acetato-malonato.

Los isoprenoides: Esteroides Terpenos

Ruta del ácido mevalónico. Ruta del acido mevalonico.

Alcaloides Ruta del ácido shikímico y ruta del ácido mevalónico. A continuación se hablará de cada uno de estos compuestos por separado.

Page 3: Metabolitos secundarios (1)

2. Compuestos fenólicos Estos compuestos, uno de los grupos fitoquímicos mas ampliamente distribuido, son de considerable importancia, tanto estructural como funcional, para los organismos vivos, ya que realizan un amplio abanico de funciones biológicas (Balasundram et al., 2006). Además, se han asociado con los beneficios sobre la salud derivados del consumo de altos niveles de frutas y vegetales (Parr & Bolwell, 2000). Los efectos benéficos han sido atribuidos a su actividad antioxidante (Heim et al., 2002). Estructuralmente, los compuestos fenólicos están conformados por estructuras aromáticas con uno o varios sustituyentes hidroxilos, presentando un rango que va desde simples moléculas fenólicas hasta compuestos altamente polimerizados (Bravo, 1998). A pesar de su diversidad estructural, este grupo de compuestos es frecuentemente referido como polifenoles. La mayoría de los compuestos fenólicos están conjugados con mono y polisacáridos, unidos a uno o más grupos fenólicos. También pueden presentarse como derivados funcionales de ester y metil-ester (Balasundram et al., 2006). De tal diversidad estructural resulta un amplio rango de compuestos fenólicos, que pueden ser categorizados en varias clases, tal como se muestra en la tabla siguiente (Balasundram et al., 2006). De estos, los derivados de ácidos benzoicos e hidroxicinámicos, así como los taninos, son considerados como los compuestos fenólicos dietarios más abundantes (King & Young, 1999). Tabla 1. Clases de compuestos fenólicos en plantas.

Clase Estructura

Fenoles simples, benzoquinonas. C6

Ácidos benzoicos. C6 – C1

Acetofenonas, ácidos fenilacéticos. C6 – C2

Ácidos cinámicos, derivados fenilpropanos. C6 – C3

Naftoquinonas. C6 – C4

Xantonas. C6 – C1 - C6

Estilbenos, antraquinonas. C6 – C2 – C6

Flavonoides, isoflavonoides. C6 – C3 - C6

Lignanos, neolignanos. (C6 – C3)2

Biflavonoides. (C6 – C3 - C6)2

Ligninas. (C6 – C3)n

Taninos condensados (proantocianidinas). (C6 – C3 - C6)n

Page 4: Metabolitos secundarios (1)

COOH

OH

OHHO

Se observa que los compuestos fenólicos constituyen un grupo muy numeroso de metabolitos secundarios los cuales derivan fundamentalmente de varias rutas biosintéticas. Entre ellas tenemos la ruta del Ácido shikímico. Este compuesto se aisló inicialmente en 1885 de la planta asiática "Shikimi-Noki" Illicium sp. (Illiciaceae) y es reconocido como el compuesto punto de partida para un vasto número de sustancias naturales. Su existencia como un discreto constituyente vegetal, ha sido observada en años recientes, pero no hay duda de que es el metabolito universal de las plantas superiores y de muchas clases de organismos no mamíferos. Los aminoácidos fenilalanina y tirosina, se sintetizan por reacciones posteriores del ácido shikímico con el ácido fosfoenolpirúvico (PEP), seguida de las transformaciones que se muestran en el esquema siguiente, vía del ácido corísmico como intermediario del ácido prefénico para luego formar el fenilpirúvico. En microorganismos y plantas, estos aminoácidos, se forman separadamente a partir del ácido prefénico. Los ácidos prefénico, fenilpirúvico y el p-hidroxifenilpirúvico son los precursores de fenilalanina y tirosina, estos aminoácidos son los constituyentes universales de proteínas y es punto de partida de la secuencia biosintética que lleva a los llamados compuestos fenilpropanoides (C6-C3). La ruta principal para la producción de los ácidos cinámico a partir de fenilalanina o tirosina, se reveló cuando se encontró que los tejidos vegetales contienen sistemas enzimáticos capaces de catalizar la remoción de amoníaco de estos aminoácidos:

Ácido shikímico

Page 5: Metabolitos secundarios (1)

COOH

NH2

COOH

OH

OHHO

NH2

COOH

R

COOH

R

COOH

Las evidencias experimentales muestran al parecer que la enzima fenilalanina amonio liasa (PAL) se encuentra ampliamente distribuida en los vegetales, mientras que la tirosina amonio liasa (TAL) se encuentra principalmente en ciertas gramíneas. Estas enzimas son esteroespecíficas ya que son capaces de desaminar los L-aminoácidos pero no los D-aminoácidos. Los ácidos cinámicos producidos por acción de los aminoliasas, constituyen el punto de partida para una cantidad enorme de procesos metabólicos secundarios. Entonces, podríamos afirmar que el ácido shikímico vía ácido cinámico, es el precursor de la mayoría de constituyentes vegetales que contienen anillos aromáticos; dando un patrón de oxigenación en el anillo aromático claro, que permite reconocer los compuestos derivados de este; así, en compuestos aromáticos derivados del ácido shikímico, las posiciones oxigenadas son de tipo catecol (orto) o pirogalol (diorto), y en el caso de los fenoles monooxigenados son generalmente p-hidroxi-compuestos. Proceden de la ruta del shikímico los fenoles simples, los ácidos fenólicos, las cumarinas, los lignanos, los flavonoides y antocianos, y los taninos.

Ácido shikímico Fenilalanina Ácido cinámico

Fenilpropanoides: fenoles simples y ácidos fenólicos, fenilpropanos.

Cumarinas y lignanos

Flavonoides y antocianos

Taninos condensados

R = H, Fenilalanina R = OH, Tirosina

R = H, Ácido cinámico R = OH, Ácido p-cumárico

- NH3 PAL o TAL

Page 6: Metabolitos secundarios (1)

COOH

OH

OHHO

1

34

5

2.1. Los fenilpropanos (Compuestos C6C3) Los fenilpropanos son los productos naturales más simples derivados del ácido shikímico y consisten de un anillo aromático con una cadena de tres átomos de carbono insaturada. Estos compuestos son biosintetizados por la oxidación de la fenilalanina por la enzima PAL, lo cual resulta en la formación del ácido cinámico. El acido cinámico puede entonces sufrir un número de reacciones elaboradas para generar muchos de los fenilpropanos. La importancia fundamental de la secuencia de reacciones ácido shikímico → ácido prefénico → fenilalanina (o tirosina) → ácidos cinámicos, y la amplia distribución natural de los ácidos cinámicos y sus productos de biodegradación, lleva a la conclusión de que muchos compuestos naturales que contienen cadenas laterales de 3 átomos de carbono ligados a núcleos fenólicos, son productos de reducciones biológicas de los ácidos cinámicos; la naturaleza ofrece muchos ejemplos de casi todos los niveles de oxidación de la cadena lateral de estos compuestos. Figura. Formación de fenilpropanos a partir de fenilalanina y tirosina. Una característica estructural general, en este tipo de sustancias es la presencia frecuente de funciones oxigenadas en posiciones 4, 3 y 4, 4 y 5 y 3, 4 y 5, que son las mismas posiciones oxigenadas presentes en el ácido Shikímico.

Page 7: Metabolitos secundarios (1)

OH

OCH3

OH

OCH3 OCH3O

O

O

O

CH2OH

NO2

NHCOCHCl2HO

El acido cinámico también puede ser reducido al correspondiente aldehído, cinamaldehído, el cual es el constituyente principal del aceite esencial de la corteza de canela (Cinnamomum zeylanicum, Lauraceae), y utilizado como especia y saborizante. Las hojas del Cinnamomum también tienen eugenol, el principal constituyente del aceite esencial de los clavos de olor derivados a partir de Syzygium aromaticum (Myrtaceae). El aceite de clavo fue utilizado como un anestésico y antiséptico dental, ambas propiedades debidas al eugenol. Hoy en día, el aceite es todavía utilizado para el tratamiento a corto plazo del dolor dental. Estos fenilpropanos pueden tener muchos grupos funcionales (por ejemplo: OCH3, O-CH2-O-, OH) y el doble enlace puede estar en diferentes posiciones en la cadena lateral C3 (ejemplo: eugenol versus anetol). Estos compuestos son comunes en plantas aromáticas, además presentan actividades frente a hongos y bacterias. Algunos miembros de esta clase también pueden causar inflamación.

NH2

COOH COOH COH

La miristicina es un componente de la nuez moscada (Myristica fragrans, Myristicaceae), y es considerada por ser el componente alucinógeno cuando la especie es ingerida en grandes cantidades. Este fenilpropano es muy lipofílico debido a la presencia de los grupos metilendioxo y metoxilo y se ha propuesto que in vivo el doble enlace del compuesto es aminado (un grupo amino es adicionado), resultando en la formación de un compuesto tipo anfetamina. Sin embargo, altas dosis pueden ser fatales y la ingestión de grandes cantidades de nuez moscada debería ser evitada. El safrol, y particularmente el trans-anetol, son los componentes principales del aceite esencial del anís (Pimpinella anisum, Apiaceae), del anís estrellado (Illicium verum, Illiciaceae) y del hinojo (Foeniculum vulgare, Apiaceae). Entre los derivados de los ácidos cinámicos, se encuentra el cloranfenicol (cloromicetina), agente bacteriostático de amplio espectro, inicialmente aislado de cultivos de Streptomyces venezuelae, se sintetiza a partir de la tirosina por medio de una aminación produciendo la p-aminofenilalanina (L-APA), que luego de una serie de reacciones produce el cloranfenicol.

- NH3

PAL

reducción

Fenilalanina Acido cinámico Cinamaldehido

Eugenol Anetol Miristicina Safrol Cloranfenicol

Page 8: Metabolitos secundarios (1)

O COOH

O

O

OH

HO

HO

O

HO

OH

OH

HO

HO

O

OH

O

OH

COOHHO

HO

HO

O

O COOHOH

OH

CH2 CH3 CH3

O

Actualmente es sintetizado en forma de ésteres (succinato y palmitato); activo frente a bacterias gram-positivas y gram-negativas, incluyendo anaerobios, clamidias y ricketsias. Exhibe actividad bactericida frente a Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis. Por sus efectos secundarios, actualmente no se considera antibiótico de primera elección. Los derivados del acido cinámico se pueden encontrar en forma libre, tal y como lo muestra los ejemplos anteriores, sin embargo, también se pueden encontrar en la naturaleza formando ésteres con el ácido quínico (ejemplo: ácido clorogénico y cinarina), formando ésteres por unión a otro ácido fenólico, formando un dépsido (ejemplo: ácido rosmarínico), o unidos a azucares (heterósidos). Compuestos C6C2: Una clase de compuestos C6C2 que provienen de compuestos C6C3 por un proceso de descarboxilación, estos compuestos son derivados tipo acetofenona, estilbenos y fenil etanoides:

Cinarina

Ácido clorogénico

Ácido rosmarínico

Estilbeno Feniletanolide Acetofenona

Page 9: Metabolitos secundarios (1)

Compuestos C6C1: A partir de los ácidos cinámicos las plantas pueden generar compuestos aromáticos C6C1, formando inicialmente el éster de la coenzima A del ácido cinámico, el cual puede sufrir degradación de la cadena lateral, mediante un proceso enzimático similar a la β oxidación de los ácidos grasos. El esquema de este proceso es e1 descrito a continuación: E1 derivado del ácido benzoico así originado, puede descarboxilarse para generar compuestos C6, o sufrir una o varias etapas de reducción para generar derivados tipo benzaldehído, alcohol bencílico y compuestos derivados del tolueno.

COOH COH

R R

CH2OH

R

CH3

R

2 H 2 H 2 H

Derivados del ácido benzoico

Derivados del benzaldehído

Derivados tipo alcohol bencílico

Derivados tipo tolueno

- CO2

Compuestos C6 Bencenoides

COOH

OH

COOH

OH

OHHO

COH

O-Glucosa

OCH3

Ácido salicílico

Ácido gálico

Vainillósido

COH

OH

OCH3

Vainillina

hidrolisis

CH2OH

O-Glucosa

Salicósido

CH2OH

OH

Alcohol salicílico

OH

O-Glucosa

hidrolisis

OH

OH

Hidroquinona

Arbutósido

Page 10: Metabolitos secundarios (1)

A B

Los fenoles sencillos o compuestos C6, son poco frecuentes en la naturaleza y están en la planta en forma de heterósidos. Los más comunes son la arbutina (el β-D-glucopiranósido de la hidroquinona) y su éter metílico. La arbutina es derivada de la ruta del ácido shikímico→fenilalanina; esto se comprobó por experimentos en los cuales se administró fenilalanina, ácido cinámico, tirosina y ácido shikímico marcados con 14C, a hojas de Pera, Pyrus communis (Rosaceae), demostrando que la arbutina era originada a partir de estos precursores ya que efectivamente se aisló arbutina radiactiva. Estos resultados y la posterior demostración experimental de la formación de arbutina a partir de fenilalanina marcada en Grenvillea robusta (Proteaceae) confirmaron este hallazgo. La arbutina, denominado también arbutósido, se encuentra en las hojas de gayuba (Arctostaphylos uva-ursi, Ericaceae) y por hidrólisis produce hidroquinona y glucosa. La gayuba es un pequeño arbusto perenne de montaña, localizado en centro y norte de Europa y en Norteamérica. El extracto acuoso de las hojas secas de Gayuba, es tradicionalmente utilizado para el tratamiento de infecciones en las vías urinarias. La gayuba es diurética y astringente, durante la excreción ejerce una acción antiséptica sobre las vías urinarias, en forma tópica se usa para quitar manchas de la piel. Por su parte, el vainillósido se obtiene de los frutos de la vainilla (Vanilla fragans y Vanilla planifolia, Orchidaceae). Concretamente, la vainilla esta constituida por los frutos inmaduros, curados y desarrollados, y es cultivada en México y en algunas islas del pacifico. La vainilla verde contiene heterósidos principalmente glucovanillina o vainillósido y alcohol glucovanillico. Durante el curado, estos compuestos sufren oxidación e hidrólisis, es así como a partir del vainillósido se produce glucosa y vainillina, esta ultima utilizada ampliamente como aromatizante. Otros constituyentes son anisaldehído y piperonal. Por otro lado, el salicósido se encuentra en la corteza del sauce (Salix alba, Salicaceae). Cuando se hidroliza el salicósido libera alcohol salicílico y glucosa. El sauce es utilizado frecuentemente como analgésico. 2.2. Los lignanos o compuestos (C6C3)2 Los lignanos son una clase de compuestos derivados de fenilpropanos ampliamente distribuidos en la naturaleza, formados por el acoplamiento oxidativo o dimerización de unidades fenilpropanos (C6C3) a través de sus cadenas laterales de tres átomos de carbono. Las principales unidades involucradas en la formación de lignanos corresponden a los alcoholes cinámicos coniferílico y sinapílico, mientras que el enlace entre las unidades corresponde principalmente a las posiciones β y β`. Estructura de los lignanos

α α` β β`

γ γ`

Page 11: Metabolitos secundarios (1)

Los precursores de los lignanos pueden formar radicales libres y enzimaticamente dimerizar para formar los lignanos propiamente dichos, en donde los enlaces entre las unidades corresponde a las posiciones β y β`, los neolignanos cuando las uniones son diferente a β-β' y los lignanos conjugados. + Acoplamiento enzimático Oxidación de un alcohol a ácido Formación de un anillo lactónico Dependiendo de las cadenas laterales de los lignanos propiamente dichos, se pueden describir cinco grupos de estructuras fundamentales: Los diaril butanos cuando las cadenas laterales no son sustituidas como el caso del ácido guairético, los butirolactonas, en donde una de las cadenas es un ácido carboxílico y la otra un alcohol que al deshidratarse forman una lactona (saturada o insaturada), los furanos y furanoides, los furofuranos o difuranos, y las ariltetrahidronaftalenos (o tetralinas), las cuales tienen un enlace entre la posición α' y el anillo aromático A y forman un ciclohexano. De las tetralinas el compuesto podofilotoxina es uno de los más conocidos. Este producto natural, aislado de raíces y rizomas de especies de Podophyllum (Berberidaceae), y de otras especies, posee un sistema policíclico compuesto de 5 anillos, uno de ellos un anillo lactónico.

H3CO

HO

CH2OH

H3CO

OH

OCH3

CH2OH

H3CO

OH

OCH3

H3CO

HO

O

O

Alcohol coniferílico

Alcohol sinapílico

Lignano

Page 12: Metabolitos secundarios (1)

H3CO

OCH3

OCH3

O

O

OH

O

O

OO

O O

O

O

OCH3

OCH3

O

O

OCH3

OH

O

O

CH3

CH3

Los neolignanos, como se menciono anteriormente, son los son compuestos cuyas uniones son diferente a β-β'.

Podofilotoxina

Los diaril butanos

OH

OCH3

H3CO

HO

CH3

CH3

Ácido guairético

Las butirolactonas

H3CO

HO

O

O

OO

Chaerofilina

Los furofuranos o difuranos Las ariltetrahidronaftalenos

Galbacina

O

H3C CH3

OH

OCH3HO

H3CO

Los furanos y furanoides

Furoguayacina

Aschantina Atenuol

Page 13: Metabolitos secundarios (1)

O

COOH

OH

OH

HO

HO

OCH3

H3COH2C

CH2

O

H3C

H3CO

CH2

H3CO

O

H3CO

O

H3C OCH3

OCH3

CH2

O

O

OH

O

OCH3

OH

HO

R

Dentro de los lignanos conjugados existen los conjugados con otros compuestos fenólicos como los flavolignanos: condensación entre un lignano y un flavonoide, constituyentes de Sylibum marianum (Asteraceae) o cardo mariano. Constituyentes de Silimarina Se han aislado mas de 500 liganos en aproximadamente 60 familias, del orden Magnoliales y Piperales, se han encontrado principalmente en las familias Myristicaceae, Magnoliaceae, Piperaceae y Aristolacaceae.

Ácido rosmarínico

O-metil magnolol Kadsurenona

Eusiderina

OO

O

OH

OCH3

OH

HO

OH O

OH

Silibina Silicristina

Page 14: Metabolitos secundarios (1)

Gran número de lignanos y neolignanos poseen diferentes usos terapéuticos, en especial como inhibidores enzimáticos y antihipertensivos como los derivados del pinoresinol, potencializadores de la acción insecticidad como el aceite de sésamo, hepatoprotector como la schisandrina B aislado de los frutos de Schisandra chinensis (Magnoliaceae), etc. pero solo los derivados hemisintéticos de la podofilotoxina, con propiedades citostáticas y antimitóticas, y los flavolignanos del cardo mariano, con propiedades antioxidantes y hepatoprotectoras, se encuentran en formulaciones farmacéuticas y son explotados terapéuticamente. Los lignanos de la dieta tienen funciones protectoras para la salud, tal es el caso del secoisolariciresinol y del matairesinol, constituyentes comunes de ciertas plantas como Forsythia intermedia, vegetales y granos (por ejemplo de vainas verdes y espigas). Durante la digestión, las bacterias intestinales convierten el secoisolariciresinol y el matairesinol en enterodiol y enterolactona respectivamente. Estos lignanos de mamíferos penetran en la circulación entero-hepática conjugándose en el hígado, se excretan con la bilis, son desconjugadas en el intestino por enzimas bacterianas, absorbidos por la mucosa intestinal y devueltos al hígado por la circulación porta. El enterodiol y la enterolactona se cree que son responsables de prevenir el riesgo y de reducir sustancialmente las tasas de incidencia de cánceres de próstata y de mama. Por tanto, de esta protección se benefician individuos con una dieta rica en granos y vegetales que contengan grandes concentraciones de secoisolariciresinol y matairesinol. Algunas plantas con lignanos: Podofilo, resina de podofilo, Podophyllum peltatum (Berberidaceae): La droga esta constituida por las raíces y el rizoma desecado, es una planta herbácea, perenne, común en lugares húmedos del oriente de Canadá y Estados Unidos. Los principios activos del podofilo entre 8 y 12%, son podofilotoxina y α y β peltatina, los cuales se obtienen precipitando el extracto alcohólico de la resina en agua. La resina de podofilo es citotóxica y se usa localmente en el tratamiento de verrugas. Hyptis verticillata (Lamiaceae): Las partes aéreas de este arbusto de 1 a 2 metros de altura, son usadas por los indígenas centroamericanos, como antibacteriano y antiinflamatorio, antihelmíntico y antifúngico. Contienen triterpenos, esteroides y los lignanos podofilotoxina, β peltatina y ácido rosmarínico. Cardo mariano, Silybum marianum (Asteraceae): Hierba bianual que alcanza hasta los 2 m de altura, con hojas alternas, grandes, y el margen muy espinoso, limbo verde oscuro, brillante, con manchas blancas irregulares. Las semillas de Cardo Mariano, desde épocas antiguas, han sido utilizadas en el tratamiento de los trastornos hepáticos. La semilla está compuesta por: principios amargos, aceite esencial, resina, tiramina, hitamina y flavonas. El componente más importante y que justifica su acción es la silimarina que es un componente lignoflavonoide muy amargo y con marcada acción hepato-desintoxicante y regenerador hepático, por lo que resulta particularmente útil en el tratamiento de trastornos hepáticos, tanto lesionales como funcionales, tóxicos (tetracloruro de carbono, tioacetamida, paracetamol, etc.), infecciones virales (hepatitis tipo A, B, etc.).

Page 15: Metabolitos secundarios (1)

O O

NH2

COOH COOH

OH

OHCOOH

2.3. Las cumarinas (compuestos C6C3) Estructura de una cumarina Las cumarinas son metabolitos derivados del ácido shikímico, formados cuando la fenilalanina o sus derivados, son deaminados e hidroxilados a ácidos trans-hidroxicinámicos. El doble enlace de este acido es convertido a la forma cis por isomerización catalizada por la luz, resultando en la formación de un compuesto que tiene fenol y grupos ácidos en estrecha proximidad. Entonces estos pueden reaccionar intramolecularmente para formar el núcleo básico de las cumarinas con un anillo lactónico.

