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Metodologa para la evaluacin de nuevos frmacos Delegacin SEFH Pas Vasco Bilbao 1-2 de Junio 2012 Eficacia y seguridad. Extraccin de datos de los ensayos clnicos Francesc Puigvents Servei de Farmcia. Hospital Universitari Son Espases. Palma de Mallorca Curso de Metodologa de Evaluacin de nuevos frmacos Bilbao 1-2 Jun 2012 Organizado por la delegacin de la SEFH del Pas Vasco

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El 1er punto clave 1.Medicamentos con evidencias de equivalencia teraputica 2.Medicamentos con evidencias de mayor eficacia/seguridad Es ms efectivo el nuevo tratamiento o es un equivalente teraputico?

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Identificacin de resultados del estudio de inters para la evaluacin Resultados principales o primarios De inters es el resultado principal que responde al objetivo principal y al diseo del estudio. Resultados secundarios Resultados secundarios de relevancia clnica Resultados secundarios de seguridad Datos de subgrupos De existir en el ensayo clnico subgrupos de pacientes con una relacin de eficacia diferente y ello es importante para estratificar y establecer un protocolo de indicacin del frmaco. Anlisis post-hoc, ir de pesca?

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Forma de expresar los resultados en los ensayos clnicos Tipos de variables

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Objetivo, variable y tipo Pacientes: Estrato 1: Patients in stratum 1 were not taking any osteoporosis medications at the time of randomization, Estrato 2: Patients in stratum 2 were all taking an allowed medication. Objetivos principales de eficacia Nuevas fracturas vertebrales morfomtricas en estrato 1 ( pag 1814).RR Variable Cualitativa binaria Fractura de cadera en ambos estratos ( pag 1814) HR Variable time to event Objetivos secundarios de eficacia Fractura no vertebral, fractura clnica, fractura clnica vertebral HR Variable time to event Cambio densidad mineral osea cadera, cuello femur, lumbar Media. Cuantitativa contnua Cambio marcadores resorcion osea C-telopeptido colgeno tipo 1, Fosfatasa alcalina especfica, Media. Cuantitativa contnuasolucin

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Objetivo, variable y tiposolucin

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Variables binarias. Expresin de resultados en los ensayos clnicos: Medidas absolutas: Reduccin Absoluta del Riesgo (RAR) NNT Medidas relativas: Reduccin Relativa del Riesgo (RRR) Riesgo Relativo (RR) Odds Ratio (OR)

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Variables binarias: Lo ms habitual 100/(B-A)

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+

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Variables binarias: Alerta con la forma de presentar los datos de eficacia: los % relativos Ejemplo: si un frmaco disminuye la mortalidad de un 7 % a un 2 %, podemos decir realmente que : En todos los casos decimos la verdad. Por ello es mejor hablar en trminos de RAR (Reduccin Absoluta del Riesgo) porqu todos lo entendemos de forma ms clara y precisa. Ha disminudo la mortalidad un 5 % en trminos absolutos (7% -> 2%) (RAR). Ha disminudo la mortalidad un 71,4 % en trminos relativos (7% -> 2%) (RRR). Ha aumentado la supervivencia del 93% al 98%, s decir un 5,3% en trminos relativos (RRR)

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Variables binarias: Alerta con la forma de presentar los datos de eficacia: los % relativos Ejemplo: si un frmaco disminuye la mortalidad de un 7 % a un 2 %, podemos decir realmente que : En todos los casos decimos la verdad. Por ello es mejor hablar en trminos de RAR (Reduccin Absoluta del Riesgo) perqu todos lo entendemos de forma ms clara y precisa. Riesgo Relativo 2% / 7% = 0,29 (RR) Odds Ratio: 2%/98% : 7%/93% = 0,27 (OR) NNT (100/RAR): Por cada 20 pacientes tratados uno ms sobrevive

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NUMERO NECESARIO DE PACIENTES A TRATAR (NNT) NNT: (Laupacis 1988) Es el nmero de pacientes que deberan recibir el tratamiento experimental, en lugar del tratamiento control, para que un paciente adicional obtenga el beneficio. Cuanto mayor sea el efecto del tratamiento menor ser el NNT Se calcula como el inverso de la RAR. NNT=100/RAR (si %) NNT=1/RAR Si se evala un efecto adverso se suele utilizar el trmino de NNH Muy til para los anlisis farmacoeconmicos y para la toma de decisiones clnicas.

