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Micosis pulmonaresJ. Espinoza Pérez, R. Agüero Balbín, A. Martínez Meñaca, C. Ciorba y V. Mora CuestaServicio de Neumología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander. España.

ResumenLa frecuencia y la diversidad de las infecciones fúngicas graves cada vez son más notorias. Las personas con inmunosupresión grave son especialmente vulnerables. Las micosis pulmonares a menudo no son descartadas adecuadamente como causa de la neumonía adquirida en la comuni-dad, por lo que los retrasos en el reconocimiento, diagnóstico y tratamiento adecuados a menudo conducen a resultados desastrosos, ya que la progresión del proceso puede ocurrir rápidamente. En la siguiente revisión se contemplan las principales micosis pulmonares, su etiopatogenia, las manifestaciones clínicas que nos llevarán a una sospecha diagnóstica, las pruebas complementa-rias que se pueden utilizar para ello y el tratamiento adecuado según sea el caso.

AbstractPulmonary mycosis

The frequency and diversity of serious fungal infections are increasing. Persons who are severely im-munocompromised are particularly vulnerable to infection. The pulmonary mycoses are often over-looked causes for community acquired pneumonia. Delays in recognition, diagnosis and proper treatment often lead to disastrous outcomes because progression may occur rapidly. In this review we discuss the most important pulmonary mycosis, they etiology, clinical manifestations that will lead us to a diagnosis, the different kind of tests that confirm the diagnosis and the adequate treatment for each one.

Palabras Clave:

- Micosis pulmonares

- Histoplasmosis

- Paracoccidioidomicosis

- Coccidiomicosis

- Blastomicosis

- Aspergilosis

- Neumonía por Pneumocystis

Keywords:

- Pulmonary mycosis

- Histoplasmosis

- Paracoccidioidomycosis

- Coccidioidomycosis

- Blastomycosis

- Aspergillosis

- Pneumocystis pneumonia

ACTUALIZACIÓN

Introducción

Las infecciones por hongos, según su localización, se clasifi-can en cuatro grandes grupos: superficiales, subcutáneas, sis-témicas y oportunistas. En general, las micosis superficiales se generan por contacto directo con el hongo o con una per-sona o animal infectado, afectan a la piel, anejos y mucosas, por ejemplo, tiñas y candidiasis. Las micosis subcutáneas se adquieren del ambiente y el hongo penetra por un trauma-tismo, por ejemplo, en la esporotricosis, el micetoma y la cromoblastomicosis. Las infecciones sistémicas o profundas tienen como puerta de entrada las mucosas o un órgano in-terno como el pulmón, tracto gastrointestinal o los senos paranasales, cuyo mecanismo de diseminación es por vía lin-fohemática, con afección uni o multiparenquimatosa1.

Las infecciones sistémicas se clasifican de acuerdo con la capacidad infectiva del hongo en dos grupos (tabla 1):

1. Micosis sistémicas por hongos verdaderos (patógenos primarios).

2. Micosis sistémicas oportunistas.Las micosis sistémicas por patógenos verdaderos son, en

general, producidas por hongos dimorfos, lo que significa que el microorganismo puede tener dos formas: mohos (con hifas septadas y conidias) y otra forma habitualmente de le-vadura (en tejidos vivos), y producen infección en huéspedes con situación inmunológica normal. El contacto inicial suele producirse por inhalación del hongo y ocasiona síntomas respiratorios.

Las manifestaciones clínicas iniciales pueden variar se-gún el estado subyacente del huésped, y muchas se desarro-llan en presencia de un estado de inmunodeficiencia. La ma-yor parte de las infecciones se resuelven y deja en los pacientes una intensa inmunidad específica1.

Las micosis sistémicas oportunistas afectan a pacientes que padecen enfermedades graves como el sida, que presen-

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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (IV)

tan neutropenia asociada con una enfermedad maligna, o que son sometidos a trasplante de órganos o cirugía extensa1.

Las manifestaciones clínicas de las micosis sistémicas oportunistas también son variables, dependiendo del sitio de entrada del microorganismo y de la enfermedad subyacente.

El papel y el enfoque para el diagnóstico de las micosis como causas de neumonía adquirida en la comunidad se men-cionan superficialmente en la Infectious Diseases Society of Ame-rica y la American Thoracic Society1. Si no son consideradas como posibles causas de una infección respiratoria, pueden dar lugar a un desenlace fatal, debido a la rápida progresión que presentan2. Actualmente, la histoplasmosis es tres veces más común que la tuberculosis en pacientes que reciben bloquea-dores del factor de necrosis tumoral2 y, por lo general, se pre-senta como una neumonía3 que a menudo se pasa por alto. Además, la exclusión de la histoplasmosis con frecuencia no se realiza en el diagnóstico de la sarcoidosis4, lo que conduce al tratamiento con corticosteroides y a la muerte como resultado de la histoplasmosis progresiva en algunos casos.

Paracoccidioidomicosis

Definición

La paracoccidioidomicosis (PCM) o blastomicosis sudameri-cana, es una micosis sistémica granulomatosa crónica o suba-guda, excepcionalmente de evolución aguda, causada por un hongo dimorfo, Paracoccidioides brasiliensis. Se caracteriza clí-nicamente por afectar a cualquier órgano, sobre todo pulmo-nes, de donde se disemina a los ganglios linfáticos, la piel, la mucosa orofaríngea y nasal y diversos órganos internos, sin tendencia a la curación espontánea5.

Etiología

El agente etiológico es Paracoccidioides brasiliensis, que presen-ta dos fases de desarrollo: filamentosa y levaduriforme.

Fase filamentosa (forma micelial, forma infectante)Se encuentra en la naturaleza. La infección ocurre por inha-lación de las partículas infectantes (conidias) producidas por el micelio y luego en los tejidos adopta la forma levadurifor-me, estableciéndose la infección6.

Fase filamentosa Se obtiene en el laboratorio en medios de cultivo como Sa-bouraud y extracto de levadura agar incubados a temperatura ambiente. Las colonias se desarrollan lentamente entre 20-30 días y son limitadas, de aspecto algodonoso, membra-nosas, rugosas y de color blanco amarillento que con el tiem-po toman una tonalidad café.

Patogenia

La penetración de las esporas del hongo en el organismo es por inhalación, y generan una infección primaria pulmonar (primocontacto) que se caracteriza por dar una reacción in-flamatoria aguda, posteriormente se infectan los ganglios linfáticos regionales (complejo linfático pulmonar primario). La primoinfección se presenta en forma silenciosa o asinto-mática, dependiendo del estado inmunológico del huésped, se disemina al tegumento cutáneo (piel y mucosas) y ganglios linfáticos, pero también puede afectar a las vísceras, en espe-cial al estómago, intestinos, bazo, suprarrenales, etc. Hay factores que desempeñan un papel importante para que se establezca la enfermedad, tales como el tamaño del inóculo, la virulencia del hongo y la temperatura ambiental.

Manifestaciones clínicas

En un huésped competente, el crecimiento del hongo se limita y la interacción finaliza sin un daño aparente. Esto es lo que se llama infección subclínica. En este caso, el foco primario des-aparece y el hongo es usualmente destruido, pero el huésped queda con “memoria” de la infección. Si el equilibrio huésped-parásito es perturbado por una inmunosupresión u otras causas, progresa la infección y la enfermedad propiamente dicha.

Existen dos formas clínicas bien distinguibles: una forma aguda juvenil (subaguda) y una forma crónica adulta. En am-bos casos, las funciones de inmunidad mediada por células son anormales, y en ausencia de terapia específica la mortalidad es alta. Con tratamiento adecuado, se puede esperar mejoría. Al-gunas lesiones quedan como secuelas (forma residual), donde se encuentran células de P. brasiliensis viables y puede ocurrir la reactivación. La remisión puede ir acompañada a veces por una fibrosis pulmonar significativa. La enfermedad entonces puede progresar desde un foco primario sin periodo de laten-cia o comúnmente por reactivación de un foco en estado de latencia (reinfección endógena). Es posible también el pasaje de reinfección exógena a enfermedad sintomática. Por lo tan-to, la micosis puede adoptar más de una forma clínica.

Forma juvenil, aguda o subagudaRepresenta entre el 15 y el 20 % de los casos, y es diagnosti-cada principalmente en pacientes entre 20 y 30 años de edad.

TABLA 1Clasificación de las micosis sistémicas

Micosis sistémicas por hongos patógenos verdaderos

Paracoccidoidomicosis

Histoplasmosis

Coccidiomicosis

Blastomicosis

Micosis sistémicas oportunistas

Por hongos levaduriformes

Candidiosis

Criptococosis

Geotricosis

Neumocistosis

Por hongos mohos

Aspergilosis

Zigomicosis

Feohifomicosis

Hialohifomicosis

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MICOSIS PULMONARES

Se caracteriza por un curso rápido (de semanas a meses) y por un compromiso marcado del sistema reticuloendotelial (bazo, hígado, nódulos linfáticos y médula ósea). La respues-ta inmune mediada por células en niños y adultos jóvenes está intensamente deprimida. Es una forma grave, donde la mortalidad se asocia a una hipertrofia de los órganos prima-rios del sistema reticuloendotelial.

Independientemente del órgano involucrado, la PCM cura dejando secuelas fibróticas que interfieren con el bien-estar del paciente.

El pulmón es el foco primario, pero no tiene manifesta-ciones clínicas ni radiológicas especiales. El patrón radioló-gico es variable, con nódulos linfáticos hiliares hipertrofiados e infiltrados basales predominantemente.

En los pacientes infectados por el virus de la inmunode-ficiencia humana (VIH), la PCM presenta una amplia gama de manifestaciones, incluyendo fiebre sostenida, pérdida de peso, linfadenopatías generalizadas, hepatoesplenomegalia y lesiones de la piel. Esta presentación multisistémica típica de infecciones oportunista facilita el aislamiento de P. brasiliensis de la sangre y la médula ósea.

