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63Miocardiopatías infiltrativas – Módulo 8 – Fascículo Nº 1 – 2012

Continúa

Miocardiopatías infiltrativasDra. rosa M. VillaMayorMTsaC,1

Contenidos

– Aspectos generales

– Evaluación de la función cardíaca

– Consideraciones electrofisiológicas

– Pruebas genéticas

– Manejo general

– Miocardiopatías infiltrativas que simulan hipertrofia o enfermedad cardíaca hipertensiva

– Amiloidosis cardíaca

– Aspectos generales

– Epidemiología

– Anatomía patológica

– Tipos de amiloidosis que afectan el corazón

– Amiloidosis sistémica de cadena liviana

– Amiloidosis sistémica senil

– Amiloidosis sistémica hereditaria

– Amiloidosis auricular aislada

– Amiloidosis sistémica

– Evaluación no invasiva

– Electrocardiograma

– Ecocardiograma y Doppler cardíaco

– Resonancia magnética cardíaca

– Centellografía con seroamiloide P marcado

– Pirofosfato de tecnecio

– Biomarcadores

– Plan diagnóstico

– Terapéutica

– Tratamiento de la insuficiencia cardíaca

– Tratamiento de la amiloidosis subyacente

– Nuevas terapias en desarrollo

– Enfermedad de Fabry

– Presentación clínica

– Compromiso cardíaco

– Tratamiento

– Enfermedad de Danon

– Ataxia de Friedreich

– Oxalosis miocárdica

– Mucopolisacaridosis

1Ex-subjefa de sección de ecocardiofragía del Sanatorio GüemesEx-subjefa de servicio de ecocardiofragía del Sanatorio Antártida

64 – Módulo 8 – Fascículo Nº 1 – 2012

– Miocardiopatías infiltrativas que simulan miocardiopatía dilatada isquémica o no isquémica

– Hemocromatosis

– Patogenia

– Fenotipos

– Presentación clínica

– Diagnóstico

– Marcadores bioquímicos

– Biopsia tisular

– Eco-Doppler cardíaco

– Resonancia magnética cardíaca

– Tratamiento

– Flebotomía

– Agentes quelantes

– Sarcoidosis

– Tratamiento

– Conclusión

– Referencias

AbreviaturasAA Amiloidosis secundariaAAA Amiloidosis auricular aisladaAC Amiloidosis cardíacaAI Aurícula izquierdaAL Amiloidosis de cadena livianaANP Péptido natriurético auricularApo AI Apolipoproteína AIApo AII Apolipoproteína AIIARA II Antagonistas de los receptores de la angiotensina IIASS Amiloidosis sistémica senilATTR Amiloidosis por transtirretinaA-V AuriculoventricularBEM Biopsia endomiocárdicaDT Doppler tisularECG ElectrocardiogramaED Enfermedad de DanonEF Enfermedad de FabryETT Ecocardiograma transtorácicoFe Hierro

Gb3 GlobotriaosilceramidaHVI Hipertrofia ventricular izquierdaIC Insuficiencia cardíacaIECA Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensinaMCI Miocardiopatías infiltrativasMSH Miocardiopatía por sobrecarga de hierroNT-proBNP Fragmento N-terminal del propéptido natriurético tipo BRMC Resonancia magnética cardíacaRTG Realce tardío con gadolinioSAA Seroamiloide ASAP Seroamiloide PSC Sarcoidosis cardíacaSMD Síndrome mielodisplásicoTRE Terapia de reemplazo enzimáticoTTR TranstirretinaVD Ventrículo derechoVI Ventrículo izquierdo

Las miocardiopatías infiltrativas (MCI) se carac-terizan por el depósito de sustancias anormales en las paredes del miocardio, entre los miocitos, infiltrando el intersticio, o bien dentro de las cé-lulas miocárdicas: almacenamiento intracelular. Como consecuencia de este proceso, las paredes del ventrículo incrementan en forma progresiva su rigidez, dificultan el llenado de la cámara e inducen un aumento brusco de la presión frente a pequeñas variaciones de volumen (fisiología restrictiva).

Las MCI constituyen un subgrupo de las miocardiopatías que tienen como común deno-minador la fisiopatología restrictiva (Figura 1). Algunas de ellas evolucionan con aumento del grosor parietal, mientras que otras producen un agrandamiento de la cámara y secundariamente un adelgazamiento de la pared.

La presentación clínica junto con sus rasgos morfológicos y funcionales a veces son suficientes para establecer desde el inicio un esquema diag-nóstico; sin embargo, la mayoría de las veces es

65Miocardiopatías infiltrativas

necesario recurrir a estudios serológicos o tisu-lares para clarificar o confirmar el diagnóstico y poder instituir una terapéutica apropiada.––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––Las miocardiopatías infiltrativas se caracterizan por el depósito de sustancias anormales en las paredes del miocardio:1. entre los miocitos: infiltrado intersticial, o2. dentro de las células miocárdicas: almacena-

miento intracelular.––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

Aspectos generales___________

Evaluación de la función cardíacaLas MCI se caracterizan por una disfunción diastólica progresiva que precede al desarrollo de disfunción sistólica. Si bien la mayoría de los procesos infíltrativos evolucionan con un aumen-to de la masa ventricular, su cuantificación por lo general no guarda relación con la sobrevida. El ecocardiograma Doppler ha simplificado la evaluación de la fisiología diastólica y la remo-delación auricular, sellos fundamentales del proceso restrictivo. La cronicidad de la disfun-ción diastólica se ve reflejada en el Doppler por una disminución de la velocidad de relajación del Doppler tisular (DT) a nivel de la onda E del anillo mitral y el aumento del volumen indexado de la aurícula izquierda (AI). La disminución de

la función sistólica se establece, habitualmente, a través de la disminución de la fracción de eyección o de la disminución de la velocidad sistólica del DT (onda Sm).

La resonancia magnética cardíaca (RMC) y el realce tardío con gadolinio (RTG) proporcionan datos acerca de la estructura y la función car-díaca y sus características tisulares. El gadolinio produce un resalto magnético en las condiciones en las que se produce una expansión del espacio extracelular (necrosis de los miocitos, edema miocárdico, formación de cicatriz o infiltración proteica). La RMC se utiliza para caracterizar el tipo de enfermedad infiltrativa por la localización del RTG y permite la evaluación de la actividad de la enfermedad y su respuesta a la terapéutica. Se desconoce aún su sensibilidad para detectar MCI en etapas subclínicas.

Consideraciones electrofisiológicasEl aumento de grosor parietal no es un indicador confiable de hipertrofia. Los trastornos infiltra-tivos con acumulación de sustancias anormales dentro de los miocitos o en el intersticio mio-cárdico pueden aumentar el grosor de la pared sin que exista una hipertrofia del miocito. Por consiguiente, un incremento del grosor parietal no se acompaña de un incremento de la amplitud del QRS. De hecho, la amplitud del QRS puede encontrarse disminuida (bajo voltaje), fenómeno

Fig. 1. Miocardiopatías res-trictivas.


que se observa con más frecuencia en las acumu-laciones intersticiales que en las intramiocíticas. La falta de incremento de voltaje en el electro-cardiograma (ECG) en presencia de aumento de grosor parietal puede ser el primer indicio de una enfermedad infiltrativa (p. ej., amiloidosis, ataxia de Friedreich). Sin embargo, es necesario tener presente que algunas miocardiopatías infiltrati-vas evolucionan con un incremento del voltaje (p. ej., las enfermedades de Danon y de Fabry) y suele verse cuando hay un aumento del tamaño de los miocitos, conducción intraventricular normal y la activación global del miocardio se produce en forma sincrónica.––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––La falta de incremento de voltaje en el ECG en presencia de aumento del grosor parietal puede ser el primer indicio de una miocardiopatía infiltrativa.––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

Pruebas genéticasLas pruebas genéticas tienen un papel importan-te en el diagnóstico diferencial del fenotipo de la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) cuando los datos aportados por la clínica y las imágenes no son concluyentes. Sin embargo, es preciso tener presente sus limitaciones: distintas muta-ciones de un mismo gen, penetrancia variable de una misma mutación, etc.

Manejo general___________

Hasta no hace muchos años, la mayoría de las enfermedades infiltrativas se consideraban irre-versibles y lo único que se les ofrecía a los pacien-tes eran medidas de tipo paliativas. El manejo, en línea general, consiste en mejorar la función diastólica con inhibidores de la enzima conver-tidora de la angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II). Los betabloqueantes y las estatinas, que se usan en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC), también pueden ser beneficiosos en esta patología. Los diuréticos tiazídicos, utilizados con precaución, suelen ser útiles en presencia de hipertensión sistólica o edemas. Se debe evitar

la diuresis excesiva o prolongada (diuréticos del asa) en presencia de hipovolemia o de cavidades ventriculares pequeñas no distensibles.

Por tratarse de patologías poco frecuentes, suelen pasar inadvertidas.

¿Cómo sospechar que estamos en pre-sencia de una de ellas cuando un paciente concurre a la consulta? De acuerdo con lo señalado con anterioridad, algunas simulan las características de las miocardiopatías hipertrófi-cas y otras, las propias de las dilatadas (Cuadro 1).

En consecuencia, una forma de abordar su estudio sería dividirlas en dos grupos:(1)

1. Las que simulan las miocardiopatías hipertró-ficas o enfermedad hipertensiva del corazón.

2. Las que simulan una miocardiopatía dilatada no isquémica.

Miocardiopatías infiltrativas que simulan hipertrofia o enfermedad cardíaca hipertensiva___________

Amiloidosis cardíaca

Aspectos generalesLa amiloidosis cardíaca (AC) es el prototipo de las enfermedades infiltrativas del corazón que evolu-cionan con aumento del grosor parietal.

El término amiloidosis abarca un conjunto de enfermedades caracterizadas por la presencia de depósitos de fibrillas extracelulares en diversos

Cuadro 1. Clasificación de las miocardiopatías infiltrativas

Miocardiopatías infiltrativas

Simulan miocardiopatía hipertrófica o enfermedad hiper-

tensiva del corazón

– Amiloidosis cardíaca

– Enfermedad de Fabry

– Enfermedad de Danon

– Ataxia de Friedreich

– Oxalosis miocárdica

– Mucopolisacaridosis

Simulan miocardiopatía dilatada isquémica o no isquémica

– Hemocromatosis

– Sarcoidosis


tejidos.(2) Estas fibrillas son el resultado de un mal plegamiento de las proteínas, que en condiciones normales tienen una configuración helicoidal a y adquieren una laminar con plegamiento b. Existen alrededor de 24 proteínas de diverso origen que son propensas a sufrir un mal plegamiento por presen-tar una mutación genética o bien por un exceso de su producción. Otro factor que parece tener un papel relevante en la formación de las fibrillas amiloideas es el envejecimiento, ya que pacientes portadores de una mutación genética, como la va-riante de transtirretina, se vuelven sintomáticos en edades medias de la vida a pesar de ser portadores de esta anomalía por largo tiempo. La importancia del envejecimiento como disparador de este proceso se constata, además, en la amiloidosis sistémica senil (ASS), afección propia de los varones ancia-nos debida al depósito amiloideo que tiene lugar a partir de la transtirretina (TTR) normal y en la amiloidosis auricular aislada (AAA) por depósito del péptido natriurético auricular (ANP), afección exclusiva de las mujeres muy ancianas.

Este cambio transformacional hace a las fibrillas insolubles y resistentes a la digestión proteolítica normal, lo que favorece su depósito y acumulación en el intersticio causando una disrupción mecánica y estrés oxidativo local, que finalmente desemboca en la atrofia y muerte de los tejidos vecinos, con el deterioro consiguiente de la función de los órganos afectados. Asimismo, estudios in vitro demuestran la existencia de un fenómeno de siembra: la presencia de un cúmulo pequeño de fibrillas se convierte en un núcleo capaz de favorecer su mayor precipitación; así, la amiloidosis engendra amiloidosis, poniendo en marcha un círculo vicioso.(2)

Cualquiera que sea el tipo de proteína precur-sora, los depósitos tienen la misma apariencia; al teñirlos con rojo Congo adquieren un tinte rosado cuando se observan bajo el microscopio de luz y una tonalidad verde manzana birrefringente con el de luz polarizada.

El compromiso del corazón forma parte, por lo habitual, de la amiloidosis sistémica y con frecuen-cia suele ser el órgano más dañado. Sin embargo, en algunas formas de la enfermedad puede estar comprometido en forma aislada.

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––Sin importar el tipo de proteína precursora de la amiloidosis, con la tinción con rojo Congo los depósitos se ven rosados bajo el microscopio de luz y de color verde manzana con el microscopio de luz polarizada.