El término cumarina proviene de “Coumarou” nombre común de la haba tonca (Coumarouna odorata Aubl., Fabaceae). Son metabolitos típicos de plantas superiores y algunos pocos microorganismos, aunque tienen distribución limitada lo cual ha permitido su uso para clasificar plantar de acuerdo a su presencia (quimiotaxonomia). Se han aislado unas 1000 cumarinas naturales en unas 150 especies distribuidas en aproximadamente 30 familias, principalmente en Apiaceae, Rutaceae, Fabaceae, Papilionaceae, Rubiaceae, Lamiaceae, Asteraceae, Solanaceae, Gramineae, etc. en forma libre o como glicósidos. También se encuentran cumarinas en ciertos hongos, por ejemplo, las aflatoxinas de hongos del género Aspergillus que destacan porque son altamente tóxicas.

O OHO

Formación de las Cumarinas.

Fenilalanina

PAL

orto-hidroxilación

Isomerización (luz UV)

Ácido trans-hidroxicinámico

Ácido cis-hidroxicinámico Cumarina

Lactonización

Page 16: Metabolitos secundarios (1)

O OR7

R5

R6

R8

O OH3CO

O OO

R1

R2

Clasificación de las cumarinas Cumarinas sencillas: pueden tener sustituciones oxigenadas en las posiciones 6, 7 y 8 del núcleo bencénico. Los radicales son generalmente H, OH y OCH3 (hidroxi y metoxicumarinas). Casi todas las cumarinas poseen función hidroxilo o metoxilo en posición 7. Cumarinas predniladas: Llevan enlazadas al anillo cumárico unidades isoprénicas, generalmente C5 o C10. Furanocumarinas: Llevan adosado al anillo de benceno un anillo de furano. Pueden ser 6,7-furanocumarinas y 7,8-furanocumarinas. En 1934 se aisló el primero de estos compuestos, el bergapteno (psoroleno metoxilado en posición 5) de Citrus bergamia y posteriormente la xantotoxina (8 metoxi psoroleno); en 1940 se identificaron estos compuestos como los responsables de producir fotodermatitis, estos compuestos son altamente fluorescentes bajo luz UV y aun en la región visible. Piranocumarinas: Son las cumarinas que presentan unión con el núcleo pirano, generalmente en posiciones 6-7: tipo xantiletina, y 7-8: tipo sesilina.

Cumarinas sencillas

Cumarinas preniladas: suberosina

Furanocumarinas: R1 = R2 = H, psoraleno

R1 = OCH3, R2 = H, bergapteno

Page 17: Metabolitos secundarios (1)

O OOH3C

H3CO OO

H3C

H3C

O O O O

OHOH

O O

OH O

R

O O

O

HO

OH

O OOO

HN

(CH2)2CH(CH3)2

OHOH

CH3

O

O NH2

O

OHH3CO

Dicumarinas: Son estructuras diméricas como el dicumarol. El dicumarol se forma por fermentación bacteriana de tréboles y pasto, se aisló de hojas descompuestas de Melilotus albus (Fabaceae). El dicumarol (bishidroxicumarina) antogoniza con la protombina y otras proteínas necesarias para la coagulación de la sangre, presentando un problema para el ganado al consumirlo, también es utilizado comercialmente en venenos para ratas. A partir del dicumarol se desarrollaron los fármacos sintéticos warfarina y nicoumalona. Cumarinas diversas: Son cumarinas con diversas sustituciones alrededor del núcleo cumárico. Derivados de 3 fenil cumarinas del tipo cumestrol y el antibiótico novobiosina, son ejemplos de cumarinas diversas. Otro ejemplo de cumarinas diversas corresponde a las aflatoxinas. Las aflatoxinas son un grupo de sustancias relacionadas estructuralmente con las cumarinas; son micotoxinas producidas por Aspergillus flavum y A. versicolor y que han sido la causa de mortalidad animal por ingestión de alimentos enmohecidos, provocando lesiones hepáticas

Piranocumarinas: 6,7 tipo: xantiletina

Piranocumarinas: 7,8 tipo: sesilina

Dicumarinas: Dicumarol

R = H, Warfarina R = NO2, Nicoumalona

Cumestrol Novobiosina

Page 18: Metabolitos secundarios (1)

O

O

O

OO

OCH3

La propiedad física más importante de estos compuestos es la fluorescencia generada con la luz ultravioleta (365 nm), propiedad ampliamente usada para su detección. Igualmente se conoce que algunas cumarinas son carcinogénicas y mutagénicas debido a la formación de aductos con bases pirimidínicas del DNA, tales como la timina, vía ciclo-adicción. Esta reacción puede ocurrir con una o dos bases pirimidínicas, lo cual puede resultar con un entrecruzamiento con el DNA. A pesar de lo anterior, estos compuestos presentan un amplio rango de actividad biológica, podemos citar: la acción anticoagulante y antibacterial del dicumarol, la acción antibiótica de la novobiocina, la hepatoxicidad y carcinogenicidad de ciertas aflatoxinas, la acción estrogénica del cumestrol, la acción fotosensibilizadora de ciertas furanocumarinas, etc., se destaca además, el uso de cumarinas como saborizantes y en perfumería. Algunas plantas con cumarinas: Meliloto, Melilotus officinalis (Fabaceae): El meliloto constituye una especie forrajera de hojas trifoliales y flores amarillas, ampliamente distribuida, su nombre deriva del griego méli miel, por ser una de las plantas silvestres mas visitada por colibríes y abejas, también se le conoce como trébol oloroso, debido a que luego de ser recolectada, por su desecación desarrolla un olor agradable. La droga contiene como principios mayoritarios flavonoides, saponinas triterpénicas pentacíclicas y ácidos fenólicos, todas las especien en especial las de flores amarillas contienen el o-hidroxi cinámico (melitósido), el cual se hidroliza dando lugar a la lactonización y a la cumarina. Por una inadecuada conservación de la planta, se origina a partir de esta, el dicumarol, sustancia anticoagulante que han producido procesos hemorrágicos en el ganado. El apio, Apium graveolens (Apiaceae): Lea droga esta constituida por los frutos maduros desecados y en general por las partes aéreas, los cuales contienen entre 2-3% de esencia constituida por terpenos con pequeñas cantidades de anhídrido y lactonas del ácido sedanólico y fenoles. Cumarinas, furanocumarinas, colina, tirosina, glutamina, asparagina, apiona, oleonesina. Los frutos son utilizados tradicionalmente como digestivos, carminativos, diuréticos, tranquilizantes y anticonvulsivantes. Semillas y corteza del Castaño de indias, Aesculus hippocastanum (Hippocastanaceae): Contiene diversos principios activos como saponinas (escina) y taninos. Por sus flavonoides, es utilizado para tratar flebitis, varices, hemorroides y problemas vasculares. Además contiene glucósidos cumarínicos (esculósido, esculetósido).

Aflatoxina B

Page 19: Metabolitos secundarios (1)

2.4. Los flavonoides (compuestos C6C3C6) Los flavonoides son pigmentos naturales presentes en los vegetales que protegen al organismo del daño producido por agentes oxidantes, tales como los rayos ultravioletas, la polución ambiental, sustancias químicas presentes en los alimentos, entre otras. El organismo humano no puede producir estas sustancias químicas protectoras, por lo que deben obtenerse mediante la alimentación o en forma de suplementos. Están ampliamente distribuidos en plantas, frutas, verduras y en diversas bebidas y representan componentes sustanciales de la parte no energética de la dieta humana (Martínez-Flórez et al., 2002). Estos compuestos contienen en su estructura química un número variable de grupos hidroxilo fenólicos, lo cual les confiere una gran capacidad antioxidante y excelentes propiedades de quelación del hierro y otros metales de transición. En las plantas, los flavonoides se encuentran como O o C-glicósidos. Los O-glicósidos presentan sustituciones a nivel del azúcar, las cuales están unidas a los grupos hidroxilo de las agliconas, mientras que en los C-glucósidos, los grupos del azúcar están unidos a carbonos de la aglicona. Los carbohidratos más comunes son ramnosa, glucosa, galactosa y arabinosa. Por todo ello, estos compuestos presentan una gran variedad estructural. De hecho, no debería sorprender el gran número de flavonoides presentes en la naturaleza. Son conocidos alrededor de 6.500 flavonoides, entre los cuales se incluyen más de 3.000 flavonas y aproximadamente 700 isoflavonas (Rijke et al., 2006). La notable diversidad estructural y funcional de los flavonoides presentes en las plantas, ha proporcionado las bases para la investigación en áreas que van desde la genética y la bioquímica a la ecología, la evolución y la salud humana. Además, desempeñan un papel esencial en la protección frente a los fenómenos de daño oxidativo, y tienen efectos terapéuticos en un elevado número de patologías. Es así como son reconocidas sus actividades antialérgicas, antiinflamatorias, antivíricas, anticancerosas y antioxidantes. Igualmente, afectan a una gran cantidad de enzimas y proteínas asociadas a la fotofosforilación (Winkel-Shirley, 2006). Estructura de los flavonoides Biosíntesis de los flavonoides Biosintéticamente, los flavonoides pueden considerarse como tetracétidos de síntesis mixta, ya que utilizan el p-cumaroil-CoA como molécula iniciadora, a la cual se unen tres moléculas de malonil-CoA. El p-cumaroil-CoA proviene de la ruta del ácido shikímico, y el malonil-CoA implica a la ruta del acetato-malonato. La entrada en la ruta de los fenilpropanoides se produce por la acción de la fenilalanina amonio liasa (PAL). Este enzima, mediante un proceso de desaminación oxidativa, actúa sobre la L-fenilalanina

O

OOH

HO

OH

Page 20: Metabolitos secundarios (1)

p-cumaroil-CoA

ACC

Estilbenos (resveratrol)

Flavanona (naringenina)

PAL C4H

4CL

ácido cinámico ácido p-cumárico

STS condensación aldólica

CHS condensación de Claisen

CHI

naringeninchalcona

OH

OH

HO

O

OH

Me SCoA

O

Me

O

SCoA

O

Biosíntesis parcial de flavonoides tipo flavanona. PAL, fenilalanina amonio liasa; C4H, cinamato-4-hidroxilasa; 4CL, 4-cumaroil-CoA-ligasa; STS, estilbeno sintasa; CHS, chalcona sintasa; ACC, acetil-CoA-carboxilasa; CHI, chalcona-flavanona isomerasa (Adaptado de Dewick, 2002; Green, 2007).

CoAS

OH

O

OH

OH

OH

NH2

OH

O

OH

O

OH

OH

O

L-fenilalanina (L-Phe)

Ruta de acido shikímico

Ruta del acetato-malonato

acetil Co-A malonil Co-A

OH

O

OOH

OH

Ruta mixta

Page 21: Metabolitos secundarios (1)

(L-Phe) dando lugar al ácido cinámico. Posteriormente, el ácido cinámico es convertido al ácido p-cumárico, el cual es activado en forma de p-cumaroil-CoA gracias a la 4-cumaroil-CoA-ligasa (4CL) (Julsing et al., 2006; Green, 2007). A su vez, la ruta del acetato-malonato se inicia con la formación de malonil-CoA, a partir de acetil-CoA, mediante la acetil-CoA-carboxilasa (ACC). El primer paso en la biosíntesis de flavonoides es una condensación secuencial del p-cumaroil-CoA, como molécula iniciadora, con tres moléculas de malonil-CoA y posterior condensación intramolecular de Claisen, catalizado todo por la chalcona sintasa (CHS), que da lugar a la naringerinchalcona (familia de las chalconas), molécula de estructura C6-C3-C6, precursora de todos los flavonoides hallados en el reino vegetal (Springob et al., 2003; Green, 2007). En las plantas, la naringeninchalcona, de color amarillo, es convertida a la flavanona incolora (2S)-naringenina por medio de la chalcona-flavanona isomerasa (CHI), aunque también es posible que en la ausencia de CHI, la isomerización ocurra espontáneamente (Springob et al., 2003). Por su parte, los estilbenos, como el resveratrol, se sintetizan mediante la acción de la estilbeno sintasa (STS), que actúa de forma similar a la CHS, de manera que a una molécula de p-cumaroil-CoA se unen 3 moléculas de malonil-CoA; pero, en este caso, el proceso de ciclación se produce mediante una condensación aldólica, dando lugar a una estructura básica de tipo C6-C2-C6, a partir de la cual se forman los estilbenos (Dewick, 2002). Clasificación de los flavonoides El término “flavonoide” se utiliza normalmente para describir una amplia colección de productos naturales que presentan una estructura difenilpropano (sistema C6-C3-C6), formado por dos anillos aromáticos (A y B) unidos por una unidad C3, la cual puede estar ciclada formando un O-heterociclo (anillo C). La mayoría de los flavonoides presentan, por tanto, una funcionalidad fenilbenzopirano. Dependiendo de la unión del anillo aromático con el fragmento benzopirano (cromano), este grupo de productos naturales puede dividirse en tres tipos fundamentales: Los flavonoides propiamente dichos (2-fenilbenzopiranos) (1), los isoflavanoides (3-fenilbenzopiranos) (2), y los neoflavonoides (4-fenilbenzopiranos) (3) (Marais et al., 2006). Estos, a su vez, pueden presentarse como monómeros, dímeros y oligómeros. Los biflavonoides (4), que se presentan de forma natural como dímeros de flavonoides, pueden unirse por enlaces de tipo C-C o C-O-C (4a y 4b, respectivamente) (Yamaguchi et al., 2005). Los polímeros (oligómeros) más importantes constituyen el grupo de los taninos condensados. Todos estos grupos de compuestos comparten un precursor común, una chalcona; por consiguiente, están biogenética y estructuralmente relacionados (Marais et al., 2006). Según el grado de oxidación y de saturación de la fracción C3 (anillo C) de los 2-fenilbenzopiranos (flavonoides propiamente dichos), los flavonoides se clasifican en diferentes grupos, los más significativos de los cuales son: los flavanos, las flavonas y flavonoles, las flavanonas y flavanonoles.

Page 22: Metabolitos secundarios (1)

4b

1 2

O

O

O

OH

HO

O

OH O

HOOH

3

4a

O

O

Las chalconas Los flavanos Las flavonas R = H Las flavonoles R = OH

O

O

R

O

O

R

Las flavanonas R = H Antocianidinas Las flavanonoles R = OH

Tipos fundamentales de flavonoides y biflavonoides. Clasificación de los flavonoides propiamente dichos.

O 2

3

4

6

7

8

5

2'

3'

4'

5'6'

O

3

O

4

O

OH

O

OH

OH

O OH

OH

O OH

O

OH

Page 23: Metabolitos secundarios (1)

Las flavonas se forman por acción de la flavona sintasa (FNS), que crea un doble enlace entre las posiciones 2 y 3. La mayoría de las flavonas están glucosidadas, constituyendo uno de los grupos de flavonoides más numerosos (Martens & Mithöfer, 2005). Los 4-hidroxiflavanos se originan mediante la dihidroflavonol-4-reductasa (DFR), la misma enzima que convertirá los dihidroflavonoles en leucoantocianidinas. Las isoflavonas se forman gracias a la actividad del complejo de la isoflavona sintasa (IFS), y a partir de ellas se origina el resto de isoflavonoides. Debido a que la IFS es un complejo enzimático de distribución restringida, los isoflavonoides, se presentan prácticamente solo en la familia de las Fabaceae (Ayabe & Akashi, 2006). Los flavanonoles se sintetizan por acción de la flavanona-3-hidroxilasa (F3H), y a partir de ellos pueden formarse los flavonoles (por acción de la flavonol sintasa, FLS) y las leucoantocianidinas (por acción de la dihidroflavonol-4-reductasa, DFR). A partir de las leucoantocianidinas pueden formarse antocianinas (previa formación de antocianidinas) y taninos condensados (previa formación de catequinas o epicatequinas). Las antocianinas se forman previa conversión de las leuocoantocianidinas en antocianidinas por acción de la antocianidina sintasa (ANS), las cuales dan lugar a las antocianinas mediante las antocianidina-3-glucosiltransferasas (3GT) (Xie & Dixon, 2005). Los taninos condensados constituyen el grupo de polímeros de flavonoides más significativo. Son productos de polimerización (cadenas de 4 a 8 unidades) de 3-hidroxiflavanos (catequinas y epicatequinas) y de 3,4-dihidroxiflavanos (leucoantocianidinas). Las catequinas (2,3-trans-) se originan a partir de las leucoantocianidinas por acción de la leucoantocianidina reductasa (LAR), mientras que las epicatequinas (2,3-cis-) se forman a partir de las antocianidinas mediante la antocianidina reductasa (ANR) (Figura 31) (Dixon et al., 2005; Xie & Dixon, 2005). Pueden presentarse modificaciones en el patrón de hidroxilación en los dos sistemas aromáticos de los diferentes tipos de flavonoides, también es posible encontrar modificaciones debidas a metilaciones, glicosilaciones y alquilaciones, incrementando enormemente el rango de compuestos. Realmente, la mayoría de flavonoides están glucosidados, siendo los más abundantes los glucósidos de flavonas, flavonoles y antocianidinas. La glucosidación puede incluir, además de monosacáridos, una gran variedad de disacáridos y trisacáridos, que suelen acumularse en las vacuolas o en las secreciones hidrofílicas. Funciones de los flavonoides Algunos flavonoides participan en las interacciones planta-animal, así por ejemplo, los colores de las flores y frutos, los cuales normalmente funcionan para atraer a los polinizadores y dispersadores de las semillas, suelen proporcionarlos antocianinas presentes en las vacuolas celulares, tales como las pelargonodinas (naranja, salmón, rosa y rojo), las cianidinas (magenta y crisol), y las delfinidinas (púrpura, malva y azul). Otros flavonoides relacionados, como son los flavonoles, las flavonas y chalconas, también contribuyen a la definición del color. La manipulación por el hombre del color floral afectando las síntesis de determinados flavonoides ha tenido bastante éxito, particularmente en las petunias.

Page 24: Metabolitos secundarios (1)

Flavanonas R = H, naringenina R = OH, eriodictiol

Flavanonoles R = H, dihidrokamferol

R = OH, dihidroquercetina

Leucoantocianidinas R = H, leucopelargonidina

R = OH, leucocianidina

Catequinas R = H, afzalequina

R = OH, (+) catequina

Flavonoles R = H, kamferol

R = OH, quercetina

Flavonas R = H, apigenina R = OH, luteolina

FNS

F3H

FLS

Antocianinas R = H, pelargonidina

R = OH, cianidina

LAR

DFR

ANS

Taninos condensados

Epicatequinas ANR

Isoflavonas IFS

3GT Antocianinas

Biosíntesis de diversos flavonoides. FNS, flavona sintasa; IFS, isoflavona sintasa; F3H, flavanona-3-hidroxilasa; FLS, flavonol sintasa; DFR, dihidroflavonol-4-reductasa; LAR, leucoantocianidina reductasa; ANS, antocianidina sintasa; ANR, antocianidina reductasa; 3GT, antocianidina-3-glucosiltransferasas (Adaptación de Dewick, 2002; Xie & Dixon, 2005; Green, 2007).

OH

O

OOH

OH

R

OH

O

OOH

OH

R

OH

O

OOH

OH

R

OH

OH

O

OOH

OH

R

OH

OH

OH

OOH

OH

R

OH

OH

OOH

OH

R

OH

OH

OOH

OH

R

OH

+

Page 25: Metabolitos secundarios (1)

Determinados flavonoides, como por ejemplo el kaempferol, pueden aportarle a la planta protección frente a la radiación UV-B. Otros pueden actuar como atrayentes de insectos, como es el caso de la isoquercitina en las moreras, un factor implicado en el reconocimiento de sus especies hospedadoras. En contraste, otros flavonoides como son las proantocianidinas dan mal sabor a ciertas partes de la planta actuando así como repelentes de herbívoros. Los flavonoides apigenina y luteolina sirven como moléculas señal en las interacciones simbióticas entre las leguminosas y las bacterias fijadoras de nitrógeno. Por otro lado, los isoflavonoides están implicados en inducir respuesta de defensa ante el ataque de hongos en la alfalfa y otras especies vegetales. Respecto a utilidades para el hombre, se ha visto que hay flavonoides que tienen cualidades farmacológicas y protectoras para la salud. Se ha demostrado que algunos modulan el sistema inmune y las respuestas inflamatorias, por su impacto en la función del músculo. También los hay con cualidades anticancerígenas, antivirales, antitóxicas, y protectoras del hígado. Hay un considerable interés en el uso de los isoflavonoides para la prevención del cáncer, ya que el consumo con la dieta de los isoflavonoides daidzeina y genisteina, los cuales están presentes en la soja, se piensa que reduce sustancialmente la probabilidad de padecer cánceres de mama o próstata en humanos. Drogas con flavonoides A continuación se destacan algunas de las principales drogas que contienen flavonoides describiendo brevemente ciertas características: Droga Principales

componentes Características

Hojas de trigo Sarraceno Fagopyrum esculentum

Quercetina y rutina (glicósido de la quecetina)

La rutina es una sustancia venotónica. Tiene acción oxitócica y emenagoga. Además tiene acción antiespasmódica, antiséptica y antirreumática.

Hojas de Eucalipto Eucalyptus macrorrhyncha Eucalyptus globulus

Quercetina y rutina (glicósido de la quecetina)

Presenta acción antiespasmódica, antiséptica y antirreumática.

Hojas del ginkgo Ginkgo biloba

Flavonoides glicosidados, lactonas terpénicas policíclicas.

Es un tónico venoso debido a los flavonoides. Produce vasorelajación arterial y aumenta la resistencia de los capilares, disminuyendo la hipersensibilidad. Su indicación principal es como vasodilatador periférico.

Frutos de cardo mariano Silybum marianum

Flavanolignanos (silimarina)

Es un hepatoprotector capaz de antagonizar los efectos tóxicos de ciertas sustancias que atacan las células hepáticas.

