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METODOLOGÍA SINTÉTICA

APLICADA A LA SÍNTESIS DE

FÁRMACOS

MIGUEL CARDA

Tema 3

Enfermedades del sistema nervioso central: síntesis de

antidepresivos, antiepilépticos y anti-Parkinson

Miguel Carda

Tema 3. Enfermedades del sistema nervioso central

3.1. Neurotransmisores 1

3.1.1. Tipos de neurotransmisores 3

3.2. Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Se rotonina (ISRS) 6

3.2.1. Liberación de la serotonina 8

3.2.2. Receptores se seronotina 9

3.3. Otros inhibidores selectivos de recaptación de serotonina 11

3.4. Fármacos Inhibidores Selectivos de la Recaptac ión de Serotonina 11

3.5. Síntesis de Inhibidores Selectivos de la Recap tación de Serotonina 15

3.5.1. Síntesis de escitalopram 15

3.5.1.a. Análisis retrosintético 15

3.5.1.b. Síntesis 15

3.5.1.c. Cuestiones 17

3.5.2. Síntesis de dapoxetina 17

3.5.2.1a. Análisis retrosintético 17

3.5.2.1b. Síntesis 16

3.5.2.2b. Síntesis de dapoxetina empleando ( R)-fenilglicina como

material quiral de partida 18

3.5.2.2c. Cuestiones 19

3.5.3. Síntesis de fluoxetina (Prozac) 19




3.5.4. Síntesis de sertralina 21




3.5.5. Síntesis de paroxetina 26




3.5.5.2a. Análisis retrosintético de paroxetina med iante la estrategia de

Adición de Quiralidad (AQ) 28

3.5.5.2b. Síntesis de (+)-paroxetina mediante el em pleo de un fragmento

quiral (Adición de Quiralidad) 29


3.5.5.3a. Análisis retrosintético de paroxetina med iante una estrategia

de desimetrización 31

3.5.5.3b. Síntesis de paroxetina mediante desimetri zación enantioselectiva

de un diéster simétrico 32


3.6. Síntesis de Inhibidores Selectivos de la Recap tación de Serotonina y

Norepinefrina (ISRSN) 35

3.6.1. Síntesis de venlafaxina 35



3.6.1.c. Cuestiones 36 3.6.2. Síntesis desvenlafaxina 36

3.6.2.a. Análisis retrosintético 36 3.6.2.b. Síntesis 37

3.6.3. Síntesis de milnacipran 37




3.6.4. Sïntesis de duloxetina 39




3.6.4.2a. Análisis retrosintético de duloxetina med iante reducción

enantioselectiva 41

3.6.4.2b. Síntesis de duloxetina mediante reducción enantioselectiva 42


3.6.4.3a. Análisis retrosintético de duloxetina med iante esterificación

enzimática enantioselectiva 44

3.6.4.3b. Síntesis de duloxetina mediante mediante esterificación

enzimática enantioselectiva 44


3.7. Síntesis de Inhibidores Selectivos de la Recap tación de Noradrenalina (ISRN) 47

3.7.1. Síntesis de atomoxetina 47

3.7.1.1a. Análisis retrosintetico 47


3.7.c.1c. Cuestiones 49

3.7.1.2a. Análisis retrosintetico de atomoxetina me diante reacción S NAr 49

3.7.1.2b. Síntesis de atomoxetina mediante reacción SNAr 50


3.8. Síntesis de antidepresivos tricíclicos 52

3.8.1. Síntesis de amitriptilina 52




3.8.2. Síntesis de imipramina 53




3.9. Epilepsia 55

3.10. Fármacos antiepilépticos 55

3.10.1. GABA: un neurotransmisor inhibitorio cerebr al 58

3.10.1.a. Receptores de GABA 60

3.10.2. Fármacos antiepilépticos: gabapentina y pre gabalina 64

3.10.3. Modo de acción de la pregabalina 66

3.11. Sintesis de fármacos antiepilépticos 68

3.11.1. Síntesis de gabapentina 68






3.11.2. Sintesis de pregabalina 70




3.11.2.2a. Análisis retrosintético de ( S)-pregabalina mediante el empleo

de un auxiliar quiral 71

3.11.2.2b. Síntesis de ( S)-pregabalina mediante el empleo de una

oxazolidinona quiral de Evans 72


3.11.2.3a. Análisis retrosintético de ( S)-pregabalina mediante el empleo

del pool quiral 75

3.11.2.3b. Síntesis de (S)-pregabalina a partir de L-leucina 76


3.11.3. Síntesis de rufinamida 78




3.11.4. Síntesis de lacosamida 80



3.11.5. Síntesis de perampanel 82




3.12. Enfermedad de Parkinson 88

3.12.1. Causas de la enfermedad de Parkinson 88

3.13. Fármacos antiParkinson 89

3.13.1. Levodopa 90

3.13.2. Agonistas de dopamina 91

3.13.3. Inhibidores de la monoaminooxidasa B: seleg ilina y rasagilina 92

3.13.4. Liberadores presinápticos de dopamina: aman tadina 93

3.13.5. Antagonistas del receptor muscarínico de la acetilcolina: benztropina 94

3.14. Síntesis de fármacos antiParkinson 94

3.14.1. Síntesis de pramiprexol 94




3.14.2. Síntesis de ropinirol 95




3.14.2.2b. Síntesis a partir de isocromano 98


3.14.3. Síntesis de selegilina 100




3.14.4. Síntesis de mesilato de rasagilina 103



Tema 3. Enfermedades del sistema nervioso central 1

3.1. Neurotransmisores

Los neurotransmisores (NT) son los compuestos encargados de transmitir el impulso

nervioso entre neuronas. Estos metabolitos son sintetizados por enzimas existentes en el

cuerpo neuronal y son almacenados en vesículas de las células presinápticas.

El mecanismo de comunicación interneuronal se denomina sinapsis y se inicia con una

descarga química que origina una corriente eléctrica en la membrana de la célula

presináptica (célula emisora). Cuando el impulso nervioso alcanza el extremo del axón (la

conexión con la otra célula), la neurona presináptica segrega el neurotransmisor que se une

a los receptores ubicados en la célula postsináptica (figura 3.1).

Figura 3.1. Representación esquemática del proceso de sinapsis

Los receptores de los NT pueden ser canales iónicos abiertos por ligando (receptor en

color amarillo de la figura 3.2) o receptores acoplados a proteínas G.

Dominio de unióndel ligando

Poro de entradade iones

Bicapa lipídica

Canal iónico controladopor ligando

Proteína G

Citoplasma

Exterior celular

Dominio de uniónN-terminal Receptor acoplado

a proteína G

Figura 3.2. Tipos de receptores de los neurotransmi sores

Síntesis de antidepresivos, antiepilépticos y antiParkinson 2

Los receptores acoplados a proteína G están constituidos por una larga cadena de proteína

que serpentea dentro y fuera de la célula (receptor en color naranja de la figura 3.2, véase el

tema anterior). La interacción NT-receptor debe concluir de forma inmediata para que el

mismo receptor pueda ser activado repetidamente. Para ello, el NT es captado rápidamente

por la terminación presináptica mediante un proceso activo (recaptación) introduciéndolo de

nuevo en las vesículas presinápticas (figura 3.3).

Célula presináptica

Reabsorción delneurotransmisor

Célula postsináptica

Neurotransmisor

Figura 3.3. Proceso de liberación y recaptación del neurotransmisor

Algunos neurotransmisores como la acetilcolina (ACh), la glicina, el glutamato, el

aspartato y el ácido γ-aminobutírico (GABA), tienen una actividad biológica directa,

aumentando la conductancia a ciertos iones por adherencia a canales iónicos activados en

la membrana postsináptica (parte a de la figura 3.4).

Otros neurotransmisores, como la noradrenalina (NA), la dopamina (DA) y la serotonina

(5-HT), no tienen actividad directa, pero provocan la respuesta postsináptica actuando

indirectamente en sistemas que implican adenosín-monofosfato-cíclico (cAMP, véase la

parte b de la figura 3.4), guanidín-monofosfato-cíclico (GMPc), inositol trifosfato (ITP),

diacilglicerol (DAG), prostaglandinas (Pgs), leucotrienos, epóxidos y Ca2+.

Los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) son el grupo más grande de

receptores. Se han identificado unos 700 genes en el genoma humano que sirven para la

producción de GPCRs. El acoplamiento del NT al receptor provoca la unión de éste a la

proteína heterotrimérica G (paso 1 de la figura 3.4). La proteína G está anclada a la

membrana celular y está constituida por tres subunidades diferentes denominadas alfa, beta

y gamma. En su estado inactivo, la subunidad alfa contiene un grupo de guanosina difosfato

(GDP).

Cuando la proteína G se une al receptor se provoca el cambio de la molécula de GDP

que lleva la subunidad alfa por una molécula de GTP (paso 2 de la figura 3.4). Como

consecuencia, la subunidad alfa se disocia de las otras dos (beta y gamma) e interactúa con

otras proteínas efectoras, como la adenilato ciclasa (paso 3 de la figura 3.4).


La unión de la proteína G estimula la adenililato ciclasa, lo que conduce al aumento de

la concentración intracelular del adenosin monofosfato cíclico (cAMP, paso 4 de la figura

3.4). La producción de cAMP activa los procesos indicados en la figura 3.4.

Figura 3.4. Modos de acción de los neurotransmisore s

La cantidad de neurotransmisor en las terminaciones se mantiene relativamente

constante e independiente de la actividad nerviosa mediante una regulación estrecha de su

biosíntesis. Este control varía de unas neuronas a otras y depende de la capacidad de

recaptación del neurotransmisor y de la actividad enzimática encargada de su formación y

catabolismo. La estimulación o el bloqueo de los receptores postsinápticos también pueden

aumentar, o disminuir, la síntesis presináptica del neurotransmisor.

Las alteraciones en la síntesis, almacenamiento, liberación, degradación o recaptación

de los NT, o el cambio en el número y/o actividad de los receptores, afectan a la

neurotransmisión y pueden producir trastornos mentales.

3.1.1. Tipos de neurotransmisores

Los principales neurotransmisores pueden clasificarse según su tamaño en:

a) Neurotransmisores de pequeño tamaño de tipo aminoácido: glicina, ácido aspártico, ácido

glutámico:

Figura 3.5. Aminoácidos con actividad neurotransmis ora

La glicina deriva del metabolismo de la serina y es un NT que actúa en las

interneuronas de la médula espinal.


Los aminoácidos glutamato y aspartato son los principales NT excitatorios del sistema

nervioso central. Están presentes en la corteza cerebral, el cerebelo y la médula espinal.

b) Neurotransmisores de pequeño tamaño derivados de aminoácidos: GABA, histamina,

serotonina, norepinefrina y dopamina:

Figura 3.6. Neurotransmisores derivados de aminoáci dos

El ácido �-aminobutírico (GABA) es el principal NT inhibitorio cerebral. Deriva del ácido

glutámico mediante la descarboxilación provocada por la enzima glutamato-descarboxilasa.

Tras la interacción con los receptores específicos, el GABA es recaptado y metabolizado.

La histamina es un NT del sistema nervioso central. También interviene decisivamente

en las reacciones de hipersensibilidad inmediata y alérgica. La histamina se forma por

descarboxilación del aminoácido histidina catalizada por el enzima L-histidina-

descarboxilasa.

La serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) participa en el control de los estados de sueño

y de vigilia. Interviene regulando los estados de ánimo y las emociones y es decisiva en el

desencadenamiento de algunos tipos de depresión. También interviene en el control de la

temperatura del cuerpo, de la conducta sexual y de ciertos estados alucinatorios inducidos

por drogas. La serotonina se origina en el núcleo del rafe (estructuras del encéfalo) y en las

neuronas de la línea media de la protuberancia y del meséncefalo.

La norepinefrina (noradrenalina) es el NT de la mayor parte de las fibras simpáticas

postganglionares y de muchas neuronas centrales, por ejemplo del locus ceruleus y del

hipotálamo. El precursor de la noradrenalina es la tirosina, que se convierte en dopamina,

que a su vez es hidroxilada por la dopamina β-hidroxilasa a noradrenalina. Cuando se libera

la noradrenalina interactúa con los receptores adrenérgicos (véase el tema 2), proceso que

finaliza con su recaptación por las neuronas presinápticas y su degradación por la

monoaminoxidasa (MAO) y por la catecol-O-metiltransferasa (COMT). La tirosina-hidroxilasa

y la MAO regulan los niveles intraneuronales de noradrenalina.

La dopamina es el NT de algunas fibras nerviosas y periféricas y de muchas neuronas

centrales, por ejemplo en la sustancia negra, el diencéfalo, el área tegmental ventral del

tronco cerebral y el hipotálamo. La dopamina se biosintetiza a partir del aminoácido tirosina

que es captado por las neuronas dopaminérgicas y convertido en 3,4-dihidroxifenilalanina

(dopa) por medio de la tirosina-hidroxilasa. La dopa se descarboxila hasta dopamina por la

acción de la descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos. Tras ser liberada, la dopamina

interactúa con los receptores dopaminérgicos y el complejo NT-receptor es captado de

forma activa por las neuronas presinápticas. La tirosina-hidroxilasa y la MAO regulan las

tasas de dopamina en la terminación nerviosa.


c) Neuropéptidos: metabolitos compuestos por más de 3 aminoácidos como la somatostatina,

la vasopresina y la oxitocina. Muchos de estos neuropéptidos actúan también como hormonas,

denominándose en estos casos neurohormonas.

d) Otros neurotransmisores: acetilcolina

Figura 3.7. Estructura de la acetilcolina

La acetilcolina es el NT fundamental de las neuronas motoras bulbo-espinales, las fibras

preganglionares autónomas, las fibras colinérgicas postganglionares (parasimpáticas) y

muchos grupos neuronales del SNC, como los de los ganglios basales y de la corteza

motora. Se biosintetiza a partir de la colina y de la acetil-coenzima A mitocondrial mediante

acción de la enzima colinacetiltransferasa. Al ser liberada, la acetilcolina estimula receptores

colinérgicos específicos y su interacción finaliza rápidamente por hidrólisis local a colina y

acetato mediante la acción de la acetilcolinesterasa. Los niveles de acetilcolina están

regulados por la acetilcolintransferasa y por el grado de recaptación de colina.

Los neurotransmisores también se pueden clasificar en función de su estructura química

del siguiente modo:

Figura 3.8. Clasificación de los neurotransmisores en función de su estructura química


3.2. Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Se rotonina (ISRS)

La depresión severa (Trastorno Depresivo Mayor, en inglés Major Depressive Disorder

MDD) se manifiesta por una combinación de síntomas como tristeza patológica, apatía,

ansiedad, etc, que interfieren en la capacidad para trabajar, estudiar, dormir, comer y

disfrutar de actividades que antes le eran placenteras al enfermo que sufre la MDD.

Se acepta en general que la depresión está relacionada con la reducción de la

trasmisión del impulso nervioso en zonas específicas del sistema nervioso central

provocada por un déficit de neurotransmisores en la sinapsis. De hecho, todos los

antidepresivos actúan aumentando la concentración de aminas neurotransmisoras en la

sinapsis.

Una vez producido el impulso nervioso, el 95% de aminas liberadas son vueltas a

recaptar por la neurona presináptica en preparación del siguiente impulso. El 5% no

recaptado es destruido por la enzima monoaminooxidasa (MAO). Las pérdidas de

neurotransmisores son repuestas a partir de precursores metabólicos.

La serotonina se clasifica dentro del grupo de los neurotransmisores adrenérgicos, que

son aquéllos que se unen a receptores acoplados a proteína G.



Serotonina

Receptor deserotonina

Figura 3.9. Unión de la setononina al receptor post sináptico

La serotonina, también denominada 5-hidroxitriptamina (5-HT) se genera en el

organismo mediante hidroxilación del L-triptófano catalizada por la enzima triptófano-

hidroxilasa (esquema 3.1). La hidroxilación del triptófano produce el 5-hidroxi-L-triptófano, el

cual se transforma en serotonina por descarboxilación catalizada por la enzima 5-hidroxi-L-

triptófano descarboxilasa.

Una vez liberada por la neurona presináptica, la serotonina puede ocupar receptores

postsinápticos, recaptarse, ocupar autorreceptores o metabolizarse por la MAO mitocondrial

y convertirse en ácido 5-hidroxi-indolacético.


Esquema 3.1. Biosíntesis de la serotonina

Los niveles de serotonina están regulados por la disponibilidad de L-triptófano y por la

acción de la monoaminooxidasa (MAO). La biodegradación de la serotonina, se lleva a cabo

tanto a nivel intracelular como en la hendidura sináptica por la acción enzimática de la MAO,

que la convierte en 5-hidroxi-indolacetaldehído, que es su principal metabolito inactivo. Este

metabolito es oxidado por la enzima aldehído-deshidrogenasa y transformado en ácido 5-

hidroxi-indolacético (esquema 3.2).

Esquema 3.2. Degradación enzimática de la serotonin a

En humanos existen dos tipos de MAO: MAO-A y MAO-B. La MAO-A es particularmente

importante en el catabolismo de monoaminas ingeridas con el alimento. Ambas MAOs

juegan un papel clave en la inactivación de los neurotransmisores monoaminérgicos. Así, la

serotonina, norepinefrina (noradrenalina), y epinefrina (adrenalina) son degradadas en su

mayoría por la MAO-A. La fenetilamina es degradada por la MAO-B, mientras que la

dopamina es degradada por ambas MAO.

La unión de la serotonina con el receptor debe concluir de forma inmediata para que el

mismo receptor pueda ser activado repetidamente. Una de las vías de eliminación de la

serotonina, a parte de su degradación por la MAO, es la recaptación de la misma por parte

de la terminación presináptica. En la figura 3.10 se representan de forma esquemática los

procesos de formación y recaptación de serotonina.




Serotonina

Receptor deserotonina

Destrucción pormonoamino-

oxidasa

5-HTP

Serotonina

Triptófano

Recaptación

Liberación deserotonina

Figura 3.10. Liberación y recaptación de serotonina

Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) son una clase de

antidepresivos utilizados en el tratamiento de la depresión, trastorno por ansiedad y algunos

trastornos de la personalidad. Actúan aumentando los niveles extracelulares del

neurotransmisor serotonina, inhibiendo su recaptación por la neurona presináptica e

incrementando de esta forma el nivel de serotonina disponible para unirse con el receptor

postsináptico.

Aunque existe serotonina en todo el cuerpo ésta es incapaz de atravesar la barrera

hematoencefálica, por lo que el cerebro produce su propia serotonina. La biosíntesis de

serotonina cerebral depende del aporte del aminoácido L-triptófano. Este es un aminoácido

esencial y por tanto el organismo no lo puede biosintetizar. El L-triptófano sólo puede

provenir de la dieta, por lo que sus niveles cerebrales dependen, en parte, de los alimentos

ingeridos. El L-triptófano abunda en los huevos, la leche, los cereales integrales, el

chocolate, la avena, los dátiles, las semillas de sésamo, los garbanzos, las pipas de girasol,

las pipas de calabaza y los cacahuetes. Las personas que no ingieren estos alimentos

tienen mayor riesgo de deficiencia de triptófano, así como aquellas personas sometidas a

altos niveles de estrés. Para un buen metabolismo del triptófano se requieren niveles

adecuados de vitamina B6 y de magnesio.

3.2.1. Liberación de la serotonina

La liberación de la serotonina se produce por exocitosis, que es un proceso calcio-

dependiente. Así, los iones calcio transitan del exterior al interior de la célula a través de los

canales iónicos que atraviesan la membrana de la célula. La apertura de un canal iónico

puede lograrse mediante un cambio de voltaje (despolarización o llegada de potencial de

acción) o por unión de una sustancia química a un receptor. En la figura 3.11 se indica una

representación esquemática de un canal iónico.


Representación esquemática de un canal iónico

1= Dominio del canal iónico. 2=Vestíbulo externo3= Filtro de selección. 4=Diámetro del filtro de selección

5=Sitio de fosforilación. 6=Membrana celular

Figura 3.11. Estructura de un canal inónico

Los canales iónicos de calcio son proteínas oligoméricas constituidos por una

subunidad principal α1, que sirve como poro y sensor del cambio de potencial, y diversas

subunidades reguladoras o auxiliares tales como la subunidad β, las subunidades α2σ

(unidas por puentes disulfuro) y, dependiendo del tejido, una quinta subunidad (véase la

figura 3.12).

Figura 3.12. Vista superior de un canal de calcio

Cuando llega un impulso nervioso a la neurona presináptica ésta abre los canales de

Ca2+ y los iones entran en la neurona, lo que activa el proceso de exocitosis provocándose

el traslado de las vesículas a los lugares de su liberación con la ayuda de proteínas de

membrana plasmática y de la membrana vesicular. Este proceso desemboca en la

liberación del neurotransmisor en el espacio sináptico.

3.2.2. Receptores de serotonina

Los principales receptores de serotonina son el 5-HT1, el 5-HT2 y el 5-HT3. Éstos, a su

vez, se subdividen en cuatro subtipos del 5-HT1 (de la A a la D), dos del 5-HT2 (A y B) y uno

del 5-HT3. De todos ellos, la mayoría son postsinápticos, pero al menos dos de ellos (el 5-

HT1B y el 5-HT1D) pueden ser autorreceptores, modulando la liberación del


neurotransmisor. Los receptores de serotonina se localizan en la membrana celular de las

células nerviosas. Con la excepción del receptor 5-HT3, que es un canal iónico asociado a

ligando, los demás receptores son receptores acoplados a proteínas G, que son también

conocidos como receptores 7TM (transmembrana) o "en serpentina", debido a la región

incluida en la membrana, que asoma siete veces. En la figura 3.13 se representa

esquemáticamente la estructura de un receptor GPCR de serotonina (5-HT).