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––¿Qué posibilidades tiene un cardiólogo

de encontrarse con alguna de estas enferme-dades? En el mundo desarrollado se encuentran tres tipos de amiloidosis que afectan el corazón: la amiloidosis de cadena liviana (AL), la ASS y la amiloidosis hereditaria, en especial aquellas que se deben a una mutación de la transtirretina, ya que son más raras las debidas a mutaciones del fibrinógeno, apolipoproteínas y gelsolina. En el mundo en vías de desarrollo son más frecuentes las secundarias (AA) a infecciones crónicas o enfermedades inflamatorias no tratadas adecua-damente. En etapas tardías de la vida, y a nivel mundial, se encuentra la AAA.

EpidemiologíaEs difícil de establecer con certeza, ya que es una afección que resulta con frecuencia subdiagnostica-da o mal diagnosticada, y existe además la posibili-dad de un sesgo de selección que hace que los datos de los centros terciarios sean poco representativos. La incidencia ajustada al sexo de la amiloidosis AL se estima en 5,1 a 12,8 por millón de personas-año, lo que representa la aparición de 1.275 a 3.200 nuevos casos por año en los Estados Unidos. Se desconoce la incidencia de la amiloidosis por TTR (ATTR), pero es menos común que la amiloidosis AL, con un número de casos diagnosticados en los centros de referencia que representa el 10% a 20% de los casos de amiloidosis AL.

Para comprender mejor la sintomatología y las alteraciones que se encuentran en el ECG y el eco-Doppler cardíaco, que son los elementos con que cuenta el cardiólogo clínico, conviene conocer cómo afecta al corazón el depósito amiloideo.

Anatomía patológicaMacroscópicamente se observa un engrosamiento de las paredes de las cuatro cámaras, con dilata-ción biauricular, un ventrículo izquierdo (VI) de


dimensiones normales o pequeñas y un ventrículo derecho (VD) de tamaño normal o con dilatación leve. Histológicamente, las células miocárdicas están separadas y distorsionadas por el depósito amiloideo. Es frecuente encontrar infiltración amiloidea en los vasos intramiocárdicos, que al dificultar su vasodilatación pueden favorecer la aparición de isquemia miocárdica. Por el contra-rio, es raro ver depósitos amiloideos a nivel de los vasos epicárdicos, que en caso de existir producen lesiones coronarias obstructivas indistinguibles angiográficamente de las de origen ateroscleróti-co. Aunque la manifestación predominante de la amiloidosis cardíaca es la IC congestiva debido a la infiltración miocárdica, en forma ocasional la infiltración es más prominente a nivel de los vasos intramiocárdicos , y el síntoma predominante es la angina de pecho o bien los de una IC sistólica, con cavidades de dimensiones normales o dila-tación leve, secundaria a isquemia miocárdica.(3) En estos casos, el diagnóstico de amiloidosis suele ser dificultoso, a menos que existan otros órganos afectados que permitan sospecharla.––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––La amiloidosis se caracteriza por aumento del grosor parietal y dilatación biauricular. Puede haber infiltración vascular por amioloide en vasos intramiocárdicos e, incluso, en vasos epicárdicos con lesiones coronarias obstructivas.––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

En todos los tipos de AC se encuentran com-prometidas ambas aurículas, así como el sistema de conducción. La gravedad del proceso infiltrativo puede llevar al paro auricular, manteniendo el ritmo sinusal en el ECG, o a un defecto grave de la conducción auricular. La conjunción de estos fac-tores favorece la formación de trombos intraauri-culares y la manifestación inicial de la enfermedad puede ser, a veces, un fenómeno tromboembólico.

De acuerdo con lo descripto en los párrafos precedentes, la infiltración amiloidea interfiere en la función contráctil, en la conducción eléctrica y en el flujo coronario. En un estadio precoz existe una disfunción diastólica leve, y a medida que los depósitos se acrecientan y el espesor y la rigidez parietal aumentan se produce un empeoramiento de la relajación y de la distensibilidad (compliance).

La rigidez de las paredes cardíacas determina una elevación de las presiones de llenado y pasa a com-portarse como una miocardiopatía restrictiva con dilatación secundaria de las cámaras auriculares. A medida que progresa la enfermedad se agregan focos de necrosis de los miocitos y fibrosis intersticial que llevan a la disfunción sistólica. Los depósitos a nivel endocárdico promueven la aparición de insuficiencias valvulares, en especial a nivel de las auriculoventriculares.

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––La infiltración amiloidea interfiere en la función contráctil, en la conducción eléctrica y en el flujo coronario. Puede producir: – Insuficiencia cardíaca.– Bloqueos de conducción, arritmias, fibrilación

auricular.– Tromboembolias.– Cardiopatía isquémica no aterotrombótica.

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Tipos de amiloidosis que afectan el corazónAmiloidosis sistémica de cadena livianaLas fibrillas derivan de una inmunoglobulina monoclonal de cadena liviana. Casi todas las alte-raciones de las células B, incluyendo el mieloma, el linfoma y la macroglobulinemia, pueden com-plicarse con amiloidosis AL, pero en un porcentaje alto de casos se asocia con gammapatías mono-clonales menos graves. Afecta en igual proporción a hombres y mujeres por encima de los 50 años, pero se han dado casos en etapas más tempranas de la vida, alrededor de los 30 años.

El corazón se encuentra afectado en el 90% de los casos. Un 50% de los pacientes con AL debutan con signos de IC diastólica. Por lo ge-neral, la infiltración es multiorgánica; el órgano más afectado es el riñón, seguido por el corazón, el hígado y los nervios periféricos. Solamente en < 5% de los pacientes el corazón es el único órgano comprometido.

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––El corazón se encuentra afectado en el 90% de los casos y un 50% de los pacientes con AL debutan con signos de IC diastólica. Por lo general, la infiltración es multiorgánica.

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––


Por lo tanto, es lícito pensar en amiloidosis como diagnóstico diferencial frente a un paciente adulto que consulta por un síndrome nefrótico que no tiene como explicaciones alternativas diabetes de larga data o hipertensión arterial mal controlada. Cuando se excluyen estas causas, la amiloidosis es la responsable del cuadro en el 10% de los casos. Otra forma de presentación es un cuadro de IC congestiva sin historia de patología valvular, enfermedad hipertensiva de larga data o isquemia.

La infiltración hepática se encuentra en un 25% de los casos. Los pacientes presentan hepa-tomegalia con incremento de la fosfatasa alcalina y escasa elevación de los niveles de bilirrubina y transaminasas, aunque hay que tener en cuenta que puede existir hepatomegalia como consecuen-cia de IC congestiva.

La amiloidosis, además, suele ser la respon-sable de una neuropatía periférica axonal con desmielinización subsiguiente. Los síntomas hacen su aparición primero en las extremidades inferiores y las alteraciones sensoriales son, por lo general, mayores que las motoras. En numerosas ocasiones, el tiempo que media entre la aparición de estos síntomas y el diagnóstico de neuropatía amiloide es de 2 años, lo que refleja la demora en considerar la amiloidosis en el diagnóstico dife-rencial. Un indicio frecuente que orienta hacia esta posibilidad es la presencia de síndrome del túnel carpiano o de neuropatía autonómica, que se manifiesta por hipotensión ortostática o diarrea.

La presencia de púrpura periorbitaria y de macroglosia tienen baja sensibilidad (10% a 20% de los casos), pero son hallazgos muy específicos.

Amiloidosis sistémica senilLa proteína precursora de la ASS es la transtirre-tina normal (TTRS), una proteína (prealbúmina) que transporta retinol y tiroxina y se produce en el hígado y en el plexo coroideo. Se deposita con preferencia a nivel cardíaco. La ASS afecta, casi en forma exclusiva, a los hombres por encima de los 65 años. Si bien su nombre sugiere una distribución sistémica, tiene escasas manifesta-ciones extracardíacas, excepto el síndrome del túnel carpiano, que es bastante frecuente. El

compromiso renal es raro, pero a veces la función se deteriora en etapas tardías de la enfermedad cuando el gasto cardíaco es muy bajo. Un 25% de las necropsias de pacientes mayores de 80 años han demostrado la presencia de sustancia amiloide en el corazón, aunque la cantidad de amiloide no es tan importante como para alterar la función cardíaca.(4)

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––La ASS debe sospecharse ante un paciente añoso con insuficiencia cardíaca biventricular, paredes engrosadas en el ecocardiograma (sin causa apa-rente), fibrilación auricular o aleteo y alteraciones del sistema de conducción.

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Amiloidosis sistémica hereditariaLa amiloidosis sistémica hereditaria (también de-nominada amiloidosis familiar) abarca un grupo de enfermedades autosómicas dominantes. La historia familiar de enfermedad neurológica, de IC y de muerte prematura puede ayudar a establecer el diagnóstico, aunque con frecuencia se dan casos espontáneos, quizá porque la enfermedad fue mal diagnosticada o se perdió su pista en generaciones anteriores.

Variante transtirretina. La proteína pre-cursora, en este caso, es una variante genética de la TTR (TTRv), sintetizada principalmente por el hígado. Se han identificado alrededor de unas 100 mutaciones diferentes, la mayoría de las cua-les son capaces de expresarse clínicamente en las edades medias de la vida. Sin embargo, un sujeto, a pesar de ser portador de la mutación, puede no desarrollar la enfermedad y la penetración depende del tipo de mutación, del parentesco y de la etnia del grupo afectado. Se conoce el fenotipo clínico de unas 75 mutaciones y alrededor de 44 (59%) afectan el corazón. Las dos mutaciones más comunes son metionina por valina en posi-ción 30 (Val30Met), que se encuentra extendida en casi todo el mundo, e isoleucina por valina en posición 122 (Val122Ile), que se encuentra en el 4% de la población negra. Es interesante el hecho de que el amiloide que deriva de la TTRs coexista, en los depósitos amiloideos, con el que proviene de la mutante.


Variante fibrinógeno, apolipoproteína, gelsolina. La AC también puede producirse a partir de variantes del fibrinógeno, apolipopro-teína AI (Apo AI) y apolipoproteína AII (Apo AII).

Se conocen numerosas variantes del fibrinó-geno y se expresan casi universalmente a través del compromiso renal progresivo, con proteinuria. En ocasiones se agrega afectación del corazón que puede alcanzar una gravedad suficiente como para requerir trasplante cardíaco.

Las mutaciones de la Apo I comprometen el ri-ñón y se manifiestan por insuficiencia renal progre-siva, con la particularidad de producir proteinuria escasa o nula, en contraposición a la amiloidosis AL, que evoluciona con proteinuria elevada.

La variante tipo gelsolina es una forma rara de amiloidosis hereditaria, conocida también como amiloidosis hereditaria finlandesa por su carácter endémico en Finlandia. Se caracteriza por la tríada de afectación oftálmica, neurológi-ca y dermatológica, y en los pocos casos en que compromete el corazón, los depósitos se asientan en forma exclusiva en el sistema de conducción.(4)

Amiloidosis auricular aisladaLa AAA es más común en las mujeres ancianas. Se desconoce la causa por esta predilección. La proteína precursora es el ANP que se deposita en la aurícula en forma aislada y carece de un componente sistémico. En la población añosa tiene una prevalencia que alcanza el 90%. Esta enfermedad también aparece en sujetos jóvenes con valvulopatías y en pacientes portadores de fibrilación auricular crónica. Se desconoce si tiene alguna significación clínica.––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––La amiloidosis auricular aislada es más común en mujeres y su prevalencia en la población añosa es del 90%.––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

Amiloidosis sistémicaEn general se encuentra asociada con enferme-dades inflamatorias crónicas, como la artritis reumatoidea, o con infecciones crónicas, como la lepra, la tuberculosis y las bronquiectasias. La respuesta de fase aguda prolongada de estas

enfermedades se caracteriza por un aumento de la producción de la proteína seroamiloide A (SAA). Existen muchas proteínas SAA y en humanos los depósitos amiloideos AA están constituidos por fragmentos de, por lo menos, cinco formas moleculares diferentes.

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––La amiloidosis sistémica se asocia con enferme-dades inflamatorias crónicas o con infecciones crónicas, es decir, cualquier enfermedad que se acompañe de una respuesta de fase aguda prolongada.

