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Miguel A. SanzCoordinador del Grupo PETHEMA
Servicio de Hematología y HemoterapiaHospital Universitario La Fe
Valencia, España
1
Avances en el Tratamiento Dirigido contra Dianas Génicas en Enfermedades
Oncohematológicas
Valencia (Febrero 2008)
La Medicina IndividualizadaNuevos Horizontes en la Investigación Biomédica
Tratamiento contra Dianas GénicasEsquema de la presentación
• Breve introducción histórica
• Imatinib como paradigma de tratamiento contra una diana génica en la leucemia mieloide crónica (LMC).
• Heterogeneidad genética de las leucemias agudas, en particular de la LMA.
• De la terapia adaptada (‘tailored therapy’) a la terapia contra dianas génicas (‘targeted therapy’).
• La leucemia promielocítica aguda (LPA) como paradigma de éxito de una ‘targeted therapy’.
Tratamiento contra Dianas GénicasAcontecimientos históricos más relevantes
3
1970 20001980 1990
t(15;17)(1979)
t(9;22)(1960)
ATRA(1988)
Primera alteración cromosómica específica en una neoplasia
Primera alteración cromosómica específica en una leucemia aguda
Primer tratamiento contra una diana génica
Imatinib(2001)
Primer tratamiento “de diseño” contra una diana génica
Tratamiento contra Dianas GénicasAlgunas de las opciones actuales (1)
Diana Fármacos Enfermedades
HDACs SAHA, Valproico, Depsipéptido, MS-275
LMA y LPA
Tirosín quinasas Imatinib, Dasatinib, Nilotinib LMC, LLA y LMA
Proteosoma Bortezomib MM
Angiogénesis SU5416, Bevacizumab Varios
BCL-2 Genasense LMA
Farnesyl transferasa Tipifarnib LMA/SMD
P-glicoproteína (MDR) CsA, PSC833, Zosuquidar LMA
Tratamiento contra Dianas GénicasAlgunas de las opciones actuales (2)
Diana Fármacos Enfermedades
PML/RARα ATRA y Arsénico LPA
FLT-3 PK-412, CEP-701, MLN518, SU11248 LMA
Inmunomodulación Talidomida y Lenalidomida MM y SMD 5q-
CD33 GO LMA y LPA
VEGF Bevacizumab Varios
CD20 Rituximab LLC y LNH
CD56 Alentuzumab SLPC
WT1 Vacunas con CDs LMA
Leucemia Mieloide Crónica(LMC)
Caracterización Genética de la LMCEl cromosoma Filadelfia
• Nowell y Hungerford (1960): primera alteración recurrente que se asociaba de manera inequívoca con una neoplasia humana.
• Prieto (1970): el cromosoma Philadelphia (Ph’) es un cromosoma 22 derivativo.
• Rowley (1973): demostró mediante técnicas de bandeo la existencia de intercambio de material entre los cromosomas 9 y 22.
Caracterización Genética de la LMCEl cromosoma Filadelfia
Caracterización Genética de la LMCEl cromosoma Filadelfia
8 9 21 22
Ph´
<1%% d
e P
acie
nte
s P
h+
0
20
40
60
80
100
LMC LLA(del Adulto)
LLA(Pediátrica)
LMA
95%
30%
5%
Caracterización Genética de la LMCClonación de t(9;22): reordenamiento BCR-ABL
ABLIb Ia a2 a11
b2b3 e19e1
m-bcrm-bcr M-bcr
e1a2 (p190)
BCR-ABL
b2a2 (p210)
b3a2 (p210)
e19a2 (p230)
BCR
Tratamiento contra Dianas GénicasImatinib (Glivec®)
• Inhibe enzimas con actividad tirosín-cinasa (BCR-ABL, c-KIT, PDGFR, c-FMS).
• Glivec® (imatinib mesilato) es útil en el tratamiento de la LMC, GISTs, SHE, MS, LMMC, DP, etc.
4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]-phenyl]-benzamide
Tratamiento contra Dianas GénicasComo actúa imatinib (Glivec®)
• Inhibición competitiva con el bolsillo ATP de ABL.
bcr-abl kinasa, que causa la LMC, inhibida por una pequeña
molécula imatinib mesilato.
• Impide la fosforilación (activación) de los substratos, bloqueando la
vía de transducción.
Tratamiento contra Dianas GénicasImatinib en la LMC como paradigma
• La SG con Imatinib es superior a la de otras alternativas.
• Imatinib ha cambiado la historia natural de la LMC.