Figura 3.13. Representación esquemática de un recep tor GPCR de serotonina (5-HT)

En la figura inferior 3.14 se ilustra una representación del receptor visto desde la cara

extracelular. La flecha señala la zona de interacción con el neurotransmisor.

NT

Figura 3.14. Vista superior extracelular de un rece ptor GPCR

Los receptores 5-HT1A están asociados a la apertura de canales de K+,

presumiblemente de forma directa a través de una proteína G. En las áreas del campo

terminal como el hipocampo, los receptores 5-HT1A están también asociados, mediante

proteína G, a la inhibición de la actividad de la adenilciclasa.

Los receptores 5-HT1B y 5-HT1D también están asociados a la inhibición de

adenilciclasa a través de la proteína G.

Los receptores 5-HT1C y 5-HT2 están asociados a través de la proteína G a la

estimulación de la hidrólisis de fosfoinositol (PI).


El receptor 5-HT3 es de tipo canal iónico, por lo que su activación no es mediada por

segundo mensajero o a través de proteínas G.

El receptor 5-HT4 está asociado a la estimulación de la actividad de la adenilciclasa y a

la inhibición de canales de K+. Se ha demostrado que la inhibición de canales de K+ en

neuronas del colículo implica la producción de adenosin monofosfato cíclico (AMPc) y la

activación de proteína-quinasa A dependiente de AMPc.

Figura 3.15. Acción de los receptores en el proceso de liberación y recaptación de serotonina

3.3. Otros inhibidores selectivos de recaptación de serotonina

Los ISRS pertenecen a una subclase de inhibidores de la recaptación de serotonina que

incluye también a otros inhibidores no selectivos como:

a) Los inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina-dopamina.

b) Los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina.

c) Los estimulantes selectivos de la recaptación de serotonina.

3.4. Fármacos inhibidores selectivos de la recaptac ión de neutrotransmisores

Las primeras moléculas empleadas en el tratamiento del Trastorno Depresivo Mayor

fueron los denominados antidepresivos tricíclicos, como la imipramina, que se introdujeron

en el mercado en la década de 1950. En la década de l960 se introdujeron los inhibidores

de monoaminooxidasa (IMAO), de entre los cuales cabe destacar a la isocarboxazida.

Figura 3.16. Estructuras de fármacos empleados orig inalmente contra la depresión


Los inhibidores de MAO (IMAO) ejercen su acción antidepresiva aumentando los niveles

de monaminas, como la serotonina, la norepinefrina o la dopamina. Desafortunadamente los

inhibidores de MAO tienen importantes efectos secundarios, entre los que destaca la

supresión de la reabsorción de tiramina, por lo que se debe evitar la administración de

inhibidores de MAO con la ingesta de alimentos que contengan una alta concentración de

tiramina, tales como alimentos fermentados, arenques, o hígado de pollo, ya que la

combinación de tiramina con IMAO puede provocar hemorragias cerebrales debido a

aumentos bruscos de la presión arterial.

Figura 3.17. Estructura de la tiramina

Las estructuras de fármacos inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina

(ISRS) se indican en la figura 3.18.

Figura 3.18. Estructuras de fármacos ISRS

Estos fármacos impiden la recaptación de la serotonina por los receptores presinápticos,

aumentando y/o prolongando la neurotransmisión postsináptica serotoninérgica (figura

3.19).


Figura 3.19. Liberación e inhibición de la recaptac ión de serotonina por ISRS

En la década de 1990 se introdujo una nueva generación de fármacos denominados

inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina (ISRSN, en inglés

SSNRI Selective Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors). Estos nuevos fármacos,

como la venlafaxina, el milnacipran o la duloxetina (figura 3.20), son capaces de reducir más

eficientemente que los ISRS los síntomas de la depresión debido a su acción dual sobre

vías neuronales diferentes.

Figura 3.20. Estructuras de fármacos ISRSN

Otros fármacos empleados en el tratamiento de la depresión y desórdenes de tipo

nervioso son inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (ISRN). Las

estructuras de algunos de estos fármacos se indican en la figura 3.21.

Figura 3.21. Estructuras de fármacos ISRN

A pesar de la, aparentemente, gran diversidad estructural de los fármacos empleados

en los tratamientos de las enfermedades nerviosas, se puede observar en muchos de ellos

la presencia de una parte estructural común de tipo 3-ariloxipropilamina. En la figura 3.22 se


indica, resaltada en azul y en trazo más grueso, esta parte de 3-ariloxipropilamina que

contienen algunos de los fármacos empleados en el tratamiento de la depresión y otras

enfermedades relacionadas.

Figura 3.22. Parte estructural de 3-ariloxipropilam ina en fármacos contra la depresión


3.5. Síntesis de Inhibidores Selectivos de la Recap tación de Serotonina

3.5.1. Síntesis de escitalopram

El citalopram es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina utilizado en el

tratamiento de los síntomas de depresión. También se prescribe para el tratamiento de la

fobia social, trastorno de pánico y el trastorno obsesivo compulsivo. El enantiómero S del

racemato citalopram se denomina escitalopram. El desarrollo de este fármaco se inició

conjuntamente en 1997 por los laboratorios Lundbeck y Forest. En 2001 la FDA aprobó su

comercialización en Estados Unidos.

NC

O

F

N

Me

Me

NC

O

F

N

Me

Me

Citalopram Escitalopram

Figura 3.23. Estructuras del citalopram y del escit alopram

3.5.1.a. Análisis retrosintético

El análisis retrosintético del escitalopram se inicia con la escisión del anillo

tetrahidrofuránico que se construirá mediante una reacción SNi sobre el alcohol

funcionalizado 3.1 (X=grupo saliente, esquema 3.3).

O

NC

O

F Escitalopram

C-O

NC

OH

F

XNC

O

F

N

Me

Me

X

NC

F

Met

C-C

C-C

MetOH

+

+

NC

O

O

Br

O

O

H2N

O

O

NMe Me N

Me Me

3.1 3.2

3.3

3.4 3.53.63.73.8

IGFIGF

Esquema 3.3

La desconexión de la cadena de N,N-dimetil propilo en el compuesto 3.1 genera la

cetona 3.2 y el compuesto organometálico 3.3. La desconexión del grupo p-fluorofenilo en la

cetona 3.2 conduce al sintón catiónico 3.4 y al reactivo organometálico 3.5. El equivalente

sintético del sintón catiónico 3.5 es la 5-cianoftalida 3.6 que por interconversiones de grupo

funcional se convierte primero en la 5-bromoftalida 3.7 y luego en la 5-aminoftalida 3.8.

3.5.1.b. Síntesis

Para la síntesis del escitalopram se elige como material de partida la ftalimida 3.9

(esquema 3.4). La nitración SEAr de este compuesto proporciona la 5-nitroftalimida 3.10 que


por hidrogenación se convierte en la 5-aminoftalimida 3.11.1 La reducción del anillo de

ftalimida con zinc en presencia de sulfato cúprico e hidróxido sódico, en agua a reflujo,

proporciona directamente la aminoftalida 3.8, que se convierte en la correspondiente sal de

arildiazonio, con NaNO2 y HBr, y luego en la bromoftalida 3.7 por reacción de Sandmeyer

con CuBr. La reacción de 3.7 con cianuro de zinc en presencia de Pd(PPh3)4 conduce a la

5-cianoftalida 3.6.2

Esquema 3.4

Cuando la ftalida 3.6 se trata con bromuro de 4-fluorofenilmagnesio se obtiene la

hidroxicetona 3.2, que por reacción con el bromuro de (3-dimetilaminopropil)magnesio se

transforma en el aminodiol 3.12. La resolución de este compuesto se consigue con el ácido

(+)-O,O´-di-p-toluiltartárico, lo que permite la obtención del (S)-3.12. Cuando este

compuesto se trata con cloruro de mesilo se genera el mesilato 3.1 que se convierte en

escitalopram por reacción SNi.3

1 T. W. Bell, J. I. Cline, C. R. Cremo, S. L. Gillett, J. H. Frederick, John H. Patent:US 2011/77394A1, 2011. 2 H. Lundbeck A/S Patent: US198391A1, 2002. 3 Para patentes relacionados con la síntesis del citalopram y del escitalopram véase: (a) K. P. Boegesoe, J. Perregaard, Patente: US4943590 1990. (b) K. P. Boegesoe, A. S. Toft, Patente: US4136193 1979. (c) H. Ahmadian, H. Petersen, Patente: WO03051861 2003. (d) K. P. Boegesoe, Patente: US4650884 1987.


3.5.1.c. Cuestiones

1) Proponga un mecanismo para la reducción de 3.11 con Zn ¿Por qué la reducción de 3.11

para dar 3.8 es regioselectiva?

2) Explique mecanísticamente la conversión de 3.7 en 3.6.

3) ¿Por qué en el último paso de la síntesis del escitalopram, en la que se crea el anillo

furánico mediante tratamiento con MsCl, no se produce inversión de la configuración en el

estereocentro?

3.5.2. Síntesis de dapoxetina

La dapoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina de corta

duración de acción. Su poca eficacia como antidepresivo llevó a investigar otras

aplicaciones terapéuticas como el tratamiento de la eyaculación precoz.

3.5.2.1a. Análisis retrosintético

En el esquema 3.5 de indica un análisis retrosintético de la dapoxetina que se inicia con

la desconexión del sistema naftalénico basado en una reacción SNAr. La operacicón

retrosintética conduce al aminoalcohol 3.13 (el nucleófilo de la reacción SNAr) y el �-

halonaftaleno 3.14. La operación de intercambio de grupo funcional en el aminoalcohol 3.13

genera el �-aminoéster 3.15 que se sintetizará mediante adición conjugada Michael de la

dimetilanina al éster conjugado 3.16.

Esquema 3.5

3.5.2.1b. Síntesis

La síntesis de la dapoxetina se inicia con la adición conjugada de la dimetilamina al

cinamato de etilo 3.16 lo que proporciona el β-aminoéster 3.15 (esquema 3.6).4 Este

compuesto, por reducción con LiAlH4 se convierte en el aminoalcohol 3.13. Cuando este

compuesto se calienta a 100ºC con α-fluoronaftaleno 3.14, en N,N-dimetilacetamida (DMA)

en prencia de NaOH, se obtiene la dapoxetina racémica. La resolución con ácido (R,R)-

tartárico proporciona la (S)-dapoxetina.

4 W. J. Wheeler, D. D. O’Bannon. J. Labelled. Compd. Radiopharm. 1992, 31, 305-315.


Esquema 3.6

3.5.2.2b. Síntesis de dapoxetina empleando ( R)-fenilglicina como material quiral de

partida

En el esquema 3.7 se indica una síntesis de (S)-dapoxetina llevada a cabo por los

mismos autores que efectuaron la síntesis anterior. En este caso se elige como compuesto

de partida el aminoácido no natural (R)-fenilglicina 3.17 que se convierte en el aminoácido

3.18 N-Boc protegido.

Esquema 3.7

La reducción de 3.18 con borano proporciona el alcohol 3.19 el cual, mediante

mesilación y reacción con cianuro sódico, se convierte en el nitrilo 3.20. La hidrólisis de este

compuesto conduce al aminoácido 3.21 que por reducción con borano forma el

aminoalcohol 3.21. La metilación de Eschweiler-Clarke de 3.21 lo convierte en el N,N-

dimetilaminoalcohol (S)-3.13. La (S)-dapoxetina se obtiene mediante reacción SNAr de (S)-

3.13 con α-fluronaftaleno en 1,2-dimetoxietano (DME) en presencia de hidruro sódico.


3.5.2.2c. Cuestiones

1) Explique mecanísticamente la reacción de metilación de Eschweiler-Clarke que permite la

obtención de (S)-3.13 a partir de 3.22.

3.5.3. Síntesis de fluoxetina (Prozac)

La fluoxetina se comercializa en forma de racemato, puesto que ambos enantiómeros

presentan similar actividad in vitro. Sin embargo, el enantiómero con mayor poder

terapéutico es la (S)-fluoxetina debido a que es eliminada más lentamente que el

enantiómero (R). Investigaciones recientes han apuntado la posibilidad de que la duración

prolongada del enantiómero (S) sea la causante de las contraindicaciones del fármaco.


La fluoxetina (Prozac) se comercializó por primera vez en 1986. A pesar de que ya lleva

en el mercado 25 años, sigue siendo uno de los fármacos antidepresivos más recetados.

En el esquema 3.8 se indica un análisis retrosintético para la fluoxetina. El proceso de

desconexión comienza con la escisión del enlace C-O. La escisión del enlace C-O conduce

al p-trifluorometilfenol 3.23 y la amina funcionalizada 3.24 (X=grupo saliente), cuyo

precursor será el aminoalcohol 3.25. El aumento del estado de oxidación de la función

hidroxilo genera la �-aminocetona 3.26, cuya desconexión, basada en una reacción de tipo

Mannich, conduce a la acetofenona 3.27, el formaldehído 3.28 y la amina 3.29.

Esquema 3.8

3.5.3.b. Síntesis

La síntesis de la fluoxetina se describe en el esquema 3.9 y comienza con la reacción

de Mannich entre la acetofenona 3.27, el formaldehído 3.28 y la dimetilamina 3.30.5 La

reacción de Mannich proporciona la �-aminocetona 3.31, que se transforma en el

aminoalcohol 3.32 mediante reducción de la función cetónica. La transformación del alcohol

3.32 en el cloruro 3.33, seguida de reacción SN2 con p-triflurometilfenóxido, generado in situ

a partir del p-trifluorometilfenol, conduce al compuesto 3.34. Para conseguir la conversión 5 (a) B. B. Molloy, K. K. Schmiegel, US Patent 1982, 4,314,081. (b) J. Saunders Top Drugs. Top Synthetic Routes. Ed. Oxford University Press 2000.


de 3.34 en fluoxetina se debe llevar a cabo la N-desmetilación reductiva del grupo N,N-

dimetilamino. Esta operación se consigue en una secuencia de dos pasos. En primer lugar

el N,N-dimetilamino, compuesto 3.34, se convierte en la N-metil-N-cianoamina 3.35 por

reacción con bromuro de cianógeno (BrCN). A continuación, el compuesto 3.35 se

transforma en fluoxetina por descianación reductiva con KOH acuoso en etilenglicol.

Esquema 3.9

La fluoxetina preparada según la síntesis que se describe en el esquema 3.9 se obtiene

en forma racémica. Conviene indicar que ambos enantiómeros presentan una actividad

similar in vitro. Así, la constante de inhibición Ki (concentración de fármaco necesaria para

inhibir la mitad de la actividad enzimática in vitro) para la serotonina, en cortex de rata, es de

21 nM para el enantiómero (S)-(+) y de 33 nM para el enantiómero (R)-(-). El enantiómero S

es el que lleva a cabo la mayor parte del efecto terapéutico, ya que este enantiómero es

eliminado más lentamente que el enantiómero R.

3.5.3.c. Cuestiones

1) Explique mecanísticamente la formación del compuesto 3.31 mediante la reacción de

Mannich ¿Por qué se utiliza dimetilamina en lugar de metilamina en esta reacción?

2) ¿Cuál es el mecanismo que explica la conversión del compuesto 3.34 en la N-cianoamina 3.35?

3) Explique mecanísticamente la conversión de la N-cianoamina 3.35 en la fluoxetina.


3.5.4. Síntesis de sertralina

La sertralina, también conocida por las marcas comerciales Zoloft®, Altruline®, Sertex®

o Besitrán®, es un antidepresivo perteneciente al grupo de los ISRS (Inhibidores Selectivos

de la Recaptación de Serotonina). Actúa inhibiendo la recaptación de la serotonina en el

espacio intersináptico por parte de la neurona emisora, lo cual aumenta la disponibilidad de

la misma. La sertralina no tiene afinidad sobre el bloqueo de la recaptación de la

noradrenalina (norepinefrina) y dopamina.6

La sertralina se utiliza principalmente en el tratamiento de la depresión, esté o no

asociada con estados de ansiedad, en el tratamiento del trastorno por estrés postraumático,

en el trastorno obsesivo compulsivo, en los ataques de pánico, en el trastorno esquizoide de

la personalidad y en la fobia social.


La sertralina se desarrolló en los laboratorios Pfizer en los cuales se había descubierto

que una serie de trans-1-amino-4-ariltetralinas presentaban potente actividad biológica en la

reabsorción de norepinefrina. La actividad era altamente específica para el trans-(1R,4S)

(figura 3.22). El enantiómero trans-(1S,4R) era mucho menos activo y el racemato cis era

inactivo en el bloqueo de la reabsorción de norepinefrina. Posteriormente a estos

descubrimientos se encontró que los isómeros cis eran potentes inhibidores de la

reabsorción de serotonina.

MeHN

Ar

1

4

trans-(1R,4S)

MeHN

Ar

14

trans-(1S,4R)

MeHN1

4

MeHN

Ar

14

cis-(1R,4R)SertralinaCl

Cl

Figura 3.22

El compuesto (1S,4S)-cis-1-amino-4-ariltetralina se denominó sertralina. Este

enantiómero dextrogiro es mucho más potente en la inhibición de la reabsorción de

serotonina que el enantiómero levogiro (1R,4R). Por tanto, y en contraposición a la

fluoxetina, la sertralina se comercializa únicamente en su forma de enantiómero (1S,4S).

En el esquema 3.10 se indica un análisis retrosintético para la sertralina que se inicia

con una operación de intercambio del grupo funcional metilamina por cetona. La

dihidronaftalenona 3.36 genera en la operación IGF se convierte en el ácido 4-

arilfenilbutanoico 3.37 mediante una operación retrosintética basada en una reacción SEAr

intramolecular. El análisis se continúa con la adición de un doble enlace en el punto de

ramificación de la estructura 3.37. Esta operación genera la olefina 3.38 que se desconecta

en el doble enlace a la cetona 3.39 y al sintón nucleofílico 3.40. Este sintón no tiene

existencia real y su equivalente sintético es el anión 3.41, derivado del succinato de

dialquilo.

6 W. M. Welch, A. R. Kraska, R. Sarges, B. K. Koe. J. Med. Chem. 1984, 27, 1508-1515.


Esquema 3.10

3.5.4.b. Síntesis

La síntesis de sertralina se inicia con la condensación de Stobbe entre la diarilcetona

3.39 y el succinato de dietilo 3.42 (esquema 3.11).7 La condensación de Stobbe se lleva a

cabo en presencia de t-butóxido de potasio como base y proporciona el acidoéster

insaturado 3.43. El tratamiento del compuesto 3.243 con HBr en ácido acético provoca la

hidrólisis de la función éster y la subsiguiente descarboxilación. El resultado final es la

formación del ácido insaturado 3.38, que por hidrogenación se convierte en el ácido 4-

arilfenilbutanoico 3.37. La construcción del anillo de dihidronaftalenona se consigue

mediante reacción SEAr intramolecular del cloruro de ácido derivado de 3.37. El producto de

la ciclación, compuesto 3.36, se convierte en la N-metilimina 3.44 por condensación con

metilamina en presencia de TiCl4. La hidrogenación de 3.44, en presencia de Pd/C al 10%,

proporciona una mezcla racémica de cis- y trans-aminas diastereoisoméricas (+/-)-3.45 y

(+/-)-3.46, en relación 70:30 respectivamente. La cis-amina racémica (+/-)-3.45 se separa de

la mezcla mediante cristalización fraccionada en forma de clorhidrato. Finalmente, la

sertralina se obtiene en forma ópticamente activa por resolución óptica de la mezcla

racémica (+/-)-3.45 con ácido D-(-)-mandélico (ácido (R)-α-hidroxifenilacético).

7 (a) M. Williams, G. Quallich. Chem. & Ind. (London) 1990, 10, 315-319. (b) G. J. Quallich, T. M. Woodall, Tetrahedron 1992, 48, 10239. (c) E. J. Corey, T. G. Gant. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5373-5376.


Esquema 3.11

3.5.4.c. Cuestiones

1) Explique mecanísticamente la formación del ácidoéster 3.43 mediante la reacción de

condensación de Stobbe.

2) Explique mecanísticamente la conversión del ácidoéster 3.43 en el ácido 3.38.

3) ¿Por qué la reacción SEAr intramolecular sobre el cloruro de ácido derivado de 3.37 se

produce sobre el anillo de fenilo y no sobre el anillo de 3,4-diclorofenilo?

4) Una síntesis más eficiente de la tetralona 3.36 se indica en el esquema 3.12.8 Todas las

reacciones de formación de enlace C-C de esta secuencia sintética se llevan a cabo

mediante reacciones SEAr. Explique mecanísticamente la formación del compuesto 3.36 a

partir de 3.50.

8 G. J. Quallich, M. T. Williams, R. C. Friedmann. J. Org. Chem. 1990, 55, 4971-4973.


Esquema 3.12

5) En el esquema 3.13 se describe una síntesis enantioselectiva de la tetralona (S)-3.36.

En esta síntesis se parte del cetoácido 3.49 que se convierte en el t-butiléster 3.51.9 El paso

clave en la secuencia sintética es la reducción enantioselectiva del carbonilo cetónico de

3.51 que se lleva a cabo con BH3 y una oxazaborolidina quiral derivada de prolina. La

reacción proporciona el hidroxiéster 3.52 con un rendimiento químico del 100% y con un

exceso enantioselectivo del 90%. La mesilación del hidroxilo forma el mesilato 3.53 que

experimenta una reacción de tipo SN2, con inversión de la configuración, por reacción con el

difenilcianocuprato de dilitio (Ph2Cu(CN)Li2).10 Esta reacción conduce al diariléster 3.54 que

se convierte en la tetralona quiral (S)-3.36 mediante reacción SEAr intramolecular promovida

por ácido trifluoroacético. La tetralona (S)-3.36 se transforma en sertralina mediante la

secuencia de reacciones indicada en el esquema 3.11.