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Evaluación no invasivaElectrocardiogramaSe han descripto numerosos patrones electrocar-diográficos vinculados con la amiloidosis.(5) Los estudios más importantes son los que se llevan a cabo en pacientes con diagnóstico de amiloidosis cardíaca confirmada por biopsia. El informe más grande publicado al presente que reúne estas con-diciones es el de Murtagh y cols. de la Mayo Clinic(6) sobre 127 pacientes con amiloidosis AL con com-promiso cardíaco confirmado por biopsia. En este estudio se halló bajo voltaje (altura del QRS ≤ 5mV en todas las derivaciones de los miembros o ≤ 1 mV en todas las derivaciones precordiales) en el 46% de los pacientes y patrón de seudoinfarto (sin evidencia de infarto en el ecocardiograma) en el 47% de los casos. La patente de seudoinfarto era de localización anterior (36%), inferior (12%) y lateral (14%). Un 25% de los pacientes presentó la asociación de bajo voltaje y patente de seudoinfar-to. En otro estudio, Rahaman y cols. encontraron en modelos de regresión logística multivariada que la asociación de bajo voltaje en el ECG con un grosor del tabique interventricular > 1,8 en el ecocardiograma transtorácico (ETT) tenía una sensibilidad del 72% y una especificidad del 91% y los valores predictivos positivo y negativo eran del 79% y 88%, respectivamente, adjudicándoles un gran valor diagnóstico. Sin embargo, estos hallazgos no son aplicables a la población general dada la alta selectividad de la cohorte estudiada. Las arritmias más frecuentes son la fibrilación auricular y el aleteo.


––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––Casi la mitad de los pacientes afectados por ami-loidosis AL presenta bajo voltaje del complejo QRS en el electrocardiograma y en una cuarta parte de la población, este hallazgo se asocia con patrón de seudoinfarto.––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

Ecocardiograma y Doppler cardíacoEn general existe un amplio espectro de hallaz-gos ecocardiográficos. Las imágenes del ETT no sirven en forma aislada para hacer diagnóstico o confirmar la existencia de AC, sino que deben interpretarse siempre en el contexto del cuadro clínico y de otros estudios. La amiloidosis AA rara vez afecta el corazón. Los tipos de amiloidosis que comprometen al corazón frecuentemente como la AL, y las producidas por las TTR mutante/nativa, son indistinguibles sólo por el ETT. La caracterís-tica más común es el engrosamiento de las paredes del VI en ausencia de hipertensión arterial. Este patrón se describe a menudo como hipertrófico, denominación que resulta incorrecta ya que se trata en realidad de un proceso infiltrativo y no de una verdadera hipertrofia del miocito. El aumento del grosor parietal tiene escasa especifi-cidad para amiloidosis, ya que se encuentra en la miocardiopatía hipertensiva, en la miocardiopatía hipertrófica y en otras enfermedades cardíacas in-filtrativas (enfermedades por almacenamiento de glucógeno, hemocromatosis). Suele acompañarse de hipertrofia de la pared libre del VD, dato para tener en cuenta ya que rara vez acompaña a las miocardiopatías hipertensivas o valvulares.

La combinación del incremento de la masa del VI con ausencia de voltajes altos en el ECG tiene alta sensibilidad (72% a 79%) y especificidad (91% a 100%) para cardiopatía infiltrativa y la amiloi-dosis es la más común, aunque algunos estudios son de pequeño tamaño y pueden estar sesgados. Un hecho de observación frecuente es el aumento de la ecogenicidad con un aspecto granular bri-llante muy particular. Sin embargo, hay que tener presente que éste no es un rasgo patognomónico, pues puede acompañar a HVI de otro origen y aunque se le ha adjudicado un alto grado de sensibilidad (71% a 81%), estos datos provienen

de estudios cuyas poblaciones de referencia eran pacientes con sospecha de amiloidosis y, por lo tanto, esta sensibilidad no resulta extrapolable al mundo real. Otro dato de gran relevancia para tener en consideración es que este patrón granu-lar es válido para las imágenes obtenidas con el ecocardiograma estándar y no cuando se utiliza la armónica tisular, pues esta técnica en general incrementa la ecogenicidad.(5) Además, algunas de las técnicas nuevas de procesamiento de la imagen pueden atenuar la apariencia granular. Así, si bien un aumento de la ecogenicidad es un hecho frecuente en la amiloidosis, su valor como factor discriminatorio es limitado.

Existen también agrandamiento biauricular (aunque no es privativo de la amiloidosis) y engro-samiento del tabique interauricular, alteración frecuente en las etapas más avanzadas de la en-fermedad. Suelen verse además engrosamientos valvulares y derrame pericárdico leve.

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––Ecocardiograma:– La combinación del incremento de la masa del

VI con ausencia de voltajes altos en el ECG es más específico para cardiopatía infiltrativa y la amiloidosis es la más común.

– Esta combinación tiene una sensibilidad del 72% al 79% y una especificidad del 91% al 100%.

– Es frecuente el aumento de la ecogenicidad con un aspecto granular brillante.

– Existe agrandamiento biauricular (aunque no es privativo de la amiloidosis).

– Engrosamiento del tabique interauricular.– Engrosamientos valvulares.– Derrame pericárdico leve.

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––Los estudios seriados con eco-Doppler mues-

tran una progresión de la disfunción diastólica a medida que evoluciona la enfermedad. En la fase inicial, el depósito amiloideo deteriora la relajación isovolumétrica y en el patrón de llenado del flujo mitral se observa una disminución de la onda E del flujo inicial y un incremento en la dependencia de la contracción auricular, con aumento de la ve-locidad de la onda A y disminución de la relación E/A (esta patente se ve también en el anciano y


en otros estados patológicos). A medida que au-menta el depósito amiloideo, las paredes del VI se tornan más rígidas y evoluciona hacia una patente restrictiva, pasando primero por un patrón de seudonormalización de la curva y en la fase más tardía aparece la curva de tipo restrictivo.

En el subendocardio, los miocitos se encuen-tran orientados en sentido longitudinal, son muy susceptibles al daño y muestran un deterioro precoz de la contracción longitudinal que puede evaluarse a través del Doppler tisular. En estudios que compararon la tensión (strain) y la tasa de tensión (strain rate) de pacientes portadores de amiloidosis AL sin evidencia ecocardiográfica de compromiso cardíaco detectable por ecocardiogra-ma o Doppler pulsado tisular con respecto a sujetos sanos se encontró que los portadores de amiloidosis presentaban un deterioro de la función sistólica. El reconocimiento precoz de disfunción cardíaca subclínica posibilita la toma de decisiones.(7) ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– En la fase inicial se observa deterioro de la

relajación isovolumétrica.– Patrón de llenado del flujo mitral con disminu-

ción de la onda E y aumento de la velocidad de la onda A, con disminución de la relación E/A.

– Patente restrictiva.– Luego, patrón de seudonormalización de la

curva.– Finalmente, aparece la curva de tipo restrictivo.––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

Resonancia magnética cardíacaLa RMC posee una serie de cualidades que la convierten en una herramienta diagnóstica de gran valor para los pacientes en los que se sos-pecha que son portadores de una miocardiopatía amiloide.(8, 9) Su alta resolución espacial posibilita la obtención de mediciones reproducibles de los volúmenes de las cámaras cardíacas, de la masa y del grosor parietal del VI, así como del tabique interauricular, y una determinación más precisa de la fracción de eyección. Además, la técnica de RTG permite identificar un patrón de distribución propio de la cardiopatía amiloide.

La infiltración de la sustancia amiloide expan-de el espacio intersticial y enlentece la cinética

del gadolinio en los territorios afectados respecto de los no comprometidos. Este comportamiento determina mayor concentración y persistencia del gadolinio en las zonas con infiltración ami-loidea respecto de las sanas. La aceleración de la relajación de los protones en el campo magnético permite obtener imágenes con gran señal, realce tardío; en consecuencia, las áreas con depósito amiloideo tienen un aumento de la señal y en las imágenes se ven de color blanco brillante. A los 10 minutos de inyectado el gadolinio se comienzan a adquirir las imágenes de realce tardío, pues su cinética se encuentra alterada en los pacientes con amiloidosis. Se desconoce con precisión la razón por la cual el pool sanguíneo tiene baja señal en los pacientes con amiloidosis. La sustancia amiloide, al retener el gadolinio, acelera la desaparición del contraste circulante y atenúa de este modo la señal del pool sanguíneo en las imágenes.

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––La infiltración de la sustancia amiloide expande el espacio intersticial y enlentece la cinética del gadolinio en los territorios afectados respecto de los no comprometidos. Este comportamiento determina mayor concen-tración y persistencia del gadolinio en las zonas con infiltración amiloidea respecto de las sanas.

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––¿Cuál es el patrón de distribución del

RTG característico de la amiloidosis? El depósito del material amiloide comienza por el subendocardio; por lo tanto, se observa un realce tardío subendocárdico difuso. Vogelsberg y cols. (10) estudiaron el rendimiento del RTG para el diag-nóstico de amiloidosis cardíaca comparando los resultados de la RMC con los de la biopsia endo-miocárdica (BEM) en un grupo de 33 pacientes de la rutina clínica. Estos investigadores encontraron que el RTG se distribuía en forma típica en toda la circunferencia del subendocardio, extendiéndose en grado variable hacia el miocardio vecino. Uti-lizando esta patente de distribución como criterio diagnóstico en este grupo, encontraron que la RMC tiene una sensibilidad del 80% y una especificidad del 94%, con valor predictivo positivo del 92% y negativo del 85%. Syed y cols. (11) describen como patente característica en el grupo de pacientes con


BEM (35 pacientes) un RTG global en el 83% (glo-bal transmural 60% y global subepicárdico 23%) asociado con un pool de sangre negra. Encuentran además un 6% con localización focal parcheada, aunque este patrón no es privativo de la amiloi-dosis y se observa en otras patologías. Si bien la existencia de un compromiso global, en especial transmural, es un indicador de la gravedad de la carga amiloide, no se relaciona con la sobrevida. Desde este punto de vista, de acuerdo con el trabajo de Maceira y cols.,(12) tiene mayor valor la cinética del gadolinio. Estos autores le adjudican valor al gradiente intramiocárdico de T1 (T1 subendocár-dico menos T1 subepicárdico) y encuentran que los pacientes que sobrevivieron tenían un gradiente intramiocárdico de T1 mayor que los que murieron y dan como valor de corte 23 ms de acuerdo con el análisis de la curva ROC, con 85% de precisión.––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––El depósito del material amiloide comienza por el subendocardio, observándose un realce tardío subendocárdico en forma difusa.––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

Centellografía con seroamiloide P marcadoEl componente seroamiloide P (SAP) es una glu-coproteína plasmática de la familia del pentraxin que se asienta específicamente en los depósitos amiloideos de cualquier origen, como consecuen-cia de su unión dependiente del calcio a las fibri-

llas amiloideas de cualquier tipo. Después de su administración intravenosa, el SAP se distribuye en la circulación y se une al amiloide en propor-ción directa a su tamaño; luego se adquieren las imágenes para cuantificarlo. Es un método no invasivo, seguro, que además de hacer el diagnós-tico de amiloidosis brinda información acerca de la distribución y la extensión de los depósitos en todo el cuerpo, y el escaneo seriado permite estudiar su progresión y respuesta al tratamiento. También ha permitido establecer de manera inequívoca que los depósitos amiloideos de cualquier tipo se reducen en cierto número de pacientes cuando disminuye en forma significativa el aporte de la proteína precursora de la fibrilla amiloidea. Por su carácter planar, no sirve para estudiar el corazón, por ser un órgano en movimiento.(5)

Pirofosfato de tecnecioEl 99 mTc-ácido 3,3-difosfono-1,2 propanodi-carboxílico es un agente utilizado para escanear huesos y es captado con avidez por el corazón con amiloidosis por TTR. Por este motivo se ha propuesto como una prueba simple, no invasiva,(13) para detectar ATTR y distinguirla de la ATTR AL, que tiene una captación baja. Este estudio puede ser útil ante un paciente anciano con HVI acen-tuada no adjudicable a hipertensión arterial grave o valvulopatía aórtica, en especial si se acompaña de trastornos de la conducción (Figura 2).

Fig. 2. Prueba con pirofosfato de tecnecio para detectar amiloidosis.


BiomarcadoresLos biomarcadores cardíacos se encuentran ele-vados en la AC por amiloidosis AL, a menudo en un grado tal que parece desproporcionado para los síntomas de IC congestiva. Las troponinas se encuentran aumentadas como consecuencia de la mionecrosis y de la isquemia de los pequeños vasos, inducidos por el depósito amiloideo. Tam-bién se produce un incremento de los niveles plasmáticos de péptido natriurético tipo B (BNP). Tanto los niveles de troponina T e I, como los del fragmento N-terminal del propéptido natriurético tipo B (NT-proBNP), determinados en el momento del diagnóstico proporcionan información pronós-tica. En una de las series más grandes publicadas hasta ahora, Dispenzieri y cols.(14) encontraron, en 261 pacientes con diagnóstico reciente de AC, que aquellos con niveles detectables de troponina I o T tenían una sobrevida de 6 a 8 meses, mientras que en aquellos con niveles no detectables la so-brevida era de 21 a 22 meses. Es de notar que en la amiloidosis AL los valores de NT-proBNP caen rápidamente luego de una quimioterapia efectiva.