Forma crónica, tipo adultaSe diagnostica en pacientes entre 40 y 60 años. La enferme-dad progresa lentamente y puede llevar meses o muchos años hasta establecerse del todo. Las manifestaciones pulmonares son evidentes en el 90 % de los casos. Aunque solo se mani-fieste la clínica respiratoria, la PCM es casi siempre una en-fermedad multifocal7.

Los síntomas pulmonares son inespecíficos e incluyen: tos, expectoración y deficiencia respiratoria; pérdida de peso, fiebre y anorexia. Las imágenes radiológicas pulmonares son nodulares, infiltrativas, fibróticas o cavitarias; pueden ser bi-laterales y se ubican preferentemente en la porción central o baja del pulmón, con el resto de los ápices libres de enferme-dad. Los signos y síntomas respiratorios son menores y no se corresponden con el compromiso que revelan las radiogra-fías de tórax.

Sin embargo, la presentación radiológica sugeriría una neoplasia, fibrosis intersticial idiopática u otras enfermeda-des. En la mayoría de los pacientes, el tratamiento antifúngi-co específico controla las lesiones extrapulmonares con la cicatrización de las lesiones de la mucosa, la piel y los gan-glios linfáticos. Sin embargo, en el 30 % de los pacientes que recibieron un curso adecuado de la terapia, aparece de novo fibrosis pulmonar o consolidará la preexistente, de manera que al final del tratamiento esta secuela será observada en más de un 50 % de la casos. Debido a fibrosis, el 24 % de los pacientes desarrollará cor pulmonale con hipoxemia secunda-ria e hipertensión pulmonar8.

Diagnóstico

Es esencial comprender los usos y limitaciones de los méto-dos de diagnóstico para que el tratamiento específico pueda iniciarse tan pronto como sea posible. Las pruebas de diag-nóstico pueden utilizarse para visualizar el hongo causante en muestras clínicas o para aislar el hongo en cultivo. La

detección de anticuerpos contra ciertos antígenos o la pre-sencia de tales antígenos en fluidos corporales del paciente constituye un criterio de diagnóstico indirecto9.

El diagnóstico de PCM depende de la localización de las lesiones; en vista del marcado polimorfismo clínico y el ata-que a numerosos órganos y sistemas, solo puede ser diagnos-ticado con precisión mediante los exámenes de laboratorio. El diagnóstico de laboratorio comprende el examen micoló-gico (directo y cultivo), biopsia, pruebas inmunológicas, se-rología y rayos X de tórax.

Examen directoSe realiza con KOH al 10 % o solución de lugol. Al micros-copio se observan células multigemantes compuestas de una levadura de mayor tamaño de doble membrana (refrigente), con múltiples yemas dispuestas a su alrededor; esta imagen es patognomónica y, de acuerdo al número y forma de distri-bución de las blastoconidias, toma diferentes formas; por ejemplo, si se encuentran varias alrededor de una célula ma-dre, simula una «rueda de timón» (fig. 1); cuando tiene dos o tres gemas localizadas en el polo, la célula semeja una «huella de oso», o si se presentan dos se parece a la imagen del «ratón Miguelito (fig. 1).

CultivoLos cultivos se realizan en gelosa glucosada de Sabouraud o micosel agar a una temperatura ambiente de 25 a 28 ºC. Se obtienen mejores resultados en gelosa sangre y gelosa cho-colate añadiendo extracto de levadura y a una temperatura de 37 ºC. El tiempo de desarrollo es variable, las colonias se observan de 3 a 4 semanas hasta los 3 meses. Las caracterís-ticas micológicas son colonias blancas y vellosas. Al micros-copio se observan hifas septadas, clamidoconidios y algunas aleuriosporas5.

Fig. 1. Célula multiagregante en forma de “rueda de timón”.

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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (IV)

BiopsiaLa imagen histológica muestra granulomas crónicos con nu-merosas células gigantes, pueden contener el microorganis-mo que puede ser observado con tinciones especiales de PAS y Grocott. También se observan áreas necróticas rodeadas de macrófagos, linfocitos y fibroblastos.

Pruebas inmunológicasLa PCM también se diagnostica regularmente por la detec-ción de anticuerpos en el suero y de antígenos circulantes. La positividad de las pruebas de detección varía del 70 al 95 % dependiendo de la prueba utilizada y la gravedad de la enfer-medad.

Para el diagnóstico y el seguimiento de los pacientes con PCM, la detección de anticuerpos por inmunodifusión (ID) es la más simple de las pruebas y altamente sensible y espe-cífica.

Otras pruebas incluyen inmunoelectroforesis (CIE), fija-ción del complemento (FC), inmunofluorescencia indirecta (IFI), ensayos de dot-blot, ELISA (enzyme-linked immunosor-bent assay) y LAMP (loop-mediated isothermal amplification).

La especificidad de todos los métodos, ya sea para la de-tección de anticuerpos o antígenos, debe tomarse con pre-caución debido a la reactividad cruzada entre los antígenos de otras micosis10.

Estudios preliminares de la reacción en cadena de la po-limerasa (PCR) utilizando oligonucleótidos derivados del gen gp43, son capaces de detectar tan pocas células como 10/ml de ADN de P. brasiliensis en el esputo. Esta prueba pro-porciona precisión suficiente para un futuro uso potencial en el diagnóstico de PCM.

Los pacientes con PCM difusa diseminada (juvenil y for-mas multifocales crónicas) tienden a tener niveles de anti-cuerpos significativamente más elevados que los pacientes con menor diseminación de la enfermedad10. Los anticuer-pos y antígenos aún son detectables después del primer año de seguimiento, si es que no hubo una terapia exitosa; por lo tanto, las técnicas cuantitativas se pueden considerar adecua-das si es que los títulos de anticuerpos tienden a disminuir con el tiempo10.

Pruebas de imagenPara el estudio de la PCM se comienza con las radiografías simples de tórax, seguido de la tomografía computadorizada (TC). Estos estudios deben incluir TC de alta resolución (TCAR), con cortes de 1 a 2 mm de espesor, para evaluar me-jor el parénquima pulmonar, así como TC convencional, con cortes de 7 mm de espesor y con contraste yodado, para valo-rar la presencia de adenopatías mediastínicas, hiliares y anor-malidades pleurales. Se pueden utilizar también exploraciones con Galio para demostrar la extensión de la enfermedad.

Tratamiento

El tratamiento de la PCM es usualmente prolongado, en es-pecial cuando hay diseminación visceral. Se considera a los compuestos azólicos como el tratamiento de elección y las sulfamidas como segunda elección.

Compuestos azólicosLos principales derivados azólicos son ketoconazol, itracona-zol, fluconazol, saperconazol y voriconazol, y tanto las for-mulaciones orales como las intravenosas se consideran los fármacos de elección para el tratamiento de la PCM, debido a que son menos tóxicos y tienen tasas de recaídas más bajas.

Itraconazol. Es hoy en día el fármaco de elección. La dosis inicial es de 200 a 300 mg al día durante 2 a 3 meses y pos-teriormente se reduce a 100 mg al día por un tiempo mínimo de 6-8 meses. Es superior a ketoconazol con un éxito del 90 %.

Ketoconazol. Se utiliza en una dosis inicial de 400 mg/día durante el primer mes y, posteriormente, se reduce a 200 mg al día, debe prolongarse por lo menos un año. Es importante el constante control de las pruebas de función hepática2,11.

Fluconazol. Se administra en una dosis inicial de 400 mg al día por lo menos durante dos meses y después se reduce la dosis a 200 mg al día durante 6-8 meses.

Saperconazol. Es un nuevo triazol que se ha utilizado en dosis de 100 mg al día por un periodo de tratamiento de 6 meses, con una respuesta dentro de los 2 meses de tratamien-to12.

Voriconazol. Ha demostrado ser efectivo en ciertos pacien-tes con PCM con una dosis de 100-200 mg cada 12 horas.

Sulfonamidas de eliminación lentaLas sulfonamidas, como sulfadiazina, sulfametoxipiridazina y sulfametoxazol han sido los tratamientos originales de la PCM, y se administran en forma continua durante 2 a 3 años, dando buenos resultados entre el 60 y el 70 %. La combina-ción sulfametoxazol trimetoprin (cotrimoxazol) en una dosis de 4 tabletas diarias (800/160 mg dos veces al día) o sulfame-toxipiridazina 1 g al día ha sido eficaz en el tratamiento de la PCM. El tiempo de tratamiento de ambos es de uno a dos años hasta la cura clínica2.

Anfotericina BDurante muchos años, anfotericina B fue el fármaco de elec-ción, en la actualidad se reserva para los casos graves y es el tratamiento indicado para los casos diseminados graves de PCM. Se administra en goteo endovenoso en 6 horas en una dosis de 0,25-0,75 mg/kg al día intrahospitalariamente. Las dosis siguientes se aumentan paulatinamente hasta lograr un máximo de 1 mg/kg, aunque en pacientes gravemente enfer-mos puede necesitarse hasta 1,5 mg/kg2.

Coccidioidomicosis

Definición

Es una micosis profunda causada por hongos dimorfos. Se adquiere por inhalación y clínicamente puede presentar di-

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MICOSIS PULMONARES

versas manifestaciones, tales como coccidioidomicosis pri-maria pulmonar, coccidioidomicosis progresiva o diseminada a la piel, tejido celular subcutáneo, huesos, articulaciones, vísceras y sistema nervioso central. La infección es usual-mente benigna, pero en pacientes con la inmunidad compro-metida es grave y fatal1.

Agente etiológico

El agente etiológico de la coccidioidomicosis es un hongo difásico y multimórfico, Coccidioides spp. Se presentan dos es-pecies: Coccidioides immitis y Coccidioides posadasii.