Page 26: Metabolitos secundarios (1)

OH

OCH3

OH

OCH3

OH

OCH3

OH

OCH3H3CO

OH

OCH3H3CO

OHResiduos

guaiacil o coniferil Residuos

sinapil Residuos cumaril

2.5. Compuestos poliméricos: 2.5.1. Ligninas o polímeros de fenilpropanos: Son polímeros de unidades C6-C3 con un peso molecular alrededor de 8.000, correspondiente a aproximadamente 40 unidades y constituye entre un 22 y un 34% de la madera. Contienen tres tipos de residuos aromáticos el Guaiacil o coniferil, el siringil o sinapil y el p-cumaril. Los polímeros de las Gimnospermas contienen solo residuos de alcohol coniferílico, las Angiospermas dicotiledóneas contienen los residuos coniferil alcohol y sinapil alcohol, mientras que las Angiospermas monocotiledóneas contienen los tres residuos coniferil alcohol, sinapil alcohol y p-cumaril alcohol. Las ligninas refuerzan las paredes celulares especializadas, permitiéndoles soportar el masivo peso en tierra y transportar agua y minerales desde la raíz a las hojas. Gimnospermas Angiospermas dicotiledóneas Angiospermas monocotiledóneas 2.5.2. Taninos Además de los flavonoides, otra clase de productos naturales responsables de la astringencia en plantas y alimentos son los taninos. Este grupo comprende compuestos polifenólicos solubles en agua, los cuales tienen un alto peso molecular. Los taninos son capaces de precipitar ciertas macromoléculas (proteinas, celulosa, gelatina). Esta capacidad para precipitarlas es la base para sus propiedades principales: su capacidad de curtir la piel y su poder astringente.

Page 27: Metabolitos secundarios (1)

OH

OHO

HOO

O

O

O

OH

OH

O

HO

HO

HO

O

HO

OH

O O

HO

OH

OH

Taninos hidrolizables

Para que una estructura polimérica se pueda considerar tanino, debe de tener un peso molecular comprendido entre 500 y 3000 (aproximadamente). Por debajo o por encima de estos valores, la estructura no se intercala entre las macromoléculas, o si lo hace, no forma estructuras estables. Clasificación de los taninos Los taninos se dividen en dos grandes grupos, los taninos hidrolizables y los taninos condensados (también denominados taninos catéquicos o protoantocianidinas). Los taninos hidrolizables son esteres formados por una molécula de azúcar (generalmente glucosa) unida a un numero variable de moléculas de ácidos fenólicos (acido gálico o su dímero, el acido elágico) derivados del shikímico. Los taninos hidrolizables son característicos de Dicotiledóneas. Se hidrolizan tanto por hidrólisis acida o básica como por hidrólisis enzimática. Al tratar los taninos hidrolizables con cloruro férrico (FeCl3) aparece una coloración azul. Los taninos condensados, también llamados catéquicos o protoantocianidinas, son polímeros flavánicos con uniones carbono-carbono, entre las diferentes unidades de flavan-3-ol. Se forman por polimerización de las catequinas y leucoantocianos. Además de encontrarse en dicotiledóneas, se producen también en helechos y gimnospermas. Son muy resistentes a la hidrólisis. Solo resultan afectados por la hidrólisis acida o enzimática (que rompe ciertos enlaces) y se convierten en antocianidinas. Por destilación seca producen catecol, por este motivo reciben el nombre de taninos catéquicos. Al tratar los taninos condensados con cloruro férrico (FeCl3) aparece una coloración verde.

Page 28: Metabolitos secundarios (1)

O

OH

OH

HO

OH

OH

R

O

OH

OH

HO

OH

OH

R

O

OH

OH

HO

OH

OH

R

Taninos condensados Protoantocianidinas

R = H, OH. n = 1,2,3,....8

En el recuadro siguiente se esquematizan las principales características de ambos tipos de taninos y se representa un ejemplo de la estructura básica de cada uno de ellos: Tipos Taninos hidrolizables Taninos condensados Estructura Azúcar + ácido gálico o acido

elágico. Polímero flavánico (flavan-3-ol).

Distribución Dicotiledóneas. Dicotiledóneas, helechos y gimnospermas.

Hidrólisis ácida Se hidrolizan fácilmente: liberan el azúcar y el acido gálico o elágico.

Son mucho más resistentes: producen antocianidinas.

Hidrólisis básica Si No Hidrólisis enzimática Si Si Test de FeCl3 Coloración azul oscura Coloración verde. Acciones y usos Las acciones farmacológicas de los taninos están relacionadas con sus propiedades. Sus principales acciones y usos son:

Page 29: Metabolitos secundarios (1)

O

O

OH

OH

O

O

para-benzoquinona (1,4) Quinona

Hidroquinona orto-benzoquinona (1,2)

Reducción

Oxidación

• Antídotos en intoxicación por metales pesados y alcaloides: debido a su capacidad para formar estructuras complejas con estas sustancias.

• Astringentes: debido a su capacidad para precipitar proteinas de la piel (curtido de la piel), proteínas salivares, etc. Por sus propiedades astringentes se usan por vía externa como cicatrizantes y por vía interna como antidiarreicos. El efecto antidiarreico lo ejercen en el intestino, y para evitar los ardores del estomago que producirían, se administran combinándolos con albúmina o gelatina. De esta forma el tanino no se libera hasta llegar al intestino, donde hay medio básico.

• Antisépticos: tienen una acción bactericida y bacteriostática. También ejercen un efecto antifúngico.

• Protectores: los taninos aplicados en pomada de uso externo impermeabilizan la piel y la protegen de los agentes externos. Si hay una cicatriz favorecen la regeneración (reepitelizantes) y tienen poder analgésico. Aplicados sobre heridas sangrantes pueden tener una acción hemostática (antihemorrágica). Los taninos condensados son protectores de la pared venosa y hemostáticos y se utilizan en supositorios antihemorroidales.

• Antioxidantes: son capaces de captar radicales libres e inhibir la peroxidación lípidica. Inhiben la autooxidación del acido ascórbico (vitamina C).

• Efecto hipocolesterolémico: disminuyen los niveles de colesterol en sangre y aumentan su metabolismo.

• Son factores antinutrientes: ciertos taninos disminuyen la eficacia de los alimentos porque inhiben las enzimas endógenas (interacciones con dichas enzimas) o porque se absorben y ejercen un efecto sistémico de precipitación de las proteinas de la dieta.

Drogas con taninos: A continuación se destacan algunas drogas que contienen taninos: Droga Principales componentes Características Hojas de hamamelis Hamamelis virginiana

Taninos hidrolizables, ácidos fenólicos, flavonoides.

Astringente.

Hojas del nogal blanco Juglans cinerea.

Taninos condensados e hidrolizables. Juglona.

Astringente (antidiarreico). Antiparasitario.

2.6. Las Quinonas y compuestos relacionados. Las quinonas son compuestos aromáticos con dos grupos cetona, frecuentemente en para (1,4) y en muy pocos casos en orto (1,2). Son dicetonas insaturadas que por reducción se convierten en polifenoles.

Page 30: Metabolitos secundarios (1)

O

OOH

CH3

O

OOH

O

O

Naftoquinona Plumbagona Juglona

Tipos de quinonas: Benzoquinonas: Con una estructura derivada del benceno. Estos compuestos tienen muy poco interés en farmacia. Son ejemplo de benzoquinonas las plastoquinonas, situadas en los cloroplastos donde intervienen en la fotosíntesis de las plantas, y las ubiquinonas, localizadas en las mitocondrias donde intervienen en los procesos de respuesta del vegetal. Naftoquinonas: Con una estructura derivada del naftaleno. Estos compuestos tienen interés en farmacia debido básicamente a su poder antiséptico (tanto antibacteriano como antifúngico). Son ejemplos de naftoquinonas la plumbagona de drosera (Drosera rotundifolia), con poder antitusivo y la juglona del nogal blanco (Juglans cinerea), con propiedades antisépticas. Derivados antracénicos: Presentan una estructura derivada del antraceno pero con el anillo central más o menos oxidado lo cual permite diferenciar los distintos tipos de derivados antracénicos. Generalmente están en forma de heterósidos: hay O-heterósidos, C-heterósidos e incluso O y C-heterósidos a la vez. Destacan por sus propiedades laxantes, y son de gran interés en farmacia. Los compuestos antracénicos pueden clasificarse según su estado de oxidación en diferentes grupos estructurales:

• Antraquinonas: Con dos funciones cetona en el anillo central. • Antrahidroquinonas: Forma reducida de las antraquinonas con dos grupos

hidroxilos en el anillo central. • Oxantronas: Con una función cetona y una función alcohol en el anillo central. • Antronas: Con solo una función cetona en el anillo central. • Antranoles: Tautómeros de las antronas. Si están libres (aglicón libre), las antronas

y antranoles se oxidan fácilmente a antraquinonas. Las antronas forman a menudo diantronas.

• Diantronas: Compuestos diméricos de las antronas. Puede observarse en el caso de las diantronas que si las dos unidades básicas son idénticas, se dice que son homodiantronas (por ejemplo las senidinas A y B), mientras que si son diferentes, se las llama heterodiantronas (por ejemplo las senidinas C y D).

• Naftodiantronas: Son dímeros antronas con uniones adicionales entre las dos unidades.

• Dihidroantranoles: Tienen solo una función alcohol en el anillo central. Son muy inestables y se degradan con facilidad.

Page 31: Metabolitos secundarios (1)

O

O

O

Antraquinona Forma mas oxidada

OH

OH

Antrahidroquinona

O

OH

OH

Oxantrona

Antrona

Antranol

H H

OHH

O

O

Dihidroantranol

Diantronas

O

ONaftodiantronas

Ox. Red.

Tautomería

Ox. Red.

Tautomería

Red.

Ox.

Dimerización

La figura siguiente muestra las estructuras básicas de las clases de compuestos antracénicos y los diferentes procesos de oxidación y reducción.

Page 32: Metabolitos secundarios (1)

Glucosa-O OHO

COOH

O OHGlucosa-O

R

La clasificación anterior se refiere al núcleo cíclico. Estos núcleos llevan además sustituyentes en diferentes posiciones. En las posiciones 1 y 8 siempre hay hidroxilos (OH). A menudo en la posición 3 hay funciones ácido (COOH) o hidroximetilo (CH2OH) o metilo (CH3). En ocasiones también están sustituidos en la posición 6. Estas moléculas se encuentran unidas a azúcares formando heterósidos antracénicos. La unión al azúcar es por el OH de la posición 8. Si contienen un segundo azúcar, éste se une por la posición 6 en los O-heterósidos y en la posición 10 en el caso de los C-heterósidos. A continuación se presentan algunas de los derivados antracénicos más importantes: Antraquinonas

R1 R2 CH3 H Crisofanol CH2OH H Aloemodina COOH H Reina CH3 OH Emodina CH3 OCH3 Fisciona

O-Heterósidos

R1 R2 Ramnosa Glucosa Glucofrangulósido A Apiosa Glucosa Glucofrangulósido B Ramnosa H Frangulósido A Apiosa H Frangulósido B

C-Heterósidos

R1 R2 CH2OH H Aloína CH3 H Crisaloína CH2-O-Ramnosa H Aloinósidos A y B CH2OH Glucosa Cascarósidos A y B CH3 Glucosa Cascarósidos C y D

Diantronas

R1 COOH Senósidos A y B CH2OH Senósidos C y D

OH OHO

O

R2 R1

1

310

6

8

OR2 OHO

O

R1O CH3

OR2 OHO

R1Glucosa

Page 33: Metabolitos secundarios (1)

O

O

O O O

O O O

SCoA

OO O O

SCoA

O

OOH OH O

SCoA

HO

COOH

OOH OH

HO

OO

O

Enoliza

Dimeriza Oxidación

Otros compuestos antracénicos

Biosíntesis de antraquinonas y compuestos antracénicos Las antraquinonas y demás compuestos antracénicos citados, son biosintetizados por la ruta del acetato-malonato, conocida también como la ruta de los policétidos, por condensación de eslabones C2 hasta dar una molécula que finalmente se cicla. Esta ruta sucede en el caso de los hongos, líquenes y plantas superiores de las familias Ramnáceas, Poligonáceas y Leguminosas. En este proceso, una molécula de acetilCoA se condensa sucesivamente con 7 moléculas de malonilCoA para producir una cadena policetídica de 16 carbonos u octacétido. Luego, el octacétido se pliega y se cicliza por condensaciones entre los grupos metilenos y sus vecinos carbonilos para dar el triciclo cetónico. Este intermedio enoliza para generar el núcleo de las antronas. El núcleo de las antronas puede dimerizarse enzimáticamente para producir diantronas, o puede oxidarse para dar antranoles y/o antraquinonas. La secuencia se indica, de forma resumida, a continuación: AcetilCoA + 7 MalonilCoA - 3 H2O También se considera que ciertos derivados antracénicos proceden de la ruta del ácido shikímico, en las familias Rubiáceas, Gesneriáceas, Escrofulariáceas, Verbenáceas y en las Bignoniáceas.

Page 34: Metabolitos secundarios (1)

Distribución Los derivados antracénicos abundan en hongos (cornezuelo de centeno), insectos y plantas superiores, sobre todo en ciertas familias de dicotiledóneas como poligonáceas, ramnáceas, leguminosas eficacias, euforbiáceas, cesalpináceas, pináceas, escrofulariáceas y rubiáceas. En las plantas inferiores como los líquenes, se conoce una gran variedad de antraquinonas, incluyendo antraquinonas halogenadas como por ejemplo la 7-cloroemodina. También se han reportado compuestos antracénicos sulfatados. Estas sustancias pueden encontrarse en diferentes partes de la planta como hojas, tallos, madera y frutos. Generalmente en la planta se encuentran las formas combinadas y reducidas (antranoles y antronas) y en la droga desecada se encuentran frecuentemente las formas oxidadas (antraquinonas). Los derivados antracénicos más frecuentes son las antraquinonas, las antronas y las diantronas. Sin embargo, existen todavía dudas acerca del verdadero estado natural de estas sustancias, pues existen evidencias experimentales de ciertas plantas, las cuales demuestran que las antraquinonas no se encuentran como tales en ellas, sino que son productos de degradación enzimática de las correspondientes formas reducidas (es decir, las antronas y los antranoles). Según esto, las antraquinonas aisladas corresponden a productos de oxidación de antronas o antranoles. Por lo anterior, antes de realizarse reportes de antraquinonas vegetales debe considerarse esta posibilidad. Acciones farmacológicas La principal acción de los derivados antracénicos es su poder laxante (aumentan el peristaltismo). Ejercen también un efecto colagogo (favorecen la salida de bilis de la vesícula biliar) y a dosis elevadas y según el estado de los principios activos, tiene un efecto purgante: Interesa administrar los antracenósidos (los heterósidos) que no se absorben en el tracto gastrointestinal (mientras que las geninas libres sí se absorben, lo cual produce efectos indeseables) para que lleguen al intestino grueso, concretamente al colon, donde por acción de las β-glucosidasas intestinales se hidrolizan y se reducen, a antranoles y antronas. Éstas son las formas activas que irritan la mucosa intestinal y producen el efecto laxante. La acción aparece generalmente unas 8-10 horas después de su administración. Surten también un efecto hidrogogo, es decir, producen un aumento del aporte de agua y electrólitos a la luz intestinal. El uso de estos laxantes tiene efectos indeseables, sobre todo cuando se abusa de ellos. Los principales efectos nocivos son la aparición de diarreas e hipopotasemia (disminución de los niveles de K+) y también se puede observar la lesión de la mucosa intestinal (coloración negruzca) con dolores abdominales, náuseas y vómitos. No conviene usarlos durante más de 8 días. Relación estructura-actividad: La actividad estás directamente relacionada con su estructura. De este modo: a) Los heterósidos primarios (con todos los azúcares) son más activos que los heterósidos secundarios (que han perdido alguna unidad de azúcar); por ejemplo, el glucofrangulósido A es más activo que el frangulósido A. b) Son más activas las geninas (aglicones) en forma reducida: por ejemplo, las antronas tienen un efecto laxante drástico. c) La actividad también depende del grado de hidroxilación del aglicón; así: los aglicones con un OH no son activos, los que tienen dos OH son activos y los que tienen 3 todavía más. A más OH generalmente se observa un efecto mayor siempre que dichos OH no estén en posición orto.

Page 35: Metabolitos secundarios (1)

Drogas con antracenósidos Las especies que presentan derivados antracénicos son numerosas pero destacan las que se esquematizan en la tabla siguiente. Droga Principales componentes Características Zumo desecado de las hojas de Penca zábila. Aloe sp.

Aloína (C-heterósido), aloinósido (O-heterósido de la aloína).

A dosis muy bajas: aperitivo, estomacal, colagogo. A dosis superiores: laxante y emenagogo. A dosis muy elevadas: purgante y oxitóxico.

Rizoma del Ruibarbo. Rheum officinale y Rheum palmatum.

Glucósidos de antraquinonas, antronas, antranoles, homodiantronas (senósidos A y B), heterodiantronas (reicina).

A dosis muy bajas: estomacal, eupéptico y colerético. A dosis superiores: laxante. A dosis muy elevadas: purgante y vermífugo.

Hojas y frutos del Sen. Cassia sp

Senósidos A, B, C y D, glucosenósidos.

Laxante. Purgante a dosis muy elevadas.

Corteza de la Cáscara sagrada. Rhamnus purshiana.

Cascarósidos A, B, C y D, barbaloína, crisaloína, diantronas.

Laxante o purgante según la dosis, ligero efecto eupéptico y colagogo.

Page 36: Metabolitos secundarios (1)

3. Terpenoides Los terpenoides, o isoprenoides, son metabolitos secundarios formados a través de la ruta de la condensación isoprénica, o ruta del acido mevalónico, los cuales se forman por repeticiones de una molécula de cinco átomos de carbono llamada isopreno. Los compuestos terpenoides son muy numerosos y de estructura diversa. Se pueden encontrar tal cual o formando parte de estructuras más complejas (saponinas) o de mezclas complejas (aceites esenciales). Algunos compuestos tienen solo una parte de la estructura de naturaleza isoprénica y se consideran de origen mixto. Biosíntesis de los terpenoides Todos los terpenoides son sintetizados a través de la condensación de isopentenil difosfato (IPP), una molécula de 5 átomos de carbono, y su isómero alílico, el dimetilalil difosfato (DMAPP). Estas moléculas de 5 átomos de carbono se biosintetizan por la ruta de la acetilcoenzima a través de un intermedio común que es el ácido mevalónico. Sin embargo, recientemente se ha propuesto que estas unidades estructurales no se originan exclusivamente por esta ruta, sino también por una ruta alterna que puede involucrar piruvato, gliceraldehído-3-fosfato y un intermedio de 5 átomos de carbono: 1-desoxi-xilulosa-5-fosfato. Independientemente del origen, una unidad de IPP puede condensarse con muchas unidades DMAPP mediante un proceso de condensación comúnmente denominado condensación "cabeza-cola", siendo la cabeza la función pirofosfato y la cola el extremo donde están ubicados los metilos. La mayoría de los terpenos, los terpenos regulares son producidos por medio de este mecanismo, mientras que los menos comunes, los terpenos irregulares son producidos por otro tipo de unión entre las unidades constitutivas o por rearreglos de la estructura regular. La figura de la pagina siguiente esquematiza el proceso de condensación de dos moléculas de 5 átomos de carbono (IPP y DMAPP) para dar origen a una molécula de 10 átomos de carbono: geranil pirofosfato (GPP). Esta sustancia es el precursor inmediato de todos los monoterpenos naturales. La condensación de geranil pirofosfato con una nueva unidad IPP da origen al farnesil pirofosfato (FPP), el cual es el precursor de todos los sesquiterpenos naturales, y posteriormente al geranilgeranil difosfato (GGPP), el cual es el precursor lineal de la mayoría de los diterpenos. Los triterpenos y tetraterpenos son biosintetizados a partir de la condensación de dos moléculas de geranil pirofosfato y dos geranilgeranil difosfato, respectivamente. Clasificación de los terpenoides Los terpenoides se clasifican por el número de unidades de isopreno que los componen, así: Hemiterpenos: C5, formados por una molécula de isopreno. Es el terpenoide más simple, es un producto volátil producido por los tejidos fotosintéticos. Se cree que el isopreno lo producen ciertas plantas para hacer frente a las altas temperaturas. El isopreno a su vez, participa en cierta medida en la producción del ozono de la troposfera. En general, los hemiterpenos son de escaso interés farmacológico.

Page 37: Metabolitos secundarios (1)

Figura. Biosíntesis de los terpenoides. Monoterpenos: C10, formados por dos moléculas de isopreno. Los monoterpenos suelen ser los componentes de las esencias volátiles de las flores y de los aceites esenciales de las hierbas y especias, en los que pueden constituir incluso el 5% del peso seco de la planta. Los monoterpenos se pueden aislar tanto por destilación como por extracción, y son utilizados para la producción industrial de sabores y perfumes. De acuerdo a la estructura tenemos dos tipos de monoterpenos, los monoterpenos regulares cuya biosíntesis se da por acoplamientos cabeza-cola entre las dos unidades isoprénicas y se encuentran en los aceites esenciales, y los monoterpenos irregulares como los iridoides, secoiridoides y piretrinas. Sesquiterpenos: C15, formados por tres moléculas de isopreno. Al igual que los monoterpenos, muchos sesquiterpenos aparecen en los aceites esenciales. A su vez, muchos sesquiterpenos actúan como fitoalexinas (antibióticos producidos por las plantas en respuesta al ataque de microorganismos) y como agentes repelentes de herbívoros.

