MIOCARDIOPATIA VENTRICULAR DERECHA ARRITMOGENA DefinicionLa displasia arritmogenica del ventriculo derecho, o miocardiopata arritmognica, es una entidad que se caracteriza por una sustitucin del tejido miocardico ventricular por tejido fibroadiposo. Puede ser difusa o localizada, y afecta sobre todo al ventriculo derecho, la pared del ventrculo derecho est muy adelgazada debido a la desaparicin de los miocitos, con amplia infiltracin adiposa y fibrosis, aunque puede afectar tambien al izquierdo con una insuficiencia ventricular izquierda.

Epidemiologa

La prevalencia de la MAVD en la poblacin general es difcil de estimar debido a las dificultades que comporta el diagnstico. Los estudios realizados en Europa indican una prevalencia de entre 0,6 y 4,4, pero es posible que estas cifras estn sesgadas por las diferencias geogrficas existentes en la disponibilidad de expertos clnicos y anatomopatolgicos. La MVDA se notifica como causa de muerte sbita cardiaca en un 11-27% de los casos de pacientes de edad 35aos. La prevalencia de muerte sbita en una cohorte italiana fue mayor en deportistas (22,4%) que en no deportistas (8,2%)

Hallazgos anatomopatolgicos

Antes de considerar las alteraciones anatomopatolgicas de la enfermedad es conveniente recordar que, normalmente, nunca se encuentra tejido adiposo en la pared del miocardio ventricular izquierdo, excepto alrededor de los nervios y vasos. En cambio, en el VD puede observarse al tejido adiposo como una variante normal, presentndose en forma de pequeas islas en la pared libre o en las grandes zonas de las capas subepicrdicas y mediomurales. Esto jerarquiza el valor de la microscopa para realizar la diferenciacin entre MAVD y corazones normales.En la MAVD la macroscopa puede mostrar un VD dilatado con protrusiones de la pared en las zonas infundibular, apical y subtricuspdea, en el llamado tringulo de la displasia. La mayor parte del miocardio del VD puede llegar a ser reemplazado por grasa. El septum suele ser respetado hasta llegar a estadios avanzados de la enfermedad.El corte de la pared ventricular muestra su adelgazamiento, sin llegar a estar en contacto el endocardio con el epicardio como ocurre en la anomala de Uhl. Se destaca la infiltracin grasa de las reas subepicrdicas. En algunos casos se observan placas de fibrosis. En la microscopa se observa el reemplazo de las capas externa y media del miocardio ventricular derecho y, en menor extensin del izquierdo, por tejido adiposo y fibrosis rodeando o limitando tiras o grupos de fibras miocrdicas. Existen zonas de fibras normales o miofribrillas parcialmente degeneradas que son, aparentemente, las responsables de la conduccin lenta y del fenmeno de reentrada, origen de las taquiarritmias ventriculares que presentan estos pacientes. Es de destacar que estas caractersticas son observadas en las zonas subepicrdicas por lo cual la biopsia endocrdica puede no ser especfica. Se han descripto dos patrones histolgicos de la enfermedad, a saber: el tipo fibrolipomatoso y el lipomatoso.Al ser el tejido graso el resultado de la degeneracin de clulas miocrdicas, dentro del mismo se observan ramas coronarias. Las arterias coronarias estn respetadas, a pesar de que se observa el engrosamiento de la media que produce dolor torcico atpico en adultos jvenes. En algunos casos se ha observado la obstruccin casi completa de la luz arterial y en casos avanzados puede observarse compromiso en las zonas inferior y apical del ventrculo izquierdo, lo cual ha sido denominado displasia biventricular6.La fibrosis resultara de la miocarditis agregada. Slo la fibrosis, rodeando o entre clulas miocrdicas sobrevivientes en medio de tejido adiposo, es diagnstico de MAVD.La presencia de colgeno ha sugerido la existencia de formas aguda, crnica o curada de miocarditis. Fontaine sugiere la existencia de superposicin de una infeccin viral sobre un miocardio con una MAVD determinada genticamente que lo hace ms susceptible.7La miocarditis, segn Fontaine, tiene una importancia especial en la evolucin de la enfermedad. En ausencia de miocarditis, el pronstico de la enfermedad est relacionado slo con el fenmeno displsico lo cual representa una situacin ms favorable.8Resumiendo la opinin de los autores, las diferentes formas de presentacin clnica de la enfermedad dependeran de la existencia o no de miocarditis agregada y, en este ltimo caso, del grado de lesin provocada inicialmente o por sus recurrencias.Mallat y colaboradores9y Valente y colaboradores10sugirieron que la apoptosis estara involucrada en la patogenia de esta enfermedad. La apoptosis es un proceso altamente regulado de muerte celular programada que contribuye al control del nmero de clulas tanto en los tejidos en desarrollo como en los adultos. Esta hiptesis est siendo investigada en la actualidad.Etiologa:

Su origen es genetico, La trasmisin autosmica dominante y autosmica recesiva Se han descrito mutaciones en los genes que codifican proteinas relacionadas con las uniones intracelulares, como la placoglobina y la desmoplaquina.Desmoplaquina f. Protena de la placa de unin de las desmosomas que forma un disco que se sita en contacto con el lado interno de la membrana plasmtica. La desmoplaquina es una protena calciodependiente de la familia de las cadherinas.Nosotros heredamos dos copias de la mayora de los genes, una de cada uno de nuestros padres. Cada hijo de una persona con un gen anormal tiene un 50% de probabilidades de heredarlo.

El patrn de herencia ms comn de laMAVDes el autosmico dominante con penetrancia incompleta. La trasmisin autosmica dominante significa que una sla copia del gen anmalo es suficiente para causar la enfermedad. Por otro lado, una persona con un gen anmalo puede no necesariamente desarrollar la enfermedad. Este ltimo fenmeno se denomina penetrancia incompleta.

Figura3.- Una familia conMAVDautosmica dominante

El rbol genealgico de la familia de la figura 3 muestra 4 generaciones de afectados por laMAVDcon herencia autosmica dominante. Los individuos afectados estn resaltados en rojo. Hay dos miembros de la familia que estn coloreados en rosa (un hombre en la generacin 2 y una mujer en la generacin 3); ambos estn libres de enfermedad, pero tienen hijos enfermos. Por lo que son obligatoriamente portadores del gen anormal.

Ciertas formas deMAVDse heredan de forma autosmica recesiva. Esto significa que una persona (varn o mujer) est afectada slo si hereda dos copias del gen anormal - una de cada progenitor. En otras palabras, ambos padres deben ser portadores. Cualquier hijo tiene un 25% de riesgo de padecer la enfermedad (dos genes anormales); un 50% de probabilidad de ser portador (un gen anormal y otro gen normal) y un 25% de probabilidad de heredar los dos genes normales.

La figura 4 muestra una familia conMAVDautosmica recesiva. Ambos padres son portadores de una copia del gen anormal, y estn libres de enfermedad. Sin embargo, el hijo mayor ha heredado el gen anormal de ambos padres, y por tanto est afectado. Ambas hijas son portadoras del gen, no estn afectadas pero pueden transmitir el gen anormal a sus hijos. El hijo menor ha heredado un gen normal de cada padre.

Figura4.-MAVDautosmica recesivaTambien esta relacionada con el sndrome de Naxos que se trata de una enfermedad que afecta mas a varones y que suele manifestarse en la adolescencia o en la edad adulta. Es de herencia dominante y penetrancia del 100%; se asocia a una hiperqueratosis de las superficies cutneas palmares y plantares, ligada a las mutaciones del gen que codifica la placoglobina.Hasta el presente han sido identificados siete locus de la enfermedad, dos de los cuales estn ubicados, cerca uno del otro, en el cromosoma 14: 14q23-2419y 14q12-2220y los otros en el cromosoma 1 (1q42-q43)21, en el cromosoma 2 (2q32.1-q32.2)22, en el cromosoma 3 (3p23)23, en el cromosoma 10 (10p12-p14)24y en el ya mencionado cromosoma 17. Actualmente los genes que codifican para queratina y actina han sido involucrados en la explicacin de las variantes dominante y recesiva de la enfermedad.