Patogenia

Coccidioides es uno de los hongos más virulentos para el ser humano, y no es necesaria una exposición prolongada al agente para adquirir la infección. Esta se produce cuando el huésped inhala los artroconidios. Estos se alojan en los al-veolos pulmonares y provoca la primera línea de defensa a cargo de los polimorfonuclares y macrófagos; pero inicial-mente son incapaces de fagocitar efectivamente a estructuras grandes. Dentro del alveolo pulmonar el artroconidio se transforma en esférula (fase parásita). La esférula incrementa su tamaño, genera septos internos y dentro de cada uno de estos compartimientos se desarrolla una nueva estructura de-nominada endospora. Después de varios días, la esférula se rompe liberando las endosporas en los tejidos circundantes. Cada una de ellas tiene el potencial de convertirse en una nueva esférula. El organismo del huésped provoca una res-puesta inflamatoria, genera la aparición de una población de linfocitos T (TH1) específicamente sensibilizados para des-truir al Coccidioides, activa las demás células involucradas en la inflamación, también activa el sistema del complemento, ge-nera factores quimiotáxicos por los polimorfonucleares, se encuentran con los macrófagos y los convierte en células presentadoras de antígeno; estas a su vez activan los linfoci-tos B que producirán anticuerpos específicos; asimismo acti-va los linfocitos TH2, fundamentales para movilizar las célu-las natural killer (NK) específicas para combatir al hongo.

En el huésped inmunocompetente la respuesta generada por el individuo suprime la infección autolimitándola, y la enfermedad no progresa ni tiene traducción clínica. Por el contrario, los pacientes que presentan supresión de la inmu-nidad mediada por células (linfocitos T) desarrollarán la en-fermedad pulmonar grave y frecuentemente la forma disemi-nada. La interacción del hongo y el huésped involucra la inmunidad innata, la inmunidad celular y la inducción de protección por una respuesta de los linfocitos T y produc-ción de linfocinas1,5.

Manifestaciones clínicas

El espectro clínico de la coccidioidomicosis es amplio y de-pende del sistema inmunitario del huésped, del tamaño del inóculo y de la virulencia o resistencia del agente etiológico5.

Entre el 60 y el 75 % de los pacientes que se infectan con Coccidioides spp. cursan asintomáticos, entre el 25 y el 40 % son subclínicos, con un cuadro clínico banal de infección de las vías respiratorias superiores; siendo solo evidentes con la prueba cutánea a la coccidioidina o esferulina; entre el 5 y el 10 % de los pacientes pueden presentar complicaciones y el 1% son letales3,5.

La presentación clínica típica se caracteriza por la pre-sencia de síntomas generales tales como fiebre, diaforesis, anorexia y artralgias, y respiratorios como tos, expectoración y dolor pleurítico3.

Coccidioidomicosis primaria pulmonarLos pacientes con coccidioidomicosis pulmonar primaria cursan comúnmente con una clínica similar a la neumonía adquirida en la comunidad causada por cualquier otro agen-te infeccioso. Otros presentan algunas manifestaciones clási-cas de la enfermedad como son fiebre, escalofríos, dolor de cabeza, tos no productiva, dolor torácico, eritema nodoso, eritema multiforme y poliartralgias.

Hay hallazgos radiográficos que son más sugestivos de neumonía coccidioidal tales como adenopatías hiliares y pa-ratraqueales, unilaterales o bilaterales, que se producen con la enfermedad primaria hasta en un 10 % o más de los casos y rara vez en neumonías de otra etiología.

Hallazgos como cavidades y nódulos demuestran la pro-gresión hacia el estadio complicado o residual de la cocci-dioidomicosis pulmonar9.

Derrame pleural La pleura es un sitio común de afectación de la infección primaria, entre el 50-70 % de los pacientes presentan dolor tipo pleurítico. Hay un predominio linfocítico y raramente eosinofilia. La glucosa es similar a la glucosa en suero y las proteínas generalmente mayores de 4 g/dl. La observación directa al microscopio del líquido pleural raramente revela el organismo, aunque los cultivos serán positivos en ocasiones. La biopsia pleural suele mostrar el granuloma, y el cultivo es con frecuencia positivo.

Neumonía persistente y crónica progresiva Después de una neumonía aguda algunos pacientes no lo-gran recuperarse; continúan con fiebre, pérdida de peso y producción de esputo. Otros pacientes se recuperaran lenta-mente en un período de meses. El desarrollo de la infección persistente se produce en el 1 % de los pacientes. Los hallaz-gos en la radiografía de tórax incluyen cambios tales como fibrosis y cavitaciones.

Nódulos pulmonaresOtro posible resultado de la infección primaria es el proce-so de consolidación neumónica en un nódulo solitario (coc-cidioma) que ocurre en el 5-7 % de los casos11. Se conside-ra un proceso benigno y, por lo general, no requiere tratamiento antifúngico. El control se hace mediante radio-grafías de tórax periódicas en busca de deterioro necrótico. Si los nódulos se cavitan, a continuación deben recogerse muestras de esputo y serología para evaluar la actividad de la enfermedad.

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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (IV)

Enfermedad miliar La infección miliar representa una amplia diseminación or-gánica vía hematógena o linfática. Esto generalmente se de-tecta en forma de nódulos de pequeño tamaño en la radio-grafía de tórax. Estos granulomas pueden ser detectados en cualquier órgano. Esta presentación puede ser parte de la enfermedad primaria aguda o puede corresponder la infec-ción crónica progresiva en etapa tardía. En pacientes inmu-nodeprimidos, la enfermedad puede ser fulminante y lleva a la insuficiencia respiratoria y la muerte; en los huéspedes inmunocompetentes el resultado no es a menudo tan grave si se diagnostica a tiempo y se trata agresivamente.

Diagnóstico

Aunque las características radiológicas (cavidades, nódulos, patrón miliar) pueden ayudar a distinguir a la coccidioidomi-cosis de otras etiologías, rara vez son por sí mismas diagnós-ticas. El diagnóstico se basa en los hallazgos histopatológicos y microbiológicos, y la evaluación serológica.

La evaluación histológica se basa en biopsias sobre una o ambas pleuras y tejido pulmonar. El diagnóstico histopatoló-gico requiere la demostración de esférulas, por lo general dentro de granulomas no caseificantes.

El cultivo de lavados bronquiales, líquido pleural o tejido de biopsias puede ser positivo en medios micológicos o bac-teriológicos; estos cultivos deben ser realizados en laborato-rios con experiencia en este tipo de infecciones. Todos los cultivos sospechosos deben ser confirmados mediante prue-bas inmunológicas.

Las pruebas serológicas son utilizadas comúnmente para el diagnóstico; el 90 % de las infecciones pulmonares prima-rias tendrán una serología positiva, tras varias pruebas en un periodo de 8 semanas. Aproximadamente un tercio de los pacientes con cavitaciones pulmonares no tendrán resultados positivos en las pruebas serológicas, por lo que en estos casos el cultivo de las diferentes muestras sería más útil.

Los pacientes con enfermedad fulminante y/o enferme-dades inmunodepresoras pueden no tener evidencia seroló-gica de enfermedad al inicio. En estos pacientes, los enfoques alternativos suelen ser necesarios para hacer el diagnóstico.

Una variedad de pruebas serológicas están disponibles, como por ejemplo la prueba enzyme immunoassay (EIA) para IgM e IgG, que es muy sensible en estadios iniciales de la enfermedad pero tiene muchos falsos positivos. También está disponible el test de ID para IgM e IgG. La ID es menos sensible que el EIA para IgM pero es más específica. Los anticuerpos para IgG también pueden ser medidos y cuanti-ficados mediante la prueba de FC. El título de FC también tiene valor pronóstico, cuanto más elevado, más grave es la infección.

Tratamiento

Anfotericina BSe utiliza, sobre todo, en los casos diseminados y graves. La dosis empleada es de 0,25 a 0,75 mg/kg al día, administrada

en forma intravenosa. La administración debe realizarse con el paciente hospitalizado, por goteo lento en 5 a 6 horas, en forma diaria, cada dos días o cada tres días, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.

El tratamiento debe durar de 2 a 3 semanas, aunque se requiere utilizar varias sesiones con periodos de descanso13.

La anfotericina B liposomal es una alternativa terapéuti-ca mejor, debido a que disminuye en gran medida los efectos colaterales, particularmente la nefrotoxicidad. La dosis es de 1-5 mg/kg al día en infusión continua de 3-6 horas cada 24 horas. Deben evaluarse los efectos secundarios: cefalea, esca-lofríos, náuseas, vómitos, hipotensión o hipertensión, daño renal, hepático y de coagulación sanguínea.

AzolesEl primer azol oral eficaz en el tratamiento de la coccidioido-micosis fue ketoconazol. Es útil en los casos de coccidioidomi-cosis primaria sintomática. La dosis de administración varía de 200 a 400 mg al día por vía oral. Para los casos de coccidioi-domicosis progresiva o diseminada su acción es limitada y solo se recomienda su administración en combinación con anfote-ricina B. Sus efectos secundarios son mínimos comparados con anfotericina B. Dosis altas de ketoconazol son general-mente hepatotóxicas, siendo también antiandrogénico13. Ke-toconazol interacciona con un gran grupo de fármacos que utilizan el sistema del citocromo P-450 para su metabolismo.

Los triazoles itraconazol y fluconazol son mucho más efectivos. Itraconazol ha dado los mejores resultados, la dosis de administración es de 200 a 400 mg al día vía por oral, y puede reducirse a 100 mg al día, dependiendo de la evolu-ción clínica de cada caso13.

Fluconazol es otro de los derivados triazólicos, particu-larmente muy útil en pacientes muy sintomáticos. La dosis eficaz diaria es de 800 mg al día. Este antifúngico atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que es de utilidad en casos meníngeos. Otra ventaja de fluconazol es que se puede admi-nistrar por vía intravenosa; la dosis recomendada es de 6 mg/kg al día y puede administrarse en niños1.

Actualmente se han empezado a utilizar dos triazoles de segunda generación: voriconazol y posaconazol, con buenos resultados en el tratamiento de la coccidioidomicosis. Ambos se manejan en dosis similares de 800 mg al día, repartidos en dos tomas, por tiempo prolongado1.

Voriconazol está disponible para su administración oral e intravenosa. Se recomienda una dosis de carga de 6 mg/kg cada 12 horas por vía intravenosa, y luego disminuir a una dosis de mantenimiento de 3-4 mg al día cada 12 horas. En pacientes con un cuadro clínico estabilizado puede emplear-se la vía oral, en dosis de 200 mg cada 12 horas. Es un fárma-co bien tolerado, y el efecto adverso más frecuente es un trastorno reversible de la visión, exantema, fotosensibilidad y elevación reversible de las enzimas hepáticas.