Esquema 3.13

El método de reducción enantioselectiva de cetonas, aplicado en la síntesis del

cetoéster 3.51 se debe a E. J. Corey, R. K. Bakshi y S. Shibata y se conoce como método

9 G. J. Quallich, T. M. Woodall. Tetrahedron, 1992, 48, 10239-10248. 10 Para las estructuras de organocupratos véase: R. P. Davies. Coord. Chem. Rev. 2011, 255, 1226-1251.


CBS, por las iniciales de estos tres autores.11 Este método permite la reducción

enantioselectiva de determinado tipo de cetonas por reacción con BH3, en presencia de

oxazaborolidinas quirales, que se preparan a partir de L-prolina. En el esquema 3.14 se

describe la preparación de la oxazaborolidina quiral (S)-3.55 a partir de L-prolina.

Esquema 3.14

La oxazaborolidina enantiomérica (R)-3.55 se obtiene mediante un proceso similar que

implica una etapa de resolución (esquema 3.15).

Esquema 3.15

En el esquema 3.16 se indica el ciclo catalítico de la reducción enantioselectiva con el

método CBS. En el primer paso se produce la coordinación del borano al átomo de

nitrógeno de la oxazaborolidina (S)-3.55. Esta coordinación activa el BH3 como dador de

hidruro y aumenta la acidez de Lewis del boro endocíclico del catalizador. A continuación, el

átomo de boro del catalizador se coordina a la cetona 3.51 por el par de electrones no

enlazantes estéricamente más accesibles, que es el par electrónico en sin con respecto del

sustituyente estéricamente menos impedido. Esta coordinación disminuye las interacciones

estéricas entre la cetona y el catalizador, puesto que el sustituyente más voluminoso de la

cetona está orientado en trans, y por tanto alejado del grupo metilo del catalizador. En el

esquema 3.16 se dibuja la conformación del estado de transición (estructura III), en la que

se observa cómo el carbonilo cetónico y el borano adquieren un orientación que permite la

transferencia favorable de hidruro desde la cara Si de la cetona mediante la intervención de

un estado de transición de seis eslabones. La transferencia de hidruro produce el

alcoxiborano 3.34, que por hidrólisis ácida proporciona el alcohol 3.30.

11 (a) E. J. Corey, S. Shibata, R. K. Bakshi. J. Org. Chem. 1988, 53, 2861-2863. (b) E. J. Corey, K. Bakshi, S. Shibata, C. Chen, V. K. Singh. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925-7926.


BH3

N BO

H PhPh

MeH3B

Estado de transición favorecidoataque a la cara Si del grupo carbonilo

(S)-3.33

II

III

IV

NO

B

Me

OBH

HH H

NO

B

Me

OB

H

HH H

N BO

H PhPh

Me

Cl

Cl

O

OOtBu

3.29

Cl

Cl

COOtBu

COOtBu

Cl

Cl

Cl

Cl O

OBH2

BuOt3.34

H

Esquema 3.16

¿Por qué en la secuencia de reacciones del esquema 3.13 no se ha sintetizado la

tetralona (S)-3.36 mediante una reacción SEAr intramolecular, de modo similar a lo

efectuado en el esquema 3.12, en el cual se obtiene la tetralona 3.36 mediante reacción

SEAr inducida por ácido sulfúrico?

3.5.5. Síntesis de paroxetina

La paroxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina con efecto

ansiolitico (tranquilizante). La compañía farmacéutica GlaxoSmithKline lo lanzó al mercado

en 1992 y, desde entonces, es uno de los antidepresivos más prescritos del mercado debido

a su eficacia en el tratamiento de la depresión. También se prescribe en el tratamiento del

trastorno obsesivo-compulsivo, la ansiedad, el trastorno del pánico y el trastorno por

ansiedad social, también conocido como fobia social.


El análisis retrosintético de la paroxetina comienza con la escisión del enlace C-O

(esquema 3.17). Esta operación, que se basa en una reacción SN2, conduce al sustrato

electrofílico 3.37 (X=grupo saliente) y al nucléofilo fenólico 3.58. Una operación de

intercambio de grupo funcional transforma 3.57 en el éster 3.59 el cual, por desconexión del

grupo fluorofenilo basada en una reacción de adición conjugada tipo Michael, conduce al

compuesto 3.61 (M=metal) y al tetrahidropiridino-éster 3.61.


Esquema 3.17

3.5.5.1b. Síntesis

Para la síntesis de la paroxetina se elige como material de partida la arecolina 3.62

(esquema 3.18), un alcaloide de origen natural que se obtiene de la nuez de areca, una

palmera originaria de Indonesia. La adición conjugada a la arecolina del p-flurorofenilcuprato

de litio, generado in situ a partir del bromuro de p-flurorofenilmagnesio 3.50, proporciona

una mezcla de los diastereoisómeros cis y trans, ambos obtenidos como racematos

(compuestos (+/-)-3.63 y (+/-)-3.64).12

La separación de la mezcla diastereoisomérica permite obtener el diastereoisómero

trans puro (+/-)-3.64 el cual, por hidrólisis de la función éster y reacción con cloruro de

tionilo, se transforma en el cloruro de ácido (+/-)-3.65. En este punto se lleva a cabo el

proceso de separación de enantiómeros. Para ello, la mezcla racémica (+/-)-3.65 se

esterifica con (-)-mentol (3.66) y la mezcla de diastereoisómeros formada por los ésteres

3.67 y 3.68 se separa por destilación fraccionada, lo que permite la obtención del

compuesto 3.67 puro. La reducción de 3.67 con LiAlH4 conduce al alcohol 3.69, que se

activa frente al proceso SN2 mediante conversión en el cloruro 3.70. La reacción SN2 de

3.70 con sesamol 3.58 proporciona la N-metilparoxetina 3.71. La paroxetina se obtiene en

dos pasos a partir de 3.71: en el primero de ellos se produce la transformación de 3.71 en el

vinilcarbamato 3.73 y en el segundo la metanolisis ácida del carbamato.

12 J. A. Christensen, R. F. Squires. US Patent 1977, 4,007,196.


Esquema 3.18


1) Explique mecanísticamente la reacción de adición conjugada Michael a 3.62.

2) Explique mecanísticamente la conversión de 3.73 en paroxetina.

3.5.5.2a. Análisis retrosintético de (+)-paroxetina mediante la estrategia de Adición de

Quiralidad (AQ)

En el esquema 3.19 se indica un análisis retrosintético de la (+)-paroxetina

conceptualmente diferente al indicado en el esquema 3.17. Aunque la primera desconexión

es idéntica a la aplicada en el esquema 3.17 y, por tanto, origina el sustrato electrofílico ent-

3.57 (X=grupo saliente) y el nucléofilo fenólico 3.58, la diferencia se establece en la

siguiente operación retrosintética. En este paso se lleva a cabo una operación de

interconversión del grupo funcional (IGF), que convierte el grupo saliente X en la función

éster, y también una operación retrosintética que se ha denominado Adición de Quiralidad


(AQ), simbolizada con la unión al átomo de nitrógeno de P*, que representa un fragmento

quiral. En el sentido sintético la estructura 3.74, que surge de la doble operación IGF/AQ, se

obtendrá estereoselectivamente en la adición conjugada Michael del compuesto

organometálico 3.60 a la lactama conjugada 3.75, que contiene un fragmento quiral unido al

átomo de nitrógeno, y cuya misión será inducir un elevado grado de estereocontrol en la

adición del reactivo organometálico al sistema aceptor Michael.

Esquema 3.19

3.5.5.2b. Síntesis de (+)-paroxetina mediante el em pleo de un fragmento quiral

(Adición de Quiralidad)

El compuesto quiral empleado en la síntesis de la paroxetina fue el (R)-fenilglicinol 3.54.

La instalación de este fragmento quiral se consigue mediante reacción de ciclocondensación

con el 5-oxopentanoato de metilo 3.53 (esquema 3.14).13 Esta reacción conduce a la mezcla

de oxazolidinas diastereoisoméricas 3.55/3.56 en relación 85:15. La equilibración de la

mezcla por tratamiento con ácido trifluoroacético, seguida de separación cromatográfica,

permite la obtención del diastereoisómero 3.56 puro. La enolización de 3.56 con la base

hexametildisililamiduro de litio (LiHMDS), seguida de reacción del correspondiente enolato

lítico con cloroformiato de metilo y bromuro de feniselenilo (PhSeBr), proporciona la

selenolactama 3.57. Cuando este compuesto se oxida con ozono se obtiene directamente la

lactama insaturada 3.58. Sobre este compuesto quiral se lleva a cabo la adición conjugada

Michael. En este caso se emplea el p-fluorofenilcianocuprato de dilitio 3.59. La reacción da

lugar a una mezcla de diastereoisómeros 3.61/3.60 en relación 97:3. El tratamiento de 3.61

con LiAlH4 en presencia de AlCl3 provoca las reducciones de las funciones éster y lactama,

y también la ruptura reductiva del enlace C-O el anillo de oxazolidina, y proporciona el

aminodiol 3.62. La hidrogenolisis de este compuesto, en presencia de dicarbonato de di-t-

butilo (Boc2O), conduce directamente al aminoalcohol N-Boc protegido 3.63. La mesilación

del hidroxilo seguida de reacción de desplazamiento nucleofílico SN2 con sesamol, en

presencia de hidruro sódico como base, proporciona la paroxetina N-Boc protegida 3.65. La

paroxetina se obtiene mediante eliminación del grupo Boc con ácido trifluoroacético.

13 M. Amat, J. Bosch, J. Hidalgo, M. Canto, M. Pérez, N. Llor, E. Molins, C. Miravitlles, M. Orozco, J. Luque. J. Org. Chem. 2000, 65, 3074-3084.


Esquema 3.14


1) Explique mecanísticamente la formación de las oxazolidinas 3.55 y 3.56.

2) Explique mecanísticamente la transformación del selenoderivado 3.57 en el compuesto

3.58.

3) ¿Qué ventajas puede tener el empleo del dicarbonato de di-t-butilo en lugar del carbonato

de t-butilo en la preparación de N-Boc aminas? Explique mecanísticamente la reacción de

eliminación del grupo Boc mediante tratamiento con ácido trifluoroacético.

4) Una estrategia para la instalación enantiocontrolada de centros estereogénicos es la que

emplea auxiliares quirales. En el esquema 3.15 se indica a modo de ejemplo la secuencia

de reacciones para una reacción de alquilación que utiliza la estrategia del auxiliar quiral.


Esquema 3.15

En una primera etapa el auxiliar quiral (Xq* en el esquema anterior) se une de forma

covalente al sustrato aquiral, compuesto 3.66 del esquema anterior. Esta reacción

proporciona el compuesto 3.67, que ya es quiral debido a que ha incorporado en su

estructura el auxiliar quiral. Si, por ejemplo, lo que se pretende es llevar a cabo una reacción

de alquilación asimétrica, el sustrato quiral 3.67 se enoliza y el correspondiente enolato se

trata con el agente alquilante (R´X en el esquema 3.15). Como el enolato es quiral

provocará inducción asimétrica en la reacción de alquilación y el resultado será la formación

diastereoselectiva del compuesto alquilado 3.68. En una etapa posterior el auxiliar quiral se

elimina del sustrato, obteniéndose el producto de alquilación 3.69 de forma enantioselectiva.

Las condiciones que debe cumplir un auxiliar quiral son las siguientes:

a) Se debe poder instalar en el sustrato a enolizar con alto rendimiento y pureza óptica.

b) Debe ser estable a las condiciones de enolización y alquilación.

c) Debe inducir una elevada selectividad diastereofacial.

d) Debe ser fácilmente recuperado mediante desinstalación del sustrato en condiciones que

no provoquen pérdida de pureza óptica.

A tenor de todo lo explicado anteriormente ¿se puede calificar el empleo del (R)-

fenilglicinol en la síntesis de la paroxetina como un ejemplo de aplicación de la estrategia de

auxiliar quiral?

3.5.5.3a. Análisis retrosintético de paroxetina med iante una estrategia de

desimetrización

En el esquema 3.16 se indica un análisis retrosintético de paroxetina que emplea el

concepto de desimetrización. La primera desconexión es similar a la efectuada en los dos

análisis retrosintéticos precedentes y, por tanto, origina el sustrato electrofílico 3.35

(X=grupo saliente) y el nucléofilo fenólico 3.36. En el segundo paso de la retrosíntesis se

llevan a cabo simultáneamente dos operaciones retrosintéticas. Una de ellas es una adición

del grupo funcional carbonilo (AGF) y convierte la amina en lactama. La otra es una

operación de interconversión de grupo funcional en la cual se transforma la parte del grupo

saliente en un grupo funcional éster. El resultado es la generación de la estructura 3.70 la

cual, por escisión del grupo alcoxicarbonilo, conduce a la lactama 3.71. La desconexión del

enlace lactámico en 3.71 forma el aminoéster 3.72 que derivará del éster funcionalizado

3.73 (X=grupo saliente) que es un compuesto quiral. Una operación IGF en este último

compuesto conduce al diéster aquiral 3.74. Para lograr la síntesis enantioselectiva de la

paroxetina el diéster aquiral 3.74 se deberá someter a un proceso de desimetrización

mediante, por ejemplo, la hidrólisis enantioselectiva de uno de los dos grupos éster.


Esquema 3.16

3.5.5.3b. Síntesis de paroxetina mediante desimetri zación enantioselectiva de un

diéster simétrico

Para la preparación del diéster simétrico 3.74 (R=Me) se emplean como compuestos de

partida el p-fluorobenzaldehído 3.75 y el acetilacetonato de etilo 3.76 (esquema 3.17). La

síntesis de 3.74 se lleva a cabo en tres pasos. En primer lugar se prepara el dicetodiéster

3.77 por condensación entre el p-fluorobenzaldehído 3.75 y el acetilacetonato de metilo 3.76

en presencia de piperidina. Cuando el dicetoéster 3.77 se somete a reacción con metóxido

sódico en metanol acuoso se obtiene el diácido simétrico 3.78.14 La esterificación del diácido

proporciona el diéster simétrico 3.74. La desimetrización enantioselectiva del diéster 3.74 se

consigue mediante hidrólisis enzimática con PLE (Pig Liver Esterase, Esterasa de Hígado

de Cerdo) en acetona acuosa a pH=7.15 En las condiciones de hidrólisis enzimática

enantioselectiva se obtiene el acidoéster quiral 3.79 con un rendimiento químico del 86% y

con un 95% de exceso enantiomérico. La reducción quimioselectiva de la función éster en el

acidoéster 3.79 se consigue mediante adición de hidruro de litio en THF, calentamiento a

reflujo durante 1 hora, luego adición de LiBH4 y calentamiento a reflujo durante 10 horas. El

hidroxiácido resultante del proceso de reducción se esterifica con sulfato de dimetilo y

proporciona el hidroxiéster 3.80 que por mesilación se convierte en el mesilato 3.73. La

reacción de éste con bencilamina conduce directamente a la lactama 3.81. La

metoxicarbonilación de este compuesto en condiciones de control termodinámico

proporciona el trans-amidoéster 3.82, el cual se convierte en aminoalcohol 3.83 mediante

reducción con BH3·SMe2. La mesilación del hidroxilo, seguida de desplazamiento

nucleofílico del mesilato con sesamol 3.36 en presencia de hidruro sódico, proporciona la N-

14 J. Ritter, T. Kaniecki. J. Org. Chem. 1962, 27, 622-623. 15 M. S. Yu, I. Lantos, Z-Q. Peng, J. Yu, T. Cacchio. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5647-5651.


bencilparoxetina 3.85. La paroxetina se obtiene mediante N-desbencilación hidrogenolítica

de 3.85.

Esquema 3.17


1) Explique mecanísticamente la formación del compuesto 3.77 indicada en el esquema

3.18.


CHO

F

OMe

O O

piperidina, 20ºC

MeOOC COOMe

F

O

CH3

O

H3C

3.753.77

3.76+ 2

+ H2O

Esquema 3.18

2) Explique mecanísticamente la formación del compuesto 3.78 a partir de 3.77 (esquema

3.19).

MeOOC COOMe

F

O

CH3

O

H3C

NaOMe, MeOHH2O, EtOH, 90ºC

MeOOC COOMe

F

3.77 3.78

HCl, H2O

HOOC COOH

F

Esquema 3.19

3) En la conversión de 3.77 en 3.78 se forma como subproducto el compuesto 3.86.16

Proponga una explicación mecanística para la formación de 3.86 a partir de 3.77.

4) ¿Por qué se añade LiH en la reducción de la función éster en el acidoéster 3.79?

5) En la reacción de metoxicarbonilación de 3.81 se forma el isómero trans 3.82 ¿Por qué

no sea forma el isómero cis?

16 X. Huang, S. Broadbent, C. Dvorak, S-H. Zhao. Org. Process Res. Dev. 2010, 14, 612-616.


3.6. Síntesis de Inhibidores Selectivos de la Recap tación de Serotonina y

Norepinefrina (ISRSN)

3.6.1. Síntesis de venlafaxina

La venlafaxina es un potente inhibidor de la recaptación de aminas en la neurona

presináptica y, a diferencia de la sertralina y de la paroxetina, es un fármaco que es capaz

de inhibir selectivamente la recaptación de serotonina y de norepinefrina (fármaco ISRSN).

La venlafaxina logra controlar los síntomas depresivos en lapsos de tiempo más cortos que

los que se necesitan en el tratamiento con fluoxetina.


En el esquema 3.20 se indica un análisis retrosintético para la venlafaxina que se inicia

con la desconexión de los grupos metilo de la parte de dimetilamina. Este proceso conduce

a la hidroxiamina 3.101 que por interconversión del grupo amino en grupo ciano se convierte

en el hidroxinitrilo 3.102. Este compuesto se obtendrá mediante adición a la ciclohexanona

3.103 de la base conjugada derivada del 4-metoxifenilacetonitrilo 3.102.

OH

MeO

N

Venlafaxina

OH

MeO

H2N

N-metilación

IGF

OH

MeO

C

N

MeO

C

N

O

+

3.100

3.1013.1033.102

Esquema 3.20

3.6.1.b. Síntesis

La venlafaxina se comercializa en forma de racemato, por tanto no es necesario llevar a

cabo una síntesis enantioselectiva de este fármaco. La síntesis de la venlafaxina comienza

con la adición de la base conjugada derivada del 4-metoxifenilacetonitrilo 3.102 a la

ciclohexanona 3.103 (esquema 3.21).17 La adición se lleva a cabo en presencia de NaOH y

Bu4NBr en metanol-agua y proporciona el hidroxinitrilo 3.101 con un 96% de rendimiento. La

hidrogenación del nitrilo con hidrógeno molecular a 10 atmósferas de presión, en una

mezcla de MeOH/NH3 y en presencia de Ni-Raney como catalizador, genera el

aminoalcohol 3.100. Después de acabada la hidrogenación se añade formaldehído acuoso

a la mezcla de reacción, se agita durante 3 horas, se filtra el catalizador, se evapora el

metanol y se añade hexano. Este procedimiento experimental proporciona la oxacina 3.104,

que es un compuesto sólido estable que se obtiene sin necesidad de ninguna separación 17 (a) B. C. V. Kavitha, K. S. Rangappa. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3279-3281. (b) J. P. Yardley, J. G. E. M. Husbands, G. Stack, J. Butch, J. Bicksler, J. A. Moyer, E. A. Muth, T. Andree, H. Fletcher, M. N. G. James, A. R. Sieleckit. J. Med. Chem. 1990, 33, 2899-2905


cromatográfica. La transformación de la oxazina 3.104 en la venlafaxina se consigue

mediante reacción de N-metilación con formaldehído acuoso en presencia de ácido fórmico

como reductor. La venlafaxina obtenida en la reacción anterior se convierte en el

correspondiente clorhidrato por reacción con HCl en isopropanol.

Esquema 3.21

3.6.1.c. Cuestiones

1) Explique mecanísticamente la formación de la venlafaxina a partir de la oxazina 3.104.

3.6.2. Síntesis de desvenlafaxina

Uno de los principales metabolitos de la venlafaxina es el derivado O-desmetilado

(desvenlafaxina) que presenta mayor eficacia y perfil de seguridad que aquélla. La

desvenlafaxina fue aprobada por la FDA en 2008 para el tratamiento del Trastorno

Depresivo Mayor.


La conversión de la función amina de la desvenlafaxina en amida conduce al compuesto

3.105 (esquema 3.22). Este compuesto se puede preparar por adición del reactivo

nucleofílico 3.106 a la ciclohexanona.


OH

HO

N

Desvenlafaxina

OH

PO

N O

C-CO

PO

N O

3.105 3.106

+

3.103

IGF

Esquema 3.22

3.6.2.b. Síntesis

El material de partida para la síntesis de la desvenlafaxina es el ácido 4-

benciloxifenilacético 3.107.18 Este compuesto se convierte en la N,N-dimetilamida 3.108 la

cual, por ionización con LiHMDS y reacción con ciclohexanona, se transforma en la

hidroxiamida 3.105. Finalmente, la desvenlafaxina se obtiene por reducción de la amida

3.105 a la amina 3.109 seguida de hidrogenolisis de la parte de benciléter.