Clinica

Las manifestaciones clinicas son variables; inicialmente no existen sintomas, salvo los derivados de arritmias ventriculares (con morfologa de bloqueo de rama izquierda, por originarse en el ventriculo derecho) o supraventriculares; la primera manifestacion puede ser un episodio de muerte subita.

Diagnostico

Dada la dificultad provocada por la falta de especificidad en la signo sintomatologa, el grupo de trabajo en enfermedades miocrdicas y pericrdicas de la Sociedad Europea de Cardiologa y el Consejo Cientfico en Miocardiopatas han propuesto algunos criterios diagnsticos25De acuerdo con esta normatizacin, el diagnstico de MAVD est basado en la presencia de criterios mayores y menores (Cuadro 1). De este modo el diagnstico se sustenta en la existencia de dos criterios mayores o de un criterio mayor ms dos criterios menores o, en su defecto, en la existencia de cuatro criterios menores de grupos diferentes. La asociacin de criterios diagnsticos sugeridos es un paso trascendente en el diagnstico clnico de la enfermedad y es recomendable usarlos en la prctica.Aproximadamente el 50% de los pacientes tienen examen fsico normal. El resto puede presentar asimetra de la pared torcica, ondas a gigantes en la inspeccin yugular, soplo de insuficiencia tricuspdea por dilatacin severa de VD y aurcula derecha y R3-R4 derechos. El R2 puede estar ampliamente desdoblado en los casos de eyeccin prolongada del VD.Algunos pacientes cursan con falla cardaca derecha, especialmente los mayores de 50 aos. Sin embargo, hemos observado pacientes jvenes en quienes la falla cardaca derecha fue la forma de presentacin de la enfermedad.Tratamiento

El tratamiento incluye la administracion de betabloqueantes o antiarritmicos del grupo III, como amiodarona a las dosis referidas anteriormente o sotalol (80-160 mg/12 h), y la implantacion de un desfibrilador automatico implantable (DAI).

MIOCARDIOPATIA RESTRICTIVA E INFILTRANTEDefinicinDe la triada de miocardiopatias, la menos frecuente es la restrictiva, se caracteriza por una anormal funcin diastolica ventricular, con un miocardio rigido o engrosado pero no marcadamente hipertrofico, donde lo que predomina es la dificultad al llenado ventricular. Ello origina un incremento de las presiones diastlicas en ventriculo izquierdo y/o derecho que se manifiesta clnicamente como insuficiencia cardiaca. La MCR a diferencia de la miocardiopata dilatada y especialmente de la hipertrfica, rara vez tiene carcter familiar, las presiones diastolicas de ambos ventrculos no se comportan de manera identica. Las miocardiopatias restrictivas pueden clasificarse como primarias y secundarias

Morfologa Los ventrculos tienen un tamao ms o menos normal o estn un poco aumentados, sus cavidades no estn dilatadas y el miocardio mantiene una consistencia firme y no es distensible. A menudo se observa una dilatacin biauricular. A nivel microscpico, puede no haber ms que una fibrosis intersticial focal o difusa, de dimensiones mnimas o amplias. Sin embargo, la biopsia endomiocrdica revelar con frecuencia una causa especfica. Uno de estos subgrupos importantes es la amiloidosis.

Etiologa Los casos idiopticos son menos frecuentes que los secundarios y en ellos no es aparente ningn sustrato patolgico. Por otra parte, son numerosos los procesos especficos asociados a infiltracin miocrdica o endomiocrdica y que pueden ser responsables del cuadro.