Otro de los triazoles de segunda generación es posacona-zol, con una buena actividad frente al Coccidioides spp. Se usa por vía oral en dosis de 800 mg al día, divididas en 4 tomas.

CaspofunginaEs una equinocandina con actividad antifúngica que actúa contra la pared celular del hongo. Se ha demostrado en tra-

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MICOSIS PULMONARES

bajos recientes su actividad frente a Coccidioides spp. y otros hongos dimorfos. Se emplea por vía intravenosa en dosis de 50-70 mg al día, la duración del tratamiento depende de la respuesta clínica y microbiológica. Se puede emplear solo o combinado con algún azólico14.

Blastomicosis

La blastomicosis norteamericana es una infección micótica sistémica granulomatosa y supurativa crónica, causada por un hongo dimorfo denominado Blastomyces dermatitides, que daña primariamente los pulmones, con formas clínicas dise-minadas que afectan a la piel, los huesos, el sistema nervioso central y otros órganos15.

Blastomyces dermatitidis es un hongo dimorfo que existe en forma de levadura con yemas en los tejidos y como mice-lo en el suelo y la madera.

Manifestaciones clínicas

La presentación clínica es muy variable, los síntomas son ines-pecíficos, entre ellos tenemos la pérdida de peso, fiebre, males-tar general y fatiga. El paciente típico es un hombre entre 25 y 50 años de edad que trabaja en lugares al aire libre o los frecuenta. Dado que los perros se infectan de la misma mane-ra que los seres humanos, un indicio clínico para el diagnósti-co de la blastomicosis es el antecedente de estar en contacto con un perro infectado por el hongo. Aparte de una herida de mordedura, la blastomicosis no es contagiada por los animales al ser humano. En un brote de blastomicosis, los niños y las mujeres son más propensos que los hombres a la infección16.

La manifestación clínica de la blastomicosis para la ma-yoría de los pacientes es una neumonía con patrón alveolar o un infiltrado similar a una masa en la radiografía de tórax. En dos series, el 80-90 % de los pacientes tenía este tipo de presentación radiográfica17.

Los patrones radiológicos miliares o reticulonodulares en las radiografías son los siguientes en frecuencia. La afec-tación pleural, aunque poco frecuente, también aparece en esta infección.

En resumen, no hay patrones radiológicos específicos para esta infección fúngica. Clínicamente, los pacientes con blasto-micosis pulmonar pueden tener una presentación aguda, una crónica o no presentar síntomas pulmonares en absoluto.

Los infiltrados pulmonares pueden ser descubiertos me-diante radiografías de rutina, sin que el paciente refiera sin-tomatología respiratoria de ningún tipo. Después de la neu-monía, las lesiones cutáneas son la manifestación más común de la blastomicosis. Las lesiones cutáneas son verrugosas o ulcerativas.

Diagnóstico

El diagnóstico de blastomicosis se basa en que el médico ten-ga un alto índice de sospecha, sobre todo en áreas endémicas, de ello dependerá el tipo de prueba a solicitar para el estudio

del paciente. El diagnóstico definitivo se realiza mediante la detección del hongo en el material recolectado para el estu-dio. Los exámenes de laboratorio incluyen los expuestos a continuación.

Examen directoLos hongos pueden detectarse mediante microscopía en pre-paraciones de KOH al 10 % o en solución de lugol. El ma-terial recolectado puede ser expectoración, lavado bronquial, pus, escamas o fragmento de piel, según la variedad clínica de la enfermedad.

CultivoCuando se siembra la muestra en medios ordinarios de Sa-bouraud y micosel agar incubados a 28 ºC crecen como un hongo micelial (fase filamentosa), desarrollándose colonias en un periodo de tiempo de 2 a 4 semanas, vellosas, ligera-mente húmedas, de color blanco y que cuando envejecen toman un pigmento café-pardo. Al microscopio se observa un abundante micelio macrosifonado y tabicado15. En los medios enriquecidos de gelosa sangre y gelosa chocolate in-cubados a 37 ºC se obtienen colonias levaduriformes en 1 a 2 semanas, caracterizadas por ser de aspecto cremoso, limita-das, plegadas, de color blanco-amarillento. Al microscopio se observan células monogemantes de paredes gruesas, refri-gentes que miden de 8 a 15 μm15.

BiopsiaEs de utilidad para los casos cutáneos de blastomicosis. Los hongos se observan con tinciones rutinarias de H&E, pero resaltan más con la coloración PAS o Grocott.

La imagen histológica de una lesión cutánea muestra una hiperplasia epidermal pseudocarcinomatosa, con acantosis moderada. En la dermis se observan granulomas y microabs-cesos compuestos por células gigantes multinucleadas, célu-las epiteliodes, neutrófilos, linfocitos y células esféricas de levaduras gemantes, con paredes gruesas refractarias de 7 a 15 μm que se encuentra en el centro de los abscesos18.

Que el diagnóstico mediante frotis o cultivo sea relativa-mente frecuente es un punto positivo, ya que las técnicas de diagnóstico serológico utilizado, como la FC, no son fiables en la blastomicosis. La reactividad cruzada con antígenos de varios hongos, particularmente B. dermatitidis e H. capsulatum limita mucho la especificidad.

Las pruebas cutáneas con blastomicina, por desgracia, no son mejores que las serológicas como método de diagnóstico en los pacientes con la infección potencial. En dos series de pacientes con cultivo positivo para blastomicosis, el 85 y el 100 % tenían una prueba de blastomicina negativa.

Tratamiento

Los fármacos antimicóticos que se utilizan en el tratamiento de la blastomicosis son los que enumeramos a continuación.

Itraconazol La dosis de 200 a 400 mg al día por vía oral es el tratamiento de elección para todas las formas clínicas de blastomicosis

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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (IV)

norteamericana menos graves que no comprometen la vida. Habitualmente el tratamiento se administra por lo menos durante 6 meses19.

Ketoconazol Se administra por vía oral en una dosis de 400 a 800 mg por día, es una alternativa eficaz en algunos pacientes, pero tiene efectos secundarios indeseables19. Ketoconazol e itraconazol por vía oral se pueden emplear asociados a anfotericina B, o bien en los casos cutáneos puros. Fluconazol por vía oral en una dosis de 400 a 800 mg diarios ha demostrado su efecti-vidad. Se debe continuar con el tratamiento hasta conseguir la cura clínica de la enfermedad, y para evitar las recidivas es necesario dejar un margen de seguridad de 1 a 2 años con los azoles sistémicos.

Anfotericina B Es la terapia de elección en los casos de enfermedad disemi-nada grave o progresiva o en casos de dificultad para recibir la medicación por vía oral. Anfotericina B se presenta en dos formas: convencional y liposomada. La anfotericina B lipo-somal se administra por vía intravenosa, la dosis es de 3,0-5,0 mg/kg al día. Anfoteriticna B convencional se utiliza en dosis de 0,5-1 mg/kg al día por vía intravenosa. Los efectos adver-sos incluyen nefrotoxicidad.

Estudios in vitro han demostrado la actividad de vorico-nazol, posaconazol y caspofungina frente a Blastomyces der-matititis. Voriconazol está disponible para su administración oral e intravenosa. La dosis es de 6 mg/kg al día cada 12 horas durante un día y luego la dosis de mantenimiento 3-4 mg/kg al día; la dosis por vía oral es de 200 mg cada 12 ho-ras20.

PosaconazolSe trata de otro de los triazoles de segunda generación, similar en estructura a itraconazol y con buena actividad frente al Blastomyces dermatititdis. Se administra por vía oral en dosis de 200-400 mg al día en dos tomas y 800 mg al día una vez al día20,21.

Caspofungina Es una equinocandina con actividad fungicida frente al Blas-tomyces dernatitidis; se utiliza por vía intravenosa y se reco-mienda el primer día dosis de carga de 70 mg, seguida de un mantenimiento de 50 mg al día, si el paciente pesa menos de 80 kilos, y 70 mg en los que pesan más. La perfusión se rea-liza en 60 minutos y en diluyente que no contenga glucosa20.

Micafungina, aprobada para su uso en seres humanos, en estudios in vitro demuestra actividad contra hongos dimorfos (Blastomyces dermatitidis), en especial frente a sus formas mi-celiales. Existe la formulación endovenosa de 75 mg. En los ensayos clínicos se han probado dosis de hasta 200 mg al día con excelente tolerancia y seguridad20.

Histoplamosis

La histoplasmosis es una infección micótica granulomatosa sistémica, causada por un hongo dimorfo denominado Histo-

plasma capsulatum que afecta al hombre y a los animales, se adquiere por inhalación de las microconidias que se encuen-tran en suelos ricos en materia orgánica, preferentemente guano de murciélagos o de pájaros. Aunque este hongo tiene una distribución cosmopolita, se encuentra sobre todo en el continente americano (H. capsulatum var. capsulatum), en los valles de los ríos Mississippi y Ohio, en América Central y del Sur y en el continente africano, donde la variedad capsu-latum convive con la variedad var. duboisii22.

La infección se inicia regularmente a nivel pulmonar y posteriormente puede diseminarse a diferentes órganos, pu-diendo presentarse clínicamente como una infección asinto-mática, infección primaria pulmonar aguda o crónica y for-mas secundarias diseminadas23.

Las manifestaciones pulmonares en pacientes inmuno-competentes van desde una infección pulmonar asintomática hasta una neumonitis difusa, causando insuficiencia respira-toria asociada a diseminación extrapulmonar de la enferme-dad. La extensión de la afectación pulmonar y la gravedad de la enfermedad dependen de la magnitud de la exposición.

El diagnóstico puede ser establecido rápidamente me-diante el hallazgo de la levadura en los tejidos o en sangre en algunos casos. La citología y la histopatología son métodos invaluables para el diagnóstico rápido, pero son positivos en una minoría de los casos.