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1-Para valorar mejor la magnitud y relevancia clnica de los resultados de eficacia Medidas relativas: Riesgo Relativo (RR) Reduccin Relativa del Riesgo ( RRR) Odds Ratio (OR) Hazard Ratio (HR) Medidas absolutas: Reduccin Absoluta del Riesgo (RAR) Nmero Necesario a Tratar (NNT) Resultados de eficacia grupo estudio y grupo control (%) RAR NNT La RAR (Reduccin Absoluta del Riesgo o Diferencia de Riesgo o Riesgo atribuble ). s la diferencia de proporciones de un acontecimiento entre el grup control y el grupo intervencin. NNT NNT=100/RAR Nmero necesario de pacientes a tratar con el nuevo tratamiento para producir una unidad adicional de eficacia.

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Cmo presentar los datos de los ensayos publicados? Resultados eficacia grupo estudio y grupo control (%), RAR, NNT Calcular tambin RRR, RR y OR 100/(b-a)

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Concepto y Clculo de la RAR RAR : Diferencia de proporciones de un suceso entre el grupo intervencin y el grupo control Diferencia de eficacia entre los grupos estudiados Es la forma ms simple de expresar la diferencia de eficacia entre los grupos estudiados. Pacientes con Fracturas vertebrales morfomtricas ZoledrnicoPlacebo (3,3 %) (10,9 %) RAR = 3,3% 10,9% = - 7,6 %

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Concepto y Clculo de NNT NNT: nmero necesario de pacientes a tratar con el nuevo frmaco para producir una unidad adicional de eficacia. Dimensiona el grado de eficacia del frmaco Expresa el grado de esfuerzo necesario para conseguir una unidad adicional de eficacia Es til para clculos farmacoeconmicos NNT = RAR 100 RAR = 7,6 % NNT = 7,6 = 13,1 100

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Medidas relativas: concepto de RRR El RRR es la diferencia en las proporciones de sucesos entre el grupo tratamiento y el grupo control, dividido por la proporcin de sucesos en el grupo control. RRR = [ (B-A) / A ] x 100 A= Riesgo (incidencia, proporcin) grupo control o Riesgo base = 10,9 % B= Riesgo (incidencia, proporcin) grupo intervencin = 3,3 % RRR = ( 3,3-10,9)/10,9 x 100 = 70 % Cuidado con forma de presentar los datos de eficacia Nota RRR = (RAR/A) x 100 RRR = 1-RR

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El RR (Riesgo Relativo, Razn de Riesgos ) es una relacin entre la proporcin de sucesos del grupo intervencin y del grupo control. RR = B/A A= Riesgo (incidencia, proporcin) grupo control o Riesgo base = 10,9 % B= Riesgo (incidencia, proporcin) grupo intervencin = 200/1000 = 3,3 % RR = 3,3/10,9 = 0,30 Es una medida relativa de los resultados relacionada directamente con RRR (Reduccin del Riesgo Relativo), de hecho RRR=(1-RR)x100. Medidas relativas: concepto de RR

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Medidas relativas: concepto de RR RR = B/A El RR toma valores entre 0 e infinito. El valor 1 es el valor neutro y significa que no hay diferencias entre los grupos comparados. Cuando nos acercamos al valor 0 o a un valor muy superior a 1, significa que la diferencia entre grupos es muy grande. Si toma un valor >1 significa que el grupo el resultado del cual ponemos en el numerador (grupo intervencin) tiene una mayor proporcin que el que ponemos en el denominador (grupo control), al contrario si el RR s