OH

BnO

N O

3.105

BnO

COOH

3.107

1) SOCl2, DMF

(90% 2 pasos)

2) Me2NH·HCl, Et3N

BnO

N O

3.108

LiHMDS, THF. -70ºCluego ciclohexanona

(82%)

BH3·THF, THF

(66%)

OH

BnO

N

H2, Pd/C

EtOH (87%)

3.109

OH

HO

N

Desvenlafaxina

Esquema 3.23

3.6.3. Síntesis de milnacipran

El antidepresivo milnacipran inhibe la recaptación de serotonina y de norepinefrina

(fármaco ISRSN) en una relación aproximada de 1:3. Su uso se aprobó por primera vez en

Francia (nombre comercial Ixel®) en diciembre de 1996. En enero de 2009 la FDA aprobó el

empleo de este fármaco para el tratamiento de la fibromialgia.


La primera desconexión en el análisis retrosintético del milnacipran es la escisión del

enlace C-N (esquema 3.24). Esta operación genera amoniaco y el fragmento electrofílico

3.110 (X=grupo saliente). La siguiente operación retrosintética no es evidente y para seguir

el proceso de desconexión de enlaces se ha indicado el mismo mediante flechas. Así, la

ruptura intramolecular del anillo ciclopropánico, por ataque nucleofílico del grupo X origina el

anión heterociclopropánico 3.111. En el sentido sintético este anión, generado a partir de la

18 V. G. Gore, V. S. Kulkarni, V. S. Wakchaure, M. G. Hublikar, S. R. Wavhal, Patente: WO 08093142 A1, 2008.


amida 3.110, formará el compuesto ciclopropánico 3.111 mediante apertura nucleofílica

intramolecular del anillo heterociclopropánico. El análisis retrosintético se continua con la

desconexión del fragmento metilenheterociclopropánico en la estructura 3.112. Esta

operación genera el compuesto 3.113 y el anión 3.114. Un equivalente sintético de este

anión puede ser el anión derivado de fenilacetonitrilo 3.115, fácilmente generable a partir del

propio fenilacetonitrilo 3.116.

Esquema 3.24

3.6.3.b. Síntesis

El milnacipran se comercializa en forma de racemato, por tanto no es necesario llevar a

cabo una síntesis enantioselectiva de este fármaco. La síntesis se inicia con la reacción

entre la base conjugada del fenilacetonitrilo 3.116 y el clorometiloxirano 3.117 (esquema

3.25).19 Este proceso proporciona una mezcla cis/trans de los compuestos hidroxinitrilo-

ciclopropánicos 3.118. La hidrólisis del grupo nitrilo conduce a la mezcla cis/trans de los

hidroxiácidos ciclopropánicos 3.119. La convergencia de la mezcla de diastereoisómeros

3.119 en la lactona ciclopropánica 3.120 se consigue mediante calentamiento de aquélla a

150ºC. En el siguiente paso sintético se emplea la ftalimida potásica 3.121 como

equivalente sintético de amoniaco (síntesis de Gabriel). Así, la reacción de la ftalimida

potásica 3.121 con la lactona ciclopropánica 3.120 proporciona el derivado

ftalimidociclopropánico 3.122. La función dietilamida se instala por conversión del ácido

carboxílico en cloruro de ácido y reacción subsiguiente con dietilamina. Esta secuencia de

dos pasos conduce a la amida 3.123 que por aminólisis de la parte de ftalimida con

metilamina se convierte en el milnacipran neutro. La adición de HCl proporciona el

clorhidrato de milnacipran.

19 B. Bonnaud, H. Cousse, G. Mouzin, M. Briley, A. Stenger, F. Fauran, J-P. Couzinier. J. Med. Chem. 1987, 30, 318-325.


Esquema 3.25

3.6.3.c. Cuestiones

1) Explique mecanísticamente la formación del compuesto 3.118.

2) Explique mecanísticamente la conversión de la mezcla enantiomérica de

diastereoisómeros 3.100 en un único diastereoisómero lactónico 3.101 (racémico).

3.6.4. Síntesis de duloxetina

La duloxetina es un inhibidor de la recaptación de la serotonina y norepinefrina

(noradrenalina). Se emplea en el tratamiento de la depresión mayor, así como el dolor

asociado con la neuropatía diabética y la fibromialgia. Desde agosto de 2004 es

comercializado por la farmacéutica Lilly con el nombre de Cymbalta®.


El análisis retrosintético de la duloxetina se indica en el esquema 3.26 y se inicia con la

escición del enlace C-O.

Duloxetina

O NH

S

X HO NH

S

3.124

3.125+

IGF

O NH

S

3.126

Mannich

O CH3

S

H2NCH3

O

H H+ +

3.127 3.73.6

SNAr

Esquema 3.26


La desconexión del enlace C-O operación se basa en una reacción SNAr y conduce al 1-

halonaftaleno 3.124 (X=halógeno), el componente electrofílico de la reacción SNAr, y al

aminohidroxitiofeno 3.125, que por ionización del hidroxilo generará el componente

nucleofílico de la reacción SNAr. Una operación de intercambio de grupo funcional

transforma el compuesto 3.125 en el cetoaminotiofeno 3.126. El sistema de �-aminocetona

de 3.126 proporciona, mediante una desconexión basada en la reacción de Mannich, la

metil tiofenil cetona 3.127, formaldehído y metilamina (para una desconexión similar véase

el análisis retrosintético de la fluoxetina en el esquema 3.2)

3.6.4.1b. Síntesis

La síntesis de la duloxetina se inicia con la reacción de Mannich entre la metil tiofenil

cetona 3.108, el clorhidrato de metilamina y paraformaldehído (esquema 3.27).

Esquema 3.27

La reacción de Mannich se lleva a cabo en etanol en presencia de HCl) y proporciona el

clorhidrato 3.129.20 La reducción del carbonilo cetónico con NaBH4 conduce al aminoalcohol

20 F. P. Bymaster,a E. E. Beedle, J. Findlay, P. T. Gallagher, J. H. Krushinski, S. Mitchell,b D. W. Robertson, D. C. Thompson, L. Wallace, D. T. Wong. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 4477-4480.


racémico (+/-)-3.130, que por resolución con ácido (S)-(+)-mandélico (ácido (S)-α-

hidroxifenilacético) proporciona el aminoalcohol 3.131 ópticamente puro. El tratamiento de

3.131 con NaH en dimetilsulfóxido genera el correspondiente alcóxido sódico que reacciona

con el 1-fluoronaftaleno 3.124 para dar el compuesto 3.132. La obtención de la duloxetina

mediante N-desmetilación de 3.132 se consigue en dos pasos. En primer lugar 3.132 se

transforma en el tricloetilcarbamato 3.134 por reacción con el cloroformiato de 2,2,2-

tricloroetilo 3.133. Luego el carbamato 3.134 se convierte en duloxetina por reacción con

zinc en presencia de ácido fórmico.


1) Explique mecanísticamente la conversión de 3.132 en 3.134.

2) Explique mecanísticamente la conversión de 3.134 en duloxetina.

3.6.4.2a. Análisis retrosintético de duloxetina med iante reducción enantioselectiva

En el esquema 3.28 se indica un análisis retrosintético de la duloxetina que se inicia

también con la escisión del enlace C-O y la generación de los fragmentos 3.124 y 3.125. El

análisis se continúa mediante una operación de intercambio de grupo funcional que

transforma el grupo metilamino en grupo X, siendo X un grupo saliente, por ejemplo

halógeno. En el sentido sintético la función metilamina se instalará mediante reacción de

desplazamiento SN2 de X en el sustrato 3.135.

Duloxetina

O NH

S

SNuAr

X

HO NH

S

3.1243.125

+

O OH

S

3.135 (X=halógeno)

HO X

S

O X

S

O

S

3.138 3.137 3.136

C-C AED IGF

IGF

Esquema 3.28

La siguiente operación retrosintética aumenta el estado de oxidación del alcohol 3.115 y

lo convierte en la halocetona 3.136. En el sentido de la síntesis este será el paso clave

puesto que la reducción de 3.136 se deberá efectuar de manera enantioselectiva. La

halocetona 3.136 se obtendrá de la vinilcetona 3.137 mediante Adición Electrofílica a Doble

enlace (AED) de XCl. La vinilcetona 3.137 se sintetizará a partir del ácido 2-

tiofenocarboxílico 3.138.


3.6.4.2b. Síntesis de duloxetina mediante reducción enantioselectiva

La síntesis de la duloxetina de acuerdo con el esquema retrosintético anterior comienza

con la obtención de la vinilcetona 3.137 a partir del ácido tiofenocarboxílico 3.138, por

conversión en el cloruro de ácido 3.139 seguida de reacción de acoplamiento de Stille con

Bu3SnCH=CH2 en presencia del catalizador Bn(Ph3P)2ClPd(II) en 1,3-dimetil-3,4,5,6-

tetrahidro-2(1H)-pirimidona (DMPU), un disolvente polar aprótico (esquema 3.29). La

reacción de Stille proporciona la vinilcetona 3.137 que se convierte en la clorocetona 3.136

mediante adición regioselectiva de HCl al doble enlace. El paso de reducción

enantioselectiva se lleva a cabo mediante la aplicación del método CBS con BH3 en

presencia de la (R)-oxazaborolidina quiral. Esta reacción proporciona el cloroalcohol 3.135

ópticamente activo. El desplazamiento nucleofílico del cloruro con yoduro, seguido del

desplazamiento del yoduro con metilamina conduce al aminoalcohol 3.125. La reacción del

aminoalcohol con NaH genera el correspondiente alcoxilato que proporciona la duloxetina

por reacción SNAr con el 1-fluoronaftaleno 3.124. La adición de HCl permite obtener la

duloxetina en forma de clorhidrato.

Esquema 3.29


1) Proponga un mecanismo para el acoplamiento de Stille que transforma el cloruro de

ácido 3.139 en la vinilcetona 3.137.

2) La reducción enantioselectiva de la clorocetona 3.136 se consigue mediante reacción con

BH3 en presencia de la oxazaborolidina (R)-3.33 (esquema 3.30):


Esquema 3.30

En el esquema 3.31 se describe el ciclo catalítico de esta reducción que se inicia con la

generación del borano quiral activado I por coordinación del BH3 a la oxazaborolidina (R)-

3.33. A continuación, el átomo de boro endocíclico del catalizador se coordina con la cetona

3.136 por el par de electrones no enlazantes estéricamente más accesibles, que es el par

electrónico en sin con respecto del sustituyente de la cetona estéricamente menos

impedido.

Esquema 3.31

El ataque nucleofílico del hidruro se produce desde la cara Re del grupo carbonilo

(véase el estado de transición III del esquema 3.31). La transferencia de hidruro forma el

alcoxiborano 3.141, que por hidrólisis ácida proporciona el cloroalcohol 3.135.


3.6.4.3a. Análisis retrosintético de duloxetina mediante esterificación enzimática

enantioselectiva

El tercer análisis retrosintético de la duloxetina se indica en el esquema 3.32 y se basa

en la preparación enantioselectiva de un hidroxitiofeno quiral obtenido mediante la

esterificación enzimática enantioselectiva de la correspondiente mezcla racémica. El primer

paso del análisis retrosintético es similar a los dos precedentes y genera los fragmentos

3.124 y 3.125. La interconversión del grupo metilamino en nitrilo conduce al hidroxinitrilo

3.142, que se obtendrá en forma ópticamente activa mediante esterificación enzimática

enantioselectiva (operación EEE) del racemato (+/-)-3143. La desconexión del grupo nitrilo

forma el alcohol 3.144 (X=halógeno) que por aumento del estado de oxidación de la función

hidroxilo proporciona la halocetona 3.145. Este compuesto se obtendrá mediante reacción

de acilación de tipo Friedel-Crafts del tiofeno 3.147 con el haluro de haloacetilo 3.146.

Esquema 3.32

3.6.4.3b. Síntesis de duloxetina mediante esterific ación enzimática enantioselectiva

La preparación de la duloxetina según el análisis retrosintético indicado en el esquema

3.33, comienza con la reacción Friedel-Crafts del tiofeno 3.147 con el cloruro de

cloroaceetilo 3.148 en presencia de AlCl3 (esquema 3.33).21 La reducción del carbonilo

cetónico, seguida de reacción SN2 con cianuro sódico, proporciona el cianoalcohol racémico

(+/-)-3143. Para la esterificación enzimática enantioselectiva de (+/-)-3.143 se ensayaron los

enzimas lipasa de Pseudomonas cepacia inmovilizada sobre partículas cerámicas

modificadas, lipasa de Pseudomonas cepacia inmovilizada sobre diatomita (Lipasa PD),

lipasa de Pseudomonas cepacia (PS), Lipasa de páncreas de cerdo (Pig Pancreactic

Lipase, PPL), lipasa de Candida cylindracea (CCL), lipasa de Candida rugosa (CRL) y

lipasa inmovilizada de Mucor meihei. El mejor resultado se obtiene cuando se lleva a cabo

la esterificación del racemato (+/-)-3.143 con acetato de vinilo en presencia de la lipasa

Pseudomonas cepacia inmovilizada sobre diatomita. Después de 14 horas de agitación se

obtiene una mezcla del cianoalcohol 3.142 y del cianoacetato 3.148. La separación de estos

compuestos proporciona cada uno de ellos con más del 99% de exceso enantiomérico. 21 A. Kamal, G. B. R. Khanna, R. Ramu, T. Krishnaji. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4783-4787.


La reducción del cianoalcohol 3.142 con el complejo BH3·SMe2 conduce al aminoalcohol

3.149 que por carboetoxilación y reducción se transforma en el N-metilaminoalcohol 3.125.

La duloxetina se obtiene por reacción SNAr del 1-fluoronaftaleno con el alcóxido derivado de

3.125.

HOCl

S

O

S

Cl

OS

Cl

Cl

+AlCl3, CS2

24h, 23ºC(85%)

NaBH4, MeOH

23ºC, 30 min(90%)

NaCN, MeOH, H2O

23ºC, 4h (77%)

HO

N

S

3.142(42%, >99% ee)

HO

N

SLipasa PD,acetato de vinilo

O

N

S

3.148(43% >99% ee)

H3C

O

+

1. Separación2. BH3·SMe2, THF,reflujo, 2 h

HO

S ClCOOEt, K2CO3

(78% dos pasos)HO

S

3.1493.150

NaH, DMSO,luego 1-fluoronaftaleno

LiAlH4, THF,reflujo

1.5 h (88%)

CH2Cl2, 30 min

HO

S

(81%)

O

S

Duloxetina

3.125

NH2 NHCOOEt NHMe

NHMe

(+/-)-3.143

3.1443.1453.147 3.146

Esquema 3.33


1) La esterificación enzimática del racemato (+/-)-3.143 proporciona un 42% del

cianoalcohol 3.142 y un 43% del cianoacetato 3.148. El cianoalcohol tiene configuración S,

que es la que se requiere para la síntesis de la duloxetina. Una desventaja de la síntesis

descrita en el esquema 3.33 es que sólo se aprovecha el 42% del racemato (+/-)-3.143,

puesto que un 43% se convierte en el cianoacetato 3.148 de configuración R, por tanto

opuesta a la que se necesita para la síntesis del fármaco. Sin embargo, el cianoacetato

3.148 se aprovecha mediante la aplicación de la secuencia sintética que se indica en el

esquema 3.34.


Esquema 3.34

El paso clave de la secuencia anterior es el de formación del compuesto 3.154, puesto que en este paso se invierte la configuración del estereocentro mediante una reacción que recibe el nombre de inversión de Mitsunobu.22 La reacción ajustada para la formación de 3.154 es la siguiente:

Esquema 3.35

Proponga un mecanismo que explique la reacción anterior.

22 (a) O. Mitsunobu, Y. Yamada. Bull. Chem. Soc. Japan 1967, 40, 2380-2382. (b) O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1-28. (c) K. C. K. Swamy, N. N. B Kumar, E. Balaraman, E.; K. V. P. P. Kumar. Chem. Rev. 2009, 109, 2551-2651.


3.7. Síntesis de Inhibidores Selectivos de la Recap tación de Noradrenalina (ISRN)

En la figura 3.23 se comparan las estructuras de la fluoxetina (fármaco inhibidor

selectivo de la recaptación de serotonina ISRS), de la duloxetina (fármaco inhibidor selectivo

de la recaptación de serotonina y norepinefrina y de la atomoxetina (fármaco inhibidor

selectivo de la recaptación de norepinefrina)

Figura 3.23

La atomoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina

(norepinefrina) y actúa inhibiendo el transporte de ésta a nivel presináptico. La atomoxetina

está indicada en el tratamiento de los desórdenes conductuales (hiperactividad nerviosa) o

los síndromes disatencionales asociados al trastorno por déficit de atención con

hiperactividad y en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad en niños,

adolescentes y adultos. A pesar de su gran similitud estructural con la molécula de

fluoxetina, la atomoxetina no exhibe efectos antidepresivos.

3.7.1. Síntesis de atomoxetina

3.7.1.1a. Análisis retrosintetico

El análisis retrosintético de la atomoxetina se inicia con la escisión del enlace C-O

(esquema 3.36). Esta operación, que se basa en una reacción SN2, genera el nucleófilo

3.155, que derivará del o-cresol 3.156, y el sustrato electrofílico 3.157 (X=grupo saliente).

Esquema 3.36


La configuración del estereocentro en 3.157 debe ser opuesta a la de la atomoxetina,

puesto que la reacción SN2 sobre aquél provocará la inversión de la configuración. El

sustrato quiral 3.157 se obtendrá mediante reducción enantioselectiva de la cetona

funcionalizada 3.158.

3.7.1.1b. Síntesis

Para la síntesis de la atomoxetina se elige como compuesto de partida la clorocetona

proquiral 3.158 (esquema 3.37).

Esquema 3.37

La reducción de la clorocetona 3.158 con (+)-Ipc2BCl proporciona, después de la

recristalización, el cloroalcohol quiral 3.159 con mas del 99.5% de exceso enantiomérico.23

La instalación de la parte de o-cresol se consigue mediante reacción de Mitsunobu del

cloroalcohol 3.159 con el o-cresol 3.156 en presencia de azodicarboxilato de dietilo (DEAD)

y de trifenilfosfina. El producto de la reacción, el cloroéter 3.137, se convierte en la

atomoxetina mediante desplazamiento del cloruro con metilamina.

En el esquema 3.38 se indica la estructura del (+)-Ipc2BCl y el estado de transición para

la reducción enantioselectiva de cetonas proquirales (Rl= grupo voluminoso, Rs= grupo

pequeño).

23 M. Srebnick, P. Ramachandran, H. C. Brown. J. Org. Chem. 1988, 53, 2916-2920.


Esquema 3.38


1) Proponga un mecanismo para la siguiente reacción de Mitsunobu:

Esquema 3.39

3.7.1.2a. Análisis retrosintetico de atomoxetina me diante reacción S NAr

Uno de los principales inconvenientes de la síntesis de la atomoxetina, según el

esquema 3.37, es la reacción de eterificación que se lleva a cabo mediante la reacción de

Mitsunobu. Esta reacción funciona bien a escala de laboratorio pero puede ser problemática

a escala industrial. En el esquema 3.40 se indica un análisis retrosintético alternativo para la

atomoxetina.

Esquema 3.40

La retrosíntesis se inicia también con la escisión del enlace C-O. Sin embargo en este

caso la eterificación se llevará a cabo mediante la aplicación de una reacción SNAr entre el

compuesto nucleofílico 3.160, o su equivalente sintético, y el sustrato electrofílico 3.159


(X=grupo saliente). Finalmente, una doble operación de intercambio de grupo funcional

convierte el compuesto 3.160 en la cetona proquiral 3.158.

3.7.1.2b. Síntesis de atomoxetina mediante reacción SNAr

La síntesis alternativa se inicia con la reducción enantioselectiva de la clorocetona 3.158

(esquema 3.41).24 La reducción enantioselectiva de la clorocetona se consigue mediante la

aplicación del método CBS. Así, la reducción de 3.158 con borano en presencia de

cantidades catalíticas de la oxazaborolidina quiral (S)-CBS proporciona el cloroalcohol 3.161

con el 99% de rendimiento químico y con el 94% de exceso enantiomérico (esquema 3.41).

El desplazamiento SN2 del cloruro, por reacción de 3.161 con dimetilamina, conduce al

aminoalcohol 3.162. La reacción de eterificación se lleva a cabo mediante ionización del

aminoalcohol 3.162 con hidruro sódico en dimetilsulfóxido seguida de reacción SNAr con la

fluoroimina 3.163. Este proceso conduce al iminoéter 3.164 el cual, por hidrólisis de la

función imina a aldehído, seguida de reducción a alcohol y reacción con cloruro de tionilo,

se convierte en el clorocompuesto 3.165.

Esquema 3.41

Cuando el compuesto 3.165 se somete a descloración reductiva, mediante reacción con

zinc en ácido acético acuoso, se obtiene el aminoéter 3.166. Finalmente, la reacción de

3.166 con cloroformiato de fenilo y trietilamina en tolueno, seguida de hidrólisis ácida,

proporciona el clorhidrato de atomoxetina.

24 P. Heath, A. Ratz, L. Weigel. Patente: WO 00/58262, 2000 (para Eli Lilly).


3.7.c.2. Cuestiones

1) Explique mecanísticamente la formación enantioselectiva del cloroalcohol 3.161 por

reducción de la clorocetona 3.158 con BH3 y (S)-CBS (esquema 3.42). ¿Qué ventajas o

inconvenientes tiene el empleo de este método de reducción en comparación con el método

de reducción que utiliza Ipc2BCl?

Esquema 3.42

2) Explique mecanísticamente la reacción SNAr entre el 3.162 y la fluoroimina 3.163

(esquema 3.43). ¿Por qué no se emplea en esta reacción el 2-fluorotolueno? ¿Qué ventajas

e inconvenientes tiene la utilización de la fluoroimina 3.163 en lugar del 2-fluorotolueno en la

reacción SNAr?

Esquema 3.43

3) Explique mecanísticamente la conversión de 3.166 en el clorhidrato de atomoxetina

(esquema 3.44).