Formas clínicas

La edad, la intensidad de la exposición infectante y el estado inmunológico del huésped son los factores que determinan la forma clínica y el pronóstico de la enfermedad. El espectro clínico de la histoplasmosis incluye tanto formas asintomáti-cas como sintomáticas de presentación benigna, y una varie-dad diseminada con diseminación por el torrente sanguíneo a múltiples órganos24.

Las lesiones cutáneas y mucosas de histoplasmosis son inespecíficas y ocurren en un 4-11 % de los pacientes como resultado de la invasión secundaria a la piel de las formas dise-minadas. En los pacientes con sida la frecuencia de las mani-festaciones cutáneas y mucosa es entre el 10 y 25 %; pero en América Latina pueden estar presentes hasta en el 65 % de los pacientes. Se produce una amplia gama de manifestaciones clínicas y existen muchas clasificaciones.

Histoplasmosis primaria

Histoplasmosis asintomática o subclínica. Las formas asintomáticas de histoplasmosis no presentan signos ni sín-tomas, solo son detectables por la positividad de la prueba cutánea a la histoplasmina y radiológicamente, debido a que algunos pacientes presentan focos pulmonares de calcifica-ción. El periodo de incubación se encuentra entre 1 y 3 se-manas. El porcentaje de individuos con reacción cutánea positiva a la histoplasmina dentro de una comunidad indica las posibilidades de exposición que en áreas endémicas oscila entre el 5 y el 90 %24.

En las formas subclínicas, la sintomatología es leve, simu-la una gripe banal, hay ausencia de cuadro clínico respirato-

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MICOSIS PULMONARES

rio y la sintomatología general es mínima, generalmente evoluciona hacia la curación espontánea25.

Histoplasmosis pulmonar aguda. La histoplasmosis pulmo-nar aguda (HPA) se presenta, aunque la inmunidad de la que goza el paciente sea buena, si el inóculo inhalado de esporas es importante. El periodo de incubación es de 7 a 21 días, con un promedio 14 días; en la mayoría de los casos, los síntomas son leves o es subclínico (65-95 %), el 5 % presenta una sintoma-tología variable que en las formas agudas es grave24,26.

El mecanismo de la enfermedad es similar a la tubercu-losis pulmonar; se debe a una infección primaria o reactiva-ción de un foco latente y más raramente reinfección. Los pacientes presentan decaimiento, fiebre, cefalea, mialgias, artralgias, síntomas respiratorios no específicos, tos con ex-pectoración mucoide, dolor torácico, disnea, estertores, sín-tomas que suelen durar de 2 a 4 semanas. En los casos fatales cursan con cianosis, provocada por la insuficiencia respirato-ria. La radiografía de tórax muestra infiltrados focales, ade-nopatías hiliares o mediastínicas o ambos patrones. El patrón miliar es frecuente y suele indicar una forma diseminada o exposición intensa. En menos del 5 % de los pacientes con HPA se desarrollará una mediastinitis granulomatosa con grandes adenopatías causantes de síntomas obstructivos, compresión esofágica, hemoptisis y compresión de la vena cava que precisan tratamiento antimicótico para evitar la fi-brosis mediastínica. Entre un 5 y un 10 % de los pacientes presentan pericarditis. Cuando la infección de histoplasmo-sis es grave o empeora, puede durar de 1 a 6 meses, aun así, rara vez es mortal. Con el tiempo, puede convertirse en histoplasmosis crónica que no desaparece.

Los pacientes con HPA habitualmente presentan tam-bién erupción tipo eritema tóxico, eritema multiforme o eri-tema nodoso24.

En el diagnóstico de infección pulmonar aguda se pue-den usar reacciones cutáneas, serología, detección de antíge-nos en sangre y orina y visión directa del agente etiológico en muestras clínicas y cultivo. La intradermorreacción (IDR) a la histoplasmina es casi siempre positiva y la serología ne-gativa24,26. Actualmente la detección de antígeno urinario es el examen de elección para el diagnóstico, con una sensibili-dad y especificidad mayor del 90 %26.

Histoplasmosis pulmonar crónica. La histoplasmosis pul-monar crónica (HPC) es otra de las formas clínicas de la histo-plasmosis, se presenta principalmente en adultos varones con historia de enfisema, fumadores crónicos con enfermedad pul-monar obstructiva crónica (EPOC) o bronquitis crónica. Sue-le ser una entidad limitada al pulmón y a los linfáticos regio-nales; se presenta con consolidación y cavitación pulmonar y se asemeja mucho a la tuberculosis pulmonar. En esta forma clínica no se observan manifestaciones cutáneas24,27. Los pa-cientes con HPC presentan escalofríos, tos que produce san-gre, moco o pus, fiebre, dificultad para respirar y pérdida de peso. Los hallazgos radiológicos del tórax presentan cavidades de paredes gruesas y adenopatías hiliares. La infección desapa-rece generalmente con el tratamiento antimicótico, pero la cicatrización dentro del pulmón a menudo permanece. Los pacientes que tienen esta forma clínica de histoplasmosis de-

ben acudir a un control periódico con el médico para verificar si hay signos de recaída. En raras ocasiones, la HPC puede diseminarse a otros órganos a través de la sangre, denominán-dose histoplasmosis diseminada. Las personas con un sistema inmunitario deficiente y los niños muy pequeños tienen la probabilidad de desarrollar esta afección. Las complicaciones que se presentan en la HPC son artritis, fibrosis pulmonar (cicatrización pulmonar), pericarditis, insuficiencia respirato-ria e histoplasmosis diseminada27.

Histoplasmosis diseminadaEn la histoplasmosis diseminada, la infección se propaga des-de los pulmones a otros órganos por vía hemática. Esta va-riedad clínica se presenta cada vez con más frecuencia, sobre todo en pacientes con alteraciones inmunológicas graves; linfomas, etilismo crónico, desnutrición grave y pacientes inmunosuprimidos por el sida. La diseminación ocurre du-rante la infección aguda, independientemente de cuándo se manifieste; puede desarrollarse en la reinfección, la mayoría son reactivaciones. Se describen tres subtipos de histoplas-mosis diseminada: histoplasmosis diseminada aguda (HDA), subaguda (HDSA) y crónica (HDC).

La distinción entre HDA y HDC es algo artificial, ya que estas formas solo representan los extremos del comporta-miento de la enfermedad, con una progresión que puede tar-dar desde meses a varios años según los casos24.

Histoplasmosis diseminada aguda. La HDA se presenta en los pacientes con deterioro grave de la inmunidad celular, leucemia, linfoma, receptores de trasplante de órganos y es-pecialmente en el sida; suele observarse en niños en la prime-ra infancia23.

Las manifestaciones respiratorias consisten en tos con expectoración mucopurulenta y disnea, y en la radiografía de tórax suelen detectarse infiltrados bilaterales y micronoduli-llares23,24.

La HDA vinculada al sida es detectada solo en el 10 % de los casos, pero su curso es agudo y fatal, tiene un cuadro clínico similar al de una septicemia grave con fallo multior-gánico, encefalopatía, coagulación intravascular diseminada o un cuadro de distrés respiratorio agudo del adulto23. En estos pacientes pueden observarse vasculitis cutáneas y he-morragias en las mucosas. En pacientes inmunodeprimidos sin tratamiento, la mortalidad es del 100 % y con tratamien-to menos del 20 %.

Histoplasmosis diseminada subaguda. La HDSA suele observarse en niños y en pacientes con fallos en la inmunidad celular; es la presentación habitual de la histoplasmosis rela-cionada con el sida. Los signos y síntomas son pérdida de peso, fiebre prolongada, anorexia, diarrea o vómitos.

Las manifestaciones cutáneas y mucosas se presentan con más frecuencia en esta forma clínica. La manifestación más común son pápulas de 2 a 4 mm de diámetro, en las mucosas de la boca, laringe y glande se observan úlceras de fondo rojo cubiertas de secreción blanco-amarillenta22-24.

En los pacientes receptores de trasplante de órganos só-lidos, la HDSA suele presentar nódulos grandes y eritemato-sos que evolucionan a gomas y producen úlceras extensas.

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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (IV)

Histoplasmosis diseminada crónica. La HDC se caracte-riza por un curso indolente, con síntomas muy leves, lesiones focales y respuesta inmune efectiva mediada por células. Puede aparecer meses o años después de que un paciente ha abandonado la zona endémica24. Se presenta casi exclusiva-mente en adultos, con más frecuencia en el sexo masculino y entre los 40 y 60 años, suele presentarse con manifestaciones generales poco marcadas, fiebre, sudoración nocturna, pérdi-da de peso discreta, síntomas respiratorios, linfadenopatías, meningitis crónica con líquido cefalorraquídeo (LCR) claro, tendencia a la hidrocefalia y lesiones cutáneas o mucosas.

Métodos diagnósticos

La histopatología, la citología y el cultivo son enfoques bási-cos para el diagnóstico. Sin embargo, la necesidad de utilizar procedimientos invasivos y el retraso en el cultivo del orga-nismo a menudo retrasa el diagnóstico23; por lo que actual-mente la tendencia en el diagnóstico de la histoplasmosis es el uso de la serología, la detección de antígenos y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

Detección de antígeno Se basa en la técnica de ensayo por inmunoabsorción ligada a enzimas (EIA). Puede ser detectado en la orina en aproxima-damente el 80 % de los pacientes que tienen HPA y en una menor proporción de los que tienen histoplasmosis subaguda. En algunos casos, la antigenemia puede estar presente en la ausencia de antigenuria, El antígeno también se puede detec-tar en el lavado bronquialveolar, incluyendo casos en los que los resultados de examen directo de la muestra son negativos28.

La reactividad cruzada se produce en pacientes que tie-nen una infección por Penicilium marneffei, PCM y blastomi-cosis29 y, en menor medida, en los pacientes que tienen coc-cidioidomicosis. Las reacciones cruzadas son poco frecuentes en los pacientes que tienen aspergillosis y no se producen con la candidiasis o criptococosis29.

A excepción de las reacciones cruzadas en pacientes que tienen micosis endémicas, los resultados falsos positivos son poco frecuentes, se presenta en aproximadamente el 2 % de sujetos sanos o con infecciones micóticas29.

