4. Construcción modelo algorítmico.

En esta sección se discute la forma de obtener modelos de sistemas biológicos de manera algorítmica, en lugar de a mano, y en concreto a explorar los desafíos particulares asociados con la construcción de modelos multiescala. Los seres humanos tienen grandes fortalezas en el desarrollo de modelos conceptuales, dando sentido a los modelos y relacionarlos con el comportamiento de los sistemas biológicos conocidos. La ventaja de un enfoque automatizado que facilita la exploración del espacio modelo, lo que permite el descubrimiento de los modelos de los sistemas naturales que son inesperados o por conocer, por ejemplo, dos organismos en una relación mutualista o parasitaria, o de los que no existe la naturaleza , lo que podría servir como modelo para el diseño y construcción de nuevos biosistemas sintéticos. Manual de construcción es un enfoque muy limitante en la que, por ejemplo, es muy difícil de realizar manualmente la optimización multiparamétrica o para crear todas las topologías posibles Aven de un pequeño modelo.

El reto en general en la construcción algorítmica es el problema inverso - derivada de la información, a menudo un modelo, sobre un sistema de observaciones vaivén de su comportamiento. Hay un gran cuerpo de trabajo con respecto a la construcción de modelos de sistemas bioquímicos de datos. Los datos se pueden derivar de muchos experimentos individuales de pequeña escala (inferior up¨approach) o de grandes conjuntos de datos de alto rendimiento ('top down').

5. MODELO DE CHEQUEO SOBRE MODELOS DE MULTIESCALA

El modelo de chequeo es la técnica mejor establecida aplicada para modelo de unidades a escala y han sido usados como modelos de validación, modelos de conducción, construcción y para generar predicciones de otros modelos. Adicionalmente podemos usar el modelo de ejecución comparada y el modelo de búsqueda (Heiner y Gilbert, 2011). En esta sección discutiéremos los cambios encontrados cuando el modelo extendido de chequeo para multiplicar escalas, cuando el espacio y la organización involucrada. A pesar que hay muchas técnicas de modelos de análisis, todos los que tienen que ser desarrollados para modelos multiescala, aquí nos enfocamos en modelos de chequeo porque está relacionado con el comportamiento observado o comportamiento anhelado del sistema objetivo para el comportamiento de los modelos. Esto es en esencia el primer paso, porque los modelos necesitan ser validados antes del modelo ejecutado basado en predicciones del comportamiento de perturbaciones potenciales en el sistema biológico. (Ver sección 1).

El modelo de chequeo es un técnica en la ciencia de los computadores la cual es usada para chequeo automáticamente sí un modelo de un sistema cumple una

determinada especificación, y ha sido principalmente aplicado para sistemas hardware o software. En orden para resolver el problema algoritmeticamente, ambos modelos y especificaciones son formulados con descripciones matemáticas precisas; si hay una determinación en lógica cuando la tarea es para verificar que una determinada formula lógica es satisfecha para una determinada estructura. Debido a la orden temporal inherente a las relaciones de causalidad en el comportamiento de los sistemas existentes, las especificaciones son la frecuente determinación en la forma de la lógica temporal.

El modelo analítico de chequeo es subjetivo para el estado – exploración espacial, especialmente cuando se utiliza explícitamente la exploración espacial. Sin embargo, el estado espacial de modelos de sistemas biológicos puede ser tan grandes o incluso infinito, que el único método eficaz es usar la simulación del modelo de chequeo – para chequear si una descripción lógica temporal de la especificación es satisfecha por el comportamiento generado desde el modelo de simulación. La simulación aproximada puede ser off-line, donde el modelo es simulado por algunos tiempos predefinidos y a continuación el comportamiento es chequeado, o in-line donde la simulación y chequeo son más fuertemente acoplados. Ambos enfoques son inexactos debido a la interrupción, sin embargo una de las ventajas del enfoque en línea es que la simulación puede ser terminada tan pronto como la fórmula que es comprobada. La simulación del modelo de chequeo puede ser adaptado para controlar el comportamiento del sistema biológico de que se trate, en el supuesto de que suficientes datos de series de tiempo pueden ser generados por los procedimientos experimentales. Determinar la variabilidad inherente en datos experimentales debido a errores experimentales así como también la posible hipótesis natural del sistema biológico, tal comportamiento se realiza mejor con una descripción probabilística de lógica temporal.