Uno de los mayores logros recientes es el análisis de las inmunoglobulinas de cadena livia-na que permite cuantificar el precursor proteico fibrilar amiloideo-genético circulante con una sensibilidad del 85% al 98% en los pacientes con amiloidosis AL.(15) Mediante este inmunoensayo automatizado se puede monitorizar en forma se-riada la producción de cadenas livianas amiloideo-genéticas durante la quimioterapia.(16)

Plan diagnóstico¿Cuándo sospechar amiloidosis y cuáles serían los pasos a seguir para llegar al diagnóstico? El paciente concurre a la consulta cardiológica por astenia, disnea progresiva, en el ECG pueden detectarse voltajes bajos o nor-males con presencia de onda Q, en especial en derivaciones anteroseptales (sin antecedente de infarto previo), el ecocardiograma muestra una HVI de tipo concéntrico, a veces con aumento de la refringencia, sin evidencia de necrosis. En este caso, la combinación de un incremento del grosor parietal en el ecocardiograma con bajo voltaje en el ECG inclina a pensar a favor de un proceso in-

filtrativo más que en una hipertrofia. El conjunto de todos estos hallazgos o la presencia de varios de ellos pueden despertar la sospecha de que el paciente puede ser portador de una amiloidosis. El interrogatorio es de suma utilidad para descu-brir la posible afectación de otros órganos. Si se descarta la existencia de compromiso renal, una RMC con RTG que muestre un VI hipertrófico con distribución difusa subendocárdica del gadolinio puede reforzar la sospecha de amiloidosis. El paso siguiente, teniendo en cuenta que la amiloidosis primaria es la más frecuente, consiste en detectar cadenas livianas monoclonales, con inmunofi-jación de suero y orina. El hallazgo de cadenas livianas monoclonales refuerza la sospecha clínica y justifica la realización de una biopsia.

Los investigadores recomiendan utilizar la prueba de inmunofijación y no la electroforética, porque ésta resulta inadecuada en el 20% de los pacientes con amiloidosis primaria que tienen sólo inmunoglobulinas de cadena liviana, sin in-munoglobulinas intactas. Además, la prueba de inmunofijación se debe efectuar siempre en suero y orina debido a que en un tercio de los pacientes es negativa en suero. En alrededor del 90% de los pacientes con amiloidosis AL, la prueba es positiva en orina o suero.

A continuación, se pueden efectuar la aspira-ción de grasa abdominal y una biopsia de médula ósea, que muestren depósitos amiloideos que con-firman el diagnóstico de amiloidosis en el 90% de los pacientes con amiloidosis primaria. Se prefiere la aspiración de la grasa abdominal respecto de la biopsia de mucosa rectal por ser esta última más molesta y más proclive a problemas de sangrado. Si hubiera otros órganos involucrados (hígado, riñón) se puede proceder a su biopsia en caso de un resultado negativo del aspirado abdominal.

Se recurre a la BEM si existen dudas acerca del compromiso cardíaco. Si a través de los es-tudios mencionados se establece el diagnóstico de AC de tipo AL, es importante efectuar una determinación de los niveles de troponina T e I, así como los de NT-proBNP, ya que este dato puede contribuir en el momento de la toma de decisio-nes terapéuticas. Si no se consigue demostrar la existencia de cadenas livianas, se debe pensar en


otro tipo de amiloidosis cardíaca. El antecedente familiar de neuropatía o la presencia de una neuropatía progresiva son compatibles con una amiloidosis por TTRv. En este caso, la TTR se puede identificar por focalización isoeléctrica del suero que separa la forma variante de la transti-rretina primitiva. Ante la existencia de TTRv, es preciso efectuar una prueba genética específica para identificar el sitio de la mutación. Si no se detecta TTRv, para hacer el diagnóstico de ASS por TTRs es necesario recurrir a la BEM que muestre los depósitos amiloideos y efectuar en ellos el estudio histoquímico que identifique las fibrillas como TTRs. Una alternativa no invasiva es efectuar un estudio con pirofosfato de tecnecio, que, como ya se mencionó, es captado con avidez por el corazón con amiloidosis por TTR.––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––En pacientes con sospecha de amioloidosis, el hallazgo de cadenas livianas en suero u orina y depósitos amiloideos en grasa abdominal per-miten confirmar el diagnóstico. Actualmente se recurre a la biopsia endomiocárdica si existen dudas acerca del compromiso cardíaco. ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

TerapéuticaEl tratamiento de cualquiera de las formas de la AC se propone dos objetivos: el tratamien-to de la IC congestiva y prevenir que se sigan produciendo depósitos amiloideos.(13) Aún no se ha logrado la eliminación farmacológica de los depósitos preexistentes, aunque algunos datos preliminares recientes en ratones transgénicos parecen alentadores.

Tratamiento de la insuficiencia cardíacaExisten algunas diferencias en la forma de enca-rar el tratamiento de la IC según se trate AC por AL o ATTR.

Los pacientes con amiloidosis AL respon-den poco a la terapéutica convencional de la IC. Su tratamiento radica fundamentalmente en la restricción salina y una titulación cuidadosa de los diuréticos. La espironolactona y la eplereno-na son, por lo general, bien tolerados y por lo tanto podrían prescribirse. Los IECA y los ARA

II en general se toleran mal y pueden provocar una hipotensión profunda aun en pequeñas dosis. Esta respuesta parece vinculada al dete-rioro del sistema nervioso simpático, presente en esta afección, donde el tono vascular pasa a depender de los receptores de la angiotensina. Los bloqueantes cálcicos no tienen indicación y su administración generalmente empeora la IC. Los betabloqueantes no se han mostrado útiles, excepto quizá en la fibrilación auricular, en la que podrían utilizarse con precaución por su potencial efecto inotrópico negativo. La digoxina no tiene aplicación en los pacientes en ritmo sinusal. En caso de fibrilación auricular, puede emplearse con cautela para el control de la frecuencia cardíaca, teniendo presente que en estos pacientes el ries-go de toxicidad de la digoxina está aumentado, posiblemente como consecuencia de su unión anormal a las fibrillas amiloideas. Es importante destacar que en la amiloidosis AL la disociación electromecánica auricular es más frecuente que la fibrilación auricular, y que en ambas situaciones está indicada la anticoagulación por vía oral por su alto riesgo tromboembólico.

En la amiloidosis cardíaca por TTRv la IC es más fácil de controlar. En ausencia de neuropatía autonómica, los IECA se toleran bien, al igual que los betabloqueantes en dosis bajas. En la amiloi-dosis por TTRs el tratamiento es sintomático y es frecuente la presencia de IC biventricular en el momento de su presentación. Los diuréticos tienen un papel destacado en su tratamiento y los pacientes tolerarán los IECA y los ARA II, ya que no presentan neuropatía. Los nitritos de acción prolongada, al reducir la precarga, pueden contribuir al alivio de la disnea. El tratamiento enérgico de la IC suele producir una mejoría signi-ficativa con largos períodos libres de síntomas. En este grupo es frecuente la aparición de fibrilación auricular, en cuyo caso puede efectuarse cardio-versión y luego el tratamiento con amiodarona, sin inconvenientes, para mantener el ritmo y, por supuesto, anticoagulación por vía oral (acenocu-marol o warfarina) para evitar tromboembolias. También es común la enfermedad progresiva del sistema de conducción que lleva a bloqueo A-V de alto grado, con requerimiento de un marcapasos


permanente. En este caso se debería recurrir a la estimulación biventricular, a fin de evitar la disinergia secundaria al marcapaseo del VD sobre un VI de cavidad muy reducida, ya que agravaría el deterioro del gasto cardíaco.––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––El tratamiento de cualquiera de las formas de la AC se propone dos objetivos:1. Tratamiento de la insuficiencia cardíaca

congestiva.2. Prevención de nuevos depósitos amiloideos.––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

Tratamiento de la amiloidosis subyacenteEl tratamiento de la enfermedad amiloidea subyacente difiere según el tipo de amiloidosis (Cuadro 2).1. Tipo AL. En este caso, la quimioterapia tiene como objetivo las células plasmáticas clonales que producen las inmunoglobulinas amiloideo-genéticas clonales de cadena liviana. Mediante este tratamien-to es posible detener la formación de depósitos y obtener su regresión, preservar la función orgánica y aumentar la sobrevida de muchos de estos pacien-tes. En la actualidad se dispone de un inmunoensayo confiable y sensible para determinar las inmunoglo-bulinas de cadena liviana en suero que representa

uno de los avances más importantes para el manejo del tratamiento. Ahora se puede monitorizar en forma prospectiva la proteína precursora de la fi-brilla AL y diseñar un esquema quimioterapéutico individualizado, acorde con el caso.

La reducción sostenida de los valores de la concentración sérica de las cadenas ligeras mono-clonales aberrantes en un 50% o más se acompaña de un aumento de la sobrevida. Sin embargo, es de lamentar que muchos pacientes con amiloidosis AL tienen escasa tolerancia a la quimioterapia y, por otra parte, muchas células plasmáticas clo-nales son refractarias, aun a dosis altas de estos fármacos. La quimioterapia puede empeorar la IC aunque carezca de una acción cardiotóxica conocida. La dexametasona utilizada en combi-nación con cualquiera de las tres drogas mayores utilizadas en el tratamiento de la amiloidosis AL (melfalán, lenalinomida y bortezomib) puede producir una retención hidrosalina significativa. En los pacientes con IC, tanto incipiente como manifiesta, se debe comenzar con dosis bajas de dexametasona e ir incrementándola después de cada ciclo, hasta alcanzar la dosis máxima tole-rada. Se requiere además un ajuste de la dosis de los diuréticos en los distintos ciclos y mantener una vigilancia cardiológica estrecha.

Cuadro 2. Tipos de amiloidosis

Tipo Proteína precursora Sitio de producción Órganos comprometidos Pruebas diagnósticas

principales

AL Cadenas livianas Médula ósea Riñón Inmunofijación en suero/orina

Corazón Cadenas livianas libres séricas

Sistema nervioso Biopsia de médula ósea

Hígado

Piel

Senil (ASS) Transtirretina de Hígado Corazón Ausencia de alteraciones de AL

tipo nativo Prueba genética (-)

Familiar Transtirretina de Hígado Sistema nervioso Ausencia de alteraciones de AL

tipo variante Corazón Prueba genética (+)

transtirretina variante

Amiloidosis Péptido natriurético Aurícula Aurícula Ninguna

auricular auricular

aislada (AAA)

Secundaria Seroamiloide A Riñón Ninguna

(AA) Hígado


Una medida, al parecer efectiva en la ami-loidosis AL, es la quimioterapia en dosis altas asociada con el trasplante autólogo de células ma-dre, pero los pacientes con compromiso cardíaco evolucionan peor que los que están libres de daño miocárdico. Por este motivo, ante la existencia de compromiso cardíaco, se aconseja iniciar el trata-miento por vía oral, con una evaluación regular y cuidadosa de la respuesta hematológica.

La decisión de llevar a cabo un trasplante cardíaco en el caso de AC por AL es muy com-pleja. La mayoría de los pacientes tienen otros órganos comprometidos, lo que los torna no aptos para el trasplante. Además, el trasplante no modifica la alteración sistémica de base y el material amiloide sigue depositándose, a menos que se trate la discrasia de las células plasmá-ticas. A pesar del empleo de quimioterapia aso-ciada con el trasplante, la sobrevida a los 5 años de estos pacientes es comparativamente menor que en los sometidos a trasplante por otras causas, dado que la progresión de la enfermedad sistémica contribuye a la mayor mortalidad. En los últimos años se han llevado a cabo, con resultados promisorios, trasplantes secuenciales cardíaco y de médula ósea en individuos jóvenes con IC pero función renal, gastrointestinal y autonómica preservada.2. Tipo TTRv . Además de su tratamiento sinto-mático, en algunos pacientes se asocia el trasplan-te hepático para suprimir la fuente de proteínas amiloideo-genéticas de origen hepático. Desde que se introdujo esta terapéutica genética quirúrgica en 1991 se han llevado a cabo más de 700 trasplan-tes de hígado. A pesar de que esta conducta ha sido exitosa para detener y revertir esta enfermedad en los pacientes con la variante TTRv Val30Met, se ha observado un empeoramiento en los que no son portadores de esta variante.3. Tipo TTRs. El tratamiento es sintomático, como se mencionó anteriormente, ya que en general se trata de individuos muy añosos como para plantear un trasplante de órganos.

Nuevas terapias en desarrolloSe encuentran en investigación terapéuticas destinadas a estabilizar la estructura de las pro-

teínas precursoras a fin de prevenir su transición a proteínas mal plegadas.(17) En la actualidad se encuentra en estudio el diflusinal para el trata-miento de la TTRv que estabiliza el tetrámero de la transtirretina.