LMC: Estudio IRISImatinib como estándar terapéutico
O'Brien S et al. N Engl J Med 2003;348:994-1004
LMC: Estudio IRISSLP según RC a 12 meses y RM a 18 meses
Druker B et al. N Engl J Med 2006;355:2408-2417
Una pequeña proporción desarrolla
mecanismos de resistencia
a imatinib
LMCMecanismos de resistencia a imatinib
• Deleciones 9q y evolución clonal.
• Mutaciones puntuales del dominio ABL.
• Amplificación o sobreexpresión de BCR-ABL.
• Rutas independientes de BCR-ABL (p.ej.: SRC-quinasas).
• Quiescencia.
• Aclaramiento rápido del fármaco (MDR, OCT-1).
LMCMutaciones de ABL
• Se han descrito en torno a 50 mutaciones puntuales en el dominio TK.
• Pueden alterar la capacidad de unión de imatinib o bien cambiar la conformación espacial de la proteína.
LMCInhibidores TK de 2ª generación
Droga TK inhibida Compañía
Imatinib BCR-ABL, c-Kit, PDGFR Novartis
Nilotinib (AMN107) BCR-ABL, c-Kit, PDGFR Novartis
Dasatinib (Sprycell) BCR-ABL, c-Kit, PDGFR, SCR, ephrin receptor-K
Bristol-Myers Squibb
SKI-606 BCR-ABL, SCR Wyeth
VX-680 (MK-0457) BCR-ABL, Aurora-K, FLT-3, JAK2
Boehringer
BIRB-796 BCR-ABL, p38 MAP-K Vertex
ON012380 BCR-ABL, PDGFR, SCR Onconova
Adaphostin BCR-ABL, otrosOtros: PD180970, PD166326, PD173955 (Pfizer), PP1 (AG), CGP76030 (Novartis), AZD0530 (AstraZeneca), ON01910 (Onconova), AP23464 y AP23848 (Ariad).
Leucemia Mieloide Aguda (LMA)
Tratamiento contra Dianas GénicasAcontecimientos más relevantes en LMA
20
1970 20001980 1990
t(15;17)(1979)
ATRA(1988)
Primera alteración cromosómica específica en una leucemia aguda
Primer tratamiento contra una diana génica
Caracterización Genética de la LMAPrincipales alteraciones citogenéticas
LMA90%
LPA t(15;17)10%
• LMA como entidad única
• Estrategia terapéutica:
“one size fit all”
• LPA y LMA no LPA
• Estrategia terapéutica:
“tailored therapy”
“targeted therapy”
LMA M3 (LPA) t(15;17) LMA M3/M3V
LMA
Diversidad Genética de la LMAAlteraciones moleculares recurrentes
Diversidad Genética de la LMAAlteraciones moleculares recurrentes
Mutaciones
FLT3, NPM1, CEBPA, MLL1, WT1, NRAS, PTPN11, CBL, etc.
Expresión génica alterada
ERG, MN1, EVI1, BAALC, etc.
Diversidad Genética de la LMAAlteraciones moleculares recurrentes en CN
Döhner K. et al., Blood 2005
FLT3NPM1CEBPAMLL1
Tratamiento Adaptado al Riesgo (‘Tailored Therapy’)
Caracterización Genética de la LMAValor pronóstico de la citogenética
26Grimwade et al. Blood 1998;92:2322-2333.
Citogenética normal y favorable Citogenética normal y desfavorable
Caracterización Genética de la LMAValor pronóstico de FLT3/ITD
RFS: 854 pacientes (281 cariotipo normal)
Kottaridis et al. Blood 2001;98(6):1752-1759.
Caracterización Genética de la LMAValor pronóstico de CEBPA en CN
Frohling, S. et al. J Clin Oncol 2006
Caracterización Genética de la LMAValor pronóstico de KIT en CBF
MultivariableanalysisHR 3.9, P = .009+
Paschka et al. (CALGB) JCO 2006Schnittger et al. Blood 2006
t(8;21) inv(16)/t(16;16)
SLR
Meses
120100806040200
Su
pe
rviv
en
cia
acu
m
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Caracterización Genética de la LMAValor pronóstico de hiperexpresión de WT1
Barragán et al. Haematologica 2004
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 10 20 30 40 50 60
Months
Pro
bab
ility
DFS
WT1 > 1: 13 8%
p = 0.004
WT1 1: 57 10%
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 330 660 990 1320 1650 1980
Days
Cu
mu
lati
ve
in
cid
en
ce
Cumulative incidence of relapse
WT1 > 1: 70%
WT1 1: 28%
p = 0.01
Del Tratamiento Adaptado al Riesgo (‘Tailored therapy’)
al Tratamiento contra Dianas Génicas(‘Targeted therapy’)
Patogénesis de la LMAMecanismos afectados por las mutaciones
Gilliland and Griffin, Blood 100:1532, 2002 (modificado)
Mutaciones Clase I MutacionesClase II
FLT3-ITDFLT3-TKDKITRASPTPN11JAK2
PML/RARARUNX1/RUNX1T1CBFB/MYH11MLL fusionsCEBPANPM1?