En el modelo multiescala de chequeo, tenemos que tratar con diferentes tipos de discontinuidades. Esta discontinuidad incluye en el nivel de comportamiento cuales pueden ser observados en el modelo y el nivel cuales pueden ser observados en el laboratorio húmedo – c.g. en ala de la mosca, el modelo de chequeo considera la proteína la serie del curso del tiempo, mientras la observación del laboratorio húmedo es orientada a los puntos de tiempo individual – y discontinuadamente en resolución de los cursos de tiempo: los cursos de tiempo contra los puntos de tiempo individual. Agrupar los datos del curso de tiempo en un contexto de multiescala puede requerir densidad-base aproximada y la función de reducción, ver e.g (Maccagnola et al 2012) que también han desarrollado una minería de patrones aproximadamente por generación de alto nivel las descripciones clasificatorias del comportamiento de los grupos en lógica

temporal. Los cambios elevados por modelos multiescala incluyen la introducción de una nueva categoría de propiedades las cuales no han sido tradicionalmente consideradas en un modelo de chequeo de única escala. Estos incluyen formas y patrones en diferentes geometrías; color, densidad, ubicación y distancia en el espacio, todo en 1,2 o 3 dimensiones; ver sección 6 para casos de estudio.

De esta manera, necesitamos lenguajes apropiados para expresar estos tipos de propiedades, y proponer el desarrollo de lógicas temporales sobre geometría y descripciones espaciales, y relaciones entre ellos incluyendo simuladores, equitativos e inequitativos.

6. CASO DE ESTUDIO

Una encuesta reciente (Baldan et al 2010) fue mostrada como el método Petri puede ser aplicado para transcripción, señalizar y trabajos metabólicos, o combinaciones de ellos, ilustrando esto como un conjunto completo de estudios de casos. La mayoría de los casos de estudio publicados se centran en el (escala única) nivel molecular, sin embargo los ejemplos del nivel multi-celular incluyen las señales de respuesta del comportamiento de un organismo (Marwan et al 2005), y para el desarrollo de procesos multi-celular patrones de formación. (Bonzanni et al 2009. Chen et al 2009. Liu 2012).

Nosotros vamos un paso adelante y discusiones como en computación (Petri net) arman necesidades para ser extendidas por permitir adecuar soportes de multiescala publicados. En el siguiente encontramos brevemente resumidas algunas lecciones para dos casos de estudio abordados con este proyecto con enfoques en aspectos de multiescala espacial. En nuestro actual modelo de enfoque somos discretos y en modelos continuos desratización parcial de ecuaciones diferenciales.

Variación de fase en el crecimiento de colonia bacteriana

Un mecanismo estocástico microbiano común es una fase de variación en la cual la expresión gen es contralada por una mutación genética reversible, reorganización o modificación. La fase de variación ha sido tradicionalmente considerada en el contexto de “genes de contingencia” en la cual una subpoblacion es generada continuamente la cual es pre adaptada para transiciones ambientalmente repetidas, a menudo para cambio selectivos inmunes. Sin embargo recientes reconsideraciones sugieren un importante rol potencial en especializaciones y diferenciaciones bacterianas, y la generación de la popular estructura bacteriana. La diversificación de la fase de variación de mutación mediada es un contexto independiente, por lo tanto los procesos pueden ser observados y estudiados en la cultura condicionada in-vitro y se produce

dentro de las colonias bacterianas. Esta es la cultura condicionada más simple y puede ser usada para las propiedad de acceso básico de los procesos estocásticos, como la tasa de variación (tasa de mutación) o consideraciones de diferente condición física. Esto también ayuda a establecer el marco subyacente para el futuro más complejo modelando y determinando la sub-estructura de la población local. El modelo de desafío aquí es diseñar un modelo espacial genérico para la fase de variación de colonias bacterianas las cuales permiten ampliar sustancialmente los métodos desarrollados para predecir computacionalmente las tasas de fase de variación. Anteriormente, la variación de fase se ha caracterizado por modelos deterministas, que describen el crecimiento síncrona en las colonias de células sin reflejar cómo una colonia se desarrolla en el espacio. Nuestras redes de Petri adoptan un enfoque de modelo asíncrono para que las células se dividen de forma individual, y consideran explícitamente la difusión en el espacio.

Hemos desarrollado modelos de SPA que tengan en cuenta:

- Variación de fase entre dos genotipos.

- El desplazamiento de células en el espacio, sin la división celular, donde la superficie del medio de crecimiento se modela por una rejilla rectangular.

- El desplazamiento de las células en división, donde el padre permanece in situ, y la descendencia puede desplazar a una posición en la parrilla o permanecer en su ubicación actual de acuerdo con la densidad celular local.