Con el trasplante hepático se elimina la fuente productora de proteína y con las drogas estabiliza-doras se impide su plegamiento defectuoso, pero no revierten los depósitos orgánicos.

Se encuentra fase experimental una droga que tiene como blanco los depósitos amiloideos, desestabilizando las fibrillas amiloideas, para que no mantengan su configuración de plegamiento b. Se encuentran también en estudio compuestos que se unen al SAP con el propósito de eliminarlo de los depósitos amiloideos y de este modo reducirlos y/o acelerar la depuración de amiloide.

Enfermedad de FabryLos trastornos por almacenamiento lisosómico están integrados por un grupo de más de 40 enfermedades causadas por la deficiencia enzi-mática, los transportadores de membrana y otras proteínas que participan en varios aspectos de la biología lisosómica. Los lisosomas intervienen en la regulación de numerosos procesos metabólicos.

La enfermedad de Fabry (EF) es un trastor-no raro del almacenamiento lisosómico ligado al cromosoma X, que se debe a la mutación de un gen GLA, codificador de la enzima lisosómica a-galactosidasa A.(18, 19) La reducción significativa de la actividad de esta enzima, en el fenotipo clá-sico, trae aparejada la acumulación intracelular progresiva de glucofosfolípidos, principalmente de globotriaosilceramida (Gb3), en especial a nivel del endotelio vascular, con afectación de diferentes órganos –corazón, piel, riñones, vasos, sistema nervioso central y periférico–, que lleva a una muerte prematura.

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––Los trastornos por almacenamiento lisosómico abarcan más de 40 enfermedades distintas que están causadas por la deficiencia enzimática, los transportadores de membrana y otras proteínas que participan en varios aspectos de la biología lisosómica.

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La EF se encuentra ligada al cromosoma X y se transmite en forma recesiva, por lo que tradi-cionalmente se aceptaba que la mujer en general era portadora y que sólo esporádicamente podía desarrollar la enfermedad. No obstante, en la actua-lidad hay información creciente en la bibliografía que muestra que, aun siendo heterocigotas para este rasgo, pueden expresarlo fenotípicamente en forma frecuente. Lo habitual es que en las mujeres la progresión a la falla orgánica se produzca en etapas más avanzadas que en el hombre y los sín-tomas suelen ser más leves, pero en algunos casos pueden desarrollar cuadros graves. Por lo tanto, en el sexo femenino, la enfermedad puede tener una presentación sumamente variable, que va desde las formas más leves y lentamente progresivas hasta las formas infrecuentes y, en ocasiones, tan graves como en los hombres. No se conocen bien las causas de este comportamiento biológico tan particular en las mujeres. Al parecer puede estar vinculado a una inactivación aleatoria del cromosoma X (lioni-zación) mediante el cual algunas células del cuerpo expresan el alelo normal GLA, mientras que otras expresan el alelo mutante. Aún es poco claro el gra-do en que subyace esta inactivación sesgada en las diferentes manifestaciones de la enfermedad.(18, 19)

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––La enfermedad de Fabry es un trastorno raro del almacenamiento lisosómico ligado al cromosoma X, que se debe a la mutación de un gen GLA, codi-ficador de la enzima lisosómica a-galactosidasa A.––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

Su prevalencia a nivel mundial es de 1 en 40.000 a 1 en 117.000 nacidos vivos y existe una amplia variación en la información proporcionada por dife-rentes países. Es probable que a medida que se tome mayor conciencia sobre esta enfermedad se mejore su detección y, en especial si se agregan los fenotipos de aparición tardía, su prevalencia aumentará.

Presentación clínicaLos pacientes con EF presentan una sintomatolo-gía clínica variada y progresiva y, aunque aparece en la niñez, en muchos de ellos se produce en forma sutil y es descartada por posible simulación o atribuida erróneamente a otras enfermedades. En la etapa inicial suelen manifestar sensación

quemante de manos y pies (acroparestesias), trastornos gastrointestinales, angioqueratomas, intolerancia a la temperatura. Los síntomas y signos que aparecen más tarde, en la adolescencia y la adultez temprana, están relacionados con la falla orgánica terminal y muerte prematura. En esta etapa tardía aparecen proteinuria, glo-meruloesclerosis, hipertrofia cardíaca, arritmias y accidente cerebrovascular. En el Cuadro 3 se enumeran los principales síntomas y signos de acuerdo con la edad de aparición.

Compromiso cardíacoEl compromiso cardíaco se caracteriza por un en-grosamiento progresivo de las paredes del corazón que simula una miocardiopatía hipertrófica. La HVI está presente en el 50% de los pacientes con EF y es más frecuente y de aparición más tem-prana en los hombres que en las mujeres. En la mayoría es de tipo concéntrico, aunque existe una escasa proporción del tipo asimétrico. Además, en algunos casos de EF, que se conocen como variante cardíaca, el corazón es el único órgano afectado o el más comprometido. En varios estudios efec-tuados en series grandes de pacientes varones con diagnóstico de miocardiopatía hipertrófica que fueron sometidos a un cribado enzimático se encontró una prevalencia de EF del 1% al 3%. El engrosamiento parietal se debe principalmente al depósito de Gb3 en el miocito, aunque se ha demostrado que éste por sí solo no es capaz de explicar el grado de hipertrofia alcanzado y su-giere que el almacenamiento altera la función celular, activando vías comunes de señalización que llevan a la hipertrofia, apoptosis, necrosis y fibrosis. Desde el punto de vista fisiopatológico, la HVI altera la función diastólica, mientras que la disfunción sistólica ocurre en las etapas más tardías de la enfermedad.

En 2001 surgió la posibilidad de tratar la EF con terapia de reemplazo enzimático (TRE), que demostró su utilidad y seguridad a través de traba-jos aleatorizados.(20, 21) Pasado el entusiasmo inicial, se observó que esta terapia era más efectiva cuando se aplicaba precozmente, antes de la aparición de fi-brosis, o bien cuando ésta era incipiente. Hasta ese entonces se contaba con los datos aportados por el


ecocardiograma, fundamentalmente la existencia o no de hipertrofia, y las alteraciones del Doppler que acompañan a la hipertrofia.

En vista de que poner en evidencia el compro-miso cardíaco era crucial para el manejo de los pacientes con EF, adquirió un carácter prioritario anticipar su diagnóstico caracterizando una eta-pa subclínica que represente el primer signo de participación cardíaca, en especial en las mujeres portadoras y en los hombres con compromiso cardíaco dominante o aislado. En los últimos años se han incorporado nuevas herramientas diag-nósticas, como el DT y técnicas derivadas (strain, strain rate) y la RMC con RTG, que han permitido dilucidar distintos aspectos de la evolución y la respuesta al tratamiento de la EF.––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––El compromiso cardíaco en la enfermedad de Fabry se caracteriza por un engrosamiento pro-gresivo de las paredes del corazón que simula una miocardiopatía hipertrófica.La HVI, presente en el 50% de los pacientes es más frecuente y precoz en los hombres afectados. ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

Estas investigaciones se llevaron a cabo en pacientes con diagnóstico de EF, por BEM, deter-minación del nivel enzimático o estudio genético, cuando aún no habían desarrollado hipertrofia cardíaca. En el trabajo inicial con DT, Pieroni y cols.(22) demostraron la existencia de una dismi-nución de las velocidades de contracción y rela-jación en ausencia de HVI. Weidemann y cols.(23) y Zamorano y cols.,(24) en trabajos subsiguientes, encuentran que el strain rate regional detecta cambios funcionales en una etapa precoz antes de la aparición de HVI. Todas estas investigacio-nes introducen la noción de una etapa de partici-pación cardíaca que precede a la HVI y la fibrosis manifiestas. La distinción entre participación cardíaca y miocardiopatía es relevante en el caso de la EF. La definición clásica de miocardiopatía requiere cambios estructurales que alteran la función cardíaca y que en el caso de la EF están representados por la HVI y/o el RTG de la RMC. Estas investigaciones demostraron además que en la etapa de participación cardíaca ya existe una acumulación de glucoesfingolípidos dentro del cardiomiocito, detectable a través de DT y

Momento de aparición típico Signos y síntomas

Niñez y adolescencia (≤ 16 años) Dolor neuropático

Alteraciones oftalmológicas

Disminución de la audición

Dishidrosis

Hipersensibilidad al calor y al frío

Alteraciones gastrointestinales y dolor abdominal

Letargia y cansancio

Angioqueratomas

Aparición de signos renales y cardíacos (albuminuria,

proteinuria, alteraciones en la variabilidad de la

frecuencia cardíaca)

Edad adulta temprana (17 a 30 años) Extensión de cualquiera de las anteriores

Proteinuria y progresión a insuficiencia renal

Miocardiopatía

Ataques isquémicos transitorios y accidente

cerebrovascular

Dismorfismo facial

Adultez tardía (> 30 años) Empeoramiento de cualquiera de las anteriores

Enfermedad cardíaca (p. ej., HVI, angina, arritmia,

disnea)

Accidente cerebrovascular y ataque isquémico transitorio

Osteopenia, osteoporosis

Cuadro 3. Signos y síntomas típicos de la enfermedad de Fabry de acuerdo con la edad


strain rate, antes de que se ponga en evidencia la miocardiopatía. Esta distinción es importante para el abordaje terapéutico porque muchas de las guías y recomendaciones internacionales de la EF sugieren comenzar con la TRE tan pronto como se detecte cualquier señal de daño orgáni-co, ya sea clínica u obtenida a través de pruebas diagnósticas, incluyendo las alteraciones del DT y el strain rate entre los marcadores precoces de daño orgánico.––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––Las guías y recomendaciones internacionales de la EF sugieren comenzar con la TRE tan pronto como se detecte cualquier señal precoz de daño orgánico. La intervención temprana marca el pronóstico de esta enfermedad.––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

¿Por qué motivo aparecen estas altera-ciones precediendo a la HVI y la fibrosis manifiestas? Al parecer, según los hallazgos de estudios in vitro realizados a partir de material de biopsia, la acumulación de glucoesfingolípidos dentro de los cardiomiocitos induce profundos cambios estructurales y funcionales por de-gradación de los miofilamentos que llevan a su disfunción.

La RMC con RTG es indicativa de expansión del espacio extracelular, y en la EF se localiza en forma típica a nivel mesocárdico de los segmen-tos basales posterolaterales.––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––La RMC con RTG confirma el diagnóstico por la ubicación típica del infiltrado en el mesocardio.––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

¿Cuál podría ser la secuencia temporal de los acontecimientos cardiológicos en la EF? De acuerdo con los resultados obtenidos a través del seguimiento de una población con diagnóstico de EF confirmada genéticamente, en una etapa inicial no se observan alteraciones funcionales ni morfológicas; después aparecen cambios, primero funcionales detectables a través del DT o del strain rate, que al inicio se localizan en la pared inferolateral, que parece ser la más afectada en la EF por razones aún no bien conocidas; luego, se extienden en for-ma progresiva a todo el VI. Posteriormente se

agrega el incremento del grosor de las paredes del miocardio, que se constituye en un marcador precoz y concreto de la alteración morfológica, como consecuencia de la acumulación de los glucoesfingolípidos. El segundo hallazgo morfo-lógico típico es el RTG en la pared inferolateral del VI.(25)

¿Qué otras alteraciones se observan a nivel cardiológico? Los depósitos de Gb3 afectan todos los tipos de células cardíacas, car-diomiocitos, células del sistema de conducción, fibroblastos valvulares, células endoteliales de todos los tipos de vasos y células musculares lisas de la pared vascular. Esta multiplicidad de estructuras comprometidas se ve reflejada en numerosas manifestaciones, como las arritmias, muy comunes y cuya frecuencia aumenta con la edad en ambos sexos. La fibrilación auricu-lar paroxística o permanente y la taquicardia ventricular intermitente se cuentan entre las manifestaciones cardíacas comunes de esta enfermedad. La angina de pecho también suele presentarse con frecuencia, probablemente como consecuencia de disfunción microvascular.

El ECG en los casos de HVI muestra, en concordancia, la patente típica de hipertrofia por criterios de voltaje. Las alteraciones del ST e inversión de la onda T pueden ser difusas, de profundidad variable. No sólo se ven en los pacientes con remodelación e HVI (93% de los casos), sino que también se observan en un tercio de los pacientes con morfología ventri-cular izquierda normal. La presencia de estas alteraciones en ausencia de morfología cardíaca anormal puede ser la primera manifestación de la acumulación de Gb3 a nivel del tejido miocárdico. El PR corto es una alteración de observación frecuente.