AMLConfiere ventaja proliferativa y/o en la supervivencia; no afecta a la diferenciación
Afectan a la diferenciación hematopoyética y subsecuente apoptosis
e.g. FLT3 inhibitors e.g. ATRA
Patogénesis de la LMAImplicaciones terapéuticas
Mutaciones Clase I- FLT3 midostaurin, lestaurtinib, tandutinib,
sunitinib, sorafenib
- KIT e.g. dasatinib, midostaurin
- RAS Farnesyl transferase inhibitors ?
Mutaciones Clase II
- MLL Demethylating agents ? HIDACs ?
- NPM1 ATRA ?
Estudios Fase III en LMA FLT3+Anti-TK (PKC412)
REGISTER
RANDOMIZE
DNRARA-CPKC412
DNRARA-CPLACEBO
HiDACPKC412
HiDACPLACEBO
PKC412MAINTENANCE12 months
PLACEBOMAINTENANCE12 months
FLT3ITDor
TKD
Not on STUDY:FLT3 WILD TYPE
X 4
X 4
CR
CR
Study drug is given on Days 8-21 after each course of chemotherapy, and Days 1-14 of each 28 day Maintenance cycle.
CALGB 10603: Prospective Phase III, double-blinded randomized study of induction and consolidation +/- Midostaurin (PKC412) in newly diagnosed
patients < 60 years old with FLT3 mutated AML
Estudios Fase III en LMA FLT3+Anti-TK (CEP701)
REGISTER
RANDOMIZE
MEC o ARA-C/ADCEP-701
CEP701MAINTENANCE4 months
PLACEBOMAINTENANCE4 months
FLT3ITDor
TKD
Not on STUDY:FLT3 WILD TYPE
CR
CR
Study drug is given on Day 2 after chemotherapy, and thereafter continuously
MEC o ARA-C/ADPLACEBO
RPDouble induction
Leucemia Promielocítica Aguda(LPA)
Paradigma de Terapia Dirigida a Dianas Génicas (“Targeted Therapy”)
Targeting Level-one Proteins for TTThe paradigm of PML/RARα APL
RetinoicAcid
Activación de la transcripción
Bloqueo de la transcripción
Diferenciación
Apoptosis
Tratamiento de la LPAProgresos en H.U. La Fe
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 12 24 36 48 60 72 84
Meses
SLE
%
ATRA + QT (1996-2007)
ATRA + QT (1991-1996)
QT (era pre-ATRA, 1977-1990)
Sanz et al. Cancer 1998
Estudios del European APL
Group
Estudios del Grupo PETHEMA
Tratamiento de la LPAEstudios del grupo PETHEMA
PETHEMALPA96
Protocol
ATRA plus anthracycline-based CHT*
*Adapted from AIDA/GIMEMA
Joint Study GIMEMA/PETHEMA
Definition of relapse risk
groups• Low• Intermediate• High
Tratamiento de la LPAEstudios del grupo PETHEMA
PETHEMALPA96
Protocol
ATRA plus anthracycline-based CHT*
*Adapted from AIDA/GIMEMA
Joint Study GIMEMA/PETHEMA
Definition of relapse risk
groups• Low• Intermediate• High
PETHEMALPA99
Protocol
Risk-adapted therapy*
*Reinforced consolidation with ATRA
Tratamiento de la LPAEstudio PETHEMA LPA96 vs. LPA99
Sanz et al. Blood 2004
Targeted Therapies in APL
AcAcAc
RARa
PMLPML
RARa
CD33
Retinoic acid Arsenic trioxide
Anthracyclines
Histone-deacetylase inhibitors
FLT3 inhibitors
Gemtuzumab Ozogamicin (GO)
HuM195
Dnmt1
Sin3AN-CoR/SMRT
HDAC
FLT3
Caspase 3
Caspase 9
ROSApaf