-La amiloidosis es la causa principal de miocardiopatia restrictiva muy a menudo causada por amiloidosis primariaproveniente de la produccion anormal de cadenas ligeras de inmunoglobulina. La amiloidosis de tipo familiar es consecuencia de la mutacion autosomica dominante en la transtiretina, proteina transportadora de la tiroxina y el retinol, Amiloidosis Familiar o Hereditaria: se encuentra asociada con la presencia de una protena prealbmina que en condiciones normales cumple la funcin de transportar tiroxina y la protena fijadora de retinol que actualmente se denomina Transtiretina. Es el mayor constituyente de los depsitos de amiloides a nivel de los nervios perifricos, produciendo polineuropatas y/o miocardiopata amiloidea familiar. Las polineuropatas amiloidticas familiares (PAF), son enfermedades que se heredan de manera dominante.La amiloidosis senil con deposito de transtiretina normal o del pptido natriuretico auricular, por lo regular sigue una evolucion indolente y surge muy a menudo despues del septimo decenio de la vida. Las fibrillas de amiloide infiltran al miocardio en particular alrededor del sistema de conduccion y los vasos coronarios. Entre las manifestaciones tipicas estan el bloqueo de conduccion, neuropatia del sistema autonomo, afectacion de rinones y en ocasiones lesiones engrosadas de la piel.La presencia del amiloide en el corazon se sospecha a partir del engrosamiento de la pared de ventriculo, Amiloidosis Cardiaca: La Amiloidosis cardiaca se debe a la infiltracin difusa del miocardio por la sustancia amiloide, constituida por beta-fibrillas trenzadas en hojas plegadas procedentes de diversas proteinas y que llega a rodear, comprimir e incluso sustituir a los miocitos. Se produce un engrosamiento del miocardio, que ofrece al corte una consistencia gomosa dura caracterstica, pudiendo identificarse la sustancia amiloide por su carcter birrefringente en el microscopio de luz polarizada. Esta sustancia est presente entre las fibras miocrdicas, con predileccin por los msculos papilares. Depsitos de amiloide se encuentran en los nodos sinoauricular y auriculoventricular, asi como en las ramas del haz de His, lugares en los que adems est presente un componente de fibrosis importante. Tambin se producen depsitos en vlvulas y arterias y venas coronarias intramurales en sus capas media y adventicia, pudiendo ocasionar a veces disminucin de la luz. Suele manifestarse clnicamente como insuficiencia cardiaca fundamentalmente del lado derecho, siendo ms tardos los sntomas de congestin venosa pulmonar como ortopnea o disnea paroxstica nocturna.

Morfologa: En la evaluacin morfolgica los hallazgos ms frecuentes son el engrosamiento concntrico de la pared delVI, el agrandamiento de laaurcula sin agrandamiento ventricular, el engrosamiento del septo interauricular y el engrosamiento tambin de las cavidades derechas. En el anlisis funcional valora la funcin de los dos ventrculos, si existe afectacin de la funcin sistlica y/o diastlica y si hay disminucin de la fraccin de eyeccin que sirve para diferenciar las miocardiopatas restrictivas de otras miocardiopatas hipertrficasque mantienen normal o incluso aumenteda la fraccin de eyeccin.

-Sarcoidosis:Enfermedad de etiologa desconocida caracterizada por la formacin de granulomas no caseificantes de localizacin multisistmica. A nivel miocrdico puede dar lugar a MCR o miocardiopata congestiva, adems de poder afectar al tejido de conduccin cardiaco. Afecta a ambos sexos por igual y puede demostrarse alteracin miocrdica en un 20-30% de las necropsias de pacientes con sarcoidosis generalizada.

-La enfermedad de Gaucher: Es una enfermedad de depsito lisosomal caracterizada por el acumulo de depsitos de glucosilceramida (o de glucocerebrsido) en las clulas del sistema mononuclear macrofgico del hgado, del bazo y de la mdula sea. La enfermedad de Gaucher es hereditaria se transmite de forma autosmica recesiva y es causada por mutaciones en el gen GBA (1q21), que dan lugar a un defecto en la actividad de la glucocerebrosidasa (tambin conocida como glucosilceramidasa o -glucosidasa cida). En casos raros es causada por mutaciones en el gen PSAP, que provoca una deficiencia de la protena activadora saposina C.