TratamientoEl tratamiento establecido para la EF, después de haberse demostrado su eficacia y seguridad tanto en adultos como en niños a través de nu-merosos estudios de investigación, es la TRE. En la actualidad se dispone de a-galactosidasa A recombinante (r-haGAL A), desarrollada por ingeniería genética, y que se administra por vía


intravenosa en una dosis de 0,2 mg/kg, en un período de 40 minutos, cada 2 semanas, y de agalsidasa b, que proviene de las células ová-ricas del hámster chino, y se administra 1 mg/kg por vía intravenosa en un lapso de 4 horas.

¿Cuáles son las metas del tratamiento en la EF? Prevenir la progresión y, en la medida de lo posible, revertir o estabilizar las manifes-taciones clínicas.(23)

¿Cuándo iniciar el tratamiento? Existe consenso acerca de que en los pacientes varo-nes debe iniciarse tan pronto como aparezcan síntomas o signos de afectación orgánica y que el mismo criterio sería aplicable a las mujeres portadoras de la mutación genética.(24)

¿Qué efectos beneficiosos se han demos-trado a nivel cardíaco? Los efectos sobre la remodelación ventricular comienzan a notarse a los 6 meses. Algunos estudios efectuados en especial en pacientes con HVI leves y sin RTG refieren una reducción del grosor parietal y de la masa del VI; por el contrario, otras publica-ciones no encuentran mejoría de la morfología ni de la función cardíaca. Desde el punto de vista fisiopatológico se ha demostrado que la TRE reduce el almacenamiento de Gb3 en las célu-las endoteliales de los vasos intramiocárdicos, mientras que su depuración de los miocitos es baja o ausente. No se sabe con certeza la causa de la menor eficacia de la TRE a nivel del tejido miocárdico. Se han invocado diferentes razones, entre ellas la vinculada al lento recambio de las células miocárdicas respecto del de otros tejidos que les impide desembarazarse con facilidad de la carga de Gb3. Además, debe tenerse en cuenta que el depósito prolongado de Gb3 induce cam-bios estructurales y funcionales irreversibles aun después de su eliminación.

¿Cómo efectuar el seguimiento de los pa-cientes con EF que reciben TRE? De acuerdo con los trabajos de seguimiento de los pacientes con EF tratados con TRE, la tasa de tensión (strain rate) es el método más apropiado para evaluar la eficacia terapéutica. Se observa la me-joría en la tensión (strain) y en la tasa de tensión (strain rate) sistólica, inicialmente alrededor de los 6 meses es significativa al cabo de 12 meses.

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––La respuesta al tratamiento y la progresión de la enfermedad se pueden seguir a través de la ecocardiografía, el strain y el strain rate y de la RMN con RTG.

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––En síntesis, considerando en conjunto todos

los estudios, la administración precoz de TRE lle-va a una estabilización del compromiso cardíaco y aun a una regresión leve de la HVI, mientras que, al contrario, cuando la TRE se inicia en etapas tardías el compromiso cardíaco ya es más grave y no se logra una mejoría significativa morfológica ni funcional.

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––El inicio precoz de TRE lleva a una estabilización del compromiso cardíaco y a una regresión leve de la HVI. El comienzo tardío no logra una mejoría significativa morfológica ni funcional.

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Enfermedad de DanonLa enfermedad de Danon (ED) es una afección rara ligada al cromosoma X causada por una deficiencia primaria de la proteína 2 de la mem-brana lisosómica (LAMP2).(25) En los hombres se manifiesta en la adolescencia y en la mujer algo más tardíamente (después de los 20 años). Los hombres afectados presentan la tríada típica de IC, miopatía esquelética y retardo mental. En las mujeres portadoras de la enfermedad, compro-mete en forma predominante los miocitos, y en ocasiones pueden presentar una miocardiopatía grave, posiblemente como consecuencia de una infortunada inactivación del cromosoma X no mutante.

Los síntomas cardíacos comienzan en la adolescencia y los pacientes fallecen en la tercera década por IC.

El ECG muestra una amplitud del QRS nor-mal o aumentada. Se puede observar además un aumento de la velocidad de conducción (preexci-tación). En la ED así como en otros trastornos del almacenamiento vinculados (LAMP2 y PRKG2) existe una verdadera preexcitación con la presen-cia de una o varias vías accesorias y en el ECG se visualizan PR corto y onda delta (síndrome


de Wolff-Parkinson-White). En estos pacientes, las palpitaciones y las arritmias pueden resultar de la miocardiopatía (taquicardia ventricular) o por la presencia de una vía anómala (taquicardia ortodrómica o antidrómica).

El ecocardiograma se caracteriza por la pre-sencia de un acentuado incremento del grosor parietal del VI (entre 20 y 60 mm) de tipo simé-trico, de grado más grave que en la miocardio-patía hipertrófica, y es poco frecuente encontrar obstrucción dinámica del tracto de salida del VI. También existe un aumento notorio del grosor parietal del VD (≥ 10 mm) en ausencia de hiper-tensión pulmonar.(26)

En la RMC el RTG tiene una distribución subendocárdica.

Para confirmar o excluir la ED se utiliza el cribado molecular directo del gen LAMP2, que permite un diagnóstico definitivo y es un criterio mayor en las mujeres, en quienes la proteína puede no estar presente por tener un cromosoma X normal.(27)

Hasta el presente no existe un tratamiento específico para la ED.

Ataxia de FriedreichLa ataxia de Friedreich es un trastorno neu-rodegenerativo autosómico recesivo. Su base genética es una expansión de la repetición del trinucleótido guanina-adenina-guanina, que suele producirse 8 a 20 veces y pasa a repetirse entre 120 y 1.700 veces, en el gen del cromo-soma 9 que codifica la frataxina, una proteína constituida por 210 aminoácidos. Se postula que en la ataxia de Friedreich la expansión GAA, al reducir los niveles de frataxina, determina al-teraciones en el transporte del Fe y del sistema antioxidante mitocondrial.(28, 29)

Clínicamente se caracteriza por ataxia de las extremidades y el tronco, hiporreflexia, pira-midalismo, neuropatía periférica leve, pie cavo, retinopatía, sordera y cardiopatía.

La edad de aparición de los síntomas oscila entre los 12 y los 51 años.

La enfermedad cardíaca se encuentra presen-te en el 90% a 100% de los casos y sus manifesta-ciones se hacen ostensibles por lo general 4 o 5

años después de los síntomas neurológicos, aun-que en algunas ocasiones pueden precederlos.

En el ECG, el hallazgo más frecuente son alteraciones de la repolarización ventricular. La amplitud del QRS no está en consonancia con el grado de hipertrofia debido al reemplazo por tejido conectivo y el enlentecimiento de la conducción intraventricular. Esta última se rela-ciona con alteraciones neurales y de los mocitos y es un factor predisponente para la producción de arritmias ventriculares.

En el ecocardiograma(30) se aprecian distintos patrones de engrosamiento parietal que no se re-lacionan con la duración de la enfermedad y que parecen estar vinculados a una frecuencia mayor de repetición de la expansión. Se caracteriza por el engrosamiento del tabique interventricular y de la pared posterior. Otros autores refieren una frecuencia mayor de hipertrofia asimétrica con predominio septal. Se observa además un incremento del diámetro de la AI. La relajación diastólica está disminuida, pero el tamaño de la cavidad y la fracción de eyección son normales.

La disnea de causa no cardíaca y las infeccio-nes respiratorias frecuentes están vinculadas a la escoliosis importante y al deterioro neuromus-cular de los músculos respiratorios. Las causas del deceso de estos pacientes son las infecciones respiratorias intercurrentes y la IC.

En cuanto a la terapéutica, hasta el presente se limita a medidas de apoyo. Desde el punto de vista experimental, se encuentran en investiga-ción ciertas drogas como la idebenona, que es un secuestrador (scavenger) de radicales libres, y la deferiprona, que es un quelante del Fe.

Oxalosis miocárdicaLa oxalosis primaria es un trastorno autosómico recesivo raro que se caracteriza por un aumento de la producción de ácido oxálico y su depósito ulterior como cristales de oxalato de calcio en diferentes órganos, en especial el corazón y los riñones.

En el ecocardiograma(31) se observa un engro-samiento simétrico de las paredes que afecta a ambos ventrículos. El miocardio se caracteriza por la presencia de manchas brillantes irregu-


lares, más prominentes a nivel de los músculos papilares. En los estadios iniciales, la fracción de eyección suele ser normal. En las etapas avan-zadas puede producirse una dilatación bilateral leve. La depresión de la función diastólica es gra-ve, con incremento de las presiones de llenado y un patrón de llenado restrictivo.(32) Los depó-sitos de oxalato son extensos y difusos a nivel del sistema de conducción; en consecuencia, es frecuente que los pacientes presenten bloqueo A-V completo y alteraciones de la conducción ventricular. La amplitud del complejo QRS puede estar aumentada o ser normal. En etapas muy tardías, en la tomografía computarizada los depósitos de oxalato se ven como un aumento de la atenuación del miocardio.

Desde el punto de vista terapéutico, ni la hemodiálisis diaria ni el trasplante combina-do hígado-riñón han conseguido mejorar el balance de oxalato ni revertir las alteraciones ecocardiográficas.

MucopolisacaridosisLas mucopolisacaridosis constituyen un grupo de enfermedades por almacenamiento lisosómi-co causadas por una deficiencia de las enzimas que degradan los glucosaminoglicanos.(33) La mucopolisacaridosis tipo I es una alteración autosómica recesiva, que heredan hombres y mujeres por igual, causada por la deficiencia de la enzima a-L-iaduronidasa. Como consecuencia de la disminución de esta enzima se produce una acumulación progresiva de los glucosoaminogli-canos parcialmente degradados, que lleva a una disfunción tisular y orgánica multisistémica.

La presentación clínica de estos pacientes es muy variable en cuanto a la gravedad de los síntomas y la extensión del compromiso del sistema nervioso central.

En el ECG, la patente de hipertrofia es infrecuente y pueden verse complejos de bajo voltaje por la baja conductancia de los gluco-soaminoglicanos.

El corazón se encuentra afectado casi en el 100% de los casos en todos los tipos de mucopolisacaridosis, pero su compromiso es más grave en la de tipo I (síndrome de Huler-Scheie).

Los hallazgos más comunes a nivel cardíaco(34) son un engrosamiento valvular llamativo, es-trechamiento difuso de las arterias coronarias, engrosamiento del miocardio e hipertensión pulmonar secundaria. La hipertrofia septal apa-rece temprano, seguida por los engrosamientos valvulares, que afectan con mayor frecuencia las válvulas mitral y aórtica, produciendo insu-ficiencia y/o estenosis.

La muerte ocurre tempranamente y en ge-neral se debe a complicaciones cardiovasculares.

El diagnóstico se efectúa a través del exa-men clínico y del análisis de orina (el exceso de mucopolisacáridos se excreta por la orina). Las determinaciones enzimáticas (examinando una variedad de células o mediante el cultivo de líquidos corporales para detectar deficiencias en-zimáticas) contribuyen al diagnóstico definitivo de mucopolisacaridosis.

Los pacientes portadores de mucopolisacari-dosis son candidatos ideales para el tratamiento, pues existe una alta afinidad de los mecanismos de captación para las enzimas lisosómicas y una actividad enzimática residual de sólo el 1% a 2% es todo lo que se necesita para prevenir los trastornos del almacenamiento.(35) En la actua-lidad, para la TRE se utiliza el recombinante a-L-iduronidasa (laronidasa) y se recomienda para los pacientes con formas leves o atenuadas de mucopolisacaridosis tipo I y en los pacientes con deterioro neurológico.

El otro recurso terapéutico es el trasplante de células madre hematopoyéticas, al inicio me-diante trasplante de médula ósea y ahora tam-bién con sangre del cordón umbilical. Si el tras-plante resulta exitoso, en la mucopolisacaridosis tipo I se observan aumento de la expectativa de vida, resolución de la hepatoesplenomegalia y estabilización cardíaca.

Para que el beneficio de estos recursos te-rapéuticos sea óptimo es imprescindible que se instituyan antes de que la acumulación progre-siva de los glucosaminoglicanos lleve a un daño tisular y orgánico irreversible. El cribado en los recién nacidos puede ser esencial para establecer un diagnóstico precoz e iniciar el tratamiento antes de que el daño sea irreparable.


Miocardiopatías infiltrativas que simulan miocardiopatía dilatada isquémica o no isquémica___________

HemocromatosisLa sobrecarga de hierro (Fe) resulta de su acu-mulación en exceso en diferentes órganos como consecuencia de un aumento de su aporte, a través de una mayor absorción intestinal, de la adminis-tración parenteral o del aumento de su ingesta.