Esquema 3.44


3.8. Síntesis de antidepresivos tricíclicos

Los antidepresivos tricíclicos reciben su nombre a la presencia de un sistema tricíclico

en su estructura química. De entre esta clase de fármacos merece la pena destacar a a la

amitriptilina, la imipramina, la clomipramina y la nortriptilina (véase la figura 3.25).

Figura 3.25

Los antidepresivos tricíclicos son muy empleados en el tratamiento de los trastornos del

estado de ánimo, como los trastornos bipolares. El primer antidepresivo tricíclico fue la

imipramina, descubierta accidentalmente en los años 1950 cuando se investigaba el

desarrollo de nuevos compuestos antipsicóticos. Los antidepresivos tricíclicos impiden la

recaptación de la serotonina y la noradrenalina, lo que da lugar, por tanto, a un aumento de

sus niveles en el encéfalo. Se utilizan para impedir la depresión asociadas a la ingesta de

drogas como el MDMA (3,4-metilendioximetanfetamina).

3.8.1. Síntesis de amitriptilina

La amitriptilina es un antidepresivo que inhibe la recaptación de serotonina y de

norepinefrina en casi la misma proporción. Es el antidepresivo tricíclico más ampliamente

usado y tiene, al menos, igual eficacia contra la depresión que los nuevos ISRS. Es también

útil en el tratamiento de migrañas, cefaleas por tensión, ataques de ansiedad yen algunos

síntomas esquizofrénicos. También se emplea en el tratamiento de determinados tipos de

fibromialgia.


El análisis retrosintético de la amitriptilina se inicia con la desconexión de la parte de

dimetilamina basada en una reacción SN2 sobre el compuesto 3.168 (esquema 3.45).

Esquema 3.45


El doble enlace que contiene el compuesto 3.168 se formará mediante deshidratación

del haloalcohol 3.169 (X=halógeno). La cadena de halopropilo que contiene 3.169

procederá de un sistema ciclopropánico como el que contiene el compuesto 3.170. La

desconexión del anillo ciclopropánico conduce a la cetona 3.171 que se sintetizará a partir

del ácido 3.173 mediante reacción SEAr intramolecular. 3.8.1.b. Síntesis

La síntesis de la amitriptilina se inicia con la conversión del ácido 2-fenetilbenzoico

3.173 en el correspondiente cloruro de ácido (esquema 3.46). La subsiguiente reacción SEAr

intramolecular, en presencia de la resina ácida Nafión-H (R-CF2-SO3H), proporciona la

cetona tricíclica 3.171.25 Cuando este compuesto se trata con bromuro de

ciclopropilmagnesio se obtiene el alcohol 3.170, que se convierte en el cloroderivado 3.168

mediante tratamiento con HCl en ácido acético. Po último, La reacción de 3.168 con

dimetilamina permite la obtención de la amitriptilina base.26

Esquema 3.46

3.8.1.c. Cuestiones

1) Explique mecanísticamente la conversión del alcohol 3.170 en el cloroderivado 3.168

mediante reacción con HCl en AcOH.

2) Proponga una síntesis para el ácido 2-fenetilbenzoico 3.173 a partir del 2-metilbenzoato

de metilo.

3.8.2. Síntesis de imipramina

La imipramina es un fármaco antidepresivo que se utiliza en psiquiatría desde mediados

de los años 50 del siglo XX. Su nombre comercial más conocido es Tofranil® y su acción

terapéutica se basa en la inhibición de la recaptación de serotonina y noradrenalina. A

diferencia de los antidepresivos más modernos, también tiene numerosos efectos sobre

receptores de otros muchos neurotransmisores, lo que explica sus efectos adversos.

Está indicado en el tratamiento de todas las formas de depresión siendo sus resultados

más evidentes en las formas endógenas (melancolía). También ha demostrado utilidad en

los pacientes que sufren ataques de pánico (o en la prevención de nuevos ataques), en

25 T. Yamato, J. C. Hideshima, G. K. Surya Prakash, G. A. Olah. J. Org. Chem. 1991, 56, 3955-3957. 26 R. D. Hoffsommer, D. Taub, N. L. Wendler. J. Org. Chem. 1962, 27, 4134-4137.


algunos casos de dolor crónico neuropático e incluso en trastornos infantiles como los

miedos nocturnos y la enuresis nocturna.27


La retrosíntesis de la imipramina se inicia con la desconexión de la cadena de N,N-

dimetilpropanamina (esquema 3.47). Esta operación genera la dihidrobenzodiazepina 3.174

que se obtendrá a partir del 1-nitro-2-fenetilbenceno 3.176.

N

N

Imipramina

C-N

SN2 NH

N

3.174

3.175

+

NO2

3.176

X

Esquema 3.47

3.8.2.b. Síntesis

La síntesis de la imipramina se inicia con la reacción de fenilación reductiva del 1-nitro-

2-fenetilbenceno 3.176 que se lleva a cabo mediante tramiento de 3.176 con zinc en

presencia de ácido trifluoroacético en disolución bencénica. En estas condiciones se

obtiene, con un 45% de rendimiento, la dihidrobenzodiazepina 3.174,28 que por reacción

SN2 con 2-cloro-N,N-dimetiletananima 3.175 proporciona la imipramina.29

Esquema 3.48

3.8.2.c. Cuestiones 1) La reacción ajustada de fenilación reductiva del 1-nitro-2-fenetilbenceno 3.176 es:

NH

3.174

NO2

3.176

+ 2 Zn + 4 CF3COOH + 2 Zn(CF3COO)2 + 2 H2O

Proponga un mecanismo para la reacción anterior.

27 Enuresis es un término médico que define la micción involuntaria en niños de más de 5 a 6 años de edad. 28 T. Ohta, R. Machida, K. Takeda, Y. Endo, K. Shudo, T. Okamoto. J. Am. Chem. Soc. 1980, 32, 6385-6386. 29 S. J. Schmolka, H. Zimmer. Synthesis, 1984, 29-31.


3.9. Epilepsia

La epilepsia es una enfermedad crónica que se caracteriza por la presencia de

episodios críticos recurrentes denominados crisis epilépticas. La crisis epiléptica se origina

en un núcleo neuronal o foco epiléptico, cuya actividad bioeléctrica se incrementa de

manera violenta y fuera de control. La crisis epiléptica es muy variable en duración e

intensidad, pudiendo quedar circunscrita al foco epiléptico o propagarse a áreas vecinas. La

sintomatología de una crisis epiléptica puede afectar al estado de consciencia y/o a la

actividad motora o sensorial, según sea el área del cerebro donde se genera el foco

epiléptico.

Una persona que tiene una crisis tónico-clónica, también llamada de gran mal, puede

gritar, perder el sentido y desplomarse, ponerse rígido y/o sufrir espasmos musculares.

Otro tipo de crisis epiléptica es la denominada crisis parcial compleja, en la que el

paciente puede parecer confundido o aturdido sin que pueda responder a preguntas o

seguir determinadas instrucciones.

Otras personas tienen ataques muy leves que ni siquiera son notados por otros.

Algunas veces, la única manifestación de la crisis epiléptica es un parpadeo rápido o

algunos segundos de mirada perdida con desconexión del medio. A este tipo de crisis

epiléptica se le denomina ausencia y es relativamente frecuente en la infancia.

La epilepsia puede estar causada por lesiones cerebrales tales como traumatismos

craneales, secuelas de meningitis, tumores, etc, aunque también puede tener su origen en

una predisposición de tipo genético. La epilepsia condicionada por una predisposición

genética se denomina epilepsia idiopática. Se sospecha que algunos de los factores

desencadenantes de una crisis epiléptica se deben a cambios iónicos extracelulares e

intracelulares, que modifican la excitabilidad neuronal, ya sea por cambios bruscos en el

potencial de reposo, o por desequilibrio en el balance de los mecanismos neuronales de

excitación e inhibición provocados por un incremento de la actividad excitatoria o por

disminución de la actividad inhibitoria.

3.10. Fármacos antiepilépticos

Bajo el nombre de fármacos antiepilépticos (o anticonvulsivos) se engloban aquéllos

fármacos destinados a combatir, prevenir o interrumpir las convulsiones o los ataques

epilépticos. La administración de fármacos antiepilépticos reduce de manera importante la

frecuencia de las crisis en un 60% de los pacientes, consiguiéndose alguna mejora en un

20% de los casos.

La administración de los fármacos antiepilépticos, también denominados fármacos AED

(en inglés Anti Epileptic Drugs), puede provocar efectos secundarios adversos debido a la

alta dosis requerida para el control de las crisis. Por ello es absolutamente necesaria una

vigilancia facultativa regular de la terapia.

Los compuestos antiepilépticos pueden ser divididos en ocho grupos principales:

1) Bloqueadores de los canales de sodio de activación repetitiva: fenitoína, carbamazepina,

oxcarbazepina y rufinamida.


Figura 3.26. Antiepilépticos bloqueadores de los ca nales de sodio

2) Potenciadores de las acciones del neurotransmisor GABA: fenobarbital, benzodiazepinas.

Figura 3.27. Antiepilépticos potenciadores de GABA

3) Moduladores del glutamato: topiramato, lamotrigina, felbamato.

Figura 3.28. Antiepilépticos moduladores del glutam ato

4) Bloqueadores de los canales de calcio T: etosuximida y ácido valproico.

Figura 3.29. Antiepilépticos bloqueadores de canale s de calcio T 5) Bloqueadores de los canales de calcio N y L: lamotrigina, topiramato, zonisamida y ácido

valproico.


Figura 3.30. Antiepilépticos bloqueadores de canale s de calcio N y L

6) Moduladores de la corriente H: Gabapentina, pregabalina y lamotrigina.

Figura 3.31. Antiepilépticos moduladores de la corr iente H

7) Bloqueadores de sitios de unión específicos: gabapentina, levetiracetam y lacosamida.

Figura 3.32. Antiepilépticos bloqueadores de sitios de unión específicos

8) Inhibidores de la anhidrasa carbónica: topiramato y zonisamida.

O

O

O O

OH

H

OS

O

O

NH2

H

Topiramato

NO

SO

O

NH2

Zonisamida

Figura 3.33. Antiepilépticos inhibidores de la anhi drasa carbónica

Como se puede apreciar en las figuras anteriores, los fármacos antiepilépticos

conforman un grupo heterogéneo de productos químicos con propiedades parecidas pero

con una amplia variedad de efectos biológicos. Una forma de simplificar el modo de acción

de los fármacos antiepilépticos es agruparlos según el efecto bloqueador de los canales

iónicos y de los mecanismos implicados en el daño neuronal, del siguiente modo:


1) Inhibición de la activación repetitiva y sostenida de los canales de Na+.

2) Aumento de la acción inhibidora mediada por GABA.

3) Atenuación de actividad de canales de Ca2+ voltaje-dependientes.

4) Disminución de la excitación mediada por el glutamato.

3.10.1. GABA: un neurotransmisor inhibitorio cerebr al

Usualmente se percibe al sistema nervioso central como un conjunto de células

excitadas, sin embargo, las células nerviosas no solamente excitan a sus vecinas sino que

también las inhiben. La inhibición está mediada por el ácido γ-aminobutírico (GABA, figura

3.34), que fue identificado como constituyente químico del encéfalo y considerado como

transmisor inhibitorio desde 1950.

Figura 3.34. Estructura del GABA

El ácido γ-aminobutírico modula la actividad de otros neurotransmisores como la

dopamina, la serotonina y la norepinefrina, también provoca la inhibición de GnRH

(Hormona Liberadora de Gonadotropinas), ayuda a la recuperación muscular en deportistas

y, junto con la ornitina, mejora el sueño.

El glutamato es un pariente excitatorio del GABA. Es el neurotransmisor más común en

el sistema nervioso central y es especialmente importante en relación con la memoria.

Curiosamente, el glutamato es tóxico para las neuronas, y un exceso de este

neurotransmisor provoca la destrucción de las mismas. Así, el daño cerebral provocado por

un traumatismo craneoencefálico puede llevar a un exceso de glutamato y a la destrucción

por éste de las células neuronales. La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), más

comúnmente conocida como enfermedad de Lou Gehrig, está provocada por una

producción excesiva de glutamato.

Los agentes que bloquean la transmisión gabaérgica generan convulsiones mientras

que los que aumentan la inhibición mediada por GABA tienen efectos sedantes,

anticonvulsivantes y ansiolíticos. Por tanto, los fármacos que aumentan la producción del

GABA disminuyen los eventos excitatorios regulados por glutamato, actuando como un

freno de los neurotransmisores excitatorios que llevan a la ansiedad. Si el GABA está

ausente en algunas partes del cerebro, se produce la epilepsia.

El GABA es sintetizado mediante descarboxilación del glutamato mediada por la enzima

Glutamato Descarboxilasa (GAD) (véase el esquema 3.49). Una vez sintetizado, el GABA

es introducido en vesículas y, cuando se produce el estímulo nervioso, el GABA es liberado


de la neurona presináptica y llega hasta la neurona postsináptica, donde es reconocido por

los receptores GABA-A y GABA-B.

El GABA que no interacciona con los receptores es recaptado por la célula presináptica

o por las células gliales. Una vez allí, es degradado por el enzima GABA Aminotransferasa

(GABA-AT) al semialdehído succínico. Este metabolito se puede convertir en ácido

succínico mediante acción de la enzima SSADH (Succínico Semialdehído DesHidrogenasa),

o se puede transformar en el ácido �-hidroxibutírico (GHB) mediante intervención de la

enzima SSR (Succínico Semialdehído Reductasa).

H2N COOH

COOH

GlutamatoDescarboxilasa (GAD)

Ácido Glutámico

GABA

GABA aminotransferasa(GABA-AT)

H2N COOH

OHCCOOH

Semialdehídode ácido succínico

SSADHHOOC

COOH

Ácido succínico

SSR HO COOH

GHB

Esquema 3.49

En la figura 3.35 se representa la estructura de la enzima GABA-AT. Las flechas en rojo

indican las entradas a los centros activos.

Figura 3.35. Representación de la enzima GABA-AT

La enzima glutamato descarboxilasa (GAD) se halla en interneuronas, riñón, hígado,

páncreas, ganglios autónomos, epífisis e hipófisis posterior; mientras que la distribución de


la GABA aminotransferasa (GABA-AT) es similar a la MAO, y se encuentra en las

mitocondrias, la médula espinal, los nervios craneales, el cerebelo, las células gliales y las

células ependimarias productoras de líquido cefalorraquídeo.

3.10.1.a. Receptores de GABA

Los receptores de GABA son de dos tipos:

a) Receptores ionotrópicos, como el receptor GABA-A, que son lo que están asociados a

canales iónicos.

b) Receptores metabotrópicos, como el GABA-B y GABA-C, que están acoplados a

proteínas G y modifican la respuesta de los canales de membrana y las concentraciones de

segundos mensajeros como el diacilglicerol o el adenosin monofosfato cíclico (AMPc).

1) Receptores GABA-A

En la figura 3.36 se indica esquemáticamente el proceso de liberación de GABA y su

reconocimiento por el receptor ionotrópico GABA-A.

Figura 3.36. Liberación y reconocimiento de GABA

Los receptores GABA-A se encuentran ubicados en la membrana plasmática del

terminal postsináptico y actúan abriendo los canales de Cl-, lo que provoca la

hiperpolarización de la membrana postsináptica. Este proceso bloquea de manera indirecta

la transmisión sináptica, inhibiendo la conducción del impulso nervioso y disminuyendo la

excitabilidad de la célula.

En la figura 3.37 se aprecia con más detalle la estructura y el modo de acción de un

receptor ionotrópico GABA-A.


Figura 3.37. Representación del modo de acción de u n receptor GABA-A

El receptor GABA-A es el blanco principal de la acción de muchos fármacos

antiepilépticos (benzodiacepinas, fenobarbital, topiramato, etc.). Cada uno de estos

fármacos aumenta la frecuencia de apertura de los canales de cloro o la duración de dicha

apertura.

En la parte de la izquierda de la figura 3.38 se representa esquemáticamente la

estructura la subunidad de un receptor GABA-A formada por agrupación de cuatro �-

hélices transmembrana. El puente disulfuro, característico de la familia de receptores cis-

loop, está colocado en el dominio C-teminal extracelular y dibujado con una línea amarilla.

En la parte de la derecha se dibujan las cinco subunidades que constituyen el receptor, que

están colocadas simétricamente alrededor del canal de cloruro (en esta parte de la figura no

se han dibujado los bucles extracelulares). Los segmentos transmembranales M2 de las

cinco subunidades (en color naranja en la figura 3.38) se encuentran en estrecha cercanía y

son los que constituyen propiamente el canal. La especificidad para el paso de un ión y no

de otros, depende de los aminoácidos que constituyen el canal. Se ha demostrado que el

cambio de aminoácidos, mediante mutagénesis dirigida, perturba la selectividad iónica.

Figura 3.38. Representación de la estructura de un receptor GABA-A


2) Receptores GABA-B

Los receptores metabotrópicos GABA-B se encuentran en la membrana plasmática

tanto del terminal presináptico como del terminal postsináptico.

La unión del neurotransmisor al receptor GABA-B presináptico disminuye la entrada de

Ca2+ en la célula presináptica, provocando de esta forma una menor liberación de glutamato

y de monoaminas.

Por otro lado, la activación de los receptores GABA-B postsinápticos inicia un proceso

mediado por un segundo mensajero que es considerablemente mas lento que el proceso de

activación mediado por el canal iónico GABA-A, ya que los receptores GABA-B no están

emparentados con canales de cloruro, como el receptor GABA-A, sino que modulan

indirectamente canales de Ca2+ y de K+ por interacción con la proteína G y la adenilciclasa.

La unión de un agonista al receptor GABA-B postsináptico aumenta la salida de potasio al

medio extracelular produciendo un potencial inhibitorio lento.

En la figura 3.39 se representa esquemáticamente el modo de acción de los receptores

metabotrópicos tipo GABA-B. Así, la unión del neurotransmisor al receptor activa al trímero

de proteína G que se disocia activando segundos mensajeros cuya misión es la apertura de

los canales iónicos de Ca2+ y de K+ .

Mensajerosintracelulares

Neuro-transmisor

1. Unión delneurotransmisor

Receptor

Proteína G

2. Activación dela proteína G

Proteína efectora

4. Aperturadel

canal iónico

Iones

5. Flujo de ionesa través de la

membrana

3. La subunidad de la proteína Go mensajeros intracelulares

modulan canales iónicos

Figura 3.39. Transducción de señales en un receptor metabotrópico tipo GABA-B

En la figura 3.40 se indica esquemáticamente el mecanismo de liberación y

reconocimiento de GABA por receptores de tipo GABA-B.

Paso 1: La glutamina ubicada en la célula presináptica se convierte en glutamato por

acción de la enzima glutaminasa.

Paso2: El glutamato se convierte en GABA, que es almacenado en las vesículas.

Paso 3: El proceso de exocitosis libera el GABA, que sale al espacio intersináptico.

Paso 4: El GABA se une a los receptores GABA-B modulando los canales de Ca2+ y de

K+ por interacción con la proteína G y la adenilciclasa.


Paso 5: El GABA es reabsorbido por los receptores presinápticos.

Paso 6: Alternativamente, el GABA es reabsorbido por la glía. Las células gliales,

conocidas también genéricamente como glía o neuroglía, son células nodriza del sistema

nervioso y desempeñan, principalmente, la función de soporte de las neuronas. Las células

gliales, intervienen activamente en el procesamiento cerebral de la información y controlan

el microambiente celular en lo que respecta a la composición iónica, los niveles de

neurotransmisores y el suministro de citoquinas y otros factores de crecimiento.

Paso 7: El GABA que penetra en la glía experimenta el proceso de transaminación a �-

cetoglutarato catalizado por la enzima GABA-transaminasa, regenerándose el glutamato

que, a su vez, es convertido en glutamina. Finalmente, este metabolito es reintroducido en

la neurona presináptica.

Glutamina

Glutamato

GABA

Célulapostsináptica

Célula delglial

GABA

Vesícula con GABA

Receptor GABA-B

Transportador

Canal iónico

Terminalpresináptico

Glutamina

Glutamato

Figura 3.40. Liberación, reconocimiento y recaptaci ón de GABA

Como se acaba de indicar, el ácido glutámico se convierte en glutamina mediante la

enzima glutaminasa de los terminales nerviosos. De hecho, la regulación de esta enzima

está estrechamente ligada a la actividad de la terminación nerviosa y si los niveles

intraterminales de glutamato son altos la glutaminasa se inactiva. Tras la llegada de un

potencial de acción a la célula presináptica la glutaminasa se activa y se inicia la formación

de glutamato, lo que restaura los niveles del neurotransmisor en el terminal sináptico.

La conversión del glutamato en glutamina se lleva a cabo en dos pasos. En el primero

de ellos se produce la fosforilación por reacción del glutamato con ATP mediada por la


enzima glutamina sintetasa (esquema 3.50). A continuación, el glutamato fosforilado

reacciona con el amoníaco y forma la glutamina:

Esquema 3.50

La glutamina es transportada a la célula neuronal y convertida en glutamato por acción

de la enzima glutaminasa (esquema 3.51). El glutamato es convertido en GABA por acción

del enzima glutamato descarboxilasa.

Esquema 3.51

3.10.2. Fármacos antiepilépticos: gabapentina y pre gabalina

Anteriormente se ha explicado que una de las causas de la epilepsia es la disminución

de los niveles de GABA en el cerebro. Sin embargo, la administración de GABA, ya sea por

vía oral o intravenosa, no sirve para tratar la epilepsia, ya que el GABA no puede atravesar

la barrera hematoencefálica, que es una membrana compuesta por células endoteliales

fuertemente empaquetadas que protege al cerebro de los agentes químicos extraños que

puedan ser transportados por la sangre que llega a aquél.