Valor de p en estudios de superioridad Si p < 0,05, rechazaremos la Ho. Es decir, e resultado es estadst. significativo. Las dos intervenciones no son igual de eficaces Si p > 0,05, no rechazaremos la Ho. Es decir, el resultado no es estadst. significativo. Significacin estadstica Valor p: Probabilidad de que los resultados observados entre los dos grupos puedan ser debidos al azar, en el supuesto de que ambas intervenciones fueran igual de eficaces, es decir, que la Ho sea cierta

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Crticas al valor de la p Su valor se ha universalizado demasiado y se interpreta mal Significantitis to p or not to p ley del todo o nada Si p >0,05 el resultado del estudio no sirve para nada.... SI p 35 % El tratamiento experimental A disminuye el riesgo relativo de muerte en un 35% con respecto al tratamiento estandar en cualquier instante del periodo de seguimiento.

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Interpretacin del HR Ensayo Aristotle Prctica

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Interpretacin del HR Ensayo Aristotle Prctica

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Equivale HR a RR? Se interpreta como un riesgo relativo pero. Un RR de 0,5 en un ao significa que el riesgo de que un paciente muera antes de acabar el ao es la mitad con el tratamiento que con el control. No tiene en cuenta el tiempo en el que se producen los sucesos. Un HR de 0,5 implica que, en cualquier momento del ao, el riesgo de morir de un paciente es la mitad con el tratamiento que con el control. El tiempo es absolutamente decisivo. Ambos estimadores pueden tener resultados diferentes de manera anloga, pero menos pronunciada que la divergencia entre OR y RR Habr mayor divergencia entre RR y HR: Cuanto ms largo sea el seguimiento Cuanto mayor sea la incidencia de eventos Cuanto mayor sea el valor de RR (en especial cuando el RR sea > 2,5) PARECE LO MISMO PERO NO LO ES!

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Prctica

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Interpretacin de tasa de evento e incidencia acumulada

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Qu significan los porcentajes de 9,8% y 11,7% obtenidos para cada grupo de tratamiento? Se trata de las probabilidades acumuladas de sufrir el evento a los 12 meses para el grupo tratado con ticagrelor y clopidogrel, respectivamente No representa el % de pacientes que han sufrido el evento a los 12 meses con respecto al total inicial! 864 / 9333 = 9,3% 1014 / 9291 = 10,9% Interpretacin de tasa de evento e incidencia acumulada Ensayo Plato

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X Curso de Seleccin y Evaluacin de Medicamentos Anlisis de Supervivencia: Interpretacin de ensayos en Oncologa y Terapia Cardiovascular Pacientes que han sufrido el evento en el momento de presentacin de los resultados (mediana de seguimiento de 1,8 aos) Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92. Ensayo Aristotle

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X Curso de Seleccin y Evaluacin de Medicamentos Anlisis de Supervivencia: Interpretacin de ensayos en Oncologa y Terapia Cardiovascular Tasa de evento pacientes-ao que han sufrido el evento Diferente de proporcin de evento y de incidencia acumulada Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92. Ensayo Aristotle

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X Curso de Seleccin y Evaluacin de Medicamentos Anlisis de Supervivencia: Interpretacin de ensayos en Oncologa y Terapia Cardiovascular Riesgo instntaneo de sufrir el evento (apixaban vs warfarina) Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92. Ensayo Aristotle

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1-Para valorar mejor la magnitud y relevancia clnica de los resultados de eficacia Resultados de eficacia grupo estudio y grupo control (%) RAR NNT La RAR (Reduccin Absoluta del Riesgo o Diferencia de Riesgo o Riesgo atribuble ). s la diferencia de proporciones de un acontecimiento entre el grup control y el grupo intervencin. NNT NNT=100/RAR Nmero necesario de pacientes a tratar con el nuevo tratamiento para producir una unidad adicional de eficacia.

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NNT?

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Maana. Gracias !

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