El mantenimiento del balance homeostático del Fe requiere sólo 1 a 3 mg del hierro absorbi-do diariamente para compensar su pérdida por descamación celular.(36) Al no existir un medio que regule fisiológicamente la excreción de Fe, su ingreso a través de la dieta es controlado en forma estricta. La homeostasis del Fe es, por lo tanto, fundamental y está reglada por un sistema com-plejo en el que intervienen numerosas proteínas reguladoras que participan en los mecanismos de su absorción, transporte y almacenamiento. Estas proteínas incluyen la ferritina, que sirve para el depósito de Fe intracelular, la ferroportina, responsable de la liberación del Fe almacenado en las células epiteliales duodenales y macrófagos en la forma de ión ferroso (Fe2+), la hepcidina, que regula la liberación del ión ferroso de las células intestinales y macrófagos actuando sobre la fe-rroportina, la ceruloplasmina, que interviene en la oxidación del ión ferroso a férrico (Fe3+) antes de su transporte, y la transferrina, encargada de transportar el ión férrico circulante.

La alteración en la homeostasis del Fe lleva a su captación y acumulación excesiva, que ejerce una acción nociva en diferentes órganos. Los ór-ganos más afectados son el hígado, el corazón y las glándulas endocrinas, donde su acumulación se pone de manifiesto por disfunción cardíaca e IC, disfunción y cirrosis hepática y alteraciones endocrinas, como el hipotiroidismo, el hipogona-dismo y la diabetes mellitus.

El término miocardiopatía por sobrecarga de hierro (MSH) engloba las diferentes formas de disfunción cardíaca secundarias a la deposición miocárdica de Fe.(37, 38) Es la responsable de un tercio de las muertes en la hemocromatosis here-ditaria, en especial de varones jóvenes, es la mayor

causa de mortalidad en la talasemia mayor y es también la mayor causa de muerte en otras condi-ciones asociadas con sobrecarga secundaria de Fe.

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––La miocardiopatía por sobrecarga de hierro se produce por el depósito de hierro a nivel cardíaco, con la consecuente disfunción.

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PatogeniaLa sobrecarga de hierro puede ser primaria o secundaria.La sobrecarga primaria, también denominada hereditaria o hemocromatosis primaria, es una alteración autosómica que resulta de la mutación de los genes que codifican las proteínas involu-cradas en el metabolismo del Fe. En este caso, la sobrecarga de Fe se produce como consecuencia de un incremento de su absorción intestinal además de un trastorno de su metabolismo. Se han iden-tificado cuatro tipos de acuerdo con la mutación genética implicada. Todas las mutaciones se here-dan en forma autosómica recesiva, con excepción del tipo 4 que se hereda como condición autosómica dominante. El tipo 1 corresponde a la forma clásica de la hemocromatosis hereditaria y resulta de la mutación del gen HEFE en el cromosoma 6. Los tipos 1, 3 y 4 se ponen de manifiesto en el adulto en la cuarta o quinta década de la vida, mientras que el tipo 2, también llamada hemocromatosis juvenil, hace su aparición en la segunda o tercera década y es más grave.(38) La tríada clínica típica de la hemocromatosis hereditaria está integrada por cirrosis, piel bronceada y diabetes mellitus, pero el fenotipo del trastorno es muy variable pues depende de varios factores.

La sobrecarga de Fe secundaria se produce como consecuencia de un aporte parenteral de Fe extremadamente alto y se observa sobre todo en anemias hereditarias o adquiridas, dependientes de las transfusiones, como hemoglobinopatías he-reditarias, síndromes mielodisplásicos (SMD), mie-lofibrosis, anemia plástica, anemia sideroblástica y anemia Blackfan-Diamond. Las hemoglobinopatías hereditarias constituyen la alteración genética humana más común y todos los pacientes con tala-semia mayor y aproximadamente el 20% de los que


padecen enfermedad de células falciformes requie-ren transfusiones. Además, con el manejo efectivo de los SMD y de otras enfermedades hematológicas adquiridas, al mejorar la sobrevida con las nuevas terapéuticas, se prolonga el tiempo durante el cual reciben apoyo con transfusiones. Se calcula que al-rededor de la mitad de los pacientes que recibieron entre 75 y 100 U de sangre desarrollarán una MSH clínicamente significativa. Es de notar que una unidad de glóbulos rojos sedimentados contiene alrededor de 200 a 250 mg de Fe elemental que se acumula por no existir una excreción activa de Fe.

En la hemocromatosis hereditaria, la mutación de los genes encargados de codificar proteínas que son cruciales en el metabolismo del Fe induce una absorción duodenal excesiva de Fe en comparación con el contenido total del Fe corporal.

En la hemocromatosis secundaria, la sobre-carga de Fe proviene principalmente de trans-fusiones de sangre repetidas. El excedente de Fe se almacena en los macrófagos del sistema reticuloendotelial, y una vez alcanzado su límite de saturación los macrófagos lo liberan hacia el plasma donde se une a la transferrina, que se va saturando en forma progresiva. A medida que se satura la transferrina, se inicia el reclutamiento de las células hepáticas que funcionan como sitio de depósito para el exceso de Fe. Cuando se supera la capacidad de almacenamiento del hepatocito y en los macrófagos, éstos no pueden retenerlo y pasa hacia el plasma en cantidades que exceden la capacidad de transporte de la transferrina (su proteína transportadora en la sangre circulante), pasando de una saturación en condiciones nor-males de ~30% a saturación completa y da lugar a la aparición en la sangre circulante de Fe tóxico no unido a la ferritina. En estas circunstancias, la captación celular del Fe no unido a la ferritina carece de los controles de retroalimentación ne-gativa que lo regulan cuando se encuentra ligado a esta proteína. Esta situación, asociada con la falta de un mecanismo excretorio del Fe, lleva a su acumulación en las células específicas, como el hepatocito, el miocito, las células de la pituitaria anterior y las células b pancreáticas, donde ejerce un efecto perjudicial. En la talasemia mayor y en la anemia de células falciformes, al efecto de las

transfusiones repetidas se le añade un incremento de la absorción intestinal del Fe por una supresión inapropiada del efecto de la hepcidina.

Cuando existe sobrecarga de Fe, éste penetra en el miocito bajo la forma de ión ferroso (Fe2+), a través de los canales dependientes del calcio tipo L, y se une a la ferritina que lo transporta hacia los lisosomas para su degradación y posterior almace-namiento en el miocito.(37) La captación miocárdica del Fe comparada con la hepática es mucho más lenta; en consecuencia, la sobrecarga miocárdica de Fe ocurre en una etapa más tardía que la hepática. El Fe se deposita al inicio en el miocardio ventri-cular, primero en el epicardio y luego se extiende hacia al mesocardio y después al endocardio. Este comportamiento ayuda a explicar la preservación de la función sistólica hasta etapas tardías de la enfermedad. Además, se deposita a nivel auricular y en el sistema de conducción. El Fe se almacena en los miocitos como ferritina, hemosiderina o Fe celular lábil (Fe libre). Esta última forma es la más activa y lleva a la formación de especies reactivas del oxígeno, a través de la reacción de Fenton que convierte el Fe ferroso en férrico con la generación de radicales hidroxilos tóxicos. Al exceder éstos las propiedades antioxidantes de la célula se produce una lipooxidación de los lípidos de la membrana, de las proteínas celulares y de los ácidos nuclei-cos. Paralelamente, el aumento del transporte del ión ferroso a través de los canales del calcio tipo L perjudica el transporte del calcio en el miocito e interfiere en el acople excitación-contracción, contribuyendo al desarrollo de disfunción ven-tricular diastólica y sistólica que acompaña a la MSH.(38) El resultado final de estos procesos es una miocardiopatía caracterizada por disfunción ventricular izquierda. Sin embargo, es necesario enfatizar que, en la MSH, la sobrecarga de Fe no es el único mecanismo involucrado y que hay otros actores que intervienen en su génesis, como facto-res inmunoinflamatorios y genéticos.

La sobrecarga de Fe, además de dañar en forma directa el miocardio, lo afecta indirectamente a través de sus efectos nocivos sobre otros órganos; la disfunción hepática, las endocrinopatías y la inmunodeficiencia influyen a su vez en la fisiopa-tología de la MSH.


FenotiposPor lo general, la MSH es más frecuente en las formas secundarias de sobrecarga de Fe que en la hemocromatosis primaria. En la MSH se han identificado dos fenotipos, un fenotipo dilatado, caracterizado por un proceso de remodelación que lleva a la dilatación de la cámara y reducción de la fracción de eyección, y un fenotipo res-trictivo, caracterizado por disfunción diastólica del VI, con restricción del llenado, fracción de eyección preservada e hipertensión pulmonar con la subsiguiente dilatación del VD. Estos dos fenotipos se acompañan de otras manifestacio-nes que incluyen alteraciones en el sistema de conducción, taquiarritmias y miopericarditis.

En los estadios iniciales de la enfermedad, la MSH se pone de manifiesto por una elevación de la presión de llenado del VI y disfunción diastólica (fenotipo I) con elevación de los pép-tidos natriuréticos. Ante la persistencia de las causas que determinaron la sobrecarga de Fe y en ausencia de un tratamiento apropiado, la mayoría de los pacientes sufren una remode-lación del VI, que determina su dilatación, con reducción de su fracción de eyección (fenotipo II). Si un paciente está destinado a evolucionar hacia una forma dilatada o restrictiva, ello depende, fundamentalmente, de la interacción entre la enfermedad principal y algunos facto-res inflamatorios y moleculares ya señalados con anterioridad.

Debe tenerse en cuenta además que tanto la disfunción diastólica del VI como la disminución de la fracción de eyección pueden quedar enmas-caradas por un estado de alto gasto inducido por la anemia en los pacientes con hemoglobinopa-tías y otras afecciones hematológicas.

La función del VD puede afectarse como consecuencia de la disfunción del VI y de la hipertensión pulmonar.––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––La miocardiopatía por sobrecarga de hierro es más frecuente en las formas secundarias de sobrecarga. Provoca inicialmente disfunción diastólica del VI y, en casos más avanzados, disfunción sistólica (fenotipo II).––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

Presentación clínicaLa sintomatología es muy variable dado el amplio espectro de la etiología de la MSH.

En los estadios iniciales de la enfermedad, los pacientes pueden ser asintomáticos; por lo tanto, es imprescindible su reconocimiento temprano. Como ya se señalara, existe una multiplicidad de factores que intervienen en la afectación cardíaca. Los pacientes se presentan frecuen-temente, al comienzo, con disnea de esfuerzo como consecuencia de la disfunción diastólica secundaria a la fisiopatología restrictiva, que puede evolucionar hacia una miocardiopatía dilatada con deterioro de la función sistólica. La acumulación de Fe en el miocardio ventricular precede al auricular. El depósito a nivel del sis-tema de conducción puede producir enfermedad nodal con bradiarritmias, que a veces requieren marcapaseo permanente. Se observa además en estos pacientes una incidencia alta de arritmias supraventriculares y ventriculares. La fibrilación auricular paroxística es la arritmia más común en la MSH y su presencia se asocia casi siempre con daño miocárdico. En los casos de deterioro cardíaco grave la sobrevida es < 1 año.

DiagnósticoIdentificar y categorizar la hemocromatosis primaria y la secundaria a la sobrecarga de Fe requiere una fuerte sospecha clínica. Establecer su diagnóstico constituye un verdadero desafío en las etapas tempranas de la enfermedad y para la planificación de su tratamiento es de gran utili-dad hacer una evaluación precisa de los órganos afectados por la sobrecarga.

Marcadores bioquímicosPara identificar a los pacientes portadores de una sobrecarga de Fe(39) se determinan los valores del porcentaje de saturación de la transferrina (que determina cuánto Fe esta unido a su proteína transportadora en sangre) y los niveles séricos de ferritina. Se ha propuesto como punto de corte saturación de transferrina > 55% y valores de ferritina > 200 ng/ml (mujeres) y > 300 ng/ml (hombres). Estos estudios son útiles para detec-tar pacientes con sobrecarga de Fe total, pero no


proporcionan información sobre su depósito o localización tisular.

Biopsia tisularEs el patrón oro tradicional para hacer el diagnós-tico de sobrecarga hepática. A nivel cardíaco, los depósitos de Fe tienden ser de tipo parcelar; por lo tanto, al efectuar la toma se puede caer en áreas respetadas y tener un resultado negativo falso.––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––La biopsia endomiocárdica puede tener un re-sultado falso negativo en la miocardiopatía por sobrecarga de hierro dada la afección parcheada característica.––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

Eco-Doppler cardíacoEs la técnica principal para detectar la presencia de compromiso cardíaco en los pacientes con sobrecarga de Fe como paso inicial y posterior seguimiento de su evolución. En el comienzo aparece una alteración de la función diastólica del VI, con una patente de llenado seudonormal o restrictivo, con o sin dilatación de la AI. Los estadios avanzados se caracterizan por dilatación de las cámaras cardíacas derecha e izquierda, y disminución de la fracción de eyección, o bien, en forma alternativa, un llenado del VI restrictivo con dilatación de la AI y del VD, incremento de la presión sistólica pulmonar y fracción de eyección del VI conservada. El DT muestra una disminu-ción del pico sistólico y del pico de llenado precoz, más prominente en la pared septal con respecto a la lateral. En una publicación de Bilge y cols. so-bre pacientes portadores de talasemia b se señala que la disminución de la tensión (strain) y la tasa de tensión (strain rate) sistólica a nivel septal y lateral puede ser útil para la identificación precoz de disfunción del VI.