Monoterpenos (C10)

Sesquiterpenos (C15)

Triterpenos (C30)

Diterpenos (C20)

Tetraterpenos (C40)

Page 38: Metabolitos secundarios (1)

Diterpenos: C20, formados por cuatro moléculas de isopreno. A este grupo pertenecen el fitol (que forma parte de la estructura de las clorofilas); hormonas giberelinas; ácidos resinosos de coníferas y especies de leguminosas; fitoalexinas y numerosos metabolitos farmacológicamente importantes, como es el caso del taxol, un agente anticancerígeno encontrado a muy bajas concentraciones en el la corteza del tejo, y la forscolina, un compuesto utilizado para tratar el glaucoma. Triterpenos: C30, formados por seis moléculas de isopreno. A este grupo pertenecen los brasinosteroides (que son otro tipo de hormonas vegetales), los fitoesteroles, que componen las membranas celulares, algunas fitoalexinas, y compuestos que forman parte de las ceras (recubren y protegen los frutos, tal como es el caso del ácido oleanóico de las uvas). Tetraterpenos: C40, formados por ocho moléculas de isopreno. A este grupo pertenecen los carotenos, que son pigmentos que poseen funciones importantes en la fotosíntesis. Poliisoprenoides: (C5)n. El papel de los poliisoprenoides libres permanece aún incierto. Generalmente se cree que como constituyentes de membrana, estos compuestos modulan las propiedades de las mismas. Estudios biológicos han mostrado que los poliisoprenoides y sus fosfatos incrementan la permeabilidad y la fluidez del modelo de membranas e incrementan la fusión entre ellas. Recientemente fue postulado un aporte importante en la glicosilación de proteínas (Swiezewska y Danikiewicz, 2005). Meroterpenos: Son moléculas mixtas que llevan en su composición isopreno, así por ejemplo, la vincristina y la vinblastina, que son alcaloides con propiedades anticancerígenas, contienen fragmentos de terpenoides en su estructura. Otros ejemplos son las hormonas vegetales citoquininas y algunos fenilpropanoides que contienen cadenas de isopreno. Además, hay muchas proteínas que gracias a su unión covalente a cadenas de isopreno, pueden quedar ancladas a las membranas celulares. La abundancia y distribución de los diferentes compuestos monoterpenos, diterpenos, triterpenos, etc., es enorme, por lo tanto se agrupan de acuerdo al siguiente esquema para facilitar su estudio: • Terpenos: Dentro de este grupo se agrupan las estructuras terpénicas diferentes a las

que aparecen en los aceites esenciales, saponinas o heterósidos cardiotónicos.

1.1. Monoterpenos Iridoides: Valeriana Secoiridoides: Genciana

1.2. Sesquiterpenos Valeriana Árnica

1.3. Diterpenos Tejo del pacífico.

1.4. Triterpenos Lanolina

1.5. Tetraterpenos Carotenos

1.6. Poliisoprenoides Caucho

• Aceites esenciales: Están formados por mezclas complejas de compuestos entre los que

hay compuestos isoprenoides, sobre todo monoterpenos y sesquiterpenos.

Page 39: Metabolitos secundarios (1)

O

OIsovaleril-O

Isovaleril-O

O-Acetil

O

O

O-Glucosa

HO

HO

OH

• Saponinas: Hay dos tipos de saponinas, las saponinas triterpénicas y las esteroídicas. • Heterósidos cardiotónicos: Tienen una estructura formada por una azúcar y un aglicón

esteroídico. De acuerdo a las características de los heterósidos cardiotónicos, estos se dividen a la vez en cardenólidos y bufanólidos.

• Isoprenoides de origen mixto: Por ejemplo, los cannabinoides. 3.1. Terpenos 3.1.1. Iridoides Los iridoides son compuestos de naturaleza monoterpénica (C10) con una estructura que contiene el núcleo de tetrahidrociclopentano-pirano. Pueden estar en forma libre en el vegetal pero generalmente forman heterósidos. Se consideran monoterpenos irregulares ya que no siguen el sistema general de condensación isoprénica. tetrahidrociclopentano-pirano Valtrato Harpágido Entre las principales especies productoras de iridoides con interés farmacológico se encuentra la valeriana, una especie que destaca por sus propiedades sedantes y tranquilizantes. Las características generales de la valeriana se resumen en la siguiente tabla: Droga/especie Componentes Acciones Raíces, rizoma y estolones de valeriana. Valeriana officinalis.

Iridoides: valepotriatos, Sesquiterpenos: valeranona, valerenal, acido valeránico.

Sedante, tranquilizante, hipnótico suave, antiespasmódico, carminativo.

Raíces secundarias de harpagofito o garra del diablo. Harpagophytum procumbens.

Iridoides: harpagósido, procumbido, procumbósido. Azúcares, gomorresina, flavonoides y fitosteroles.

Analgésico, antiinflamatorio, antiespasmódico, diurético.

Page 40: Metabolitos secundarios (1)

OGlucosa-O

HO

H3COCH3

O

OGlucosa-O

H2C

CHO

3.1.2. Secoiridoides Son estructuras monoterpénicas semejantes a los iridoides pero en las que el anillo de ciclopentano esta abierto. Loganina (iridoide) Sacologanina (secoiridoide) Entre las principales especies con secoiridoides destacan la genciana y las hojas del olivo. Droga/especie Componentes Acciones Raíces de genciana, Genciana lutea.

Secoiridoides: genciopicrósido, amarogenciósido, triterpenos, alcaloides.

Amargo, aperitivo, eupéptico, colerético, antipirético.

Hojas del olivo, Olea europaea.

Secoiridoides: oleuropeósido. Hipotensor, antiarrítmico, dilatador coronário, antiespasmódico.

3.1.3. Sesquiterpenos Tal como se menciono anteriormente, los sesquiterpenos se encuentran frecuentemente formando parte de los aceites esenciales, pero también hay sesquiterpenos distintos de los que se encuentran en dichos aceites. Entre ellos destacamos las lactonas sesquiterpénicas presentes en el árnica o los sesquiterpenos que contiene la valeriana. Las lactonas sesquiterpénicas se localizan casi de forma exclusiva en la familia de las Compuestas (Asteráceas). Destacan sobre todo las lactonas sesquiterpénicas del árnica (helenalina), de la matricaria o manzanilla criolla (partenólido) y las de Artemisia annua (artemisinina). Droga/especie Componentes Acciones Capítulos de árnica, Arnica montana.

Lactonas sesquiterpénicas: helenalina y derivados, triterpenos pentacíclicos, taninos, flavonoides, carotenos, cumarinas, aceite esencial.

Rubefaciente, antihistamínico, antiinflamatorio, analgésico, antibacteriano, antiespasmódico.

Partes aéreas de la manzanilla criolla, Tanacetum parthenium.

Lactonas sesquiterpénicas: partenólido, costunólido, reinosina entre otras. Flavonoides: apigenina, luteolina y crisoeriol. Aceite esencial: monoterpenos y sesquiterpenos.

Actividad antiinflamatoria y vascular (vasoconstricción). Útil en el tratamiento de la migraña.

Page 41: Metabolitos secundarios (1)

CHO

O

H2CHO O

O

O

AcO O OH

O

OH

OO

NH HO O

O

OAc

O

O

O

OO

O

O

O

Valerenal Helenalina Partenólido Artemisinina 3.1.4. Diterpenos Los diterpenos son compuestos C20 y pueden ser lineales o cíclicos (monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos, tetracíclicos). Son numerosas las especies productoras de diterpenos. A continuación se destacan los diterpenos del tejo, cuyas características principales se resumen a continuación: Droga/especie Componentes Acciones Corteza del Tejo, Taxus baccata y Taxus brevifolia.

Diterpeno: Paclitaxel Antimitótico (anticanceroso), sobre todo contra el cáncer de ovário avanzado.

Paclitaxel (Taxol®)

Page 42: Metabolitos secundarios (1)

OH

3.1.5. Tetraterpenos Los tetraterpenos son compuestos C40 entre los que se destacan, sobre todo, los carotenoides. Los carotenoides son los responsables de la gran mayoría de los colores amarillos, anaranjados o rojos presentes en los alimentos vegetales, y también de los colores anaranjados de varios alimentos animales. Desde el punto de vista químico, pertenecen a la familia de los terpenos, es decir están formados por unidades de isopreno (ocho unidades), y su biosíntesis se produce a partir de isopentenil pirofosfato. Esto produce sus rasgos estructurales más evidentes, la presencia de muchos dobles enlaces conjugados y de un buen número de ramificaciones de grupos metilo, situados en posiciones constantes. Se conocen alrededor de 600 compuestos de esta familia, que se dividen en dos tipos básicos: los carotenos, y las xantofilas, sus derivados oxigenados. A estos tipos hay que unir los apocarotenoides, de tamaño menor, formados por ruptura de los carotenoides típicos. Los carotenos se hallan ampliamente distribuidos en el mundo vegetal y algunos tienen interés por ser precursores de la vitamina A y, sobre todo, por sus propiedades colorantes. En los vegetales verdes se encuentran en los cloroplastos, formando parte del sistema de biosíntesis a partir de la energía de la luz, pero son mucho más abundantes, y visibles, coloreando algunas raíces, frutas y flores. Los animales no pueden sintetizar sustancias de este tipo, pero si pueden transformar una en otra, aunque con bastantes limitaciones. De los carotenoides conocidos, solamente alrededor del 10% tienen valor como vitamina A. Además del β-caroteno, los más importantes entre ellos son el α-caroteno y la β criptoxantina. La condición fundamental para que tengan actividad vitamínica es que tengan cerrado y sin oxidar al menos uno de los anillos de los extremos de la estructura. Consecuentemente, varios de los carotenoides más comunes, como el licopeno, zeaxantina y luteína no tienen valor como vitamina A, aunque son muy importantes como pigmentos, y pueden tener también actividad como antioxidantes. En general, las xantofilas producen color amarillo, mientras que los carotenoides son anaranjados o rojizos. β-Caroteno Vitamina A (Retinol)

Page 43: Metabolitos secundarios (1)

Los carotenoides pueden desempeñar un papel como antioxidantes en la protección del organismo frente a los radicales libres, aunque esta cuestión está todavía en discusión. Sí parece claro que la presencia en la dieta de alimentos con contenidos elevados de carotenoides tiene efectos preventivos frente a ciertas enfermedades, aunque los experimentos en los que se han utilizado suplementos han dado resultados contradictorios, en algunos casos incluso evidenciando efectos perjudiciales. Son fuentes importantes de carotenos la zanahoria (Daucus carota), el tomate (Solanum lycopersicum) y el achiote (Bixa orellana). El β-caroteno fue el primer carotenoide purificado. En 1831, Wackenroder lo aisló en forma cristalina a partir de la zanahoria, dándole el nombre que lleva, derivado de la denominación latina de este vegetal. Por su parte el licopeno es el carotenoide más abundante en el tomate. Aunque el contenido depende mucho del grado de maduración (aumenta con ella), exposición a la luz (también aumenta), tipo de suelo, y de la variedad, puede considerarse representativa la cifra de 40 mg de licopeno por cada 100 gramos. Mientras que las sustancias presentes en el achiote son principalmente dos apocarotenoides, la bixina y la nor-bixina, sustancias ampliamente utilizadas como pigmentos. 3.2. Los aceites esenciales Los aceites esenciales son las fracciones líquidas volátiles, generalmente destilables por arrastre con vapor de agua, que contienen las sustancias responsables del aroma de las plantas y que son importantes en la industria cosmética (perfumes y aromatizantes), de alimentos (condimentos y saborizantes) y farmacéutica (saborizantes). Habitualmente también se denominan esencias, si bien esta denominación es mucho más amplia, ya que engloba aceites esenciales y a otras sustancias obtenidas por métodos extractivos diversos. Características y distribución de los aceites esenciales Los aceites esenciales son generalmente líquidos a temperatura ambiente aunque algunos solidifican a baja temperatura como, por ejemplo, la aceite de anís. La mayoría son prácticamente transparentes, incoloros o ligeramente coloreados (amarillentos), con excepciones como la esencia de manzanilla, que contiene camazuleno de un intenso color azul. En su gran mayoría son de olor agradable, aunque existen algunos de olor relativamente desagradable como por ejemplo los del ajo y la cebolla, los cuales contienen compuestos azufrados. Algunos aceites esenciales son inflamables. Generalmente son menos densos que el agua, aunque también hay excepciones como el aceite esencial de clavo y de canela, que son más densos. Los aceites esenciales suelen ser insolubles en agua, aunque hay ciertas esencias que son particularmente solubles porque algunos de sus componentes se solubiliza, como por ejemplo los fenoles. Los aceites esenciales son lipófilos y solubles en disolventes orgánicos apolares. La solubilidad en alcohol es variable y suelen ser solubles en alcoholes de alta graduación. Poseen índices de refracción elevados y presentan actividad óptica (desvían el plano de la luz polarizada debido a su poder rotatorio). Se oxidan con facilidad y polimerizan dando productos resinosos. Los aceites esenciales se encuentran ampliamente distribuidos en unas 60 familias de plantas que incluyen las Compuestas, Labiadas, Lauráceas, Mirtáceas, Pináceas, Rosáceas,

Page 44: Metabolitos secundarios (1)

Rutáceas, Umbelíferas, etc. Se les puede encontrar en diferentes partes de la planta: en las hojas (ajenjo, albahaca, boldo, cidrón, eucalipto, hierbabuena, laurel, limoncillo, mejorana, menta, pachulí, romero, salvia, toronjil, etc.), en las raíces (angélica, asaro, azafrán, cálamo, cúrcuma, galanga, jengibre, sándalo, sasafrás, valeriana, vetiver, etc.), en el pericarpio del fruto (limón, mandarina, naranja, etc.), en las semillas (anís, cardamomo, eneldo, hinojo, comino, etc.), en el tallo (alcanfor, canela, etc.), en las flores (árnica, lavanda, manzanilla, piretro, tomillo, clavo de olor, rosa, etc.) y en los frutos (alcaravea, cilantro, laurel, nuez moscada, perejil, pimienta, etc.). Los monoterpenoides se encuentran principalmente en plantas de los órdenes Ranunculales, Violales y Primulales, mientras que son escasos en Rutales, Cornales, Lamiales y Asterales. Por el contrario, los sesquiterpenoides abundan en Magnoliales, Rutales, Cornales y Asterales. Aunque en los aceites esenciales tanto los mono-, los sesquiterpenos y los fenilpropanos se les encuentra en forma libre, más recientemente se han investigado los que están ligados a carbohidratos, ya que se considera que son los precursores inmediatos del aceite como tal. En los vegetales, los aceites esenciales pueden desempeñar diferentes papeles, los cuales, aparentemente, están siempre relacionados con sus propiedades volátiles y olorosas. Intervienen en la polinización ejerciendo un efecto de atracción sobre ciertos insectos y polinizadores, además actúan como defensa frente al ataque de parásitos e insectos. Estructura y clasificación Los aceites esenciales generalmente son mezclas complejas de hasta más de 100 componentes (a veces más de 200) que pueden ser: a) Compuestos alifáticos de bajo peso molecular (alcanos, alcoholes, aldehídos, cetonas, ésteres y ácidos), b) monoterpenos, c) sesquiterpenos y d) fenilpropanos. La composición química de los aceites esenciales depende de varios factores como el origen botánico (la especie y la raza química de las que proceden), el ciclo del vegetal (la composición y la proporción varia según la fase del ciclo vegetativo), las condiciones ambientales, las características del cultivo (suelo, riego, abonos, etc.) y el procedimiento de obtención, ya que durante el mismo se puede alterar la composición del aceite esencial respecto al vegetal. Los aceites esenciales se clasifican con base en diferentes criterios: consistencia, origen y naturaleza química de los componentes mayoritarios. De acuerdo con su consistencia los aceites esenciales se clasifican en esencias fluídas, bálsamos y oleorresinas. Las esencias fluídas son líquidos volátiles a temperatura ambiente. Los Bálsamos son de consistencia más espesa, son poco volátiles y propensos a sufrir reacciones de polimerización, son ejemplos el bálsamo de copaiba, el bálsamo del Perú, Benjuí, bálsamo de Tolú, Estoraque, etc. Las Oleorresinas tienen el aroma de las plantas en forma concentrada y son típicamente líquidos muy viscosos o sustancias semisólidas (caucho, gutapercha, chicle, balata, oleorresina de paprika, de pimienta negra, de clavero, etc.). De acuerdo a su origen los aceites esenciales se clasifican como naturales, artificiales y sintéticos. Los naturales se obtienen directamente de la planta y no sufren modificaciones físicas ni químicas posteriores, debido a su rendimiento tan bajo son muy costosas. Los artificiales se obtienen a través de procesos de enriquecimiento de la misma esencia con uno o varios de sus componentes, por ejemplo, la mezcla de esencias de rosa, geranio y

Page 45: Metabolitos secundarios (1)

OH

CHOO

O O O

OH

O

O

jazmín enriquecidas con linalool, o la esencia de anís enriquecida con anetol. Los aceites esenciales sintéticos como su nombre lo indica son los producidos por la combinación de sus componentes los cuales son la mayoría de las veces producidos por procesos de síntesis química. Estos son más económicos y por lo tanto son mucho más utilizados como aromatizantes y saborizantes (esencias de vainilla, limón, fresa, etc.). Desde el punto de vista químico y a pesar de su composición compleja con diferentes tipos de sustancias, los aceites esenciales se pueden clasificar de acuerdo con el tipo se sustancias que son los componentes mayoritarios. Según esto los aceites esenciales ricos en monoterpenos se denominan aceites esenciales monoterpenoides (por ejemplo hierbabuena, albahaca, salvia, etc.). Los ricos en sesquiterpenos son los aceites esenciales sesquiterpenoides (por ejemplo copaiba, pino, junípero, etc.). Tanto los monoterpenos como los sesquiterpenos pueden carecer de oxígeno, además pueden ser aromáticos y alifáticos. Los que poseen oxígeno son terpenos funcionalizados con función alcohol, fenol, aldehído, cetona, éter, éster o peróxido. Los ricos en fenilpropanos son los aceites esenciales fenilpropanoides (por ejemplo clavo, canela, anís, etc.). Aunque esta clasificación es muy general nos resultará útil para propósitos de estudiar algunos aspectos fitoquímicos de los monoterpenos, los sesquiterpenos y los fenilpropanos, sin embargo existen clasificaciones más complejas como que tienen en cuenta otros aspectos químicos. Alcoholes Aldeídos Cetonas Mentol Citral Alcanfor Éter Peróxido Éster Fenol Eucaliptol Ascaridol Acetato de linalilo Timol Terpenoides Funcionalizados

Page 46: Metabolitos secundarios (1)

CHO

O

OOH

H3CO

OCH3

Monoterpenos Sesquiterpenos Limoneno p-Cimeno α-Pineno Farneseno Camazuleno Terpenoides Anetol Eugenol Safrol Aldeído cinámico Fenilpropanoides Aplicaciones y usos Las aplicaciones de los aceites esenciales y de las esencias en general, son múltiples y variadas. Se utilizan tanto por sus propiedades aromáticas, en la industria alimentaría, en perfumería y en la industria de productos de limpieza, como por sus propiedades farmacológicas, en la industria farmacéutica. Igualmente las acciones farmacológicas son muy variadas tanto en su utilización por vía tópica (vía externa), como en su uso por vía interna. Las acciones más frecuentes se esquematizan en la siguiente tabla y algunas se amplían a continuación.

Vía externa Vía interna • Antisépticos • Rubefacientes • Desodorantes • Analgésicos

• Antiinflamatorios • Insecticidas y

repelentes • Cicatrizantes • Vulnerarios

• Expectorantes • Carminativos • Estomacales • Antiespasmódicos • Sedantes • Estimulantes

cardíacos

• Antiinflamatorios • Coleréticos y/o

colagogos • Digestivos • Diuréticos • Antisépticos • Estimulantes

circulatorios.

Page 47: Metabolitos secundarios (1)

• Antisépticos: frente microorganismo grampositivos y gramnegativos e incluso frente a hongos productores de micosis y ciertas levaduras (Candida sp.). El poder antiséptico es variable según las características estructurales de los componentes del aceite esencial, el cual puede tener un elevado poder antiséptico, si el aceite posee componentes con grupos fenol, un poder antiséptico medio si el aceite posee componentes con función alcohol y un bajo poder antiséptico si el aceite posee componentes con función cetona. Por esta actividad biológica, los aceites esenciales se utilizan como antisépticos de las vías respiratorias (tomillo, eucalipto, etc.) o de las vías urinarias (hojas de buchú).

• Antiespasmódicos: Disminuyen los espasmos gastrointestinales y aumentan las secreciones gástricas, por lo que se usan sobre el aparato digestivo como eupépticos (o carminativos, es decir, facilitan la eliminación de los gases), digestivos, estomacales, colagogos (facilitan la salida de bilis de la vesícula biliar al duodeno) y coleréticos (facilitan la secreción de la bilis por parte de las células hepáticas). Suelen aumentar las ganas de comer (aperitivos) por que aumentan las secreciones salivares y gástricas.

• Sedantes: Algunos componentes de los aceites esenciales tienen acciones sedantes en estados de nerviosismo y ansiedad.

• Acción irritante: Algunas esencias aplicadas por vía tópica (sobre la piel) tienen un efecto rubefaciente, es decir, aumentan la circulación sanguínea y epidérmica y producen un enrojecimiento. Otros aceites son cicatrizantes y vulnerarios (ayudan a sanar heridas y llagas). Aplicados por vía interna actúan sobre el árbol bronquial, fluidificando las secreciones respiratorias y facilitando su eliminación, y son por tanto expectorantes; también pueden actuar sobre el aparato renal ejerciendo una acción diurética que generalmente no suele aprovecharse porque, como efecto indeseable, suelen producir hematuria (emisión de orina con sangre).

• Analgésicos: Ciertas esencias aplicadas por vía tópica presentan una acción analgésica frente a dolores musculares, dolores en las articulaciones, etc. También surten un efecto antiinflamatorio.

En relación a la forma de uso, los aceites esenciales se pueden utilizar a partir de la droga vegetal que contiene los aceites esenciales, igualmente los aceites esenciales extraídos de la droga vegetal o los productos concretos, aislados del aceite esencial. A continuación se esquematizan las formas de uso principales, dependiendo del área:

Uso farmacológico

• Droga vegetal: infusión, preparados galénicos. • Aceites esenciales: por sus acciones farmacológicas, también como aromatizantes

(correctores del sabor y del aroma). • Productos aislados

Uso alimentario Uso en perfumería y cosmética

Otras industrias

• Droga vegetal. • Aceites esenciales. • Productos aislados.

• Aceites esenciales. • Productos aislados.

• Aceites esenciales. • Productos aislados.