La prueba también ha sido utilizada para monitorizar el tratamiento en la histoplasmosis diseminada, la concentra-ción de antígeno disminuye durante tratamiento y aumenta en caso de recaída30.

Serología Las pruebas serológicas son útiles para el diagnóstico de la histoplasmosis, especialmente para la forma subaguda y cró-nica30. En la forma progresiva diseminada, sin embargo, la serología es menos sensible, probablemente debido a la in-munosupresión subyacente. En la forma aguda, la serología puede ser negativa durante los 2 primeros meses de la infec-ción31. La serología también puede ser negativa en pacientes asintomáticos o en aquellos con síntomas leves.

Las pruebas serológicas pueden permanecer positivas durante varios años, lo que sugiere histoplasmosis activa en pacientes que no la tienen. Además, la serología para Histo-

plasma puede ser positiva en pacientes que tienen otras mico-sis endémicas debido a la presencia de reactividad cruzada.

Diagnóstico molecular La utilidad de la PCR para el diagnóstico de la histoplasmo-sis es cuestionable. No fue más sensible que la histopatolo-gía32 en una comunicación de casos, fue negativa en un tercio de los tejidos en los que la levadura fue vista por histopato-logía y fue positiva en solo el 8 % de las muestras de orina de pacientes con histoplasmosis33.

Además, no existe ningún método en el mercado estan-darizado y validado de PCR para el diagnóstico de la histo-plasmosis. Se necesita más evidencia de su utilidad antes de que la PCR pueda ser recomendada.

Tratamiento

La elección del tratamiento, así como la dosis y su forma de administración, dependen de las manifestaciones clínicas del paciente, así como de las patologías asociadas y sus trata-mientos. Entre los antifúngicos de elección tenemos anfote-ricina B e itraconazol.

La anfotericina B liposomal se administra por vía intra-venosa, la dosis es de 3,0-5,0 mg/kg al día hasta alcanzar una dosis total de 100-120 mg/kg. El tiempo de tratamiento varía dependiendo de la condición clínica de 2 a 4 meses. Esta medicación es preferida en la enfermedad diseminada y en pacientes con el VIH/sida y enfermedad del sistema nervioso central. Está indicada en paciente con compromiso renal.

La anfotericina B convencional se utiliza en dosis de 0,7-1 mg/kg al día intravenosos, hasta alcanzar una dosis to-tal de 35 mg/kg en 2 a 4 meses. Los efectos adversos incluyen nefrotoxicidad.

Itraconazol es el tratamiento de elección en pacientes que pueden recibir tratamiento por vía oral y que tienen un compromiso de leve a moderado. La dosis inicial (carga) es de 200 mg 3 veces al día durante 3 días, luego 200 mg dos veces al día de 6 a 18 meses según el grado de inmunosupre-sión. Se debe administrar con las comidas y monitorizar la función hepática.

Los compuestos azólicos, tales como ketoconazol, fluco-nazol, voriconazol y posaconazol son activos in vitro e in vivo frente a Histoplasma capsulatum23.

Ketoconazol en muchas ocasiones ha sido efectivo. Se utiliza por vía oral; la dosis de inducción es de 400 mg por día durante 3 días, después tratamiento de mantenimiento de 200 mg una 0 dos veces al día, indicado para las formas leves de histoplasmosis.

Fluconazol se encuentra bajo investigación para el trata-miento de la HPC y diseminada. La dosis inicial es de 800 mg al día y de mantenimiento de 400 mg al día.

Voriconazol, fármaco derivado de fluconazol, tiene acti-vidad frente a Histoplasma capsulatum y está disponible para su administración oral e intravenosa. La dosis de carga es de 6 mg/kg al día y la de mantenimiento de 3-4 mg/kg al día32,33.

Posaconazol es similar a itraconazol en estructura, en do-sis de 800 mg al día en dos tomas ha sido muy activa en la histoplasmosis.

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MICOSIS PULMONARES

Rabuconazol, triazol relacionado con fluconazol y vori-conazol es también activo contra Histoplasma capsulatum. No han sido aprobados aún para el tratamiento de la histoplas-mosis31. Las sulfamidas son recomendadas para la histoplas-mosis progresiva crónica, sulfametoxipiridazina y sulfame-toxidiazina en dosis de 20 mg/kg de peso por día. Esto equivale en un adulto normalmente a 1-1,5 g al día, o bien sulfametoxazol-trimetoprim en dosis de 400 y 80 mg, respec-tivamente. El tiempo promedio de terapia es de 1 a 2 años.

Aspergilosis

La aspergilosis se refiere al espectro de enfermedades causa-das por especies de Aspergillus. El espectro de la enfermedad pulmonar varía desde la enfermedad no invasiva, como la colonización del organismo o la presencia del aspergiloma, o una respuesta alérgica responsable del síndrome de la asper-gilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), a las infecciones semiinvasivas o invasivas como neumonía necrotizante cró-nica y la aspergilosis pulmonar invasiva (API)34.

La puerta de entrada más común de la enfermedad es a través de los pulmones por la inhalación de conidios. Sin em-bargo, la infección también ha sido comunicada por la expo-sición y la inhalación de aerosoles contaminados con Asper-gillus.

La aspergilosis invasiva es una causa importante de mor-bilidad y mortalidad en pacientes inmunodeprimidos. Con el sistema inmune deprimido, a continuación de la exposición pulmonar, los conidios de los alvéolos empiezan a crecer y germinar.

La incidencia de la aspergilosis ha aumentado en los úl-timos años, principalmente debido al creciente número de pacientes inmunodeprimidos con el advenimiento del tras-plante de órganos sólidos y de médula, el aumento del uso de corticosteroides y otras drogas inmunosupresoras, además del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

A. fumigatus es responsable de más del 90 % de la enfer-medad invasiva en algunas revisiones, con A. flavus, A. terreus y A. niger responsable de la mayoría de los restantes casos de aspergilosis invasiva.

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones de la aspergilosis son múltiples y depen-den tanto de la localización como del estado inmunitario del huésped. Aunque la infección con Aspergillus ha sido detecta-da prácticamente en todos los lugares del organismo, las vías respiratorias altas, los pulmones y las estructuras circundan-tes son los que se ven afectados con mayor frecuencia.

Enfermedad invasiva

Aspergilosis pulmonar invasiva aguda. La API aguda es la forma más común de enfermedad invasiva. La presentación clínica de la API incluye dolor pleurítico, disnea, hemoptisis, tos seca y fiebre. Las imágenes radiográficas como infiltrados nodulares difusos, densidades pleurales en forma de cuña o

lesiones cavitarias y derrame pleural pueden ser sugestivas de API; sin embargo, no existe un patrón específico.

El signo del “halo”, un área radiolúcida que rodea un nódulo pulmonar, es sugestivo de aspergilosis. Estas áreas pueden más tarde cavitarse y dar lugar al signo de la media luna. Aunque estos hallazgos en la radiografía de tórax no son específicos para el diagnóstico y se pueden ver en una variedad de infecciones fúngicas y bacterianas, pueden ser de ayuda en la evaluación de pacientes de alto riesgo.

Aspergilosis invasora pulmonar crónica. Es una entidad menos frecuente que la forma aguda y aparece fundamental-mente en pacientes con sida, enfermedad granulomatosa crónica, alcoholismo o en pacientes con enfermedad crónica pulmonar que reciben tratamiento con glucocorticoides, pero también puede aparecer, más raramente, en pacientes sin inmunosupresión35.

En esta forma clínica, los síntomas pulmonares son los predominantes, y estos evolucionan durante semanas o me-ses, siendo la tos y la hemoptisis los síntomas más comunes. La fiebre, cuando está presente, es de bajo grado, y la exten-sión de la infección, si se produce, suele ser local hacia la pared torácica, el plexo braquial o la columna vertebral. La radiología simple suele mostrar una lesión redondeada con tendencia a cavitarse que puede ser difícil de diferenciar de la imagen del aspergiloma (que es una forma no invasora de enfermedad por Aspergillus) o de una neoplasia pulmonar.

Aspergilosis traqueobronquial. La presencia de Aspergillus en las vías respiratorias generalmente se debe a colonización o, rara vez, a una infección, lo que es más típico en pacientes con sida o receptores de un trasplante de pulmón36. Los sig-nos más frecuentes comunicados son inespecíficos, como la tos, dolor en el pecho, fiebre y hemoptisis.

Los hallazgos en la fibrobroncoscopia incluyen lesiones pseudomembranosas y ulcerativas. Se han comunicado de-hiscencias por infecciones en la sutura de pacientes trasplan-tados de pulmón.

En las formas pseudomembranosas, el estridor puede ser el síntoma dominante, reflejando la ocupación de la luz de la vía aérea que puede llevar a la insuficiencia respiratoria y la muerte del paciente. En ausencia de tratamiento, los enfer-mos con traqueobronquitis por Aspergillus pueden tener un desenlace fatal por diseminación de la infección o rotura de la vía aérea pero, aunque se trata de una enfermedad grave, su pronóstico es mejor que el de la aspergilosis invasora agu-da pulmonar.

Enfermedad no invasiva

Aspergiloma. Crece en una cavidad pulmonar existente, tí-picamente causada por cambios enfisematosos, carcinoma o tuberculosis antigua. Aunque con frecuencia asintomática, puede causar hemoptisis y, en casos raros, puede ser fatal.

La resección quirúrgica es el único tratamiento compro-bado para estos casos. Sin embargo, la pobre reserva pulmo-nar de la mayoría de los pacientes con este diagnóstico con-traindica esta terapia. Cuando el tratamiento quirúrgico no se puede ofrecer, la terapia antifúngica a largo plazo ha de-

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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (IV)

mostrado que estabiliza o mejora los síntomas37. El fármaco de elección es voriconazol (6 mg/kg por vía intravenosa cada 12 horas durante 1 día, seguido de 4 mg/kg intravenosos cada 12 horas; la dosis oral es de 200 mg cada 12 horas).

Aspergilosis broncopulmonar alérgica. La ABPA es una reacción de hipersensibilidad que ocurre después de la coloni-zación bronquial por Aspergillus. Se estima que la ABPA afecta a el 1-2 % de los pacientes con asma y el 7 % de todos los pacientes con fibrosis quística38.