Una forma de aumentar los niveles de GABA en el cerebro es mediante la

administración de fármacos que puedan atravesar la barrera hematoencefálica y sean

capaces de inhibir la acción de la enzima GABA-AT, que es la encargada de la conversión

del GABA en el semialdehído succínico (véase el esquema 3.49). Al mismo tiempo los

fármacos inhibidores de GABA-AT no tienen que inhibir la acción de la enzima ácido

glutámico descarboxilasa (GAD), puesto que la inhibición del GAD disminuiría los niveles de

GABA, provocándose el efecto contrario del que se desea obtener con el fármaco.

En un proyecto de investigación llevado a cabo en la universidad Northwestern (Illinois,

USA) liderado por el profesor Richard Bruce Silverman se prepararon diversos 3-

alquilderivados del ácido γ-aminobutítico (figura 3.41). Todos estos compuestos eran

incapaces de inhibir la enzima GABA-aminotransferasa (GABA-AT). Sin embargo, y

contrariamente a lo esperado, todos los 3-alquilderivados se mostraron eficaces en la


activación del GAD, provocando mediante esta acción biológica el incremento de GABA en

el cerebro.30

Figura 3.41. Estructuras de 3-alquilderivados del G ABA

El (S)-(+)-enantiómero del 3-isobutil-GABA, denominado pregabalina, y conocido

comercialmente como Lyrica®, tiene una potente acción anticonvulsiva. Posteriores estudios

farmacológicos han demostrado que no existe correlación entre la activación del enzima

GAD y los efectos anticonvulsivos de la pregabalina.

Otro fármaco antiepiléptico derivado del ácido �-aminobutiríco es la gabapentina (ácido

2-(1-aminometil)ciclohexil)acético, nombre comercial Neurontin®).

La gabapentina y la pregabalina contienen una unidad estructural de ácido �-

aminobutírico (zonas sombreadas en la figura 3.42), a la que se encuentra unida una parte

hidrocarbonada lipofílica. El aumento del carácter lipofílico de estos fármacos les permite

atravesar la barrera hematoencefálica.

Figura 3.42. Estructuras de GABA, pregabalina y gab apentina

30 R. B. Silverman From Basic Science to Blockbuster Drug: The Discovery of Lyrica. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 3500-3504.


3.10.3. Modo de acción de la pregabalina

La actividad anticonvulsiva de la pregablina, así como la de la gabapentina, se debe

principalmente a su unión selectiva a la subunidad α2δ de los canales de calcio voltaje-

dependientes. En la figura 3.43 se muestra esquemáticamente un canal de calcio. El poro

que forma el canal (en blanco en la figura 3.43) tiene una longitud de entre 1.800-2.300

aminoácidos, y está compuesto por cuatro dominios (I-IV). En la figura 3.43 sólo se dibujan

los bucles transmembrana del dominio I.

Dominio IQ

Figura 3.43. Estructura de un canal de calcio volta je-dependiente

La denominada subunidad extracelular α2 (en naranja en la figura 3.43) está compuesta

por 9.300 aminoácidos, y la subunidad transmembrana δ (en verde en la figura 3.43) está

compuesta por unos 150 aminoácidos.

La subunidad β (en azul claro en la figura 3.43) está compuesta por 480-600

aminoácidos y se une al bucle intracelular de un dominio denominado AID (en rojo en la

figura 3.43).

Unido al canal de calcio se encuentra también la proteína de bajo peso molecular

denominada calmodulina (CaM) compuesta por 148 aminoácidos, uno de cuyos sitios de

acción es el denominado dominio IQ, que se localiza en el segmento C-terminal

citoplasmático de la subunidad α1.

La unión de la pregabalina a la subunidad α2δ disminuye el flujo de Ca2+ en la neurona

provocando indirectamente una disminución de la liberación de glutamato, de noradrenalina

y de la sustancia P (undecapéptido con capacidad neurotransmisora).

En la figura 3.44 se muestra la zona de unión de la pregabalina al dominio α2 de un

canal de calcio.


Figura 3.44. Estructura de un canal de calcio y zon a de unión de la pregabalina

La pregabalina también aumenta los niveles neuronales de GABA mediante el

incremento de la actividad de la enzima GAD (ácido glutámico descarboxilasa).

De entre los 3-alquilderivados de GABA indicados en la figura 3.41, el (S)-(+)-

enantiómero del 3-isobutil-GABA es el que exhibe mayor capacidad anticonvulsiva, debido a

que es un sustrato para el sistema de transporte L y por tanto es eficientemente

transportado hacia el cerebro. El sistema de transporte L se encarga de introducir, entre

otros, el aminoácido L-leucina en el cerebro. La gran similitud estructural entre este

aminoácido y el (S)-(+)-enantiómero del 3-isobutil-GABA (véase la figura 3.45) explica por

qué este último es también un sustrato para el sistema de transporte L.

Figura 3.45

Los otros 3-alquilderivados de GABA que se indican en la figura 3.41 no son sustratos

para el sistema de transporte L y, por tanto, no pueden atravesar eficazmente la barrera

hematoencefálica, por lo que su acción anticonvulsiva es mucho menor.


3.11. Sintesis de fármacos antiepilépticos

3.11.1. Síntesis de gabapentina

3.11.1.1a Análisis retrosintético

La retrosíntesis de la gabapentina se inicia con la conversión de la gabapentina en el

cianoácido 3.177 que se consigue mediante conversión del grupo funcional amino en grupo

nitrilo (esquema 3.52). El grupo nitrilo ocupa una posición � con respecto al grupo de ácido

carboxílico y por tanto su desconexión, basada en una reacción de adición conjugada

Michael, genera el ácido conjugado 3.178 y el anión cianuro. Por último, la desconexión del

doble enlace conduce a la ciclohexanona 3.179 y al sintón aniónico 3.180.

Esquema 3.52

3.11.1.b.1. Síntesis

Como equivalente sintético del sintón aniónico 3.180 se elige el malonato de dietilo

3.181 (esquema 3.53). Así, la reacción de condensación de Knoevenagel de la

ciclohexanona 3.179 con el malonato de dietilo 3.181, en presencia de TiCl4 en piridina,

proporciona el ciclohexilidenmalonato de dietilo 3.182.31 La reacción de este compuesto con

KCN en etanol y HCl conduce al cianodiéster 3.183 mediante adición conjugada del anión

nitrilo. Cuando el compuesto 3.183 se hidrogena a 145 psi de presión, en presencia de Ni

como catalizador, se provoca la reducción del grupo nitrilo a amino y la lactamización

concomitante y se obtiene la lactama 3.184, que sometida a hidrólisis ácida se convierte en

el clorhidrato de gabapentina.

O

3.179

COOEt

COOEt

3.171

TiCl4, piridina(56%)

COOEtEtOOC

3.182

NC

COOEt

COOEtKCN, HCl

EtOH (88%)

3.183

H2 (145 psi), NiEtOH, 90ºC (88%)

COOEt

HNO

3.184

HCl, H2O

reflujo (75%)

COOHNH2HCl.

Clorhidrato de Gabapentina

Esquema 3.53

31 G. Griffths, H. Mettier, L. S. Mills, F. Previdoli. Helv. Chim Acta 1991, 74, 309-314.



1) Explique mecanísticamente la reacción de Knoevenagel empleada en la obtención del

compuesto 3.182.


En el esquema 3.54 se indica un análisis retrosintético alternativo para la gabapentina

que se inicia con el intercambio del grupo funcional amino por oxima. Este proceso conduce

al compuesto 3.185 el cual, mediante otra operación IGF, se transforma en el aldehídoéster

3.186. Los grupos carbonilo de este compuesto están en posición relativa 1,4 y su

desconexión genera el sintón aniónico natural 3.187 y el sintón catiónico no natural 3.188

(umpolung).

Esquema 3.54

3.11.1.2b. Síntesis

Para la síntesis alternativa de la gabapentina se elige como compuesto de partida el

ciclohexanocarbaldehído 3.189 (esquema 3.55). Como equivalente sintético del sintón

catiónico no natural se utiliza el bromoacetato de etilo 3.191.

Esquema 3.55

La reacción de alquilación del ciclohexanocarbaldehído se lleva a cabo vía enamina.

Así, el ciclohexanocarbaldehído 3.189 se convierte en la enamina 3.190 por reacción con

diisobutilamina en tolueno a reflujo. La reacción de la enamina con bromoacetato de etilo


3.191, en acetonitrilo a reflujo, genera la sal de iminio 3.192, que por hidrólisis ácida

proporciona el aldehído éster 3.186. Este compuesto se convierte en la oxima 3.193 por

reacción con hidroxilamina. Durante la hidrólisis del grupo éster con NaOH acuoso un 25%

de la función oxima es hidrolizada a aldehído, por lo que la mezcla de reacción se trata con

hidroxilamina a pH 5 y se convierte en la oxima-ácido 3.185. Finalmente, la hidrogenación

de 3.185, a 9 atmósferas de presión en presencia de rodio depositado sobre alúmina,

proporciona la gabapentina.

3.11.2. Sintesis de pregabalina

La pregabalina es un fármaco anticonvulsivo empleado en el tratamiento del dolor

neuropático. Estudios recientes han demostrado que la pregabalina también es efectiva en

el tratamiento de la ansiedad y la fibromialgia.


El análisis retrosintético para la pregabalina racémica se indica en el esquema 3.56. El

proceso comienza con la conversión del grupo amino de la pregabalina en grupo nitro. Esta

operación IGF genera el nitroácido 3.194 que por escisión de enlace C-C conduce al anión

de nitrometano 3.195 y al ácido conjugado 3.196.

H2N COOH

Pregabalina

IGFO2N COOH O2N

CH2

COOH

Michael

+

3.194 3.195 3.196

C-C

Esquema 3.56


La síntesis de la pregabalina racémica se inicia con la adición conjugada del anión de

nitrometano al éster 3.195. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de la base 1,1,3,3-

tetrametilguanidina (TMG) y forma el aducto Michael 3.198 (esquema 3.57).32

Esquema 3.57

32 (a) R. Andruszkiewicz, R. B. Silverman. Synthesis 1989, 12, 953-955. (b) P.-W. Yuen, G. D. Kanter, C. P. Taylor, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 823. (c) M. S. Hoekstra, D. M. Sobieray, M. A. Schwindt, T. A. Mulhern, T. M. Grote, B. K. Huckabee, V. S. Hendrickson, L. C. Franklin, G. L. Karrick, G. L. Org. Proc. Res. Dev. 1997, 1, 26.


La hidrogenación del nitroéster genera el correspondiente aminoéster que lactamiza en

el seno de la reacción y conduce a la lactama 3.199. La hidrólisis ácida de la lactama

proporciona la pregabalina racémica.

La (S)-pregabalina se obtiene mediante resolución de la mezcla racémica con ácido (S)-

mandélico, lo que permite la separación de la sales diastereoisoméricas (esquema 3.58). A

continuación, el tratamiento de la sal 3.200 con THF acuoso, seguido de cristalización en

etanol, proporciona la (S)-pregabalina ópticamente pura.

Esquema 3.58


1) Proponga una síntesis para el éster 3.197.

3.11.2.2a. Análisis retrosintético de ( S)-pregabalina mediante el empleo de un auxiliar

quiral

En el esquema 3.59 se indica un análisis retrosintético para la (S)-pregabalina. El

proceso se inicia con una doble operación IGF que genera el azidoéster 3.201, el cual, por

escisión del enlace C-N basada en una reacción SN2, forma el anión azida y el compuesto

3.202 (X=grupo saliente). La operación IGF en el sustrato 3.202 conduce al compuesto

3.203 en el cual Xq representa una parte estructural quiral.

Esquema 3.59

El compuesto 3.203 contiene una relación 1,4-dicarbonílica que se desconecta al sintón

catiónico no natural 3.188 y al sintón aniónico natural 3.204. Este compuesto se generará de

3.205 mediante reacción de ionización con base. En el sentido sintético el fragmento quiral


Xq deberá ser de naturaleza tal que provoque la inducción asimétrica en la reacción de

alquilación del anión 3.204 con el equivalente sintético del sintón catiónico 3.188.

3.11.2.2b. Síntesis de ( S)-pregabalina mediante el empleo de una oxazolidino na quiral

de Evans

Para la síntesis de la (S)-pregabalina se utiliza como material de partida el ácido 4-

metilpentanoico 3.206 y como auxiliar quiral la oxazolidinona 3.208 (esquema 3.60).33 La

instalación del auxiliar quiral se lleva a cabo mediante conversión del ácido en el cloruro de

ácido 3.207 seguida de reacción de N-acilación con la oxazolidinona 3.208. La ionización

del producto de acilación con diisopropilamiduro de litio (LDA) genera el anión 3.204

(véanse cuestiones) que reacciona estereoselectivamente con el bromoacetato de bencilo

3.209 (el equivalente sintético del sintón catiónico 3.188) para dar el compuesto 3.203.

Esquema 3.60

La eliminación del auxiliar quiral se consigue por reacción con el anión hidroperóxido y,

tras un procesado de la reacción a pH 7, se obtiene el ácidoéster 3.210 ópticamente activo.

La síntesis de la (S)-pregabalina se completa del siguiente modo. El ácidoéster 3.210 se

reduce quimioselectivamente al hidroxiéster 3.211 con el complejo BH3·SMe2 y, a

33 P-W. Yuen, G. D. Kanter, C. P. Taylor, M. G. Vertanian. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 823-826.


continuación, el hidroxiéster se convierte en el tosilato 3.202. El desplazamiento SN2 del

tosilato con el anión azida proporciona el azido éster 3.201. La hidrogenación de este

compuesto provoca la hidrogenolisis del benciléster y la reducción de la función azida a

amina y proporciona la (S)-pregabalina. Este compuesto se obtiene al final de la secuencia

sintética con un exceso enantiomérico del más del 99.5%.


1) Las oxazolidinonas desarrolladas por Evans a partir de aminoácidos han demostrado ser

auxiliares quirales muy útiles en reacciones de alquilación asimétrica. A partir del (S)-valinol

se obtiene, por reacción con fosgeno o carbonato de dietilo, la (S)-4-isopropil-oxazolidin-2-

ona 3.212. Del mismo modo a partir del (S)-fenilalaninol y de la norefedrina se obtiene la

(S)-4-bencil-oxazolidin-2-ona 3.214 y la (4R,5S)-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona 3.216,

respectivamente. La N-acilación de estos compuestos conduce a las correspondientes N-

aciloxazolidinonas (esquema 3.61).

Esquema 3.61

Los enolatos derivados de las N-aciloxazolidinonas de Evans reaccionan con electrófilos

activados, como yoduros de alquilo, bromuros de alilo o bencilo, o bromuros de acetato para

dar lugar a los correspondientes productos de C-alquilación con elevados excesos

diastereoselectivos.34

En el esquema 3.62 se indica el proceso de alquilación para la N-aciloxazolidinona

3.213, que se inicia con la enolización mediante reacción con bases como LDA o NaHDMS.

Esta reacción genera un (Z)-enolato metálico rígido 3.218, debido a la coordinaciòn del

átomo metálico del enolato con el oxígeno carbonílico del anillo de oxazolidinona. En esta

34 D. A. Evans, M. D. Ennis, J. D. Mathre. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737.


situación el electrófilo se aproxima al doble enlace del enolato quelado desde el lado

estéricamente más accesible, para dar lugar al compuesto 3.219.

La eliminación del auxiliar quiral mediante saponificación con LiOH/H2O2 proporciona

ácidos carboxílicos α-ramificados 3.220, mientras que la eliminación reductiva con LiAlH4 o

LiBH4 conduce a alcoholes primarios α-ramificados 3.221.

Esquema 3.62

Si se emplea como auxiliar quiral la oxazolidinona 3.216 se obtienen los ácidos y los

alcoholes enantioméricos de los que se obtienen cuando se emplean las oxazolidinonas

derivadas de valinol y fenilalaninol (esquema 3.63).


Esquema 3.63

Explique mecanísticamente la formación del compuesto 3.203 mediante alquilación con

bromoacetato de bencilo del enolato lítico derivado de 3.206.

2) Proponga una explicación mecanística para la quimioselectividad35 de la siguiente

reacción:

3.11.2.3a. Análisis retrosintético de (S)-pregabali na mediante el empleo del pool quiral

En el esquema 3.64 se indica un análisis retrosintético de la (S)-pregabalina que

conduce al aminoácido L-leucina como material quiral de partida. Las dos primeras

operaciones del análisis retrosintético son idénticas a las efectuadas en la retrosíntesis del

esquema 3.59. El intermedio 3.202 (X=grupo saliente) se convierte, mediante una operación

de intercambio de grupo funcional, en el diéster 3.224. Sobre este compuesto se escinde la

parte de acetato mediante una desconexión basada en una reacción SN2. Este proceso

genera el sustrato electrofílico 3.225 (X=grupo saliente) y el sintón aniónico 3.188. En el

sentido de la síntesis, el equivalente sintético de 3.188 desplazará al grupo X mediante

inversión de la configuración. Finalmente, la estructura del compuesto 3.225 remite al

aminoácido L-leucina 3.226 como material quiral de partida.

35 N. I. Yoon, C. S. Pak, H. C. Brown, S. Krishnamurty, T. P. Stocky. J. Org. Chem. 1973, 38, 2786-2792.


Esquema 3.64

3.11.2.3b. Síntesis de (S)-pregabalina a partir de L-leucina

La síntesis de la (S)-pregabalina a partir de la L-leucina se resume en el esquema 3.65

y comienza con la obtención del ácido (S)-2-bromo-4-metilpentanoico 3.227 por reacción de

la (S)-leucina 3.226 con ácido nitroso en presencia de bromuro sódico.36

Esquema 3.65

La conversión del bromoácido 3.227 en el correspondiente bromo t-butiléster 3.225 va

seguida del desplazamiento SN2 del bromuro por reacción con el dietilmalonato sódico. Esta

reacción proporciona el triéster 3.228 el cual, por hidrólisis ácida del éster de t-butilo seguida

de reducción quimioselectiva con BH3·SMe2 y lactonización, se convierte en la butirolactona

3.229. Cuando este compuesto se hace reaccionar con yoduro de trimetilsililo en etanol se

obtiene el yodoéster 3.230 que se transforma en el azidoéster 3.210 por reacción con azida

36 M. S. Hoekstra, D. M. Sobieray, M. A. Schwindt, T. A. Mulhern, T. M. Grote, B. K. Huckabee, V. S. Hendrickson, L. C. Franklin, E. J. Granger, G. L. Karrick. Org. Process Res. Dev. 1997, 1, 26-38.


sódica. El compuesto 3.210 se convierte en (S)-pregabalina mediante saponificación

seguida de hidrogenación.


1) Explique mecanísticamente la formación del bromoácido 3.226 a partir de la L-leucina

3.225.

2) Explique mecanísticamente la formación del t-butiléster 3.227 a partir del bromoácido

3.226.

3) Para la siguiente secuencia de reacciones:

a) Identifique la estructura del compuesto A y explique mecanísticamente su formación.

b) Identifique la estructura del compuesto B y explique mecanísticamente su formación a

partir de A.

c) Explique mecanísticamente la conversión de B en 3.229.

4) Explique mecanísticamente la conversión de la lactona 3.229 en el yodoéster 3.230.


3.11.3. Síntesis de rufinamida

La rufinamida es un fármaco antiepiléptico que bloquea los canales de sodio y reduce la

recuperación del potencial de acción neuronal dependiente de este catión. El fármaco fue

desarrollado por Novartis para el tratamiento de la epilepsia asociada al síndrome de

Lennox-Gastaut.37

De alguna manera las membranas biológicas contribuyen a que se mantenga un exceso

relativo de cargas negativas en el interior celular con respecto al medio extracelular. Los

potenciales de membrana, o potenciales de acción, son cambios rápidos de polaridad a

ambos lados de la membrana celular que separa el interior del exterior de una célula. Duran

menos de 1 milisegundo y se generan por la diferencia de concentración iónica a ambos

lados de la membrana celular.

En el medio extracelular (o líquido intersticial), el anión más abundante es el anión

cloruro y el catión más abundante es el sodio y el calcio. En el medio intracelular (o

citoplasma), los aniones más abundantes son las proteínas, que en las condiciones del pH

celular interno están ionizadas negativamente, y el catión más abundante es el potasio.

El desequilibrio iónico que produce la polarización de la membrana es debido a la

distinta permeabilidad que presenta frente a cada uno de los diferentes iones. El ión potasio

atraviesa la membrana libremente; la permeabilidad para el sodio es menor, y además es

expulsado por medio de un transporte activo llamado bomba de sodio-potasio. Las

proteínas, debido a su tamaño, no pueden atravesar libremente la membrana. Toda esta

dinámica establece una diferencia de potencial en condiciones de reposo. Así, en reposo el

potencial de membrana es, normalmente, negativo en la zona intracelular con un valor de

unos -70 mV. El potencial de membrana no es el mismo en todas las células encontrándose

células que tienen -90 mV y otras, como por ejemplo las musculares, que oscilan entre -50 y

60 mV.

Cuando una neurona recibe un estímulo se abren los canales de sodio de la membrana

y el Na+ entra en la célula a favor del gradiente de concentración, provocándose la

despolarización de la membrana al cambiar el potencial a positivo. Si la despolarización

alcanza un determinado valor umbral se genera un potencial de acción, también llamado

impulso eléctrico, que es una onda de descarga eléctrica que viaja a lo largo de la

membrana celular modificando su distribución de carga eléctrica.

Los canales de sodio están constituidos por proteínas de membrana dependientes del

voltaje. El poro del canal de sodio contiene un filtro de selectividad en su zona intermedia.