Page 48: Metabolitos secundarios (1)

No obstante, muchos de los aceites esenciales resultan tóxicos, por lo que se debe de controlar su uso y administración. Hay efectos tóxicos sobre el sistema nervioso, neurotoxicidad, convulsiones, asfixia, y otros. Algunos incluso resultan mortales a dosis muy bajas (por ejemplo, dos gramos de mentol pueden producir la muerte de un adulto). Principales drogas con aceites esenciales: A continuación se muestran algunas de las principales especies productoras de aceites esenciales y se indican los principales componentes del aceite esencial y las principales acciones de la droga vegetal, que en ocasiones no son debidas al aceite esencial. Droga/especie Componentes Aplicaciones Hojas de eucalipto Eucalyptus globulus

Cineol (eucaliptol), α-pineno, felandreno.

Antiséptico respiratório, rubefaciente, expectorante, mucolítico.

Sumidad florida de tomillo, Thymus vulgaris.

Timol, carvacrol, cimol, linalol, borneol, geraniol.

Antitusivo, antiséptico, expectorante.

Fruto del anís estrellado, Illicium verum.

Anetol, estragol, safrol, limoneno, linalol, anisaldehído, ácido anísico.

Eupéptico, estomacal, carminativo, estrogénico, antiespasmódico.

Fruto del anís, Pimpinella anisum.

Anetol, anisaldehído, α-pineno, cariofileno, limoneno.

Eupéptico, estomacal, carminativo, estrogénico, antiespasmódico.

Frutos del hinojo, Foeniculum vulgare.

Acetol, metilchavicol, anisaldehído, fenchona.

Carminativo, estomacal, expectorante.

Hojas del boldo, Peumus boldus.

Cineol, para-cimeno, ascaridol. Colerético, colagogo, diurético, eupéptico.

Hojas de romero, Rosmarinus officinalis.

Borneol, alcanfor, cineol. Colerético, carminativo, antiseptico.

Hojas de menta, Mentha piperita.

Mentol, mentona, acetato de mentilo, mentofurano.

Carminativo, estomacal, antiespasmódico.

Hojas de melisa, Melissa officinalis.

Geranial, neral, geraniol, citronelal. Antiespasmódico, carminativo, estomacal.

Capítulos florales de manzanilla, Matricaria chamomilla.

Camazuleno, α-biasbolol, oxidos de bisabolol.

Antiinflamatorio, carminativo, estomacal, antiespasmódico.

Rizoma y raíz de valeriana, Valeriana sp.

Borneol y sus esteres, valeranona, kesano.

Sedante, relajante, antiestrés.

Botón floral del clavo, Syzygium aromaticum.

Eugenol, cariofileno. Bactericida, fungicida, analgésico.

Page 49: Metabolitos secundarios (1)

3.3. Saponinas Las saponinas son heterósidos (azúcar + aglicón) que se caracterizan por su capacidad para producir espuma cuando se agita una solución acuosa que las contiene. Se forma espuma debido a que las saponinas disminuyen la tensión superficial del agua. Son por lo tanto tensioactivos naturales. Estructura química y clasificación Las saponinas son estructuras formadas por una parte glucídica (azúcar) y una parte no glucídica (aglicón) denominada sapogenina. Según el número de uniones de las unidades glucídicas al aglicón se denominan: 3.3.1. Saponinas monodesmosídicas: En donde el azúcar o azucares se unen por una única posición al aglicón, generalmente el OH en la posición 3. 3.3.2. Saponinas bidesmosídicas: El azúcar o azucares se unen por dos puntos al aglicón. Las saponinas se clasifican también según la naturaleza del aglicón. Las que tienen aglicón triterpénico se denominan saponinas triterpénicas y las que lo tienen con estructura esteroídica se denominan saponinas esteroídicas o esteroidales.

Saponinas triterpénicas (C30)

Saponinas esteroidales (C27)

Pentacíclicas Tetracíclicas Derivados del Derivados del β-amirina dammarano espirostano furostanol α-amirina

Lupeol • Saponinas triterpénicas: Tienen el aglicón con 30 átomos de carbono (triterpeno). Dicho

aglicón procede de la ruta biosintética de la condensación isoprénica, también denominada ruta del acido mevalónico, por unión de seis unidades C5. Las saponinas triterpénicas se subdividen a su vez en:

Aglicón Azúcar o azucares

Aglicón Azúcar o azucares Azúcar o azucares

Page 50: Metabolitos secundarios (1)

HO HO

HO

Saponinas triterpénicas pentacíclicas: Son las saponinas más frecuentes y pueden ser derivadas del oleano o derivadas del ursano. Hay tres grupos representados por la β-amirina, α-amirina y el lupeol.

β-amirina α-amirina Lupeol

Saponinas triterpénicas tetracíclicas: Conservan la estructura básica del dammarano con tres ciclos de 6 miembros y un ciclo de 5 miembros.

Dammarano

Page 51: Metabolitos secundarios (1)

O

O

R

Anillo F22

26

25

27

3

O

HO

2625

27

3

OH

• Saponinas esteroidales: Se biosintetizan también por la ruta del acido mevalónico y son en general menos frecuentes que las saponinas triterpénicas pentacíclicas. Se pueden clasificar en:

Derivados del espirostanol: Son estructuras hexacíclicas de 27 átomos de carbono. Su estructura deriva del ciclopentanoperhidrofenantreno con dos heterociclos de 5 y 6 miembros. Derivados del furostanol: Poseen un ciclo menos que el espirostano pero también tienen un esqueleto de 27 átomos de carbono. Generalmente las saponinas tienen en el vegetal el núcleo del furostanol y durante la extracción se produce una ciclación que da lugar al ciclo del espirostanol.

Espirostano R = H Espirostanol R = OH

Furostanol Es frecuente también encontrar saponinas (por ejemplo en Solanum sp.), que, en vez de oxigeno en el anillo F o de OH en la cadena unida en la posición 22, tienen nitrógeno (amina), por lo cual se consideran saponinas y alcaloides a la vez.

Distribución Se encuentran saponinas tanto en vegetales inferiores (algas, líquenes, musgos, helechos) como en vegetales superiores. En dicotiledóneas hay principalmente saponinas triterpénicas y ocasionalmente saponinas esteroídicas. En monocotiledóneas rara vez se encuentran saponinas triterpénicas y hay casi exclusivamente saponinas esteroidales. Las saponinas pueden estar localizadas en cualquier órgano del vegetal, pero tienen tendencia a acumularse en mayor concentración en las partes subterráneas (raíz, rizoma). También se han encontrado saponinas en animales inferiores. En el reino animal, las estrellas de mar constituyen el único ejemplo de animales con saponinas esteroides.

Page 52: Metabolitos secundarios (1)

Propiedades Tensioactivos: Como ya se ha comentado, la principal propiedad física de las saponinas es que son agentes tensioactivos, capaces de formar espuma y formar emulsiones (emulgentes). Poder hemolítico: Las saponinas tienen también una acción hemolítica. El poder hemolítico es característico de las saponinas triterpénicas pero es variable según los sustituyentes de la estructura (por ejemplo, los grupos carboxílicos COOH disminuyen el poder hemolítico). Las saponinas esteroídicas monodesmosídicas son hemolíticas mientras que las bidesmosídicas no lo son. Debido a su poder hemolítico resultan toxicas si se administran por vía intravenosa (contactan directamente con la sangre), mientras que por vía oral su toxicidad es muy baja. Ictiotóxicas: Muchas saponinas resultan tóxicas para los animales de sangre fría (peces). Solubilidad: Al ser heterósidos, son solubles en agua y en disolventes orgánicos polares (etanol, metanol) e insolubles en disolventes orgánicos apolares (éter de petróleo, cloroformo, hexano). Los aglicones libres (sapogeninas) no son solubles en agua y si en disolventes orgánicos apolares. Acciones y usos Las drogas con saponinas pueden presentar diferentes aplicaciones farmacológicas. Las principales acciones reconocidas para las saponinas de diferentes especies son: Acción irritante de las células: La cual se manifiesta principalmente a nivel pulmonar y renal. En el pulmón, producen una disminución de las secreciones y por consiguiente tienen un efecto expectorante y antitusivo. A nivel renal, aumentan la circulación sanguínea en el nefron, aumentando consecuentemente la filtración glomerular y surtiendo un efecto diurético. Efecto antiedematoso y antiinflamatorio: Sobre todo a nivel de insuficiencia venosa en las extremidades inferiores. Acción antihemorroidal y cicatrizante. Acción adaptógena: Es decir, surten un efecto que puede resultar estimulante, tonificante y antiestrés. Efecto antimicrobiano, antivírico, antimicótico y molusquicida: Resultan toxicas para los moluscos, lo cual es de interés para luchar contra la esquistosomiasis de países del tercer mundo, ya que Schistosoma sp. utiliza como huésped intermediario a un molusco (caracol). Son molusquicidas únicamente las saponinas monodesmosídicas pero por hidrólisis las bidesmosídicas se pueden convertir en monodesmosídicas. Dichas acciones son debidas mayoritariamente a las saponinas triterpénicas.

Page 53: Metabolitos secundarios (1)

Las saponinas se utilizan en farmacia como expectorantes, diuréticas y venotónicas. En la industria farmacéutica se emplean como agentes espumantes y emulgentes. Sin embargo, las saponinas esteroídicas se utilizan sobretodo industrialmente para obtener los aglicones esteroídicos, que son precursores por hemisíntesis de los fármacos esteroídicos (hormonas sexuales, glucocorticoides, contraceptivos orales y diuréticos). La producción industrial de estas sustancias requiere una serie de procesos microbiológicos de fermentación y una serie de conversiones químicas relativamente complejas y en su gran mayoría patentadas por los grandes laboratorios farmacéuticos. A modo de ejemplo se encuentra la producción de hormonas esteroidales a partir de la diosgenina obtenida de los rizomas de Dioscorea sp., la producción de medicamentos corticoides a partir de la hecogenina acetilada, la producción de hidrocortisona a partir del estigmasterol presente en la semilla de soya (Glycine max o Glycine soja) o del haba de calabar (Physostigma venenosum), la producción de medicamentos esteroides a partir de colesterol (obtenido de la lana de oveja, de la médula espinal y cerebro de ganado vacuno) o sitosterol (obtenido de la soya o del aceite se semilla de algodón), o también la conversión de sapogeninas 3-hidroxiladas en derivados 3-oxa-4-eno (una funcionalidad presente en muchos esteroides bioactivos), la cual se puede realizar a través de microorganismos como Mycobacterium sp. En nuestro país existen varias especies de ñames silvestres que podrían ser una fuente importante de saponinas esteroídicas, como Dioscorea coriacea, propia de los sitios altos cerca a la ciudad de Medellín (Santa Elena, La Ceja, San Pedro, etc.), Dioscorea polygonoides (sudoeste de Antioquia), Dioscorea santanderensis (en Puerto Valdivia), el "ñame de aire" Dioscorea bulbifera que crece en Medellín, y Dioscorea trifida "ñame o batata" una planta promisoria de Colombia y otros países del Convenio Andrés Bello (Bernal, 1992). El fique, el cual es usado por los campesinos para elaborar canastas y productos artesanales, se obtiene de las hojas de Agave sp., sin embargo no se ha evaluado su uso potencial como fuente de saponinas esteroides. Principales drogas con saponinas triterpénicas La tabla que aparece a continuación, esquematiza las principales drogas productoras de saponósidos triterpénicos, enumerando sus principales componentes y sus acciones más importantes. Droga/especie Componentes Aplicaciones Raíces y estolones del regaliz, Glycyrrhiza glabra.

Saponinas triterpénicas (glicirricina), flavonoides, cumarinas.

Expectorante, antitusivo, antiinflamatorio, antiulceroso, antiespasmódico.

Semillas del Castaño de indias, Aesculus hippocastanum.

Saponinas triterpénicas (escina), glucósidos cumarínicos, esteroles.

Protector de la pared vascular, venotónico, antiinflamatorio.

Raíz del Ginseng, Panax ginseng.

Saponinas triterpénicas (ginsenósidos), panaxanos, vitaminas, oligoelementos.

Tónico-vitalizante, antiestrés, antioxidantes.

Page 54: Metabolitos secundarios (1)

O

OH

OH

OH

OH

CH2OH

O

OH

OH

OH

CH3

O

OH

OH

OCH3

CH3

OOH OH

OHOH

CH3

OOH OH

OH

OH

CH3

OOH OH

OH

OCH3

CH3

Principales drogas con saponinas esteroidales En la tabla siguiente se esquematizan las principales drogas productoras de saponinas esteroídicas, indicando sus principales componentes y sus aplicaciones más importantes. Droga/especie Componentes Aplicaciones Raíz y rizoma de Zarzaparrilla, Smilax sp.

Saponinas esteroídicas (sarsaponina).

Fuente de esteroides, depurativo, digestivo.

Rizoma de Dioscorea, ñame, Dioscorea sp.

Saponinas esteroídicas (diosgenina).

Fuente de esteroides, depurativo, digestivo.

Hojas y raíz del agave, Agave sp.

Saponinas esteroídicas (hecogenina).

Fuente de esteroides, depurativo, digestivo.

3.4. Heterósidos Cardiotónicos Son compuestos heterósidos capaces de modular el funcionamiento del corazón, actuando directamente sobre la contractibilidad del músculo cardiaco (miocardio) y sobre la circulación aurícula-ventrículo. Están formados por una parte glucídica constituida por una o varias unidades de azúcar y un aglicón que tiene un núcleo esteroídico (C27, tetracíclico) unido a un anillo lactónico insaturado. El sistema tetracíclico del aglicón deriva del ciclopentanoperhidrofenantreno, posee dos grupos alcohol en las posiciones 3 y 14 y la unión es cis entre los anillos A y B y entre los anillos C y D y trans entre los anillos B y C. El anillo de lactona (éster cíclico) está unido a la posición 17 del núcleo esteroídico y puede ser de 5 o 6 miembros, lo cual permite su clasificación. La parte glucídica contiene en ocasiones azúcares que solo se encuentran formando parte de estos heterósidos, como los 2,6-desoxiazúcares (digitoxosa, cimarosa) o los 6-desoxiazúcares (ramnosa, fucosa, digitalosa). Hay azúcares metilados, es decir, con un OH en forma de éter (cimarosa, digitalosa) y también se encuentran azúcares acetilados. D-glucosa D-digitoxosa (2,6-desoxiazúcar) D-cimarosa (2,6-desoxiazúcar metoxilado) L-ramnosa (6-desoxiazúcar) D-fucosa (6-desoxiazúcar) D-digitalosa (6-desoxiazúcar metoxilado)

Page 55: Metabolitos secundarios (1)

HO

14

3OH

R17

17

OOR =

17

R =

OO

HO

CH3

CH3

OHR

A

BC

D

La actividad de los heterósidos esta directamente relacionada con su estructura, en la que se han demostrado imprescindibles las siguientes características estructurales:

Requisitos imprescindibles

• Anillo de lactona α,β-insaturado • Función alcohol en la posición 3 (3β-OH) • Función alcohol en la posición 14 (14β-OH)

• Anillos A y B en disposición cis. • Anillos C y D en disposición cis. • Anillos B y C en disposición trans.

A y B en cis. B y C en cis. C y D en trans. Clasificación y propiedades Los heterósidos cardiotónicos se clasifican en dos grupos: • Cardenólidos: Poseen una lactona insaturada de 5 miembros (pentagonal) en la posición

17 del núcleo esteroídico. La parte glucídica se une al OH de la posición 3 y contiene azúcares como la glucosa y 2,6-desoxiazúcares como la digitoxosa o la cimarosa.

• Bufadienólidos o bufanólidos: Poseen una lactona insaturada de 6 miembros (hexagonal) en la posición 17 del núcleo esteroídico. La parte glucídica se une al OH de la posición 3 y contienen azúcares como la glucosa y la ramnosa (6-desoxiazucar).

Cardenólidos

Bufanólidos Aglicones de heterósidos cardiotónicos

Page 56: Metabolitos secundarios (1)

A continuación se lleva a cabo una comparación entre los dos tipos de heterósidos cardiotónicos y se indican especies que los contienen.

Cardenólidos Bufanólidos • Núcleo esteroídico tetracíclico. • Núcleo esteroídico tetracíclico. • Lactona unida en la posición 17. • Lactona unida en la posición 17. • Lactona insaturada de 5 miembros. • Lactona insaturada de 6 miembros. • Cadena carbonada C23. • Cadena carbonada C24. • Azúcares más frecuentes: Glucosa y

2,6-desoxiazúcares. • Azúcares más frecuentes: Glucosa y

ramnosa. • Ejemplos de drogas con cardenólidos:

Digitalis, Nenrium, Adonis. • Ejemplos de drogas con bufanólidos:

Scilla, Helleborus. De origen animal, sapos del género Bufus.

Distribución Solo se encuentran heterósidos cardiotónicos en angiospermas y principalmente en las hojas de las plantas de las familias Scrofulariaceae (Digitalis), Apocynaceae (Strophanthus, Nerium), Liliaceae (Urginea, Convallaria), Ranunculaceae (Helleborus, Adonis) y Moraceae. Los bufanólidos se han encontrado también en ranas del género Bufus, y en las alas de mariposas monarca. Acciones, aplicaciones y usos Los heterósidos cardiotónicos ejercen su acción sobre • Corazón: Aumentan la fuerza de la contracción del miocardio (inotropismo positivo),

disminuyen la frecuencia cardiaca (cronotropismo negativo) y disminuyen la velocidad de conducción a través del nodo aurícula-ventricular (dromotropimos negativo).

• Circulación general: La mejoran. • Filtración renal: La aumentan y se produce un efecto diurético. Por estas razones se les

utiliza en tratamientos de nefritis, edemas y algunas enfermedades infecciosas. La mejora de la circulación general y el efecto diurético son claramente consecuencia de su efecto sobre el corazón.

• Elevada toxicidad: Los cardiotónicos tienen un margen terapéutico estrecho (hay muy

poca diferencia entre la dosis terapéutica efectiva y la dosis tóxica. Se utilizan en la insuficiencia cardiaca congestivas que generalmente cursan con edemas y se aprovecha tanto el efecto sobre el corazón como su efecto diurético para disminuir el edema. Debido al estrecho margen terapéutico no se utilizan ni la droga entera ni preparados galénicos de los extractos. En lugar de ello siempre se trabaja con los heterósidos puros, lo cual permite un control ajustado de la dosificación.

Page 57: Metabolitos secundarios (1)

O

OHO

O

o

o

O H3CH3C

H3CHOH2C

HOHO

OH HOHO

HO

O

OHO

O

o

o

O H3CHO

H3CHOH2C

HOHO

OHHO

HOOAc

Se ha establecido que para que los cardiotónicos manifiesten su actividad requieren además del ciclo lactónico α,β-insaturado, que la configuración sea 14β, 3β, 17β, que la configuración A/B sea cis, además, se ha observado que la presencia de azúcares ligados y el número de hidroxilos tienen capacidad en aumentar la actividad farmacológica. Se ha reportado que los glicósidos cardiotónicos con azúcares ligados a través de uniones 1 → 4 son más activos que los que los ligan a través de uniones 1 → 6 y 1 → 2. Principales drogas con heterósidos cardiotónicos A continuación se resumen las principales drogas vegetales productoras de heterósidos cardiotónicos: Hojas de digital: La droga la constituyen las hojas desecadas de Digitalis purpurea (Escrofulariacea). Esta planta es cultivada en Europa, pero en nuestro país es más bien escasa y se utiliza con fines ornamentales. Se la conoce con el nombre vulgar de "campanitas" o "dedalera" y crece silvestre en localidades como a orillas de la autopista Medellín-Bogotá en el sector de Sasaima. Los principios activos son una mezcla de glicósidos cardiotónicos denominados purpureaglicósidos, en los cuales la sapogenina es la digitoxigenina. Entre estos tenemos la digitoxina, la gitoxina y el purpureaglicósido A: Purpureaglicósido A La especie relacionada Digitalis lanata, aunque es originaria de Europa, también se encuentra en nuestro país, específicamente en la sabana de Bogotá. Esta especie contiene glicósidos cardiotónicos pero con la característica particular de que uno de los carbohidratos ligados posee un grupo hidroxilo acetilado. Esta especie contiene los denominados lanatósidos como por ejemplo: Lanatósido A

Page 58: Metabolitos secundarios (1)

O

OH

o

o

HO

HOHO

OH

Ramnosil

O

OH

o

o

Oleandrosil

OCOCH3

COH

O

OH

o

o

Tevetosil

Las principales indicaciones de algunos cardiotónicos de las especies de Digitalis son como cardiotónicos de acción lenta, para la insuficiencia cardíaca, en vulvolopatías y en arritmias cardiacas. Estrofanto: Esta droga la constituyen las semillas desecadas de varias especies de plantas del género Strophantus, y es usada como veneno de flechas por los nativos de algunas tribus de África. Esta droga contiene el glicósido estrofantina: Estrofantina Azuceno de la habana: Corresponde al Nerium oleander (Fam. Apocináceas). Esta planta es cultivada para fines ornamentales, y es común verla en diferentes sitios de la ciudad de Medellín, con flores rosadas o blancas. La variedad de flores blancas tiene reportados usos como antídoto, antibacterial, antiepiléptico, anticancerígeno, cardiotónico y como depresor del Sistema Nervioso Central (SNC). De las raíces, se aisló un cardenólido (Oleandrina) que además de cardiotónico es antibacterial. Las hojas contienen varios cardenólidos con acción depresora sobre el SNC. Oleandrina Peruvósido Thevetia peruviana es una planta de la familia de las Apocynaceae, cultivada en las zonas tropicales y subtropicales como un árbol ornamental. Contiene en sus tejidos altas concentraciones de cardenólidos entre los que se incluyen Thevetia A, B, neriifolina y el peruvósido, capaces de producir efectos inotrópicos positivos en el hombre y en animales. Actualmente no existen evidencias que justifiquen su uso en terapéutica y garanticen un margen de seguridad apropiado (González et al., 2003).