El fármaco de elección para el tratamiento en estos casos es itraconazol (200 mg cada 12 horas por vía intravenosa durante 2 días, luego 200 mg cada 24 horas por vía intravenosa) o itra-conazol por vía oral (200 mg cada 12 horas). También se puede administrar voriconazol (6 mg/kg por vía intravenosa cada 12 horas durante 1 día, seguido de 4 mg/kg por vía intravenosa cada 12 horas; la dosis oral es de 200 mg cada 12 horas).

Diagnóstico

El diagnóstico definitivo de la aspergilosis invasiva requiere de la visualización de las hifas en el examen microscópico de tejido. La aspiración con aguja fina, broncoscopia o biopsia toracoscópica videoasistida son los procedimientos más uti-lizados para obtener tejido.

El hongo crece bien en los medios de cultivo estándar. Sin embargo, las muestras deben ser colocadas en medios de cultivo específico para hongos para permitir un crecimiento óptimo. Los resultados falsos negativos ocurren normalmen-te como consecuencia de una terapia antifúngica previa o simultánea39.

Las pruebas de detección de anticuerpos en suero son a menudo de poca utilidad en la enfermedad invasiva, ya que la mayoría a menudo no presenta una respuesta inmunitaria adecuada debido a la inmunosupresión que presentan. La prueba del galactomanano tiene una fiabilidad probada en pacientes con neoplasias hematológicas; sin embargo, la sen-sibilidad varía desde el 44 hasta el 90 %40.

Resultados falsos positivos han sido descritos en pacien-tes tras recibir piperacilina-tazobactam o amoxicilina-ácido clavulánico o en las personas infectadas con el hongo dimór-fico como H. capsulatum o B. dermatitidis.

Otras pruebas serológicas para el diagnóstico incluyen el marcador -B-D-glucano. Desafortunadamente, no es especí-fico para Aspergillus, pero es indicativo de infección micótica invasiva. La PCR también se ha valorado como prueba diag-nóstica y parece un método prometedor, pero aún no está disponible en el mercado para el diagnóstico de Aspergillus41.

Tratamiento

La mortalidad de la aspergilosis invasora sin tratamiento es prácticamente del 100 %, particularmente en ciertas pobla-ciones (pacientes trasplantados o con neoplasias hematológi-cas) o en ciertas formas clínicas, como la aspergilosis cere-bral, en las que las posibilidades de curación del paciente apenas superan el 10 %.

Anfotericina BLa anfotericina B desoxicolato (D-AMB) ha sido considera-da, desde su aprobación en 1958 hasta prácticamente nues-tros días, como el tratamiento de elección de la aspergilosis invasora. Desde luego, este lugar de privilegio no ha sido consecuencia de las virtudes de este fármaco, sino de la au-sencia, hasta hace muy poco tiempo, de medicamentos alter-nativos42.

Hasta el 80 % de los pacientes que reciben anfotericina B desarrollan toxicidad relacionada con la infusión del fár-maco o nefrotoxicidad. La anfotericina lipídica es otra forma de presentación con menos reacciones adversas. Existen tres presentaciones, ABCD (Amphocil® o Amphotec®), ABLC (Abelcet®) y una pequeña vesícula unilaminar de L-AMB (AmBisome®). Debido a su nefrotoxicidad reducida en com-paración con la D-AMB, estos compuestos permiten la infu-sión de dosis mayores de AMB. Las dosis de 5 mg/kg al día y 3-4 mg/kg al día, respectivamente, y L-AMB está aprobada en una dosis de 3-5 mg/kg al día para el tratamiento de últi-mo recurso de la aspergilosis invasiva. Una dosis de 3 mg/kg al día de L-AMB se usa inicialmente para el tratamiento an-tifúngico empírico en pacientes que padecen neutropenia febril persistente.

ItraconazolEs un derivado triazólico activo por vía oral. Itraconazol se presenta en cápsulas, solución oral con hidroxipropil-b-ci-clodextrina (HPCD) y soluciones parenterales también con HPCD como solubilizante.

El intervalo posológico recomendado de itraconazol oral en adultos es de 400 mg al día (cápsulas) y 2,5 mg/kg dos veces al día (solución de HPCD). La dosificación de itraco-nazol aprobada en adultos en HPCD IV es de 200 mg dos veces al día durante 2 días, seguida de 200 mg una vez al día durante un máximo de 12 días.

VoriconazolVoriconazol es el último antifúngico azólico y combina una excelente actividad frente a Aspergillus, una biodisponibilidad oral excelente con una formulación que también permite la administración parenteral. El tratamiento de la aspergilosis invasiva con voriconazol se inicia con una dosis de ataque de 6 mg/kg por vía intravenosas cada 12 horas en 2 dosis, segui-das de 4 mg/kg cada 12 horas. Las dosis por vía oral son de 200 mg cada 12 horas.

PosaconazolLa dosificación de la suspensión oral es 200 mg 3 veces al día como profilaxis y 800 mg administrados en 2 o 4 dosis divi-didas como tratamiento de último recurso.

Equinocandinas: caspofungina, micafungina y anidulafunginaLas equinocandinas actuales solo están disponibles para la administración por vía intravenosa. La caspofungina está in-dicada en pacientes que padecen aspergilosis invasiva proba-ble o comprobada, resistentes o intolerantes a otros trata-mientos aprobados. La pauta posológica actualmente recomendada de caspofungina en adultos es una dosis única

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MICOSIS PULMONARES

de ataque de 70 mg el primer día, seguida por 50 mg al día, administrada por una infusión intravenosa lenta de 1 hora.

Micafungina y anidulafungina tienen actividad frente a Aspergillus pero no están aprobadas para esa indicación, y no se han establecido las dosis óptimas para la aspergilosis.

Pneumocistis jirovecii

Pneumocistis jirovecii es el causante de infecciones oportunis-tas, particularmente neumonía, en pacientes con una inmu-nidad deficiente, como son los pacientes con infección por el VIH, receptores de trasplantes y varias condiciones reuma-tológicas y hematológicas.

El aumento de la evidencia de estudios en seres humanos y animales sugiere que el huésped actúa como depósito, ya sea a través de la colonización transitoria o de la ocupación a largo plazo, con el organismo en un estado latente43.

El modo de adquisición de este organismo todavía no está demostrado. La reactivación de una infección latente ha sido la teoría predominante. Sin embargo, cada vez hay más evidencia de transmisión aérea en animales y seres humanos.

Manifestaciones clínicas

De acuerdo con el modo probable de adquisición, el órgano predominantemente afectado por Pneumocistis es el pulmón. En los pacientes infectados por el VIH, los síntomas princi-pales que se presentan son inespecíficos e incluyen dificultad para respirar, fiebre y tos no productiva. El inicio de la enfer-medad es insidioso, los pacientes pueden tener síntomas du-rante semanas o meses antes de la presentación de la enfer-medad. El examen físico también es inespecífico, pero a menudo revela taquicardia y taquipnea. La auscultación pul-monar es típicamente normal. Los estudios de laboratorio no son diagnósticos, aunque los pacientes presentan alteración de la oxigenación con disminución de la presión parcial de oxígeno (PaO2) o elevación del gradiente alveolar-arterial (A-a). La radiografía de tórax clásicamente revela infiltrados difusos bilaterales. Los infiltrados comúnmente se originan en la región perihiliar, con extensión hacia fuera según pro-gresa la enfermedad44. Se observan neumatoceles en el 10-20 % de los casos. Los que son clínicamente relevantes es por-que predisponen a la aparición de neumotórax, que puede ser un hallazgo de presentación o puede desarrollarse durante el tratamiento44.

Los sitios extrapulmonares más comunes implicados son los ganglios linfáticos; pero la enfermedad puede situarse en el bazo, la médula ósea, el hígado, el tracto gastrointestinal, ojos, oídos, tiroides, músculos, glándulas suprarrenales y ri-ñones. Los pulmones pueden estar o no involucrados en pa-cientes con enfermedad extrapulmonar.

Diagnóstico

El diagnóstico definitivo de la infección por Pneumocystis si-gue siendo la visualización directa del patógeno por diversas

técnicas de tinción tales como la Grocott-Gomori metena-mina plata (GMS), Wright-Giemsa, calcofluor blanco y la tinción con Papanicolaou.

También se puede probar la inmunofluorescencia con anticuerpos contra P. jirovecii que tienen una mayor sensibi-lidad que las tinciones histológicas, pero también mayores tasas de falsas positividades.

Dentro de las técnicas para la obtención de muestras, la broncoscopia con lavado broncoalveolar (LBA) se considera el procedimiento de diagnóstico de elección con sensibilida-des comunicadas del 89 al 98 %. Una técnica menos invasiva, el esputo inducido, ha mostrado sensibilidades del 74-83 %

Las radiografías de tórax fueron normales o no diagnós-ticas en casi el 30 % de los pacientes con neumonía. También se utiliza la detección de anticuerpos por IFA, y están dispo-nibles anticuerpos monoclonales (MAb) dirigidos contra Pneumocystis humano para la detección directa.

En la actualidad, existen nuevas técnicas moleculares para el diagnóstico de Pneumocystis, tales como la amplifica-ción de ADN por PCR con sensibilidad global del 88 % y una especificidad de 85 %.

Tratamiento

Trimeptropim-sulfametoxazol (TMP/SMX) es el fármaco más útil y efectivo en el tratamiento de la neumonía grave por Pneumocistys. Las dosis estándar son trimetoprim (15-20 mg/kg) y sulfametoxazol (75-100 mg/kg) por vía intravenosa o por vía oral al día en cuatro dosis divididas. Desafortuna-damente, los efectos adversos son comunes y los pacientes que son alérgicos a las sulfamidas no pueden tolerar este me-dicamento. Pentamidina por vía intravenosa (3-4 mg/kg por vía intravenosa al día) es tan efectivo como TMP-SMX, pero es utilizada con menos frecuencia debido a sus mayores toxi-cidades, incluyendo hipotensión, hipoglucemia y pancreati-tis, y su administración parenteral necesaria45. Otros medica-mentos incluyen atovacuona, clindamicina y primaquina, trimetrexato, y trimetoprim y dapsone45.