En esta zona se encuentran una serie de aminoácidos cargados negativamente que

cumplen la función de atraer los iones positivos y repeler los iones negativos, a su vez el

poro se vuelve más estrecho (0.2-0.3 nm) hacia el interior. En esta zona se encuentra un

ácido glutámico que filtra el tamaño del ión sodio y permite el paso de éste y no de otros

cationes. En esta zona también ocurre la deshidratación del catión. A la salida del catión del

canal de sodio se produce la rehidratación del mismo. Los canales de sodio poseen al

37 El síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) pertenece al grupo de encefalopatías epilépticas. Aparece entre los dos y seis años de vida y se caracteriza por convulsiones frecuentes y diversas. Los afectados muestran dificultades en el aprendizaje, pérdida de memoria y alteraciones psicomotoras. El síndrome va acompañado de retraso mental y, aproximadamente, la mitad de los afectados que llegan a la edad adulta lo hacen con una gran discapacidad.


menos tres estados: desactivado (cerrado), activado (abierto) e inactivado (cerrado). En el

estado normal los canales se encuentran en estado desactivado encontrándose el canal

cerrado a la conducción de iones. Cuando ocurre un cambio en el potencial de membrana el

canal se abre (paso 1 de la figura 3.46). La apertura del canal es de corta duración

(aproximadamente 2-5 milisegundos) y una vez abierto el canal comienza el proceso de

inactivación que consiste en la oclusión del poro en la cara intracelular (paso 2 de la figura

3.46). En este estado, el canal permanece abierto pero se encuentra en un estado de no

conducción iónica por lo tanto en términos prácticos está cerrado. La remoción de la

inactivación ocurre una vez que la membrana se repolariza. En este proceso el canal pasa

al estado desactivado, estando cerrado el poro en su parte intermedia pero abierto en la

parte intracelular (paso 3 de la figura 3.46). El estado desactivado no permite el paso de

iones pero permite que el canal vuelva a estar disponible para la conducción iónica frente a

un cambio del potencial de membrana.

Figura 3.46. Apertura, inactivación y cierre de los canales de sodio

Cuando una parte de la membrana celular se despolariza lo suficiente como para que se

abran los canales de sodio dependientes de voltaje, los iones de sodio entran en la célula

por difusión facilitada. Una vez dentro, los iones positivos de sodio impulsan los iones

próximos a lo largo del axón por repulsión electrostática, y atraen los iones negativos desde

la membrana adyacente. Como resultado, una corriente positiva se desplaza a lo largo del

axón, sin que ningún ion se esté desplazando muy rápido. Una vez que la membrana

adyacente está suficientemente despolarizada, sus canales de sodio dependientes de

voltaje se abren, realimentando el ciclo. El proceso se repite a lo largo del axón,

generándose un nuevo potencial de acción en cada segmento de la membrana.


La retrosíntesis de la rufinamida comienza con una operación de interconversión del

grupo funcional amida en nitrilo (esquema 3.66). Esta operación conduce al compuesto

3.231 cuyo anillo de triazol se desconecta mediante la aplicación de una operación


denominada RetroCicloAdición (RCA). Este proceso conduce al azidometil-diflurorobenceno

3.232 y al propiolonitrilo 3.233.

Esquema 3.66

3.11.3.b. Síntesis

La proyectada construcción del anillo de triazol se lleva a cabo mediante la cicloadición

entre el azidometil-diflurorobenceno 3.232 y el cloroacrilonitrilo 3.234, que actúa como

equivalente sintético del propiolonitrilo (esquema 3.67).38 La reacción se lleva a cabo

mediante calentamiento en agua a 80ºC durante 24 horas. El exceso de acrilonitrilo se

elimina mediante destilación y el residuo resultante (compuesto 3.231) se disuelve en

tolueno y se calienta durante 40 minutos a 80ºC en presencia de NaOH acuoso al 30%.

Estas condiciones provocan la hidrólisis de la función nitrinilo y permiten la obtención de la

rufinamida.

Esquema 3.67

3.11.3.c. Cuestiones

1) Explique mecanísticamente la formación del compuesto 3.231.

3.11.4. Síntesis de lacosamida

Muchos fármacos antiepilépticos ralentizan el proceso de inactivación de los canales

iónicos reduciendo así la capacidad de las neuronas para producir potenciales de acción.

Como la inactivación sólo ocurre en las neuronas que están produciendo potenciales de

acción, los fármacos que modulan la inactivación rápida reducen selectivamente las

descargas en las neuronas que se encuentran activas en ese momento. Los

anticonvulsionantes clásicos, como la carbamacepina, la fenitoína y la lamotrigina, actúan

potenciando la inactivación rápida de los canales de sodio dependientes del voltaje.39

La inactivación lenta es un proceso similar, pero su efecto dura cientos de milisegundos

y no produce el bloqueo completo de los canales de sodio dependientes del voltaje.

La lacosamida (Vimpat®) es una amida funcionalizada derivada de D-serina que actúa

interaccionando sobre los canales de sodio dependientes del voltaje. Sin embargo, no actúa

38 R. Portmann, Patente: WO02423, 1998. 39 B. K. Beyreuther, J. Freitag, C. Heers, N. Krebsfänger, U. Scharfenecker, T. CNS Drug. Rev. 2007, 13, 21-42.


mediante el modo convencional estabilizando la inactivación rápida del canal, sino que más

bien potencia la inactivación lenta, haciendo que la inactivación tenga lugar en los

potenciales de membrana menos despolarizados. De esta forma solo se ven afectadas las

neuronas que están despolarizadas (activas) durante largos periodos de tiempo, como las

neuronas de los focos epilépticos.


La estructura de la lacosamida remite a la D-serina 3.235 como material de partida

(esquema 3.68).

Esquema 3.68

3.11.4.b. Síntesis

Se han descrito varias síntesis de licosamida,40 pero la descrita en el esquema 3.69 es

adecuada para la preparación del fármaco a gran escala.41 Así, para la síntesis de la

lacosamida se elige como compuesto de partida la D-serina N-Boc protegida 3.236. La

metilación de este compuesto, con sulfato de dimetilo en condiciones de transferencia de

fase, proporciona la O-metil-D-serina N-Boc protegida 3.237. La activación del ácido

carboxílico con cloroformiato de isobutilo, en presencia de N-metilmorfolina (NMO), seguida

de reacción con bencilamina conduce a la amida 3.238. Finalmente, la lacosamida se

obtiene mediante hidrólisis ácida de la función N-Boc seguida de N-acetilación.

Esquema 3.69

40 (a) D. Choi, J. P. Stables, H. Kohn, J. Med. Chem. 1996, 39, 1907-1916. (b) K. Kohn. Patente: US 5773475, 1998. (d) H. Kohn, S. V. Andurkar, S. V. Patente: US 6048899, 2000. 41 J. Riedner, G. Dunne, Patente: US 0027137(A1), 2008.


3.11.5. Síntesis de perampanel

El perampanel (nombre comercial Fycompa®, véase su estructura en la figura 3.47) es

un fármaco antiepiléptico que actúa como un antagonista selectivo no competitivo de

glutamato en los receptores AMPA (acrónimo del inglés Alpha-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-

isoxazolePropionic Acid), el mayor subtipo de receptores ionotrópicos de glutamato. El

perampanel se emplea en el tratamiento de las crisis epilépticas en pacientes de 12 años y

mayores.

Figura 3.47. Estructura de perampanel

Como se acaba de indicar, el perampanel se une selectivamente a los receptores AMPA

y no se une a otros receptores ionotrópicos de glutamato como el receptor NMDA (del inglés

N-Methyl-D-Aspartate) o los receptores de kainato. En la figura 3.48 se representa la unión

selectiva del perampanel (Fycompa®) a los receptores AMPA en presencia de otros

receptores ionotrópicos de glutamato.

Figura 3.48. Unión selectiva de Fycompa® al recepto r AMPA 42

El perampanel es también un antagonista selectivo no-competitivo de glutamato. En la

parte izquierda de la figura 3.49 se representa la unión de un antagonista competitivo de

glutamato al receptor AMPA. Se puede apreciar que el antagonista va a parar a los sitios de

unión que ocupa el glutamato en el receptor, impidiendo la unión del neurotransmisor. En la

parte de la derecha de la figura 3.47 se puede observar cómo el Fycompa® se une al

receptor AMPA pero no impide la unión del glutamato a este receptor.

42 Imagen tomada de: www.fycompa.es/mode-of-action.php


Figura 3.49. Comparación de la unión a AMPA de un a ntagonista competitivo (izquierda) y de Fycompa® (derecha), que es un anta gonista no competitivo 42

En la figura 3.50 se representa la liberación de glutamato desde la célula presináptica y

su unión al receptor AMPA. Sin embargo, el receptor no puede transmitir el impulso nervioso

al estar bloqueado por unión previa a perampanel.

Figura 3.50. Bloqueo de la transmisión sináptica po r unión de Fycompa® a AMPA 42


El análisis retrosintético del perampanel se inicia con la desconexión del grupo 2-

cianofenilo (esquema 3.70). Esta operación, que escinde un enlace Csp2-Csp2, está basada

en un acoplamiento catalizado por metales y origina el compuesto 3.240 (X=metal, el

nucleófilo del proceso de acoplamiento) y el compuesto tricíclico 3.241 (Y=halógeno, el

electrófilo del proceso de acoplamiento). La eliminación reductiva formal de Y en la

estructura 3.241 conduce a 3.242 que por desconexión del anillo fenólico, basada en una

reacción de acoplamiento catalizada por metales, forma el haluro de fenilo 3.243 y la

bipiridinona 3.244. Esta última se puede preparar de la 6´-metoxi-2,3´-bipiridina 3.245 que

se desconecta en el enlace Csp2-Csp2 para dar lugar a la piridina 3.246 (X=metal, el nucleófilo

del proceso de acoplamiento) y a la 2-metoxi-5-halopiridina 3.247 (Y=halógeno, el electrófilo

el proceso de acoplamiento).


N

N

O

CN

Perampanel

Csp2-Csp2X

CN

N

N

O

Y

3.240

3.241(Y=halógeno)

+

(X = Metal)

N

N

O

Csp2-N

NH

N

O

X

3.242

+3.243

(X = Metal)

3.244

Csp2-Csp2N

N

OMe

N IGF

X

+

3.245

N

OMe

Y

3.246(X = Metal)

3.247(Y=halógeno)

Esquema 3.70

3.11.5.b. Síntesis

El compuesto de partida para la síntesis del perampanel es la 2,5-dibromopiridina 3.248

(esquema 3.71).43 Este compuesto se convierte en la 2-metoxi-5-bromopiridina 3.247 por

reacción con metóxido sódico en metanol. El acoplamiento de Stille de 3.247 con la 2-(tri-n-

butilestanil)piridina 3.246 se lleva a cabo mediante calentamiento a 120ºC en DMF en

presencia de Pd(PPh3)4 y proporciona la 6´-metoxi-2,3´-bipiridina 3.245 la cual, mediante

calentamiento en HBr acuoso, se convierte en la bipiridinona 3.244.

Esquema 3.71

43 C. J. McElhinny Jr., F. I. Carroll, A. H. Lewin. Synthesis 2012, 44, 57-62.


La N-arilación de 3.244 se consigue mediante reacción con el ácido fenilborónico 3.243,

en presencia de acetato cúprico, en una disolución de DMF a la que se le burbujea una

corriente de aire. En estas condiciones se obtiene la fenil-piridinpiridinona 3.242 que por

reacción con N-bromosuccinimida proporciona la bromo-fenil-piridinpiridinona 3.241.

Finalmente, el perampanel se obtiene por acoplamiento de 3.241 con el dioxaborin-

benzonitrilo 3.240 en 1,2-dimetoxietano a reflujo en presencia de trifenilfosfina, diacetato de

paladio, yoduro cuproso y carbonato potásico.

La reacción de N-arilación con ácidos arilborónicos en presencia de acetato cuprico

recibe el nobre de reacción de Chan-Evans-Lam.44 La reacción ajustada para este proceso

se indica en el esquema 3.72.

Esquema 3.72

El ciclo catalítico para esta reacción se indica en el esquema 3.73.

N

B(OH)2

RN

R´H

CuIIN OAcR

R´

CuIIAcO OAc

+

NH

+ AcO

CuIIINR

R´

NR

R´

I3.249

3.251

3.244

3.2433.242

OAcCuIIN

R

R´

CuII(OAc)2CuI(OAc)

Cu(OAc)

1/2 O2NH AcO

+

+ (HO)2B(OAc) + CuI(OAc)

+N

+ CuII(OAc)2

(HO)2B OAc

B(OH)3

Transmetalación

Desproporcionación

Eliminaciónreductiva

Oxidación aeróbica

3.250

Esquema 3.73

44 (6) (a) D. M. T. Chan, K. L. Monaco, R.-P. Wang, M. P. Winters. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933. (b) D. A. Evans, J. L. Katz, T. R. West. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2937. (c) P. Y. S. Lam, C. G. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. P. Winters, D. M. T. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2941. (d) Para un artículo de revision véase: J. X. Qiao, P. Y. S. Lam. Synthesis 2011, 829-856.


La amina 3.244, representada como RNHR´en el esquema 3.73, reacciona con el

acetato cúprico en presencia de piridina para, mediante un proceso de intercambio de

ligandos, formar el complejo 3.249. Este intermedio experimenta el proceso de

transmetalación con el ácido fenilborónico y origina el complejo 3.250 junto con ácido bórico

monoacetato. El complejo 3.250 sufre un proceso de desproporcionación para dar lugar al

complejo 3.251 (Cu(III)) y acetato cuproso (Cu(I)). El complejo de Cu(III) es el que

experimenta el proceso de eliminación reductiva dando lugar al producto de N-arilación

3.242 y a acetato cuproso. La oxidación aeróbica del acetato cuproso, en presencia de

acetato de piridinio y del ácido bórico monoacetato, forma ácido bórico, piridina y acetato

cúprico, que inicia un nuevo ciclo catalítico.


1) Explique mecanísticamente la formación de 2-metoxi-5-bromopiridina 3.247 por reacción

de la 2,5-dibromopiridina 3.248 con metóxido sódico en metanol (esquema 3.74) ¿Por qué

no se sustituye el bromo en la posición 5?

Esquema 3.74

2) Explique mecanísticamente la reacción de Stille que convierte la 2-metoxi-5-bromopiridina

3.247 en 6´-metoxi-2,3´-bipiridina 3.245 por reacción con la 2-(tri-n-butilestanil)piridina 3.246

(esquema 3.75).

Esquema 3.75

3) Proponga un mecanismo que explique la formación de 3.241 por reacción de 3.242 con

N-bromosuccinimida (esquema 3.76).

Esquema 3.76


4) La conversión del compuesto 3.241 en perampanel se lleva a cabo mediante reacción de

Suzuki con el dioxaborin-benzonitrilo 3.240 en 1,2-dimetoxietano a reflujo en presencia de

trifenilfosfina, diacetato de paladio, yoduro cuproso y carbonato potásico (esquema 3.77).

Esquema 3.77

J. Z. Deng y colaboradores han demostrado que, cuando se emplean borinatos

electrónicamente deficientes, los acoplamientos de Suzuki tienen lugar con rendimientos

bajos. Estos rendimientos se pueden aumentar si la reacción se lleva a cabo en presencia

de sales de Cu(I).45 Proponga un ciclo catalítico para la reacción del esquema 3.77 sabiendo

que la especie que interviene en el proceso de transmetalación con el complejo de Pd(II) es

una especie ArilCu(I) que, a su vez, se ha generado por trasmetalación de CuI con el

borinato 3.240.

45 J. Z. Deng, D. V. Paone, A. T. Ginnetti, H. Kurihara, S. D. Dreher, S. A. Weissman, S. R. Stauffer, C S. Burgey. Org Lett. 2009, 11, 345-347.


3.12. Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson (EP), también denominada parkinsonismo idiopático o

parálisis agitante, es un trastorno neurodegenerativo crónico provocado por la destrucción

de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, lo que conduce con el tiempo a

lesiones en los tejidos que desembocan en la pérdida del control de los movimientos a

cargo del Sistema Nervioso.

La enfermedad de Parkinson se ha clasificado como un trastorno del movimiento, que

también desencadena alteraciones en la función cognitiva, en la expresión de las emociones

y en la función autónoma.

Después de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson es el trastorno

neurodegenerativo que afecta a un mayor número de pacientes. Esta enfermedad está

extendida por todo el mundo y afecta tanto al sexo masculino como al femenino, siendo

frecuente que aparezca a partir del sexto decenio de vida. Además de la variedad tardía

existe otra versión precoz que se manifiesta en edades inferiores a los cuarenta años.

No se ha identificado ningún marcador biológico de esta enfermedad por lo que el

diagnóstico de la misma se apoya en la detección de la característica tríada rigidez-temblor-

acinesia (hipoactividad psíquica y motora o parálisis muscular).

Hasta el momento no se dispone de un método definitivo que cure la enfermedad,

aunque lo síntomas de la EP se pueden paliar mediante el tratamiento farmacológico,

rehabilitador e incluso quirúrgico.

3.12.1. Causas de la enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson fue descrita y documentada en 1817 (Essay on the

Shaking Palsy) por el médico británico Dr. James Parkinson. Cada 11 de abril se celebra el

Día mundial del Parkinson con el objetivo de concienciar a la sociedad acerca de las

necesidades de las personas aquejadas por esta dolencia. La fecha del 11 de abril fue

escogida por coincidir con el nacimiento del médico James Parkinson.

Se conocen diversos procesos probablemente implicados en la producción del daño

neuronal asociado a la EP. Uno de ellos es la formación de radicales libres, que reaccionan

oxidando a las compuestos o elementos circundantes, especialmente metales como el

hierro. Se ha demostrado que los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen niveles

elevados de hierro en el cerebro, en especial en la materia gris, y niveles decrecientes de

ferritina, que sirve como mecanismo protector del hierro.

También se ha sugerido que la EP puede ser ocasionada por una toxina externa o

interna que destruye selectivamente las neuronas dopaminérgicas. La teoría se apoya en el

hecho de que algunas toxinas, como la 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP)

inducen síntomas similares a los de la enfermedad de Parkinson, así como lesiones en las

neuronas de la materia gris en los seres humanos y en animales. Sin embargo, hasta la

fecha, ninguna investigación ha proporcionado pruebas definitivas de que una toxina sea la

causa de la enfermedad.

Una tercera hipótesis se basa en el factor genético como desencadenante de la EP. De

un 15 a un 25 por ciento de los pacientes de Parkinson tienen un familiar cercano que ha


experimentado síntomas de esta patología, pudiendo ser el deterioro del ADN de las

mitocondrias el responsable de la enfermedad.

Una cuarta teoría propone que la EP se produce por el desgaste de las neuronas

productoras de dopamina.

Probablemente, una combinación de los cuatro mecanismos: daño oxidativo, toxinas

ambientales, predisposición genética y envejecimiento acelerado podría ser el causante de

la enfermedad.

3.13. Fármacos anti-Parkinson

El tratamiento de la EP puede ser de tres tipos: farmacológico, quirúrgico y/o

rehabilitador. En los tres casos se pretende mejorar, o al menos mantener o prolongar la

funcionalidad del enfermo durante el mayor tiempo posible.

Muchos de los síntomas característicos de la enfermedad de Parkinson son debidos a

una deficiencia en el cerebro del neurotransmisor dopamina (figura 3.51).

Receptor dedopamina

Dopamina

Bomba dereabsorción

Figura 3.51. Representación del proceso de reconoci miento y reabsorción de

dopamina

La dopamina se biosintetiza a partir del aminoácido L-tirosina mediante una secuencia

de reacciones biológicas que se inicia con la conversión de la L-tirosina en levodopa por

acción de la enzima Tirosina-hidroxilasa. A continuación, la descarboxilación de la levodopa,

por la enzima Dopa-descarboxilasa forma la dopamina (esquema 3.78).

Esquema 3.78


El suministro de dopamina al paciente, con el objetivo de reponer las reservas agotadas,

no resulta eficaz, porque la dopamina no puede atravesar la barrera hematoencefálica. Por

ello, los fármacos anti-Parkinson tienen como objetivo la restitución, aunque sea de forma

temporal, de la dopamina del cerebro.

Conviene señalar que ninguno de los fármacos usados en el tratamiento de la EP actúa

sobre la progresión de la enfermedad. En la actualidad, los fármacos más usados son la

levodopa y varios agonistas de dopamina, aunque también tienen cierta relevancia otros

como la selegilina y la rasagilina (inhibidores de la MAO-B), la amantadina (liberador de

dopamina) o la benztropina (antagonista del receptor muscarínico de la acetilcolina).

3.13.1. Levodopa

La levodopa es el fármaco antiparkinsoniano más efectivo en tratamiento de la

enfermedad. Se introdujo en 1967 para tratar afecciones tales como la rigidez, el temblor y

la hipocinesia-bradicinesia (disminución en la velocidad de los movimientos normales).

La estructura de levodopa le permite atravesar la barrera hematoencefálica

convirtiéndose en dopamina en un solo paso por la enzima DOPA-descarboxilasa (véase el

esquema 3.78). La levodopa se suele administrar combinada con inhibores de la enzima

DOPA-descarboxilasa periférica, como la carbidopa o la benseracida. De esta forma se

impide la transformación prematura de la levodopa en dopamina, lo cual permite suministrar

dosis menores y minimizar los efectos secundarios gastrointestinales y cardiovasculares

provocados por la dopamina liberada antes de llegar al cerebro.

En torno a un 80% de los pacientes tratados con levodopa manifiesta una mejoría

inicial, sobre todo en lo referente a rigidez e hipocinesia-bradicinesia, mientras que un 20%

de las personas llega a recuperar por completo la función motora.