- Espesor y la velocidad de propagación de la colonia controlada.

Asumimos que la colonia 3D está representado por una cuadrícula 2D con una capacidad finita en cada posición en la parrilla, y hay una altura máxima igual durante toda la colonia de células (es decir, todas las posiciones en la parrilla tienen la misma capacidad). Este modelo podría ser fácilmente extendido para incorporar la muerte de las bacterias, que es diferente a la actividad cero (quiescencia).

Los parámetros del modelo son: cuadrícula, tamaño, tasas de mutación, la aptitud, la preferencia de un hijo para quedarse con su padre, un número total de células (tamaño de la colonia). Todos los experimentos computacionales se hacen en las redes de Petri desdobla automáticamente. Despliegue nuestro color red de Petri para una cuadrícula de 100 x 100 produce una red de Petri llano con unos 30.000 lugares y 360.000 transiciones.

El análisis considera el desarrollo en el tiempo de la proporción del genotipo en la población total, y el patrón en segmentos característicos. Para ello es necesario convertir las simulaciones estocásticas representaciones 2D, véase la figura 8, y el

modelo de la realización de la comprobación sobre formas 2D. El modelo permite la predicción de las tasas de mutación y la aptitud contando y midiendo los segmentos de mutación.

En la actualidad, nuestro modelo predice un comportamiento que no se ha medido hasta ahora en el laboratorio a la modelo genera una descripción de series de tiempo de la evolución de los patrones en la colonia de células (indicado en la figura 8), mientras que los datos de laboratorio húmedo acaba de dar una instantánea del estado final.

Las cuestiones destacadas por este ejemplo son:

- Múltiples escalas: a nivel individual (representación muy abstracta de variación de fase, la mutación con la división celular / replicación de componentes) a nivel de colonia.

- Movilidad de los componentes

- Estados de los componentes

- La formación de patrones 2D, caracterizado por tamaño y la forma

Polaridad planar celular en el ala de Drosophila (Gao et al .., 2012).

La polaridad celular planar (PCP) se refiere a la orientación de las células dentro del plano del epitelio, ortogonal a la polaridad apical-basal de las células. Se requiere esta polarización para muchos eventos de desarrollo, tanto en los vertebrados y no vertebrados. Los defectos en la PCP en los vertebrados son responsables de anomalías del desarrollo en múltiples tejidos, incluyendo el tubo neural, el riñón y el oído interno (revisado en (Simons y Mlodzik 2008)).

Mosca de la fruta Drosophila melanogaster se ha utilizado ampliamente como un modelo para estudiar los mecanismos de señalización que subyacen PCP. El ala de Drosophila adulta comprende alrededor de 30.000 células hexagonales cada uno de los cuales contiene un solo pelo apuntando en una dirección distal invariante. Este pelo comprende haces de actina y se extruye a partir de la membrana en el borde distal de la célula durante el desarrollo pupal, en la conclusión de la señalización de PCP. Precediendo a esta manifestación última de la PCP, la señalización se produce de tal manera que las proteínas adoptan una localización asimétrica dentro de cada célula. Al inicio de la PCP señalización Fmi, Fz, DSH, Vang un Pk son todos los presentes de forma simétrica en la membrana celular. A la conclusión de PCP señalización Fmi se encuentra tanto en los

extremos proximal y distal de la membrana celular, Fz y DSH se encuentran exclusivamente en la membrana celular proximal. El mecanismo causal para PCP aún no se ha identificado positivamente, pero podría ser debido a un desconocido y aún no-identificado señal de morfógeno secretado a la que las proteínas PCP responden, o un mecanismo de transporte parcial dentro de las células.

Hemos creado un modelo multiescala de PCP (Gao et al .., 2011, Gao et al .., 2012), basado en la descripción de la vía de señalización intracelular en las células, formación de complejos de proteínas entre las células a través del espacio intercelular conduce a la comunicación intracelular y los patrones de comunicación entre el epitelio hexagonal.

Planar cell polarity in Drosophila wing (Gao et al.., 2012).

Planar cell polarity (PCP) refers to the orientation of cells within the plane of the epithelium, orthogonal to the apical-basal polarity of the cells. This polarisation is required for many developmental events in both vertebrates and non-vertebrates. Defects in PCP in vertebrates are responsible for developmental abnormalities in multiple tissues including the neural tube, the kidney and the inner ear (reviewed in (Simons and Mlodzik 2008)).