La adición de caspofungina al tratamiento estándar con TMPSMX puede proporcionar una actividad sinérgica en la enfermedad grave en pacientes sin infección por el VIH y puede también tener alguna eficacia en pacientes inmuno-comprometidos que no tienen sida46.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía Importante Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

✔ Epidemiología

3962 Medicine. 2014;11(66):3949-62

ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (IV)

✔1. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, Bartlett JG, Campbell GD, Dean NC, et al. Infectious Diseases Society of America/Ameri-can Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis. 2007;44Suppl2:S27-72.

✔2. Winthrop KL, Yamashita S, Beekmann SE, Polgreen PM; Infectious Dis-eases Society of America Emerging Infections Network. Mycobacterial and other serious infections in patients receiving anti-tumor necrosis fac-tor and other newly approved biologic therapies: case finding through the Emerging Infections Network. Clin Infect Dis. 2008;46(11):1738-40.

✔3. Wood KL, Hage CA, Knox KS, et al. Histoplasmosis after treatment with anti-TNF-a therapy. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1279–82.

✔4. #revWheat LJ, Conces DJ Jr, Allen S, et al. Pulmonary histoplasmosis syndromes: recognition, diagnosis,and management. Semin Respir Crit Care Med 2004;25:129–44.

✔5. Padilla MC, Lavalle P, Navarrete G, Espinoza L. Paracoccidiodomicosis en el Centro Dermatológico Pascua. Dermatología Rev Mex. 2009;53:7-11.

✔6. Bonifaz A. Paracoccodiodomicosis. En: Micología médica básica, 2a

ed. México: Mendes Editores; 2002. p. 275-89.✔7. Yamaga LYI, Benard G, Hironaka FH, Castro LG, Funari MG, de Castro

CC, et al. The role of gallium-67 scan in defining the extent of disease in an endemic deep mycoses, paracoccidioidomycosis: a predominantly mul-tifocal disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003;30:888-94.

✔8. Tobón AM, Agudelo CA, Osorio ML, Alvarez DL, Arango M, Cano LE, et al. Residual pulmonary abnormalities in adult patients with chronic paracoccidioidomycosis: prolonged follow-up after itraconazole therapy. Clin Infect Dis. 2003;37:898-904.

✔9. Brummer E, Castañeda E, Restrepo A. Paracoccidioidomycosis: an up-date. Clin Microbiol Rev. 1993;6:89-117.

10. Camargo ZP, Franco MF. Current knowledge on pathogenesis and immunodiagnosis of paracoccidioidomycosis. Rev Iberoam Mi-col. 2000;17:41-8.

✔11. Restrepo A, Stevens DA, Leiderman E, Fuentes J, Arana A, Angel R, et al. Ketoconazole in paracoccidioidomycosis: Efficacy of prolonged oral Therapy. Mycopathología. 1980;72:35-45.

✔12. Franco L, Gomez I. Saperconazole in the treatment of systemic and sub-cutaneous Mycoses. Int J Dermatol. 1992;31:725-9.

✔13. Moroyoqui LA, Figueroa SR. Coccidioidomicosis. Med Int Mex. 2008;24(2):125-41.

✔14. Prabhu RM, Bonnell M, Currier BL, Orenstein R. Successful treatment of disseminated nonmeningeal coccidioidomicosis with voriconazol. CID. 2004;39:74-7.

15. Bonifaz A. Blastomicosis norteamericana. En: Micología médica básica. 2ª ed. México: Mendes Editores; 2002. p. 291-6.

✔16. Steele RW, Abernathy RA. Systemic blastomycosis in children. Pediatr Infect Dis. 1983;2:304-7

✔17. Halvorsen RA, Duncan JD, Merten DF, Gallis HA, Putman CE. Pulmo-nary blastomycosis. Radiology. 1984;150:1-5.

18. Hood AF, Kwan TH, Mihm MC, Horn TD, Smoller BR. Primer of der-matopathology. 3ª ed. Philadelphia: Ed. Lippincott Williams & Wilkin-son; 2002. p. 273-97.

19. Hay RJ, Moore M. Mycology. En: Burnst T, Breathnach S, Cox N, edi-tors. Rook’s textbook of dermatology. 6 ed. Oxford: Blackwll Science; 1998. p. 1277-376.

✔20. Allevato MAJ, Negroni R, Galimberti R. Antifúngicos ayer, hoy y maña-na. Act Terap Dermatol. 2007;30:8-19.

✔21. Catalán M, Montejo JC. Antifúngicos sistémicos. Farmacodinamia y farmacocinética. R Fev Iberoam Micol. 2006;23:39-49.

✔22. Loulergue P, Bastides F, Baudouin V, Chandenier J, Mariani-Kurkdjian P, Dupont B, et al. Literature review and case histories of Histoplasma cap-sulatum var. duboisii infections in HIV-infected patients. Emerg Infect Dis. 2007;13:1647-52.

✔23. Negroni R. Manifestaciones cutáneo-mucosas de la histoplasmosis dis-eminada (histoplasmosis clásica o histoplasmasis capsulati). Derma-tología. 2008;14(2):104-10.

24. Hay RJ. Micosis profundas. En: Fitzpatric TB, editor. Derma-tología en medicina general. 5ª ed. Buenos Aires: Editorial Médica Panamericana; 2001. p. 2512-30.

25. Panizo MM, Dolande M, Reviákina V, Maldonado B. Histoplasmosis pul-monar asociada con visitas a cuervas. Descripción de un brote epidémico y revisión de la literatura. Ver Soc Ven Microbiol. 2001;21(1):30-5.

✔26. Cabello H, Manieu D, Noriega M, Meneses M, Peralta M, Larraguibel H. Histoplasmosis pulmonar. Rev Chil Infect. 2002;19(1):54-9.

✔27. Llanos E, Ojeda P. Histoplasmosis pulmonar crónica. Rev Colombiana Neumol. 2004;16(2):105-7.

✔28. Hage CA, Davis TE, Egan L, Parker M, Fuller D, Lemonte AM, et al. Diagnosis of pulmonary histoplasmosis and blastomycosis by detection of antigen in bronchoalveolar lavage fluid using an improved second-gener-ation enzymelinked immunoassay. Respir Med. 2007;101(1):43-7.

✔29. Connolly PA, Durkin MM, LeMonte AM, Hackett EJ, Wheat LJ. Detec-tion of histoplasma antigen by a quantitative enzyme immunoassay. Clin Vaccine Immunol. 2007;14(12):1587-91.

✔30. Wheat LJ. Improvements in diagnosis of histoplasmosis. Expert Opin Biol Ther. 2006;6(11):1207-21.

✔31. Davies SF. Serodiagnosis of histoplasmosis. Semin Respir Infect. 1986;1(1):9-15.

✔32. Wheat LJ, Connnolly P, Smedema M, Durkin M, Brizendine E, Mann P, et al. Activity of newer triazoles against histoplasma capsulatum from pa-tients with AIDS who failed fluconazole. JAC. 2006;57:1235-9.

✔33. Tang YW, Li H, Durkin MM, Sefers SE, Meng S, Connolly PA, et al. Urine polymerase chain reaction is not as sensitive as urine antigen for the diagnosis of disseminated histoplasmosis. Diagn Microbiol Infect Dis. 2006;54:283-7.

✔34. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, Herbrecht R, Herbrecht R, Kon-toyiannis DP, Marr KA, et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin Infect Dis. 2008;46(3):327-60.

✔35. Denning DW, Riniotis K, Dobrashian R, Sambatakou H. Chronic cavi-tary and fibrosing pulmonary and pleural aspergillosis: case series, pro-posed nomenclature change, and review. Clin Infect Dis. 2003;37Suppl3:S265-S280.

✔36. Kramer MR, Denning DW, Marshall SE, Ross DJ, Berry G, Lewiston NJ, et al. Ulcerative tracheobronchitis after lung transplantation: a new form of invasive aspergillosis. Am Rev Respir Dis. 1991;144(3 Pt 1):552-6.

✔37. Denning DW, Riniotis K, Dobrashian R, Sambatakou H. Chronic cavi-tary and fibrosing pulmonary and pleural aspergillosis: case series, pro-posed nomenclature change, and review. Clin Infect Dis. 2003;37Suppl3:S265-S80.

✔38. Greenberger PA. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Allergy Clin Immunol. 2002;110:685-92.

✔39. Horvath JA, Dummer S. The use of respiratory-tract cultures in the diag-nosis of invasive pulmonary aspergillosis. Am J Med. 1996;100:171-8.

✔40. Maertens J, Verhaegen J, Lagrou K, Van Eldere J, Boogaerts M. Screening for circulating galactomannan as a noninvasive diagnostic tool for inva-sive aspergillosis inprolonged neutropenic patients and stem cell trans-plantation recipients: a prospective validation. Blood. 2001;97:1604-10.

✔41. Donnelly JP. Polymerase chain reaction for diagnosing invasive aspergil-losis: getting closer but still a ways to go. Clin Infect Dis. 2006;42:487-9.

42. Ostrosky-Zeichner L, Marr KA, Rex JH, Cohen SH. Amphotericin B: time for a new “gold standard”. Clin Infect Dis. 2003;37: 415-25.

✔43. Walzer PD. Immunological features of Pneumocystis carinii infection in humans. Clin Diagn Lab Immunol. 1999;6:149-55.

✔44. Huang L, Stansell JD. Pulmonary complications of human immunodefi-ciency virus infection. En: Mason RJ, Murray JF, Broaddus VC, Nadel JA, editors. Textbook of respiratory medicine. 4th ed. Philadelphian, PA: El-sevier Saunders; 2005:2111-2162.

✔45. Hughes WT. Prevention and treatment of Pneumocystis carinii pneumo-nia. Annu Rev Med. 1991;42:287-95.

✔46. Hof H, Schnulle P. Pneumocystis jirovecii pneumonia in a patient with We-gener’s granulomatosis treated efficiently with caspofungin. Mycoses. 2008;51Suppl1:65-7.