El principal inconveniente de la levodopa es que pierde el efecto a los 3-5 años de

tratamiento, apareciendo efectos secundarios como discinesias (espasmos asociados a

movimientos anormales e involuntarios) o el llamado fenómeno on/off, o fluctuaciones del

estado del enfermo, de duración variable e impredecible, que oscila entre ratos sin síntomas

(fases "on" o fases de conexión a la levodopa) y otros en que reaparecen el temblor, la

dificultad para caminar y la lentitud (fases "off" o fases de desconexión a la levodopa). En

los períodos "on" pueden presentarse discinesias. El fenómeno on/off parece estar asociado

a variaciones en sangre de los niveles de levodopa como consecuencia de su interacción

con las proteínas de la dieta.

3.13.2. Agonistas de dopamina

La utilización de los agonistas dopaminérgicos está muy extendida en el tratamiento de

los estadios tempranos de la enfermedad de Parkinson, con la finalidad de retrasar al

máximo posible la administración de levodopa. En la figura 3.52 se indica

esquemáticamente el modo de acción de los fármacos agonistas de dopamina.


Figura 3.52. Modo de acción de los agonistas de dop amina

Existen dos grupos principales de receptores de dopamina denominados D1 y D2. La

familia D2 contiene los subtipos D2, D3 y D4 y la D1 contiene los subtipos D1 y D5. Los

receptores D2 están acoplados a proteínas G y tienen efecto inhibitorio de la

neurotransmisión cuando se unen a un agonista. Muchos fármacos neurolépticos son

antagonistas de los receptores D2 y se emplean en el tratamiento de desórdenes sicóticos,

como la esquizofrenia.

En la figura 3.53 se dibujan las estructuras de compuestos de tipo ergolina empleados

como agonistas de dopamina. La bromocriptina, un derivado de los alcaloides del Claviceps

purpurea, es menos efectiva que la levodopa en el control de los síntomas de la EP,

especialmente sobre la rigidez y la bradicinesia. Sin embargo, esta menor efectividad

queda, en parte, compensada por una menor incidencia de discinesias y por una vida media

más larga, de modo que no es necesario administrarla con elevada frecuencia.

Figura 3.53. Estructuras de agonistas de dopamina d e tipo ergolínico


La lisurida es otro alcaloide de tipo ergolida que exhibe capacidad agonista parcial de

los receptores de la dopamina y la serotonina. Tiene una alta afinidad por los receptores D2,

D3 y D4 de la dopamina, así como por los receptores 5-HT1A y 5-HT2A/C de la serotonina.

La administración de la lisurida es parenteral y actualmente está aprobada para el

tratamiento de la enfermedad de Parkinson en Europa pero no en EE.UU.

La pergolida es el más potente de los fármacos de tipo ergolida. Sin embargo este

medicamento fue retirado en marzo del 2007 del mercado estadounidense por su asociación

con valvulopatías cardiacas.

La cabergolina es un potente agonista de los receptores de dopamina tipo D2. Tiene

una larga semivida de eliminación que permite administración única diaria.

En la figura 3.54 se indican las estructuras del pramiprexol y del ropinirol, fármacos anti-

Parkinson no ergolínicos con actividad agonista de dopamina.

Figura 3.54. Estructuras de agonistas de dopamina n o ergonilicos

El pramipexol se emplea en el control del temblor y la depresión, siendo principalmente

activo frente a los receptores D3.

El ropinirol se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y también en el

tratamiento del síndrome de piernas inquietas. Este síndrome denominado RLS, por sus

siglas en inglés, Restless-Legs-Syndrome, es un trastorno neurológico caracterizado por

sensaciones desagradables en las piernas y un impulso incontrolable de moverse y andar

cuando se está descansando, en un esfuerzo del paciente de aliviar estas sensaciones. A

los que sufren esta enfermedad se les denomina andadores nocturnos.

3.13.3. Inhibidores de la monoaminooxidasa B: seleg ilina y rasagilina

La selegilina se emplea en el tratamiento del Parkinson, la depresión y la demencia senil

(enfermedad de Alzheimer). El mesilato de rasagilina es un potente inhibidor de la

monoaminooxidasa B (MAO-B) y se emplea en el tratamiento de estadios iniciales de la

enfermedad de Parkinson. Actualmente está en fase II para el tratamiento del Alzeheimer.

Figura 3.55. Estructuras de inhibidores de MAO-B


La selegilina y la rasagilina actúan inhibiendo el enzima MAO-B, que es la

monoaminoxidasa predominante en las zonas del sistema nervioso central que tienen

dopamina. Con la inhibición de la MAO-B se consigue proteger a la dopamina de la

degradación intraneuronal. En la figura 3.56 se representa esquemáticamente el modo de

acción de la selegilina mediante inhibición de la MAO-B.

Dopamina

Selegilina

Espaciointersináptico

Receptor dedopamina

Reabsorciónde dopamina

MAO-B

Selegilina

Neurona postsináptica

Figura 3.56. Representación del modo de acción de l a selegilina

3.13.4. Liberadores presinápticos de dopamina: aman tadina

La amantadina, o 1-aminoadamantano, fue aprobada como antiviral por la FDA en 1976

para el tratamiento de la gripe común y el tratamiento de la gripe tipo A en adultos. El

fármaco también reduce los síntomas del Parkinson y se prescribe junto a la levodopa

cuando ésta pierde efectividad por desarrollo de tolerancia.

Figura 3.57. Estructura de la amandatina

El modo de acción de la amantadina está relacionado con su capacidad para

incrementar la liberación de dopamina, inhibir la recaptación de aminas y actuar

directamente sobre los receptores de dopamina. También inhibe la acción del glutamato, la

sustancia química cerebral que provoca la generación de radicales libres.


La amantadina no es tan eficaz como la levodopa o la bromocriptina y su acción se ve

disminuida con el transcurso del tiempo. En contraposición a esto, sus efectos secundarios

son cualitativamente similares a los de la levodopa, pero ostensiblemente menos

importantes.

En la actualidad se utiliza asociada a levodopa, a fin de prolongar la vida útil de ésta y

controlar los trastornos motores, especialmente la discinesia.

3.13.5. Antagonistas del receptor muscarínico de la acetilcolina: benztropina

La benztropina, o benzatropina, es un anticolinérgico que se emplea como fármaco de

segunda línea en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La administración de

benztropina disminuye los temblores y la rigidez, aunque no la bradicinesia. La benztropina

también se emplea en el tratamiento de la distonia, una enfermedad que causa la

contracción anormal de los músculos.

Figura 3.57. Estructura de la benztropina

3.14. Síntesis de fármacos antiParkinson

3.14.1. Síntesis de pramiprexol

El pramiprexol se receta en el el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad

de Parkinson idiopática, sólo (sin levodopa) o en asociación con levodopa, es decir, durante

el curso de la enfermedad, hasta las últimas etapas cuando el efecto de la levodopa

desaparece o se convierte en irregular, produciéndose fluctuaciones del efecto terapéutico

(fluctuaciones on-off).


El análisis retrosintético del pramipexol se inicia con el cambio del grupo funcional

amina por amida (esquema 3.79).


Esquema 3.79

La operación IGF genera el compuesto 3.252 que por desconexión del enlace amida

conduce a la amina 3.253. La siguiente operación retrosintética se encarga de la

desconexión del anillo de tiazol y se ha indicado como operación de ciclodeshidratación

(CDA). La operación de desconexión genera el ácido carbamidotióico 3.254 y la

aminohalociclohexanona 3.255 (X=halógeno).

3.14.1.b. Síntesis

Para la síntesis del pramiprexol se elige como compuesto de partida la N-acetil-4-

aminociclohexanona 3.256 (esquema 3.80).46

Esquema 3.80

El compuesto 3.256 se convierte en el tetrahidrobenzotiazol 3.258 mediante �-

halogenación con bromo en ácido acético, seguida de reacción de la correspondiente �-

bromocetona con tiourea 3.257 (equivalente sintético del ácido carbamidotióico 3.254). La

reacción de N-desacetilación mediante hidrólisis ácida conduce al compuesto racémico (+/-

)-3.253 el cual, mediante resolución con ácido L-(+)-tartárico, proporciona el diamino tiazol

3.253, ópticamente activo. El tratamiento de este compuesto con anhidrido propiónico, en

46 (a) C. S. Schneider, J. Mierau. J. Med. Chem. 1987, 30, 494-498. (b) M. Zivec, B. Anzic, S. Gobec. Org. Process Res. Dev. 2010, 14, 1125.1129.


presencia de trietilamina, conduce a la propanamida 3.252 que se convierte en pramipexol

mediante reducción con borano.

En el esquema 3.81 se indica una síntesis para la N-acetil-4-aminociclohexanona 3.256.

Esquema 3.81


1) Explique mecanísticamente la formación del tetrahidrobenzotiazol 3.258 a partir de la N-

acetil-4-aminociclohexanona 3.256.

2) ¿Por qué la reacción de propanoilación de 3.253 es quimioselectiva? ¿Por qué no

reacciona el grupo amino unido al anillo de tiazol?

3.14.2. Síntesis de ropinirol

El ropinirol se emplea en monoterapia, para retrasar la administración de L-dopa en los

estadios iniciales de la enfermedad de Parkinson y en combinación con este fármaco

durante fases más avanzadas de la enfermedad, cuando el efecto de la L-dopa disminuye.

También se receta en el tratamiento del síndrome de piernas inquietas idiopático de

moderado a grave.


La retrosíntesis del ropinirol se inicia con la apertura del anillo lactámico, lo que conduce

al aminoácido 3.261, que por interconversión del grupo amino en grupo nitro se convierte en

el nitroácido 3.262 (esquema 3.82).

NH

O

N

Ropinirol

C-N

Amida NH2

N

COOH IGF

NO2

N

COOH

NO2

CH3

N

AGF

NO2

CH3

N

O

Homol.

C-N

AmidaNO2

CH3

O

OH

IGF

NO2

CH3

CN

IGF

NO2

CH3

X

IGF

NO2

CH3

COOH

3.261 3.262 3.263

3.2643.2653.2663.2673.268

Esquema 3.82

La cadena de ácido acético que contiene el compuesto 3.262 se construirá a partir del

derivado metilado 3.263, cuya agrupación amida derivará del ácido 3.265. La


interconversión del grupo carboxilo en nitrilo conduce al compuesto 3.266 que se obtendrá

mediante reacción SN2 sobre el derivado halogenado 3.267 (X=halógeno) que a su vez se

sintetizará del ácido 2-metil-3-nitrobenzoico 3.268.


La síntesis del ropinirol se inicia con la reducción del ácido 2-metil-3-nitrobenzoico 3.268

con borano. Esta reacción proporciona el alcohol 3.269 que se convierte en el cloruro 3.267

mediante reacción con SOCl2 (esquema 3.83).47 El tratamiento del cloruro con cianuro

potásico proporciona el nitrilo 3.266, cuya hidrólisis ácida permite la obtención del ácido

3.265. Este compuesto se convierte en la amida 3.264 mediante transformación en el

correspondiente cloruro de ácido, por reacción con SOCl2, seguida de reacción con di-n-

propilamina.

Esquema 3.83

La reducción de la amida 3.264 con borano proporciona la amina 3.263. El proceso de

homologación de la cadena de metilo se efectúa del siguiente modo. El compuesto 3.263 se

trata con etóxido de potasio en presencia de oxalato de dietilo, lo que conduce al cetoéster

3.270. A continuación, la reacción del cetoéster con H2O2 en medio básico proporciona,

después de acidificar, el ácido 3.262. La hidrogenación de este compuesto, con hidrógeno

molecular en presencia de Pd/C, genera el aminoácido 3.261, que se convierte in situ en

ropirinol.

47 G. Gallagher, P. G. Lavanchy, J. W. Wilson, J. P. Hieble, R. M. DeMarinis. J. Med. Chem. 1985, 28, 1533-1536.



1) La reacción ajustada para la conversión del compuesto 3.263 en el cetoéster 3.270 se

indica a continuación (esquema 3.84). La reacción no consume etóxido de potasio, pero

esta base es necesaria para que tenga lugar la reacción. Con estos datos explique

mecanísticamente la formación del cetoéster 3.270.

Esquema 3.84

2) La reacción del cetoéster 3.270 con H2O2 y NaOH forma el carboxilato sódico 3.271

mediante la reacción ajustada que se indica en el esquema 3.85 (la acidificación de la

mezcla de reacción protona el carboxilato 3.271 y proporciona el ácido 3.262).

Esquema 3.85

Con los datos anteriores proponga un mecanismo que explique la conversión del cetoéster

3.270 en el carboxilato 3.271.

3.14.2.2b. Síntesis a partir de isocromano

En el esquema 3.86 se indica una síntesis industrial del ropinirol a partir del isocromano

3.272.48 El proceso se inicia con la reacción de este compuesto con cloruro de benzoilo en

diclorometano en presencia de cloruro de zinc. Esta reacción forma el clorobenzoato 3.273.

A la mezcla que contiene este compuesto se le añade hexametilenetetramina (HMTA) y

metanol y se calienta a reflujo, con eliminación de disolvente, durante 1 hora, lo que genera

el cloruro de hexametilenetetraamonio 3.274. A la disolución caliente que contiene esta sal

se le añade ácido acético y agua y la mezcla resultante se calienta a reflujo, con eliminación

de disolvente. Luego se enfría y se extrae con metil t-butil éter (MTBE). La fase orgánica se

lava secuencialmente con H2SO4 2 M y carbonato sódico acuso. La concentración de la fase

de MTBE proporciona el 2-formilfenetilbenzoato 3.275. Este compuesto se disuelve en

metanol y se le añade nitrometano, ácido acético y n-butilamina. La mezcla se agita a 22ºC

durante 18 horas. Luego, la centrifugación seguida de lavado con isopropanol y secado

48 (a) J. D. Hayler, S. L. B. Howie, R. G. Giles, A. Negus, P. W. Oxley, T. C. Walsgrove, M. Whiter. Org. Process Res. Dev. 1998, 2, 3-9. (b) J. D. Hayler, S. L. B. Howie, R. G. Giles, A. Negus, P. W. Oxley, T. C. Walsgrove, S. E. Walsh, R. E. Dagger, J. M. Fortunak, A. Mastrocola. J. Hetreocyclic Chem. 1975, 32, 875-882.


proporciona el nitroestireno 3.276 con un 55% de rendimiento global a partor de

isocromano.

Esquema 3.86

La reacción del nitroestireno 3.276 con cloruro de acetilo y cloruro férrico, en

diclorometano durante 1 h a 5ºC, proporciona el clorooxindol 3.277.49 El calentamiento de

este compuesto con cloridrato de hidrazina en presencia de Pd/C al 10%, seguida de

saponificación, permite la obtención del compuesto hidroxioxindol 3.278. El ropinirol se

obtiene a partir de este compuesto mediante tosilación y reacción con di-n-propilamina.


1) Explique mecanísticamente la conversión del isocromano 3.272 en el clorobenzoto 3.273

mediante reacción con cloruro de benzoilo en presencia de cloruro de zinc.

2) La oxidación de haluros de alquilo primarios mediante reacción con hexametilendiamina

seguida de hidrólisis ácida recibe el nombre de oxidación de Sommelet. La reacción

ajustada para la oxidación de cloruro de hexametilentrtramonio 3.274 se indica en el

esquema 3.87. Con estos datos proponga un mecanismo para esta reacción.

Esquema 3.87

49 J. Guillaumel, P. Demerseman, J-M. Clavel, R. Royer, N. Platzer, C. Brevard. Tetrahedron 1980, 36, 2459-2465.


3) Proponga un mecanismo para la formación del clorooxindol 3.277 por reacción del

nitroestireno 3.276 con cloruro de acetilo y cloruro férrico.

3.14.3. Síntesis de selegilina

La selegilina se emplean en el tratamiento del Parkinson idiopático, como monoterapia

en estadios iniciales de dicha enfermedad, o como coadyuvante de la L-Dopa (con o sin

inhibidores de la descarboxilasa).


El análisis retrosintético de la selegilina se inicia con la desconexión del fragmento

propargílico (esquema 3.88). Esta escisión genera la N-metilamina 3.279 y el haluro de

propargilo 3.280 (X=halógeno). La siguiente operación retrosintética se encarga de

adicionar el grupo funcional hidroxilo sobre el grupo metilo. Este proceso genera el

aminoalcohol 3.281, el cual, por aumento del estado de oxidación de la función hidroxilo, se

convierte en el aminoaldehído 3.282. La operación clave de la retrosíntesis es la que

escinde el grupo metilamino. Esta desconexión genera el sintón aniónico natural 3.283 y el

sintón catiónico no natural 3.284. En la parte de síntesis se explicará cuál es el equivalente

sintético para el sintón catiónico 3.284.

Esquema 3.88

3.14.3.b. Síntesis

Para la síntesis de la selegilina se elige como compuesto de partida el 3-fenilpropanal

3.285 que se hace reaccionar con el azodicarboxilato de dibencilo 3.286, que actúa como

equivalente sintético del sintón catiónico no natural 3.284 (esquema 3.89).50 La reacción de

�-aminación se lleva a cabo en presencia de 10 mol% de D-prolina y genera

enantioselectivamente la aldehídohidrazina 3.287. La reducción de este compuesto con

NaBH4 conduce al alcohol 3.288 el cual se convierte en el aminoalcohol 3.289 mediante

hidrogenolisis. Después de la protección del grupo amino como N-Boc y de la tosilación del

grupo hidroxilo se obtiene el compuesto 3.291, que se transforma en la N-metilamina 3.279

mediante tratamiento reductivo con LiAlH4. La N-propargilación de 3.279 conduce a la

selegilina.

50 S. K. Talluri, A. Sudalai. Tetrahedron 2007, 63, 9758-9763.


O

H

NHN

COOBn

COOBn

O

H+ N N

BnOOC

COOBn

D-prolina, 0-20ºC

3 h

3.285 3.286 3.287

NaBH4, EtOH(95% 2 pasos)

OH

NHN

COOBn

COOBn

H2, Ni-Raney60 psi, MeOH

AcOH, 16 h

OH

NH2

3.2883.289

(Boc)2O, Et3NCH2Cl2, 0ºC, 1h

(66% 2 pasos)

OH

NHBoc3.290

TsCl, Et3NCH2Cl2, 2h

OTs

NHBoc

3.291

LiAlH4, THFreflujo, 4 h

(81% 2 pasos)

Me

NHMe

Br

K2CO3, CH3CN12h (72%)

Me

NMe

selegilina3.279

Esquema 3.89

La reacción de �-aminación enantioselectiva de aldehído 3.285 con el azodicarboxilato

de dibencilo 3.286 se lleva a cabo en presencia de D-prolina. El ciclo catalítico de esta

reacción se indica en el esquema 3.89 y comienza con la formación de la enamina I por

reacción entre la D-prolina y el aldehído 3.285. A continuación se produce el ataque

nucleofílico de la enamina al azodicarboxilato de dibencilo 3.286. En el esquema 3.89 se

describe el estado de transición de esta reacción (estructura II), en el cual juega un papel

clave la activación del doble enlace N=N por coordinación con el protón del grupo

carboxilo.51 El resultado del ataque nucleofílico de la enamina es la formación de la betaína

III, que por reacción con agua forma el producto de α-aminación 3.287 y regenera el

catalizador.

51 B. List. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5656-5657.


Esquema 3.90

La α-aminación enantioselectiva catalizada por prolina es un ejemplo de las

denominadas reacciones enantioselectivas organocatalíticas. Los organocatalizadores son

una alternativa a los catalizadores basados en complejos metálicos quirales, cuyo principal

inconveniente para su uso por la industria farmacéutica es la eventual contaminación del

producto de la reacción con trazas del metal. Esta contaminación obliga a llevar a cabo un

cuidadoso proceso de purificación del fármaco, lo que tiene como consecuencia un

encarecimiento de la producción de aquél. Los organocatalizadores son compuestos

orgánicos quirales y ejercen su acción catalítica sin la presencia de ningún metal en su

estructura. El bajo coste y la nula contaminación del producto de la reacción ha hecho que

los organocatalizadores se empleen en muchos procesos farmacéuticos como alternativa a

los catalizadores basados en complejos metálicos quirales.


1) Explique mecanísticamente la conversión del tosilato N-Boc protegido 3.291 en la N-

metilamina 3.279 (esquema 3.91).

Esquema 3.91


3.14.4. Síntesis de mesilato de rasagilina

La rasagilina se emplea en el tratamiento del Parkinson idiopático en monoterapia o en

terapia coadyuvante con levodopa al final de las fluctuaciones de la dosis.


El análisis retrosintético del mesilato de rasagilina se inicia con la desconexión del

fragmento propargílico (esquema 3.92). Esta escisión genera el haluro de propargilo 3.280

(X=halógeno) y la indenamina 3.292 que se preparará de la indanona 3.293.

Esquema 3.92

3.14.4.b. Síntesis

La síntesis del mesilato de rasagilina se inicia con la condensación entre la indanona

3.293 y la bencilamina (esquema 3.93). 52 La imina resultante del proceso de condensación,

compuesto 3.294, es reducida a la amina racémica 3.295 con NaBH4. La resolución del

racemato se consigue mediante cristalización con ácido L-tartárico. La sal

diastereoisomérica se recicla mediante racemización en condiciones básicas. La

hidrogenolisis en medio básico de la sal de tartrato proporciona la indenamina 3.292. Este

compuesto, mediante N-propargilación y reacción subsiguiente con ácido metanosulfónico,

se convierte en el mesilato de rasagilina.

Esquema 3.93

52 S. Uruyama, E. Mutou, A. Inagaki, K Okada, S. Sugisaki, Patente: WO2006030739(A1), 2006.

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