Page 59: Metabolitos secundarios (1)

4. Los alcaloides No existe una definición exacta para los alcaloides, pero se puede considerar como: “Un compuesto orgánico de origen natural (generalmente vegetal), nitrogenado (el nitrógeno se encuentra generalmente intracíclico), derivados mayoritariamente de aminoácidos, de carácter mas o menos básico, de distribución restringida, con propiedades farmacológicas importantes a dosis bajas y que responden a reacciones comunes de precipitación”. Sin embargo, determinadas sustancias que se consideran alcaloides no cumplen las propiedades generales de los mismos. A continuación se esquematizan las características generales de estas sustancias:

Características generales de los alcaloides • Compuestos orgánicos. • Se forman a partir de aminoácidos. • De origen vegetal. • Sustancias nitrogenadas. • Carácter básico.

• Contienen nitrógeno heterocíclico. • Estructura compleja. • Tóxicos. • Actividad fisiológica inclusive a dosis bajas. • Precipitan con ciertos reactivos.

De acuerdo a las características de esta definición, algunos autores han dividido a los alcaloides en cuatro clases: • Alcaloides Verdaderos: Cumplen estrictamente con las características de la definición

de alcaloide: son formados a partir de aminoácidos, tienen siempre un nitrógeno intracíclico, son de carácter básico y existen en la naturaleza normalmente en estado de sal.

• Protoalcaloides: Son aminas simples con nitrógeno extracíclico, de carácter básico y

son productos del metabolismo de los aminoácidos. • Pseudoalcaloides: Presentan algunas de las características de la definición de alcaloide,

pero no son derivados de aminoácidos. • Alcaloides imperfectos: Son derivados de bases púricas, no precipitan con los reactivos

específicos para alcaloides. No son alcaloides los aminoácidos, las betalaínas, los péptidos, los amino azúcares, las vitaminas nitrogenadas, las porfirinas, algunas bases como la tiamina ampliamente distribuida en los seres vivos y los alkil aminas de bajo peso molecular. Distribución A mediados del siglo XX se habían aislado unos 800 alcaloides y a finales del siglo debido a las nuevas tecnologías, ese número se incrementó a unas 12000 estructuras. Los principales productores de alcaloides son los vegetales, aunque también se consideran alcaloides ciertas sustancias procedentes de bacterias, insectos, y otros animales. Los alcaloides no están presentes en todos los vegetales. Se encuentran sobre todo, en vegetales

Page 60: Metabolitos secundarios (1)

superiores. Los vegetales inferiores, las gimnospermas y las monocotiledóneas no producen prácticamente alcaloides y, dentro de las angiospermas, las dicotiledóneas concentran prácticamente todas las especies que proseen alcaloides. Dentro de las dicotiledóneas se pueden encontrar familias en las que abundan los alcaloides tales como Apocynaceae (~800), Annonaceae (~350), Loganiaceae (~400), Magnoliaceae (~350), Menispermaceae (~300), Papaveraceae (~550), Ranunculaceae (~300), Rutaceae (~250), Rubiaceae (~450), Solanaceae (~150), Fumariaceae, Lauraceae, y familias más pobres en alcaloides (Rosáceas, Labiadas, Crucíferas). Se pueden encontrar excepcionalmente en bacterias (Piocianina de Pseudomonas aeriginosa); y en hongos (psilocina de los hongos alucinógenos mexicanos y ergopéptidos del ergot del centeno). El esquema siguiente permite visualizar mejor la distribución de los alcaloides en las especies vegetales. Inferiores Claviceps purpurea (alcaloides del cornezuelo del centeno) Gimnosperma Ephedra sp. (alcaloide efedrina) Vegetales Monocotiledóneas Amaryllidaceae Liliaceae Superiores Angiosperma Dicotiledóneas Apocynaceae Papaveraceae Rubiaceae Loganiaceae Annonaceae Menispermaceae. En cuanto a las drogas vegetales, los alcaloides son esencialmente sustancias presentes en todos los órganos de la planta, pueden encontrarse mayoritariamente en hojas (cocaína, nicotina, pilocarpina), en flores (escopolamina, atropina), en frutos (alcaloides del opio, peletiarina, coniina), en semilla (piperina, arecolina), en corteza (quinina, tubocurarina), en la raíz (emetina y cefalina). Las proporciones varían desde ppm (partes por millón) para ciertas especies hasta valores que oscilan entre el 0.1% y el 3.0%, pudiendo ser incluso superiores en algunas drogas vegetales (como la corteza de la quina, que puede tener hasta un 10%) o en determinadas razas químicas. Las especies que contienen alcaloides, rara vez contienen un solo alcaloide. Habitualmente contienen varios, así como sustancias relacionadas. Hay alcaloides que son muy específicos y solo se encuentran en individuos de una sola especie: por ejemplo, la cocaína en las hojas de coca o la quinina en la corteza de quina; en cambio, hay alcaloides que son inespecíficos y se pueden encontrar en varias especies e incluso en varias familias, por ejemplo la nicotina y la cafeína. Pueden hallarse en la planta los alcaloides libres (raramente), en forma de sal (es lo más habitual debido a su carácter básico) o unidos a taninos o ácidos orgánicos.

Page 61: Metabolitos secundarios (1)

Papel de los alcaloides en el vegetal La función de los alcaloides en las plantas no es aun clara, existen algunas sugerencias sobre el “rol” que juegan estas sustancias en los vegetales como: • Sirven como productos de desecho del nitrógeno sobrante, esta función es equivalente a

la del ácido úrico o de la urea en los animales. • Debido a que en su mayoría, los alcaloides son asociados con ácidos orgánicos que le

facilita el transporte en la planta, pueden servir como productos de almacenamiento del nitrógeno no metabolizado o para transporte del mismo; en el caso de las Solanáceas midriáticas; los ésteres del tropano se forman en las raíces y son transportados a las partes aéreas donde pueden ser hidrolizados. Hay, sin embargo, otros compuestos nitrogenados (aminas más sencillas, aminoácidos) que ya son capaces de actuar como fuente de nitrógeno por mecanismo más sencillos que los alcaloides.

• La microquímica ha permitido mostrar en forma general, que los alcaloides son

localizados en los tejidos periféricos de los diferentes órganos de la planta, es decir en el recubrimiento de las semillas, corteza del tallo, raíz o fruto y en la epidermis de la hoja; esto permite pensar que los alcaloides cumplen una importante función como es la de proteger a la planta, por su sabor amargo de estos, del ataque de insectos.

• Los alcaloides pueden servir de reguladores del crecimiento, se ha demostrado que los

alcaloides derivados de la putrescina se incrementan notablemente durante la germinación de algunas plantas como la cebada, cuando se encuentran en suelos deficientes de potasio.

• Mediante técnicas biotecnológicas, las plantas que normalmente acumulan alcaloides en

las partes aéreas, como es el caso de la Nicotiana y Daturas, se han producido sin alcaloides, la pérdida de alcaloides en el vástago, no impide el desarrollo de la planta, lo cual sugiere que los alcaloides no son esenciales para los vegetales.

Si bien, la presencia de alcaloides no es vital para la planta, estos deben de participar en secuencias metabólicas y no son solamente productos de desecho del metabolismo. Nomenclatura Todos los alcaloides se nombran con la terminación "ina", pero por lo demás la nomenclatura es muy variada y puede hacer referencia: • A la especie que los contiene, por ejemplo: atropina, de Atropa belladona o efedrina de

Ephedra sp. • Al efecto que producen, por ejemplo, la emetina de la ipecacuana (Cephaelis

ipecacuanha) es un emético (favorece el vomito).

Page 62: Metabolitos secundarios (1)

• Al nombre vulgar de la especie que los produce, por ejemplo, ergotamina, del ergot o cornezuelo de centeno (Claviceps purpurea), cafeína del café (Coffea arabiga), etc.

Clasificación Habitualmente los alcaloides se han clasificado en función de su estructura, distinguiéndose principalmente los compuestos heterocíclicos de los no heterocíclicos, y en base a su origen biosintético. Sin embargo, existen otras formas de clasificarlos, entre ellas, de acuerdo a sus propiedades farmacológicas y de acuerdo a su distribución botánica. En este documento se adoptará la clasificación atendiendo a la estructura y al origen, donde se muestra una gran diversidad estructural en una gran homogeneidad bioquímica, es decir, se pueden agrupar todos los alcaloides naturales conocidos por ser originados por un restringido número de aminoácidos o de precursores biogenéticos. Esta aproximación biogenética es indispensable como ayuda quimiotaxonómica y esta aplicada especialmente para la química estructural en la asignación de posiciones oxigenadas y para las síntesis biomimética de sustancias. Los alcaloides se agrupan entonces en dos grupos: A) con nitrógeno no heterocíclico y B) con nitrógeno heterocíclico. Dentro de cada grupo se ordenan en base a su estructura química y a su origen biosintético. La clasificación se puede visualizar de forma resumida en el esquema siguiente y se amplia a continuación:

Alcaloides

Nitrógeno no heterocíclico

Nitrógeno heterocíclico

Con estructura de feniletilamina

Con anillo de tropolona

Derivados de la ornitina

Alcaloides tropánicos

Alcaloides con núcleo de pirrol y pirrolidina

Alcaloides con núcleo de pirrolicidina

Derivados de la lisina

Alcaloides con núcleo de piridina y piperidina

Alcaloides con núcleo quinolizidínico

Derivados de la fenilalanina y tirosina

Alcaloides con núcleo de isoquinoleína

Alcaloides con núcleo de aporfina

Derivados del triptófano

Alcaloides con núcleo de quinoleína

Alcaloides con núcleo de indol

Derivados de la histidina Alcaloides con núcleo de imidazol

Alcaloides diversos

Alcaloides terpénicos y esteroidales

Bases xantínicas

Page 63: Metabolitos secundarios (1)

HN

OH

NH2

HN

HO

HO

OH

HN

OH

4.1. Alcaloides feniletilaminas (o fenilalquilaminas) Los productos naturales de este grupo no presentan un átomo de nitrógeno cíclico, pero tienen o una amina libre o una amina sustituida con un grupo alquil. En la medicina China, Ma Huaang (Ephedra sinica) tiene una larga tradición de uso como tratamiento para resfriados, asma y otras condiciones bronquiales. El componente activo de esta especie es efedrina, el cual posee propiedades estimulantes del SNC, vasoconstrictoras y broncodilatadoras. Estos efectos son similares a los de la hormona natural adrenalina, la cual es estructuralmente similar. La efedrina tiene dos centros estereogénicos (quirales), por ende presenta cuatro posibles isómeros. Inyecciones de (-)-efedrina son utilizadas para el asma y para el tratamiento del shock anafiláctico. Otro isómero de la efedrina, (+)-pseudoefedrina, es utilizado para preparaciones contra el resfriado por sus propiedades broncodilatadoras. Estructura de la feniletilamina (-) Efedrina Adrenalina (+)-Pseudoefedrina La especie vegetal Catha edulis (Celastraceae), conocida también como Té de los abisinios, es un estimulante vegetal que se masca, parecido al tabaco, usado tradicionalmente en Yemen y otros países árabes vecinos. Se trata de la planta con propiedades psicoestimulantes más potentes que se conoce hasta el momento. Sus principios activos son los alcaloides psicotrópicos catina (norefedrina) y catinona. Ambas son moléculas psicoestimulantes, derivadas de la feniletilamina, y emparentadas química y funcionalmente con las anfetaminas. Estas sustancias son utilizadas para el tratamiento del déficit de atención en niños y mas concretamente en el tratamiento del déficit de atención por hiperactividad, produciendo riesgos cardiovasculares. En particular, la catinona es la más activa de las dos, y es conocida, además, porque sirve de sustrato para la obtención de un poderoso fármaco, la metcatinona (N-metil catinona). Esa síntesis química se realiza de manera relativamente sencilla y a bajo costo, en laboratorios clandestinos y su mercado es creciente a causa de la semejanza de la metcatinona con la metilendioximetilanfetamina (MDMA, éxtasis).

Page 64: Metabolitos secundarios (1)

NH2

OH

NH2

O

HN

O

O

NH2

H3CO

H3CO

OCH3

NH

H3CO

H3CO

OH

N

H3CO

O

O

O

H3CO

H3CO

OCH3

O

NH-CO-CH3

OCH3

Catina (norefedrina) Catinona MDMA, éxtasis Los indígenas del centro y norte de México, y los del sur-oeste de los Estados Unidos ingieren los botones secos del cactus Lophophora williamsii o Echinocactus williamsii (Cactaceae), conocida también como peyote o botones de mezcal, como parte de sus ceremonias mágico-religiosas. Este cactus posee entre 3 y 6% de alcaloides totales donde el principal es la mezcalina, contiene también alcaloides de tipo tetrahidroisoquinoleina como la anhalanina y lofoforina. El peyote es una de las drogas utilizadas por lo aztecas en ceremonias rituales, la ingestión produce efectos síquicos: alucinaciones como visiones coloreadas, sueños vividos, distorsión en la percepción visual y de los sonidos, luego una fase depresiva acompañada de hipotensión, nauseas, sudación y midriasis. El consumo de la mezcalina pura no produce la misma respuesta del peyote, lo cual es posible debido a la contribución de otros componentes presentes en el material vegetal. La mezcalina es usada en siquiatría. Mezcalina Anhalanina Lofoforina 4.2. Alcaloides derivados de la tropolona Al igual que los compuestos anteriores, estos alcaloides no presentan un átomo de nitrógeno cíclico. Este tipo de alcaloides es poco común en la naturaleza, se han encontrado en varias especies de la familia Liliaceae, donde el principal es la colchicina aislado de Colchicum autumnale. Esta planta fue conocida por el filósofo griego Dioscorides y ha sido ampliamente utilizada por siglos en la península árabe, para el tratamiento curativo y específico de la crisis aguda de gota. Hoy en día es aun utilizada para este propósito. Anillo de tropolona Colchicina

Page 65: Metabolitos secundarios (1)

N

OH

N

OH

N

COOH

CH2OH

N

O

CH2OH

O

N

O

CH2OH

O

O

4.3. Alcaloides tropánicos El núcleo tropánico comprende un heterocíclico nitrogenado bicíclico, la posición 3 es hidroxilada (tropanol) dando origen a dos isómeros: El trans tropanol o verdadero tropanol, tiene el grupo OH en α (OH en posición trans en relación al grupo NCH3). Mientras que el cis tropanol o pseudotropanol, tiene el grupo OH en β (ΟΗ en cis en relación al grupo NCH3). El tropanol o sus derivados, son esterificados con ácidos orgánicos. El principal de estos ácidos es el ácido trópico el cual posee un carbón asimétrico. Núcleo tropánico Tropanol Pseudotropanol Ácido trópico Existen dos importantes grupos con alcaloides conteniendo este núcleo tropánico: 4.3.1. Grupo de la atropina (alcaloides derivados del tropanol)

• La hiosciamina = éster del tropanol con el ácido l-trópico. • La atropina = éster del tropanol con el ácido d y l-trópico (mezcla racémica). • La escopolamina o hioscina = éster del escopanol con el ácido l-trópico

(-) Hiosciamina Hioscina Estos alcaloides son midriáticos (dilatan la pupila) con propiedades parasimpatolíticas y se encuentran en algunos géneros de la familia Solanaceae (Atropa, Datura, Brugmansia, Hyoscyamus y Duboisias).

Page 66: Metabolitos secundarios (1)

N

O

CO2CH3

O

4.3.2. El grupo de la cocaína (alcaloides derivados del pseudotropanol) Tienen propiedades anestésicas y es el principio activo de la Erythroxylum coca y E. truxillense (Erythroxylacea). Cocaína Actividad biológica de los alcaloides tropánicos Actividad del grupo atropina - hiosciamina: Estos dos alcaloides poseen las mismas propiedades farmacológicas. En general la hiosciamina es entre 10 y 50 veces más activa que la atropina, pero esta última es más estable. Presentan actividades a varios niveles. Sobre el Sistema Nervioso Central (SNC): A dosis bajas tienen poca acción pero a dosis altas, provocan acciones que se traducen en delirio llamado “delirio atropínico”. Sobre el Sistema Nervioso Autónomo (SNA): A dosis terapéuticas estos alcaloides son antagonistas de la acetil colina produciendo a nivel de los ojos, midriasis (para examinación oftalmológica), a nivel del corazón, una aceleración, a nivel de los vasos capilares una vaso constricción, a nivel del tubo digestivo un relajamiento del peristaltismo y un agotamiento de las secreciones. Tienen además, una acción espasmolítica neurotópica. Acción de la escopolamina: A dosis terapéuticas es una sustancia sedativa del SNC y antiparkinsoniana. Es un parasimpatolítico de acción más débil que los dos alcaloides anteriores. Tiene una acción sedativa del SNC con un efecto hipnótico. A dosis fuerte la escopolamina es capaz de provocar una intoxicación con narcosis y de vez en cuando alucinaciones. La hioscina es utilizada como pre-medicación antes de una operación para secar las secreciones producidas por anestésicos y para reducir las nauseas causadas por los opiáceos. Acción de la cocaína: La cocaína es un estimulante del sistema nervioso central y un anestésico local que bloquea la transmisión del impulso nervioso, por ello, la cocaína es el principal anestésico que disminuye la conducción a nivel de todo tipo de fibras nerviosas. No obstante, la droga es tóxica y aditiva y provoca arritmias cardiacas: por este motivo, se han sintetizado algunos compuestos que imitan la acción de la cocaína como anestésico local pero que no poseen sus propiedades más perjudiciales. Entre estos se encuentra la Novocaína. Otro efecto de la cocaína son las propiedades simpatomiméticas que se manifiesta por una aceleración cardiaca y una vasoconstricción prolongando la acción anestésica. La cocaína disminuye la reacción sobre las fibras lisas y agota las secreciones, estimula el sistema nervioso central aumentando la eficiencia muscular, al mismo tiempo disminuye la sensación de hambre. También es usado como remedio para tos, TBC, alcoholismo, adicción al opio, tónico sexual, asma.

Page 67: Metabolitos secundarios (1)

Plantas con alcaloides tropánicos Belladona, Atropa belladona (Solanaceae): La droga se compone de hojas solas o mezcladas con inflorescencia. El nombre genérico de esta planta europea se refiere a Atropos, el antiguo destino griego quien en la mitología, corta el hilo de la vida. Belladona por su parte significa mujer hermosa en italiano, y se refiere al uso del jugo de las bayas de esta planta, por parte de las mujeres en el siglo 16 para dilatar las pupilas de sus ojos, lo cual era considerado como una característica atractiva. La Atropa belladona es actualmente cultivada en Inglaterra, en Europa continental y en los Estados Unidos. La droga contiene una importante cantidad de material mineral (12 al 15 %) donde el principal componente es oxalato de calcio que se encuentra únicamente a nivel del limbo. Se encuentra además una cumarina la 7-hidroxi 6 metoxi cumarina, llamada escopoletol, la cual puede servir para diferenciar la belladona de otras Solanaceas midriáticas. Los principios activos son alcaloides entre 0.3 y 1 %, principalmente derivados del tropanol esterificado por el ácido trópico: hiosciamina, atropina y escopolamina, durante el período de secado, la hiosciamina se transforma en atropina; el conjunto de hiosciamina y atropina representan entre 90 y 95 % de los alcaloides totales. Existen también trazas de alcaloides menores como apoatropina (éster del tropanol y del ácido atrópico). La raíz de belladona contiene alrededor de 0.3 - 1.0 % de alcaloides de estos un 83 - 97% es de hiosciamina, 3 -15 % de atropina y hasta 2.6 % de escopolamina y otros alcaloides menores. Estramonio, Datura stramonium (Solanaceae): La droga la compone las hojas e inflorescencias. Es una planta anual originaria del Oriente que alcanza una altura de 1.5 m. La composición química del estramonio es cualitativamente análoga al de la belladona. El contenido de alcaloides totales esta entre 0.2 y 0.45 % donde la escopolamina representa una tercera parte, en las plantas jóvenes el alcaloide predominante es la escopolamina. Las semillas de estramonio contienen alrededor de 0.2 % de alcaloides midriáticos y entre 15 y 30 % de aceites. Hoja de Datura, Datura metel (Solanaceae): La droga son las hojas de una planta herbácea con flores blancas o violetas de olor desagradable. Al igual que el estramonio, las hojas desecadas de Datura metel están abarquilladas y retorcidas, son de color mas pardusco con márgenes enteros y con diferenciación en cuanto a la nervadura y a los pelos. El contenido alcaloídico (escopolamina, con trazas de atropina es aproximadamente 0.2 % y algunos alcaloides menores como el caso de la datumetina (éster del tropanol con el ácido p-metoxibenzoico). Árbol de Datura, Brugmansia sanguinea (Solanaceae): El género Brugmansia considerado como una sección del género Datura por lo que se refiere a su morfología y química, da origen a varias especies, la B. sanguinea, es la mas importante del género por su contenido alcaloídico. La droga son las flores y hojas. Son especies arbóreas 1,5 - 4.0 m de altura, perennes originarias de Sudamérica, cultivadas principalmente como ornamentales, entre 2000 y 3700 m. La composición química corresponde a alcaloides derivados del tropano se encuentran en varios órganos de la planta en diferentes proporciones. Las flores tienen el mayor contenido de alcaloides principalmente de escopolamina y de atropina, encontrándose también apoescopolamina y 6β hidroxi 3α tigloiloxitropano. Todas las partes

Page 68: Metabolitos secundarios (1)