-Hemocromatosis: Se caracteriza por depsitos excesivos de hierro en diversos tejidos entre los que se incluye el miocardio. Se puede presentar como un trastorno familiar , idioptico, en asociacin con un defecto en la sntesis de hemoglobina, en casos de ingestas crnicas de hierro o asociado a hepatopatas crnicas. El depsito miocrdico de hierro da lugar a una miocardiopata mixta congestiva-restrictiva. Da lugar a dilatacin cardiaca con engrosamiento de las paredes ventriculares y puede cursar con degeneracin y fibrosis miocrdica. El diagnstico se basa en la determinacin de niveles elevados de hierro en sangre, con capacidad de fijacin de hierro total normal o baja y elevacin de la saturacin de la transferrina, de la ferritina y del hierro urinario y hierro heptico. La biopsia endomiocrdica puede confirmar el diagnstico pero no para excluirlo si es negativa. El tratamiento a base de flebotomas y desferrioxamina puede ser de utilidad.

-La enfermedad de Fabry es consecuencia de la defi ciencia de la enzima lisosomica, -galactosidasa A, defi ciencia causada por una de las 160 mutaciones (o mas) identifi cadas. El trastorno comentado en el metabolismo de glucoesfi ngolipidos es un cuadro recesivo ligado al cromosoma X que puede causar enfermedad clinica en mujeres portadoras. La acumulacion de glucolipidos se puede circunscribir a los tejidos cardiacos o tambien puede abarcar la piel y los rinones. En la microscopia electronica del tejido de biopsia endomiocardico se advierten vesculas diagnosticas que contienen fi guras laminares concntricas. El diagnostico es crucial porque la reposicion enzimatica disminuye los depositos anormales y mejora las funciones cardiaca y clinica. La sustitucin enzimatica, tambien mejora la evolucion de la enfermedad de Gaucher, en la cual se acumulan celulas con abundante cerebrosido en multiples organos, a causa de la defi ciencia de glucosidasa. Las clulas con abundante cerebrosido infi ltran el corazon y pueden ocasionar derrame pericardico hemorragico y valvulopatias

-Enfermedades del almacenamiento de glucgeno:Son trastornos hereditarios que afectan el metabolismo del glucgeno, con la produccin de glucgeno anormal tanto en cantidad como en calidad. Los estudios de los defectos genticos que sustentan estas enfermedades ayudaron a dilucidar la complejidad del metabolismo del glucgeno. Reciprocamente, la caracterizacin bioqumica de las vas afectadaspor una enfermedad gentica con frecuencia conduce hacia estrategias tiles para su tratamiento. Loes que afectan los musculos causan calambres y debilidad. Ambos tipos de enfermedades tambin pueden generar alteraciones renales y cardiovasculares:

Tipo II: deficiencia de a -1,4 glucosidasa (enfermedad de pompe) la deficiencia de a-1,4-glucosidasa es la mas devastadora de las enfermedades de almacenamiento de glucgeno. Provoca una gran acumulacin de glucgeno de estructura normal en los lisosomas de todas las clulas y causa la muerte por falla cardiorespiratoria, por lo general antes del ao de edad. La a-1,4-glucosidasa no esta involucrada en las principales vas de metabolismo del glucgeno. Se encuentra en los lisosomas, donde hidroliza maltosa ( un disacrido de glucosa) y otros oligosacridos lineales tanto como las ramas externas del glucgeno, para rendir glucosa libre. Normalmente esta via alternativa del metabolismo del glucgeno no es cuantitativamente importante, y su significado fisiolgico no se conoce.

Tipo III: deficiencia de la amilio-1,6-glucosidasa (enzima desramificadora) enfermedad de Cori. En la enfermedad de cori, el glucgeno de estructura anormal que contiene cadenas ecternas muy cortas se acumulan en el hgado y en musculo; en ausencia de la enzima desramificadora, el glucgeno no puede degradarse con posterioridad. La hipoglucemia resultante no es tan grave como en la enfermedad de von grierke (tipo I) y puede tratarse con comidas frecuentes y una dieta rica en protenas (para compensar la perdida de aminocidos usados para la glucognesis). Por razones desconocidos, los sntomas de la enfermedad de cori con frecuencia desaparece en la pubertad.