Resonancia magnética cardíacaLa RMC con el tiempo de relajación T2* constituye en la actualidad la base para evaluar cuantitativa-mente los depósitos cardíacos de Fe.(40) Esta técnica ha revolucionado el manejo clínico de los pacientes con hemoglobinopatías y otras enfermedades por sobrecarga de Fe, pues permite el diagnóstico

y la cuantificación de los depósitos miocárdicos y hepáticos de Fe y por consiguiente diseñar y monitorizar la terapéutica con quelantes del Fe.

En la RMC, el tiempo de relajación T2* es de 37 ms en sujetos normales, pero se acorta en presencia del Fe (por su efecto paramagnético). Para eliminar la posibilidad de falsos positivos, por la presencia de artefactos, se utiliza un punto de corte más bajo, de 20 ms. En el trabajo original de Anderson y cols.(40) se destacan como datos importantes para tener en cuenta: a) todos los pacientes sin Fe detectable tienen función cardía-ca normal; por lo tanto, un valor de T2* > 20 ms posee un alto valor predictivo negativo, b) hay una relación negativa gradual entre T2* y fracción de eyección a medida que el valor de T2* desciende por debajo de 20 ms, indicando una asociación entre el aumento del Fe cardíaco y disfunción ventricular, c) muchos pacientes con Fe detectable tienen función normal; en estos casos sugiere que T2* indicaría depósitos de Fe en etapa preclínica y d) el aclaramiento de los depósitos de Fe hepático es más rápido que el cardíaco.

Las mediciones de T2* detectan primariamen-te los depósitos de Fe lisosómicos y no la ferritina o el Fe libre.(41) El responsable de la disfunción cardíaca y de las arritmias es el Fe libre y no la ferritina o la hemosiderina; por esta razón, algu-nos pacientes pueden estar asintomáticos a pesar de tener una sobrecarga de Fe significativa. Sin embargo, los depósitos de Fe libre se encuentran en equilibrio con los mecanismos tampón de corto plazo (ferritina) y largo plazo (hemosiderina). En consecuencia, T2* es un indicador del riesgo alto de desarrollo de MSH.

TratamientoFlebotomíaCausa una anemia iatrogénica al extraer entre 400 y 500 ml de sangre (200 a 250 mg de Fe) en cada sesión movilizando el Fe depositado en los órganos para ser utilizado en la producción de hemoglobina.(37) Todos los tipos de hemocroma-tosis hereditaria responden a esta terapéutica. Es un procedimiento fácil de implementar, de bajo costo, que previene el desarrollo de lesiones orgánicas inducidas por el Fe y prolonga la so-


brevida cuando se instaura en forma precoz, pero no puede revertir las complicaciones graves ya instaladas, como la cirrosis hepática, la diabetes insulinodependiente, el hipogonadismo o la artro-sis. En general, la flebotomía se indica cuando la ferritina alcanza los 1.000 ng/ml o en presencia de síntomas. En la etapa de seguimiento crónico el objetivo es mantener un nivel de ferritina < 100 ng/ml y una saturación de la transferrina < 50%.

Agentes quelantesLos agentes quelantes forman un complejo con el Fe y promueven su excreción. El tratamiento con estas drogas puede desembarazar el plasma del Fe no unido a la transferrina, eliminar el exceso de Fe celular y mantener o restituir el Fe corporal a niveles seguros.(41)

Deferoxamina: se administra por vía paren-teral, subcutánea (más frecuente) o intravenosa, dada su escasa absorción cuando se emplea la vía oral. Una molécula de deferoxamina se une a un átomo de Fe y forman un complejo que es metabólicamente inerte. El Fe plasmático unido a la deferoxamina se elimina por el riñón. La deferoxamina captada por los hepatocitos se une al Fe hepatocelular y es excretada en la bilis. Dentro de las células, la deferoxamina se localiza en los lisosomas donde induce una autofagia de la ferritina citosólica. La degradación lisosómica de la ferritina citosólica libera el Fe que se une a la deferoxamina y este compuesto es liberado de la célula.

Deferasirox: es un agente quelante sintético con buena absorción por vía gastrointestinal que desaparece en forma lenta de la circulación.

Deferiprona: es también un agente quelante sintético que se puede administrar por vía oral. Está contraindicada en los pacientes con hiper-sensibilidad a la droga o alguno de los excipientes de la fórmula y requiere un manejo especializado en los casos con insuficiencia renal grave.

Los agentes quelantes están indicados en todos aquellos pacientes que deban recibir trans-fusiones por períodos prolongados.

Dentro de nuevas opciones de tratamiento se están explorando los bloqueantes cálcicos, to-davía en fase experimental. Al parecer, atenúan

la acumulación de Fe y el estrés oxidativo en el miocardio, preservando la estructura y la función cardíaca (Oudyt y cols.). Si resultaran efectivos, podrían utilizarse en las etapas iniciales de la MSH y quizá acentúen los efectos terapéuticos del tratamiento quelante estándar, en especial los blo-queantes dihidropiridínicos, como la amlodipina, que puede emplearse tanto en las etapas iniciales como en las avanzadas de la MSH. En cuanto a los no dihidropiridínicos, como el verapamilo, si bien pueden emplearse en la etapa inicial de la MSH, su papel se encuentra muy limitado en los estadios avanzados, ya que los pacientes suelen presentar alteraciones del sistema de conducción y disfunción sistólica del VI, y la administración de verapamilo puede exacerbarlas.

SarcoidosisLa sarcoidosis es una enfermedad inflamatoria de origen desconocido, que se caracteriza por la formación de granulomas no caseificados que se asientan en múltiples órganos.(42, 43) Su incidencia a nivel mundial es de 11 a 640 casos por 100.000 personas. El promedio de edad de los pacientes afectados es de 40 años.

La sarcoidosis, después de un estadio precoz de granuloma inflamatorio, puede resolverse o progresar hacia la fibrosis del órgano.(44)

En el 90% de los casos se encuentran compro-metidos el pulmón y los ganglios mediastínicos. Las series de autopsias indican que hasta un 50% de los pacientes con sarcoidosis tiene algún grado de afectación cardíaca, pero sólo en una fracción de ellos se había identificado con anterioridad. En un 5% de los pacientes hay una afección princi-palmente cardíaca.

La sarcoidosis cardíaca (SC) tiende a afectar el septum basal, el nódulo auriculoventricular, el haz de His, regiones focales en la pared libre del VI y los músculos papilares. En el ECG es frecuente encontrar patrones de infarto atípico y bloqueo auriculoventricular infrahisiano.

Las características ecocardiográficas de la SC varían de acuerdo con el grado de actividad de la enfermedad e incluyen engrosamiento parietal (> 13 mm) debido a la expansión granulomatosa y adelgazamiento de la pared (< 7 mm) provo-


cada por la fibrosis. La retracción de la cicatriz puede determinar la producción de aneurismas, en especial si los pacientes han sido tratados con corticoides. Pueden observarse también di-latación ventricular, función sistólica normal o disminuida, hipocinesia global o segmentaria y engrosamiento del endocardio auricular derecho e izquierdo. Las alteraciones segmentarias de la motilidad no concuerdan con ninguna distribu-ción coronaria en particular. En contraposición a lo que sucede en la miocardiopatía dilatada, los segmentos discinéticos o acinéticos en la sar-coidosis se encuentran entremezclados con los segmentos normocinéticos, dando una alteración de la motilidad irregular.

En el 90% de los casos existe compromiso pulmonar y la presencia de hipertensión pulmo-nar es de carácter ominoso y requiere trasplante de pulmón. En consecuencia, el examen con eco-Doppler debe incluir una evaluación de las presiones pulmonares y de la función del VD para detectar una hipertensión pulmonar incipiente. La diversidad de las presentaciones de la sarcoi-dosis transforman al examen ecocardiográfico en un método que carece de suficiente sensibilidad y especificidad como para detectar áreas pequeñas localizadas de miocardio.(42)

La RMC puede poner de manifiesto tanto la presencia de cicatriz como de edema.(43, 44) La inflamación miocárdica aguda se exterioriza por áreas de engrosamiento focal con un aumento de la intensidad de la señal de T2 y de las imágenes de realce precoz con gadolinio. En la fase activa de la sarcoidosis cardíaca hay edema miocárdico que responde rápidamente al tratamiento con es-teroides, con desaparición de las áreas engrosadas y desaparición del incremento de la hiperinten-sidad de T2. En la SC, el RTG es de tipo parcelar y se asienta principalmente en el subepicardio y el mesocardio, rara vez en el endocardio, se loca-liza en forma típica en las paredes del VI a nivel basal y lateral y con frecuencia compromete los músculos papilares.

La resonancia magnética es un método útil para el diagnóstico de sarcoidosis cardíaca, ya que pone de manifiesto áreas de edema miocárdico, así como cicatrices.

La tomografía por emisión de positrones (18F-fluoro-2-desoxiglucosa) es un método que se emplea con frecuencia en la evaluación de tumores, vasculitis y enfermedades inflamato-rias. En la SC es útil para evaluar su extensión, según los órganos comprometidos, y determinar con precisión aquellos que pueden ser candidatos adecuados para una biopsia.

TratamientoEl tratamiento de la SC se asemeja al de otras formas de miocardiopatía dilatada, a saber: diuréticos, IECA, ARA II y betabloqueantes.(42) Los IECA y los ARA II tienen propiedades anti-fibróticas y poseen teóricamente el potencial de modificar la fibrosis progresiva que acompaña a muchos casos de SC. Aunque no hay trabajos aleatorizados, controlados, dirigidos al manejo de las arritmias, la incidencia alta de muerte súbita de esta enfermedad ha llevado a algunos médi-cos a adoptar una conducta agresiva, indicando el implante de cardiodesfibriladores en forma profiláctica. La primera manifestación de la SC puede ser un bloqueo A-V de alto grado, arritmias auriculares sostenidas o arritmias ventriculares malignas (incluyendo muerte súbita). El sustrato de la arritmia puede ser la formación de un granu-loma activo o la fibrosis miocárdica. A veces, todas estas clases de arritmias pueden coexistir en un mismo individuo, sobre todo cuando el territorio cardíaco afectado es muy extenso. La presencia de bloqueo A-V requiere la colocación de un mar-capasos definitivo y la taquicardia ventricular sostenida o el antecedente de fibrilación ventri-cular tienen clara indicación para el implante de un cardiodesfibrilador.

En ausencia de estudios controlados aleato-rizados, algunos trabajos sugieren que los este-roides pueden ser útiles en la SC. Debe tenerse en cuenta que muchos pacientes con SC padecen una IC significativa y que a las complicaciones comunes con dosis altas de esteroides, como aumento de peso, hiperglucemia, osteoporosis y susceptibilidad a las infecciones, se agrega la posibilidad de exacerbación de la IC. En cuanto a la terapia inmunosupresora, no hay datos acerca de su eficacia en la SC.


––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––El tratamiento de la sarcoidosis cardíaca se aseme-ja al de la insuficiencia cardíaca crónica. Algunos estudios han sugerido la utilidad de los esteroides, aunque no se recomienda su uso de rutina.––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

Conclusión___________

Hasta hace algunos años, la mayoría de las enfer-medades infiltrativas se consideraban irreversi-bles. Por tratarse de patologías poco frecuentes, su diagnóstico es difícil y, muchas veces, tardío. Sin embargo, la disponibilidad actual de diferen-tes herramientas diagnósticas y terapéuticas que pueden mejorar el pronóstico de los pacientes con MCI hacen de este tema una materia que todos los cardiólogos deben conocer.

Es importante sospechar una MCI siempre que un paciente presente una miocardiopatía y se hayan descartado las etiologías más frecuen-tes. En este grupo de pacientes, es útil dividir las causas de MCI entre aquellas que pueden simular una miocardiopatía hipertrófica y aquellas que pueden simular una miocardiopatía dilatada, para orientar el estudio etiológico. El electrocardiogra-ma, el ecocardiograma Doppler y la resonancia cardíaca constituyen herramientas diagnósticas fundamentales de las MCI.

Referencias___________

(La bibliografía en negrita es la que los autores desta-can como lectura complementaria al texto. Se encuentra a su disposición en nuestra biblioteca o a través de www.sac.org.ar [tres, sin cargo]).

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