N

O

CHCH3

O

HO

N

O

CH2

O

O

NCOOH

OH

H

N

O

CO2CH3

O

N

O

O

de Brugmansia son altamente toxicas. Las plantas son algunas veces ingeridas para recreación o para ceremonias shamánicas en algunos pueblos indígenas del este del Amazonas como los Jivaros y Urarina, sin embargo, el grado de intoxicación es impredecible y puede ser fatal. 6β-hidroxi-3α-tigloiloxitropano Apoescopolamina Coca, Erythroxylon coca o E. truxillense (Erythroxylaceae): Es un pequeño arbusto (alrededor de 1.5 m de altura) de las regiones tropicales y subtropicales de Sudamérica. Las hojas son enteras y elípticas de longitud variable según la variedad y el origen geográfico. Comercialmente existen dos variedades de coca: la coca de Bolivia o de huanuco (E. coca) y la de Perú o Trujillo (E. truxillense), cultivadas en Perú, Bolivia, Colombia e Indonesia. Los principios activos (entre 0.7 y 1.5 %) son alcaloides derivados del pseudotropanol (3β - alcohol) mas precisamente del núcleo ecgonina. Comprende monoésteres y diésteres de la ecgonina donde el principal es el diéster (cocaína) o metil benzoil ecgonina. También se encuentran pequeñas cantidades de cinamil cocaína (metil cinamil ecgonina) y truxilina (metil truxilil ecgonina). En cuanto a los monoésteres estos se encuentran en trazas siendo el principal la tropacocaína o benzoil pseudotropanol el cual no tiene interés terapéutico. La droga contiene pequeñas cantidades de taninos, flavonoides y aceite esencial. Núcleo ecgonina Cocaína Tropacocaína En el comercio ilícito se ven diferentes formas de cocaína, la cocaína pura al 100 % llamada “nieve” es el clorhidrato de cocaína, en forma de pequeños cristales blancos la cual permite ser inhalada, es sobre todo la forma exportada ilícitamente, se vende de 10 a 15 veces mas cara que la “torta o pasta de cocaína” o “bazuco” o “crack” siendo esta el sulfato de cocaína, se trata de una sustancia químicamente análoga al clorhidrato de cocaína, es el producto de la primera parte de la extracción a partir de hojas de coca, La pasta de cocaína es llamada la cocaína del pobre pues su costo es bajo debido a la simplicidad de su

Page 69: Metabolitos secundarios (1)

NN

N

O

NN

O

extracción y a los bajos precios de los productos utilizados: carbonato de sodio, gasolina o kerosene, ácido sulfúrico, y soda cáustica. El “bazuco” se extrae como una pasta pardusca donde el grado de pureza varia entre 80 y 90 %; para su consumo no se puede inhalar (es una pasta), ni inyectar (el sulfato de cocaína es insoluble en agua), solamente se puede fumar combinada con tabaco, esta práctica es muy usada en América del sur principalmente en Bolivia, Colombia y Perú. En cambio el “crack” preparado en los países no productores es de mayor pureza, pues se toma el clorhidrato de cocaína pura, se pasa por medio de un álcali a base, para luego pasarla a sal en forma de sulfato de cocaína, este tiene un costo mas bajo (alrededor de 10 veces menor) que el clorhidrato puro, pero al pasarla a sulfato aumenta su peso lo que lo hace rentable. El “crack” es la versión norteamericana de la “pasta” colombiana o boliviana. 4.4. Alcaloides con núcleo de pirrol y pirrolidina La pirrolidina está compuesta de moléculas que contienen un anillo saturado de cinco miembros. Esta estructura cíclica está compuesta de un átomo de nitrógeno y cuatro de carbono. El pirrol es otro compuesto constituido por moléculas con un anillo heterocíclico de cinco miembros. Esta molécula es insaturada y contienen un átomo de nitrógeno en el anillo. Pirrol Pirrolidina La hoja de coca vista anteriormente, contiene además de alcaloides con el núcleo tropánico, bases volátiles derivadas de la N-metil pirrolidina como la α y β higrina y la cuscohigrina. Higrina Cuscohigrina Cuatro anillos de pirrol están unidos en una estructura denominada anillo de porfirina. Los anillos de porfirina son componentes de la hemoglobina, la mioglobina, la vitamina B12, la clorofila y los citocromos. En los centros del grupo hemo de la hemoglobina, mioglobina y los citocromos, hay un ión hierro; en las dos primeras el ión hierro está unido al oxígeno. 4.5. Alcaloides con núcleo de pirrolizidina Más de un centenar de alcaloides pirrolizidínicos son actualmente conocidos, aunque no alcanzan una importancia farmacológica. La gran mayoría son ésteres de alcalinas formados entre aminoalcoholes de tipo pirrolizidina llamados necinas y ácidos alifáticos monocarboxílicos (característicos de Boraginaceae) como acético, tíglico, ácido 3-metil butírico o senésico o ácidos mas complejos (característicos de Compuestas y Leguminosae)

Page 70: Metabolitos secundarios (1)

N

CH2OH

COOH COOH

HOOCCOOH

OHHO

OH

COOH

COOH

como el ácido senésico o el ácido monocrotálico. Excepcionalmente estos alcaloides son esterificados por ácidos aromáticos. Se han encontrado principalmente en plantas de familias pertenecientes a las Boraginaceae como Echium, Cynoglossum, Heliotropium, etc. en las Asteraceae (Compuesta) en el género Senecio y Eupatorium y en algunas Leguminosae, Orchidaceae y Apocynaceae. Necina Ácido tíglico Ácido 3-metil butírico Ácido senésico Ácido monocrotálico Los alcaloides pirrolizidínicos son sustancias muy tóxicas. Sin embargo es necesario conocer cuales son las plantas que contienen este tipo de alcaloides con objeto de limitar su empleo o en todo caso, establecer las dosis máximas toleradas. Los efectos tóxicos, más importantes para compuestos que poseen estructura de diéster macrocíclico (por ejemplo: senecionina), se manifiestan de forma crónica, cursando con dolores abdominales, ascitis, pérdida de apetito, incremento considerable de los valores de transaminasas en sangre y hepatomegalia. Esta sintomatología es consecuencia de una oclusión importante del sistema venoso hepático que conduce a hepatonecrosis. Estos alcaloides también actúan como agentes mutágenos, teratógenos e inductores de tumores hepáticos. De las especies que contienen alcaloides pirrolizidínicos se mencionarán simplemente, como ejemplo, comfrey y consuelda, aunque dentro de este grupo también estarían por ejemplo eupatorio (Eupatorium cannabinum L. Asteraceae) y borraja (Borago officinalis L., Boraginaceae). Alcaloides de este tipo han sido aislados de especies de la familia Boraginaceae como la senecionina de Symphytum officinale (Comfrey). Este compuesto ha ganado notoriedad debido a sus propiedades hepatotóxicas. Senecionina posee un carbón reactivo el cual es alquilado por grupos tioles presentes en muchas enzimas halladas en el hígado. Esto acontece en el Comfrey, el cual tiene una larga historia de uso como planta medicinal, pero también contiene estos alcaloides tóxicos. El compuesto también se encuentra en especies

Page 71: Metabolitos secundarios (1)

N

OO

O

O

OH

N NH

N

N

N

OCH3

CN

O

del la familia Compuesta (Asteraceae) como Senecio formosus (consuelda) y Senecio vulgaris, las cuales son problemáticas en fincas, donde pueden causar envenenamientos del ganado y de caballos. La consuelda, se utiliza como planta medicinal en distintos preparados terapéuticos sin que esté demostrada claramente su eficacia. Senecionina 4.6. Alcaloides con núcleo de piridina y piperidina Núcleo piridina Núcleo piperidina El tabaco (Nicotiana tabacum) es una planta originaria de América del Sur, fue introducida a América Central y a México en épocas precolombinas, y a Europa en el siglo XV por el francés Jean Nicot, dentro de un paquete de plantas terapéuticas. Actualmente es usada para la fabricación de productos fitofarmacéuticos y en especial para la fabricación de cigarrillos. El contenido de las hojas en material mineral es elevado (15 a 20 %), en cuanto a los alcaloides contiene entre 1 y 10% donde el principal es la nicotina. Este compuesto es el miembro más ampliamente estudiado de la clase piridina y es el componente alcaloidal estimulante y responsable de la naturaleza adictiva de los cigarrillos y otras preparaciones de la especie vegetal. Químicamente la nicotina es una molécula que contiene un anillo de pirrolidina unido a un anillo de piridina. Farmaceuticamente, la nicotina es formulada como goma de mascar para la ayuda en la cesación del cigarrillo. Nicotina Ricinina

Page 72: Metabolitos secundarios (1)

NH

HN

O

NH

O

O

O

N

Las semillas de higuerilla, Ricinus communis (Euphorbiaceae) contienen 50% de lípidos de donde se extrae el aceite de ricino, rico en ácido ricinoleico, ricina una toxialbúmina de constitución polipeptídica, y la ricinina, un cianoalcaloide derivado de la piridona que a su vez se deriva del núcleo piridina. La planta europea cicuta, Conium maculatum (Apiaceae), produce el alcaloide piperidínico venenoso, la coniína, el cual presenta una cadena C3 en la posición 2 del anillo de piperidina. Esta planta es famosa ya que fue utilizada para ejecutar al filósofo griego Sócrates, quien fue hallado culpable de traición y forzado a beber una preparación de cicuta. Ocasionalmente ocurren envenenamientos con esta planta cuando los niños utilizan el tallo hueco para tirar objetos pequeños, e ingieren pequeñas cantidades del veneno. Otro derivado del núcleo piperidínico corresponde a la carpaína extraída de Carica papaya. La carpaína constituye un activador de la circulación sanguínea, que, unido a los antioxidantes de la fruta, aporta al alimento cualidades preventivas ante la enfermedad cardiovascular. Coniina Carpaína 4.7. Alcaloides con núcleo quinolizidínico En este grupo se consideran una serie de compuestos que biogenéticamente derivan de la lisina y que poseen en su estructura simplemente una o dos quinolizidinas (estructura heterocíclica nitrogenada bicíclica) por lo que se diferencian de otras estructuras alcaloídicas en las que coexiste la quinolizidina con otra estructura nitrogenada diferente. Pueden entonces ser bicíclicos como la lupinina del género Lupinus, tetracíclicos como la esparteína aislados del género Cytisus (ratama blanca o de jardín); de algunos lotos o nenúfares se han aislado la matrina, ormosia y nufaridina. Son especialmente abundantes en la familia Fabaceae, aunque también se han identificado en plantas de las familias Solanaceae, Berberidaceae, Ranunculaceae, Rubiaceae y Quenopodiaceae. Núcleo quinolizidínico

Page 73: Metabolitos secundarios (1)

N

N

N

OH

N

O

N

N

N

N

N

O

N

Lupinina Esparteína Matrina Ormosia Nufaridina. Por lo general pueden considerarse como sustancias tóxicas (hepatotóxicas, neurotóxicas, teratógenas) con excepciones como es el caso de la esparteína, alcaloide volátil que aunque a altas dosis también es tóxico, figura en algunas farmacopeas por su acción sobre el corazón. 4.8. Alcaloides con núcleo de isoquinoleína y aporfina Un grupo importante de alcaloides es el procedente de los aminoácidos aromáticos: fenilalanina y tirosina. Es un grupo muy amplio en el que se encuentran compuestos dotados de actividades farmacológicas de gran interés. Principalmente forman este grupo los alcaloides isoquinoleínicos, derivados químicamente de la isoquinoleína si bien, habitualmente se trata de compuestos 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleínicos, (este esqueleto de la tetrahidroisoquinoleina se encuentra en numerosas especies vegetales con alcaloides) o aún mas frecuentemente de derivados de la benciltetrahidroisoquinoleina. Núcleo Isoquinoleína Los alcaloides constituidos por tetrahidroisoquinoleínas sencillas, no son muy frecuentes y carecen de interés. Mucho más importantes son los alcaloides bencilisoquinoleínicos. Según su formación en el vegetal y su estructura química podemos subdividirlos en varios grupos, citando entre los más interesantes:

Page 74: Metabolitos secundarios (1)

N

H3CO

H3CO

H3CO

H3CO

N

OCH3

OH

OCH3 H3CO

NO

O

4.8.1. Alcaloides bencilisoquinoleínicos En este grupo de alcaloides se encuentran las bencilisoquinoleinas simples (BIQ), las benciltetrahidroisoquinoleinas (BTHIQ), y las bisbencilterahidroisoquinoleinas (BBTHIQ). Entre los bencilisoquinoleínicos se encuentra la papaverina, alcaloide aislado de las adormideras (Papaver somniferum). Aunque estos alcaloides presentan actividad dopaminérgica, solo la papaverina es usada en terapéutica como un espasmolítico, que relaja la musculatura lisa y actúa sobre los nervios periféricos del sistema parasimpático. Es poca activa sobre el sistema nervioso central. Papaverina Las BBTHIQ son dímeros de las BTHIQ y ambas representan mas de 400 estructuras repartidas en una decena de familias donde las principales son: Menispermaceae (alrededor de 25 géneros), Ranunculiaceae, Berberidaceae, Monimiaceae, Annonaceae y Lauraceae. Alcaloides dímeros como la tubocurarina y otros alcaloides de los curares, son ejemplos concretos de estructuras BBTHIQ. El término curare se aplica a un gran número de productos vegetales complejos, utilizados por los indígenas de América del Sur por medio del envenenamiento de sus flechas para cazar sus presas, estos productos son inocuos vía oral y activos vía parenteral produciendo parálisis muscular y parálisis respiratoria. tubocurarina Los curares están constituidos principalmente por extractos de corteza de especies de la familia Menispermaceaes, pertenecientes a los géneros Chondrodendron (C. tomentosum) y Curarea (C. toxifera o C. candicans). Estos curares comprenden alcaloides BBTHIQ como la tubocurarina. A partir de la familia Loganiaceae y particularmente del género Strychnos (S. toxifera, S. castelnaeana, S. letalis y S. rondetelioides), se encuentran también alcaloides de tipo bisindólicos como la toxiferina I (que se vera en el numeral 4.10.2). El

Page 75: Metabolitos secundarios (1)

R1O

R2O

O

N

H3CO

H3CO

O

N

extracto obtenido es concentrado al fuego, depositado y almacenado en tubos o cañas de bambú, para ser usados impregnando las flechas o dardos de cacería. Aunque la estructura de la tubocurarina no estaba bien establecida (hace algunos años se creía en forma equivocada que los dos átomos de nitrógeno eran cuaternarios) se demostró por cristalografía de rayos X que la distancia entre los átomos de nitrógeno es de 1.03 nm; esta distancia se puede lograr con análogos sintéticos mas sencillos de la tubocurarina, donde los nitrógenos están separados por cadenas de 9 a 12 átomos de carbono con distintos grados de estiramiento o plegamiento. Esta observación llevó a la síntesis de compuestos con estructura general (CH3)3N+-(CH2)n-+N(CH3)3 encontrándose que estos homólogos muestran fuertes actividades curarizantes. Dos relajantes musculares de uso corriente que surgieron de estas investigaciones de fines de la década de los 40 son el decametonio de acción un poco prolongada y el succinil colina o suxametonium fácilmente hidrolizable y de acción breve. En resumen, farmacológicamente el interés de estas sustancias es limitado, aunque muchas presentan un potencial interesante, ninguna es comercializada. Un cierto número de estas sustancias tienen una importante actividad como paralizantes musculares, sin embargo, actualmente solo son utilizados sus compuestos hemisintéticos o sintéticos. 4.8.2. Alcaloides morfinanos Con los alcaloides como grupo, las isoquinolinas tienen un profundo efecto sobre la sociedad humana como agentes para tratar el dolor y como drogas de abuso. En particular, el opio, el cual es rico en alcaloides de tipo morfinano, ha sido utilizado por milenios en el tratamiento del dolor y como una sustancia narcótica, y posiblemente, ninguna otra sustancia ha causado tanta miseria a la humanidad. El opio es el látex desecado obtenido de las cápsulas inmaduras de Papaver somniferum (adormidera), obtenido por la incisión de las cápsulas de las diferentes variedades, que luego de secado y oxidado, forma una pasta de color café oscuro y de sabor acre y amargo. El opio contiene cerca de 30 alcaloides, de los cuales, los mayores componentes son la morfina, la codeína, la tebaína (alcaloides morfinanos) y la papaverina. Estos alcaloides morfinanos son exclusivos del género Papaver, género que cuenta con más de cien especies, sin embargo, solo una decena biosintetiza la tebaína, mientras que la morfina es solamente elaborada por P. somniferum y P. setigerum. Morfina R1 = R2 = H Heroína R1 = R2 = Acetil Codeína R1 = CH3, R2 = H Tebaína

Page 76: Metabolitos secundarios (1)

N

HO

HO

La morfina, cuyo nombre derivada del dios griego del sueño, Morfeo, posee una amina básica terciaria y un grupo funcional fenólico. Se produjo en forma pura en 1880 y se reconoció rápidamente como un excelente analgésico cuando era inyectado (a pesar de sus propiedades adictivas). La morfina es considerada como el analgésico por excelencia pero inductor de dependencia física y psíquica. La actividad farmacológica de la morfina se da a nivel del SNC, por medio de una acción analgésica que se manifiesta a dosis bajas produciendo depresión de la percepción dolorosa; paralelamente, desarrolla una sedación seguida de euforia que pasa progresivamente a sueño, el despertar es particularmente desagradable; por lo tanto es un buen analgésico pero mal hipnótico. Sobre la respiración, la morfina es un depresor respiratorio. Este compuesto y sus derivados presentan una acción antitusiva a bajas dosis. La diacetil morfina, es decir la heroína, tiene vía intravenosa una acción euforizante. Hay demasiados escritos que versan sobre la naturaleza destructiva de la heroína como una droga de abuso, pero este agente es altamente útil en el manejo del dolor, particularmente en pacientes con cáncer terminal. La codeína en el morfinano más utilizado en terapéutica. La metilación del hidroxilo fenólico de la morfina produce modificaciones de la actividad farmacológica tales como una disminución de la acción analgésica, una disminución del efecto depresor respiratorio y una disminución de la toxicomanía, pero mejora las propiedades antitusivas, así como una acción sedativa a dosis altas y prolongadas. La tebaína por su parte, es el producto de partida de muchos agentes incluyendo codeína y algunos sedantes veterinarios como por ejemplo la etorfina. 4.8.3. Alcaloides Aporfínicos El término aporfinoide esta estrechamente ligado a la morfina debido al rearreglo estructural de esta en medio ácido, produciendo la apomorfina, una aporfina hemisintética. La apomorfina es utilizada en humanos vía parenteral para producir vómito cuando se ha ingerido tóxicos, este alcaloide también es disponible en comprimidos sublinguales en caso de intoxicaciones alcohólicas, actualmente es usado contra la disfunción eréctil y comercializado con el nombre de Uprima®. Recientemente, se ha demostrado que es útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson's. Apomorfina

Page 77: Metabolitos secundarios (1)

NH

O

O N

O

O

HO

H3CO

N

H3CO

H3CO

H3CO

HO

N

H3CO

H3CO

H3CO

OCH3

N

O

O

O

NH

O

O

OH

NH

HO

H3CO

OH

H3CO

N

H3CO

HO

OH

OCH3

N

H3CO

H3CO

O

Esta sustancia le dio entonces el nombre a los aporfinoides (proaporfinas, aporfinas y derivados). Actualmente hay más de 600 estructuras conocidas y frecuentemente encontradas en familias consideradas arcaicas, del orden de las Magnoliales como Annonaceae, Lauraceae, Magnoliaceae, Monimiaceae, Menispermaceae y en otras familias como Renunculiaceae, Papaveraceae y Hernandiaceae. Ensayos in vitro e in vivo han mostrado en ciertos aporfinoides un potencial farmacológico importante, como por ejemplo: antagonistas dopaminérgicos (anonaína, bulbocapnina), depresor del SNC (coridina), antitusivos (glaucina), antibacteriales y antifúngicos (liriodenina), efecto vasodilatador en aorta de rata (liriodenina y norushinsunina), antiplaquetarios (boldina, glaucina), antioxidantes (melosmina) y actividad citotóxica (lisicamina, liriodenina y algunas bisaporfinas). Anonaína Bulbocapnina Coridina Lisicamina Liriodenina Norushinsunina Glaucina Boldina Melosmina

Page 78: Metabolitos secundarios (1)

N

OCH3

OCH3

O

O+

Solamente dos aporfinas son actualmente incluidas como especialidades farmacéuticas: el extracto de hojas y de corteza del boldo donde se extrae la boldina, una sustancia con actividad colerética y colagoga, y la apomorfina, aunque producto hemisintético, tiene como se dijo anteriormente, gran importancia farmacológica. 4.8.4. Protoberberinas Las protoberberinas son alcaloides tetracíclicos terciarios o cuaternarios con un registro de alrededor de 40 estructuras distribuidas en las familias Papaveraceae, Berberidaceae, Fumariaceae, Menispermaceae, Ranunculaceae, Rutaceae, y Annonaceae, con algunos pocos ejemplos hallados en Magnoliaceae y Convolvulaceae (Osorio et al., 2008). La mayoría de los alcaloides protoberberínicos existen en las plantas como tetrahidroprotoberberinas o como sales de protoberberinas cuaternarias. Los alcaloides protoberberínicos cuaternarios (QPA) representan aproximadamente el 25% de todos los alcaloides con esqueleto tipo protoberberínico aislados a partir de fuentes naturales. El prototipo de estas sustancias es la berberina, un QPA inicialmente obtenida a partir de Berberis vulgaris L. (Berberidaceae), quizás el alcaloide mas ampliamente distribuido en el reino vegetal y conocido por su actividad antiparasitaria. Este metabolito es el principal constituyente de varias especies utilizadas tradicionalmente para el tratamiento de la leishmaniosis cutánea, la malaria y la amibiasis. La berberina se utilizo clínicamente para el tratamiento de la leishmaniasis por alrededor de 50 años y ha presentado actividad significante tanto in vitro como in vivo frente a diferentes especies de Leishmania. Berberina 4.8.5. Alcalóides de Amaryllidaceae Las plantas pertenecientes a la familia Amaryllidaceae son conocidas por producir una serie de alcaloides únicos desde el punto de vista estructural y denominados alcaloides de Amaryllidaceae. Estos alcaloides representan un grupo aun en expansión de alcaloides isoquinolínicos, la mayoría de los cuales no son conocidos en otras familias de plantas. Desde el aislamiento del primer alcaloide de Amaryllidaceae, la licorina de Narcissus pseudonarcissus L. en 1877, se han realizado progresos sustanciales en la examinación de plantas pertenecientes a la familia. Hoy por hoy, 300 alcaloides de Amaryllidaceae han sido aislados y a pesar que sus estructuras varían considerablemente, son considerados por estar biogenéticamente relacionados (Osorio et al., 2008). Los alcaloides de Amaryllidaceae presentan un amplio rango de interesantes efectos fisiológicos, incluyendo actividad antitumoral, antiviral, citotóxica, antiinflamatoria, inhibitoria de la acetilcolinesterasa, entre

Page 79: Metabolitos secundarios (1)

N

CH2

HN

OCH3

OCH3

RO

H3CO

N

OH

HO

O

O N

H3CO

OOH

otras. Debido a esta ultima actividad, algunos de estos alcaloides se han utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Es así como en el año de 2002, el compuesto galantamina fue aprobado por la FDA para el tratamiento de casos leves de ésta enfermedad. La galantamina aislada de varias especies de Amaryllidaceae, con un contenido entre 0.05 y 0.2% en el bulbo, no es económicamente sintetizable, por lo que el compuesto es extraído principalmente de los géneros Galanthus, Narcissus y Leucojum. Licorina Galantamina 4.8.6. Alcaloides isoquinolein-monoterpénicos. Por último y dentro de los alcaloides isoquinolínicos, citaremos los derivados isoquinolein-monoterpénicos. Estos alcaloides no son muy comunes, se encuentran en pocas especies de Rubiaceae como Cephaelis y Pogonopus, y en las familias Alangiaceae e Icasinaceae. Entre los ejemplos representativos tenemos los alcaloides de la ipecacuana (Cephaelis ipecacuanha y C. acuminata) como la emetina o la cefalina, que poseen propiedades eméticas y antidisentéricas. La ipecacuana es una planta nativa de Brasil, cuyos rizomas fueron utilizados por los indígenas de la región para tratar la diarrea. La planta también se utilizó para tratar la disentería pero los efectos adversos (vómitos, nauseas y problemas gastrointestinales) detuvieron su uso. Sin embargo, ésta es utilizada como un emético para inducir vomito después de envenenamientos o sobredosis. Adicionalmente a sus propiedades eméticas y amibicida, la emetina es un expectorante, y es adicionada a muchos remedios para tratar la tos. Existe una variedad de C. acuminata conocida como ipeca de Cartagena, la cual se encuentra en Colombia y Centro América. Emetina R = CH3 Cefalina R = H

Page 80: Metabolitos secundarios (1)

N

H3CO

HO

HH

N

N

H3CO

H

HOH

N

4.9. Alcaloides quinolínicos Las quinas son árboles originarios de la cordillera de los Andes y pertenecen al género Cinchona (Rubiaceae). Su corteza contiene alcaloides utilizados por sus propiedades tónicas, febrífugas, antimaláricas y antiarrítmicas. Su historia se remonta desde la época de la conquista cuando el conde de Chinchón Luis Jerónimo Fernández de Carrera virrey del Perú en 1632 debería dejar el nuevo mundo debido a las constantes fiebres sufridas por su esposa la condesa Ana Osorio. Un indígena le recomendó tomar un brebaje de quina, una planta de la región, sus fiebres fueron curadas y se introdujo por primera vez en Europa una planta medicinal, la corteza de quina. La quinina es aislada en 1820 por los farmacéuticos franceses Pelletier y Carventou, sin embargo, la estructura no fue conocida hasta el año 1908 y la síntesis total fue realizada a mediados de la década del 40. El compuesto puro fue utilizado extensamente como un agente antimalárico y a partir de él, se diseñaron nuevos fármacos conservando el anillo quinolínico tales como quinacrina, cloroquina y mefloquina. No obstante, la resistencia a los agentes sintéticos, particularmente cloroquina, es un grave problema de la terapia contra la malaria. Interesantemente, la quinina es activa en muchos casos frente a parásitos de malaria resistentes a cloroquina, por lo tanto, su utilización tomo un segundo aire. Se observo que los pacientes que presentaban malaria, quienes además presentaban algún tipo de fibrilación cardiaca, fueron curados de arritmias por la quinidida, un isómero de la quinina con diferente configuración estructural. Mas adelante, la quinidina se convirtió en un agente para tratar arritmias cardiacas de tipo I. Quinina Quinidina

4.10. Alcaloides indólicos Al igual que las isoquinolinas, los alcaloides indólicos son una importante fuente de compuestos bioactivos. Existen unos 800 alcaloides de este tipo distribuidos principalmente en la familia Apocynaceae, (géneros Rauwolfia, Aspidosperma, Vinca), menos frecuentes en hongos y familias como Loganiaceae, Leguminoseae, Malphigiaceae, Rubiaceae y Rutaceae donde los alcaloides presentan el grupo indólico sencillo. Desde el punto de vista farmacológico hay mucho interés sobre las bases que contienen el núcleo indólico, a raíz del descubrimiento de la actividad alucinógena del LSD así como la actividad sedante de la reserpina, aislada del género Rauwolfia. El auge de este estudio fitoquímico ocurrió en la

Page 81: Metabolitos secundarios (1)

NH

NH2

NH

NH2

COOH

NH

N

OR

NH

NR R

HO

década de los 60 y se dirigía principalmente a la familia Apocynaceae. El triptófano es el precursor de estos alcaloides los cuales se clasifican a grosso modo en triptaminas y en no triptaminas; A continuación se estudian los principales grupos de alcaloides indólicos, así como una mención acerca de sus actividades farmacológicas. 4.10.1. Triptaminas simples Las triptaminas simples juegan un importante papel en la cultura indígena de América por sus efectos alucinógenos y extáticos en sus ceremonias mágico religiosas; se han encontrado en hongos alucinógenos de Mesoamérica de los géneros Psilocybe, Stropharia y conocybe usados por los indios Aztecas en sus ceremonias religiosas desde hace más de 1700 años. En estos hongos se han encontrado los alcaloides alucinógenos: psilocibina y psilocina, que al ingerirlos producen diferentes sensaciones auditivas y visuales, relajación muscular, depresiones y euforias alternadas. Triptófano Triptamina Psilocibina R = P Psilocina R = H

La serotonina que juega un importante papel en la actividad neuronal, se encuentra también en vegetales, se ha aislado en el pericarpio del banano el cual seco es fumado, actúa como un alucinógeno ligero. De las glándulas parótidas del sapo común Bufo vulgaris se aisló la bufotenina derivado N-dimetilado de la serotonina que también es el principio activo del Yopó, polvo de las semillas de Anadenanthera peregrina (Piptadenia peregrina) de la familia Leguminoseae y especies del género Virola (Myristicaceae), los cuales son mezclados con cenizas e inhalados por medio de tubos de bambú por los indígenas del Orinoco en ceremonias mágico religiosas produciendo alucinación e incoordinación motriz. Serotonina R = H Bufotenina R = CH3

Page 82: Metabolitos secundarios (1)

NH

N

NH2

O

O

N

NO HO

N

N

NH

N

NH

N

Entre las triptaminas simples se incluyen estructuras un poco más complejas como la ergina, alcaloide extraído de las Convulvulaceae del Nuevo mundo consideradas plantas sagradas de México (llamadas también plantas serpientes). Han sido utilizadas en el imperio Azteca por chamanes en ceremonias mágico religiosas para conocer el futuro, curar enfermedades o en sacrificios religiosos. Por su parte, la fisostigmina o eserina y la eserolina que se encuentran en Physostigma venenosum (Leguminoceae), una liana de la Guinea que produce una gran vaina con 2 o 3 semillas de 2 a 3 cm de longitud conocidas como habas de calabar, se han usado en África como alucinógenos orales, su ingestión produce hipersecreción de la saliva, de sudor, de lagrimas y de orina, así como trastornos visuales, sed, temblor, contracciones y a veces muerte por paro cardiaco. Ergina Fisostigmina Eserolina Preparaciones del yagé o ayahuasca a partir de las cortezas de las lianas Banisteriopsis caapi y B. inebrians (familia Malpighiaceae) de la Amazonía y la Orinoquía, son elaboradas por los shamanes amazónicos. Estas preparaciones contienen alcaloides indólicos de tipo β-carbolinas, tales como la harmala y la harmalina, este último usado en el tratamiento del mal de Parkinson. Alcaloides similares se encontraron también en Pegamun harmala (Zygophillaceae) y en menos cantidad en especies de las familias Rutaceae, Leguminoceae, Rubiaceae y Passifloraceae, en esta última por ejemplo en el género Passiflora. La ingestión del yagé produce en los chamanes efectos alucinógenos y adivinativos. Harmala Harmalina 4.10.2. Triptaminas complejas no isoprénicas Los indígenas del Amazonas han utilizado la corteza de diversas especies del género Strychnos (familia Loganiaceae), donde se han encontrado dímeros indólicos como es el caso de la toxiferina I, en combinación de especies de la familia Menispermaceae para la elaboración de los curares.

Page 83: Metabolitos secundarios (1)

NN

N+

NHOH2C+

CH2OH

NO

N

NH

CH2CH3H3CH2C

NO

HN

NH

N

N

O

O

O

HO

NO

CH2OHHN

NH

Toxiferina I 4.10.2. Triptaminas complejas isoprénicas Las triptaminas isoprénicas más importantes son las ergolinas, nombre dado al núcleo de los alcaloides del ergot (cornezuelo del centeno) y comprende el esclerocio desecado y producido por el hongo del género Claviceps (Clavicipitaceae), siendo la especie principal C. purpurea, entre aproximadamente 50 especies, la cual se desarrolla en el ovario del centeno produciendo granos alargados en forma de un pequeño cuerno, de ahí su nombre. Los alcaloides del ergot corresponden a alcaloides indólicos del tipo ergometrina, los cuales tienen una cadena amida simple, y el grupo ergotamina, el cual posee una cadena compleja. Ergometrina Ergotamina LSD (lysergic acid diethylamide)

Page 84: Metabolitos secundarios (1)

NH

N

OH

N

N

H3CO

HO OHCONH2

CO2CH3NH

N

OH

N

N

H3CO

R

O

O

CO2CH3

CO2CH3

La ergometrina presenta actividad oxitócica y ha sido utilizada para expulsar la placenta después del parto y para incrementar las contracciones, debido a que actúa en el músculo uterino. Por su parte, la ergotamina fue inicialmente utilizada en 1920 para la mitigación de la migraña. Hoy por hoy aún se utiliza para este fin. El compuesto reduce la vasodilatación, la cual puede ocasionar el dolor de cabeza. Los alcaloides del ergot se utilizaron como moléculas base los productos hemisintéticos bromocriptina, pergolida y cabergolida, los cuales tienen uso en desordenes neurológicos tales como la enfermedad de Parkinson. El ergot puede causar alucinaciones ya que los alcaloides están estructuralmente relacionados con el compuesto alucinogénico de abuso LSD (del inglés: lysergic acid diethylamide). No obstante, dentro del grupo de los alcaloides indólicos, los mas importantes son los agentes anticancerígenos vincristina (VCR o vinca leurocristina) y vinblastina (VLB o vinca leucoblastina), obtenidos a partir de la Vinca, (Catharanthus roseus, Apocynaceae). Estos son unos productos naturales bisindólicos (alcaloides diméricos) presentes en pequeñas cantidades en el material vegetal. Estudios fitoquímicos han permitido el aislamiento de alrededor de 200 alcaloides, 25 de ellos de tipo bisindólico (referencia) a partir de esta pequeña especie. Vindesina es un derivado semisintético el cual también es usado clínicamente. Estos compuestos son utilizados para el tratamiento del linfoma de Hodgkin`s, leucemia aguda y algunos tumores sólidos. Vincristina, R = CHO Vindesina Vinblastina, R = CH3 Los alcaloides de las raíces de las Rauwolfias (Apocynaceae) poseen marcada actividad biológica (neurosedante, antihipertensivo y/o antiarrítmico). La Rauwolfia serpentina de origen asiático, es conocida por sus propiedades febrífugas y antiepilépticas, en 1952 se aisló la reserpina, alcaloide principal de la raíz. Este compuesto fue utilizado como un agente hipertensivo, sin embargo hoy en día no es el medicamento de escogencia debido a sus efectos adversos (neurotoxicidad, citotoxicida y depresión).

Page 85: Metabolitos secundarios (1)

NH

N

O

OOCH3

OCH3

OCH3H3CO

OH3CO

OCH3

O N

NO

Reserpina 4.11. Alcaloides con núcleo de imidazol El único miembro de esta clase que es de merito farmacéutico es la pilocarpina obtenida de jaborandi (Pilocarpus jaborandi, Rutaceae), un árbol común de sur América cuyas hojas contienen entre 0.7-0.8% de alcaloides totales, siendo el principal la pilocarpina. Las sales de pilocarpina se utilizan en la práctica oftálmica ya que producen contracción de la pupila (miosis), debido a su acción anticolinérgica (acción antagonista a la que posee la atropina). En el comienzo del glaucoma, sirve para incrementar la irrigación del ojo y disminuir la presión. Las hojas desecadas pierden rápidamente su actividad por almacenamiento. Pilocarpina 4.12. Alcaloides terpénicos y esteroidales Estos alcaloides tienen origen biogenético común, actividad biológica y distribución diversa. La incorporación del nitrógeno es tardía, es decir, se forma el terpenoide y luego se incorpora el nitrógeno, considerándose pseudoalcaloides o falsos alcaloides. Aunque su clasificación se relaciona con la de los terpenoides, los más importantes son los alcaloides diterpénicos y esteroidales. 4.12.1. Alcaloides diterpénicos Son generalmente aislados de Ranunculaceas y de Rosaceas, se caracterizan por su alta toxicidad y su estructura comprende esqueletos C20 diterpenos y C19 norditerpenos. Los alcaloides norditerpenos son de tipo aconitina como la aconitina y la delfinina de Aconitum napellus (Ranunculacea), la cual es una planta herbácea y sus raíces son usadas como veneno de flechas con un contenido entre 0.5 y 1.5% de alcaloides totales.

Page 86: Metabolitos secundarios (1)

OH

OCH3

OCH3

N

H3CO

OCH3

OCOCH3

OCO

OH

OCH3

OCH3

N

H3CO

OCH3

OCOCH3

OCO

O ON

HO ON

O

Aconitina Delfinina Los alcaloides diterpénicos propiamente dichos tienen estructura tipo atisina, el nitrógeno puede estar dentro como la atisina de Aconitum heterophyllum o fuera de un ciclo como en el caso de cassaina, alcaloide altamente tóxico extraído de plantas del género Erythrophleum (Cassalpinaceas). Atisina Cassaina 4.12.2. Alcaloides esteroidales Los alcaloides esteroidales se clasifican en tres grupos: • Los C21: aminopregnanos • Los C24: cicloartenol • Los C27: esteroidales propiamente dichos Los alcaloides esteroidales C21 son derivados del pregnano, donde el nitrógeno puede ser intra o extracíclico, son característicos de ciertos géneros de Apocynaceae, existen también en el género Pachysandra de la familia Buxaceae. Por su parte los alcaloides de tipo C24, derivados del cicloartenol, son específicos de la familia Buxaceae y son dinitrogenados en los carbonos 3 y 20. Por último, los alcaloides esteroidales C27 están presentes en las familias Solanaceae y Liliaceae. En las Solanaceae se encuentran los alcaloides esteroidales verdaderos, están estrechamente aparentadas con las sapogeninas esteroidales, encontrándose también como glicósidos. La solanidina y el glicósido β-solanina se encuentra en la corteza de la papa Solanun tuberosum así como en S. nigrum.

Page 87: Metabolitos secundarios (1)

O

NH

N

N

N

N

OH

N

N

OH

HO

O

HN

HO

N

Ejemplos C21 Holaphilina Conesina Ejemplos C24 Ciclobuxina Buxamina Ejemplos C27 Solanidina Solasodina 4.13. Alcaloides derivados de bases púricas Los alcaloides derivados de bases púricas son importantes debido a su gran consumo en el mundo entero. Estos compuestos son utilizados como excitantes del SNC y el principal representante es la cafeína. Otros ejemplos corresponden a teofilina y teobromina. Son considerados alcaloides imperfectos pues aunque se derivan de aminoácidos modificados como es la purina + pirimidina, mas precisamente la xantina o dioxo-2,6 purina, poseen un carácter básico pero no precipitan con los reactivos específicos para alcaloides.

Page 88: Metabolitos secundarios (1)

HN

N N

N

O

O

N

N N

HN

O

O

N

N N

N

O

O

Cafeína Teofilina Teobromina

Page 89: Metabolitos secundarios (1)

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. Ayabe, S., Akashi, T. (2006). Cytochrome P450s in flavonoid metabolism. Phytochemistry Reviews 5: 271-282. Balasundram, N., Sundram, K., Samman, S. (2006). Phenolic compounds in plants and agriindustrial by-products: Antioxidant activity, occurrence, and potential uses. Food Chemistry 99: 191–203. Bernal, H.Y., et al., Especies vegetales promisorias. Tomo VII, Secretaría del Convenio Andrés Bello, Bogotá, Edit. Guadalupe. 1992. Bravo, L. (1998). Polyphenols: chemistry, dietary sources, metabolism, and nutritional significance. Nutrition Reviews 56: 317–333. Calvo, Miguel. Bioquímica de los alimentos. Carotenoides. http://milksci.unizar.es/bioquimica/temas/pigmentos/carotenoides.html. Dewick, P.M. Medicinal natural products. A Biosynthetic Approach. Second edition. pp. 149-151. John Wiley & Sons Ltd., Chippenham, Wilts. (2002). Dixon, R.A., Xie, D., Sharma, S.B. (2005). Proanthocyanidins – a final frontier in flavonoid research? New Phytologist 165: 9-28. González, A., Peña, M., Pérez Ágreda, J., Díaz, M. (2003). Intoxicación por la administración de tabletas de Thevetia peruviana como tratamiento para bajar de peso: Presentación de un caso. Revista de Toxicología 20: 221-223. Green, R. C. (2007). Physicochemical properties and phenolic composition of selected Saskatchewan fruits: buffaloberry, chokecherry and sea buckthorn. Tesis Doctoral. Universidad de Saskatchewan. pp. 41-49. Consultada en marzo de 2008, pagina web: http://library2.usask.ca/theses/available/etd-07262007-084516/unrestricted/green_r.pdf Heim, K.E., Tagliaferro, A.R., Bobilya, D.J. (2002). Flavonoid antioxidants: chemistry, metabolism and structure–activity relationships. The Journal of Nutritional Biochemistry 13: 572–584. Julsing, M.K., Koulman, A., Woerdenbag, H,J., Quax, W.J., Kayser, O. (2006). Combinatorial biosynthesis of medicinal plant secondary metabolites. Biomolecular Engineering 23: 265–279. King, A., Young, G. (1999). Characteristics and occurrence of phenolic phytochemicals. Journal of the American Dietetic Association 99: 213–218. Marais, J.P.J., Deavours, B., Dixon, R.A., Ferreira, D. The Stereochemistry of flavonoids. En “The Science of Flavonoids” (Grotewold, E., ed.). pp. 1-46. Springer, New York, (2006).

Page 90: Metabolitos secundarios (1)

Martens, S., Mithöfer, A. (2005). Flavones and flavone synthases. Phytochemistry 66: 2399-2407. Martínez-Flórez, S., González-Gallego, J., Culebras, J.M., Tuñón, M.J. (2002). Los flavonoides: propiedades y acciones antioxidantes. Nutrición Hospitalaria 17: 271-278. Osorio, E., Robledo, S., Bastida, J. (2008). Alkaloids with Antiprotozoal Activity. In: Cordell GA, editor. The Alkaloids Chemistry and Biology, Vol. 66. New York. Elsevier-Academic Press. 113-190. Parr, A.J., Bolwell, G.P. (2000). Phenols in the plant and in man. The potential for possible nutritional enhancement of the diet by modifying the phenols content or profile. Journal of the Science of Food and Agriculture 80: 985–1012. Rijke, E., Out, P., Niessen, W.M.A., Ariese, F., Gooijer, C., Brinkman, U.A.Th. (2006). Analytical separation and detection methods for flavonoids. Journal of Chromatography A 1112: 31–63. Springob, K., Nakajima, J., Yamazaki, M., Saito, K. (2003). Recent advances in the biosynthesis and accumulation of anthocyanins. Natural Product Reports 20: 288-303. Swiezewska, E., Danikiewicz, W. (2005). Polyisoprenoids: Structure, biosynthesis and function. Progress in Lipid Research 44: 235–258. Xie, D.Y., Dixon, R.A. (2005). Proanthocyanidin biosynthesis – still more questions than answers?. Phytochemistry 66: 2127-2144. Yamaguchi, L.F., Vassão, D.G., Kato, M.J., Mascio, P.D. (2005). Biflavonoids from Brazilian pine Araucaria angustifolia as potentials protective agents against DNA damage and lipoperoxidation. Phytochemistry 66: 2238–2247.Winkel-Shirley, 2006. REFERENCIAS GENERALES. Claudia Kuklinski. Farmacognosia. Estudio de las drogas y sustancias medicamentosas de origen natural. Ed. Omega. Barcelona. 2000. William Charles Evans. Trease and Evans Pharmacognosy. 15ª edition. Ed. Saunder. Edinburg. 2002. Paul M Dewick. Medicinal natural products, A biosynthetic Approach. 2ª edition. Ed. John Wiley & Sons Ltd. England. 2002. Michael Heinrich, Joanne Barnes, Simon Gibbons, Elizabeth M. Williamson. Fundamentals of pharmacognosy and phytotherapy. Ed. Elsevier. Madrid. 2004.

Page 91: Metabolitos secundarios (1)

Gabriel Jaime Arango. Introducción al metabolismo secundario: Compuestos derivados del ácido shikímico. Universidad de Antioquia. 2008. http://farmacia.udea.edu.co/~ff/shikimico.pdf Alejandro Martínez Martínez. Quinonas y compuestos relacionados. Universidad de Antioquia. 2005. http://farmacia.udea.edu.co/~ff/quinonas.pdf Alejandro Martínez Martínez. Aceites esenciales. Universidad de Antioquia. 2003. http://farmacia.udea.edu.co/~ff/esencias2001b.pdf Alejandro Martínez Martínez. Saponinas esteroides. Universidad de Antioquia. 2001. http://farmacia.udea.edu.co/~ff/saponinas2001.pdf Gabriel Jaime Arango. Alcaloides y compuestos nitrogenados. Universidad de Antioquia. 2008. http://farmacia.udea.edu.co/~ff/alcaloides.pdf Carolina Valle Piqueras. Metabolitos secundarios de plantas. 2009. http://www.psicostasia.com/Rev07.htm.