Modelos pronósticos clínicos y moleculares en tratamiento

adyuvante

Yann Izarzugaza Peron

Diciembre 2015

Fundación Jiménez Díaz

• La adyuvancia es necesaria en muchos casos para tratar la enfermedad micrometastásica.

• Para ello contamos con:

Terapia hormonal Terapia biológica

Quimioterapia

Factores PREDICTIVOS Factores pronósticos

Factores PRONÓSTICOS Factores predicitvos

MEJORAS DIAGNÓSTICAS MEJORAS TERAPÉUTICAS

Mortalidad por Ca de mama

Lancet 2012; 379: 432–44

Lancet 2012; 379: 432–44

Sin embargo, muchas pacientes no se tratan correctamente:

-Bien por sobretratamiento Esto provoca toxicidad y yatrogenia -Bien por infratratamiento (no tratadas erroneamente o con tratamientos ineficaces). Esto provoca muerte.

¿Qué es un factor pronóstico?

• Nos da información referente al desenlace clínico desde el diagnostico, independientemente de las terapias posteriores.

• Por lo general son indicadores de crecimiento, invasión, y potencial metastásico.

• Pueden coincidir con factores predictivos, lo ideal sería aplicar una terapia en base a factores predictivos a aquellas pacientes con factores pronósticos adversos.

• Debe presentar – Validez analítica – Validez clínica – Utilidad clínica

•Fácil realización e interpretación •sin agotar muestra •no excesivamente costoso

Factor pronóstico (FP) Descripción

Edad/Raza < 35 años y > 65 años Negra

Detección Screening mejor que clínico. La densidad mamográfica no es factor FP

TNM Ganglionar 0 96% 1-3 86% >4 66%

Histología Ductal/lobulillar varía con el tiempo Micropapilares/metaplásicos

Grado histológico Nottingham Histological score 3-9. Variabilidad interobsevador

Invasión linfo/vascular peritumoral valor FP independiente? Utilidad clínica controvertida

Receptores hormonales RE y RP. Varía con el tiempo.

HER2 FP negativo, especialmente en ausencia de terapia dirigida.

Ki67 Metaanálisis 12000 pacs Mala validez analítica

• Se han identificado muchos factores pronósticos a lo largo de los años, mediante el estudio de una/dos poteinas con técnicas principalmente de IHQ

• La mayoría no se han implementado en práctica clínica

– Falta de confirmación en otros estudios

– Las diferencias obtenidas no eran los suficientemente grandes para utilidad clínica

– Dificultad técnicas: ej: uPA /PAI-1

• Los TILs parecen tener valor pronóstico especialmente en TN y HER2 positivos. • Habría una correlación linear: a mayor % deTILs (estromales), mejor pronóstico ¿Utilidad clínica?

¿A qué paciente añado QT?

1. Guías clínicas/ recomendaciones de paneles de expertos

2. Intento de aproximación más matemático

3. Modelos pronósticos moleculares

St. Gallen’s Recommendations/Guidelines ASCO guidelines ESMO guidelines SEOM NCCN

Nottingham prognostic index Adjuvantonline Predict tool

Test genómico Oncotype/Mamaprint PAM50/Endopredict GGI/BCI/IHC4

EXPERIENCIA ONCÓLOGO

Nottingham Prognostic Index • Primer modelo, descrito en 1982 (Haybittle/Blamey)

• Fórmula: NPI = (0,2 x S) + N + G

2.08–2.4, Good (GPG) 2.42 to <3.4; Moderate I (MPG I) 3.42 to <4.4, Moderate II (MPG II) 4.42 to <5.4, Poor (PPG) 5.42 to <6.4 and very poor (VPG) 6.5–6.8

Aunque fue estudiado en mujeres sin terapia adyuvante, se ha validado más recientemente (EJC Blamey 2007 )

Cálculo de Riesgo individual: -3.0079 x NPI2 + 12.295 x NPI + 83.84

• iNPI Esta reclasificación incrementa en un 10% a los pacientes de los

grupos más extremos, menos dudas para el clínico

• iNPI Esta reclasificación incrementa en un 10% a los pacientes de los

grupos más extremos, menos dudas para el clínico

-Clasifica el CM con 10 biomarcadores IHQ en 7 grupos diferentes (3 luminales, 2 basales/p53, 2 HER2/ER). -Validación en curso

NPI+: trata de integrar información clinico/patológica (TNM, LVI, PgR,Mit) con las diferentes biologías moleculares del CM.

AdjuvantOnline

• Se basa en los datos de mortalidad recogidos por el SEER (surveillance, Epidemiology and End Results )

• El programa estima la mortalidad anual por cáncer de mama correspondiente a los factores pronósticos introducidos. Los datos resultantes provienen de la base del SEER para pacientes con las mismas caracterísitcas.

• La versión (Version 8) estima la supervivencia a 10 años con la combinación del registro SEER y teniendo en cuenta el beneficio esperado del tratamiento administrado (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group, 2005).

J Clin Oncol 23:2716-2725

Ha sido validado con éxito en poblaciones independientes : -Estudio Canadiense (Olivotto JCO 2005)

-Paises Bajos (Mook et al, 2009) y Reino Unido (Campbell et al, 2009)

Especialmente eficaz en SG -No tanto en recaídas puesto que el SEER no las recoge -Pierde efectividad en pacientes jóvenes <35a o con factores adversos (LVI)

PREDICT • El modelo proviene de un registro de tumores de 5694

mujeres tratadas en East Anglia entre 1999-2003. Los modelos de mortalidad en CM para RE positivos o negativos se originan usando riesgos proporcionales de Cox ajustando para factores pronósticos y modo de detección. Las estimaciones de supervivencia para una paciente individual se basan en la media de comorbilidad de las mujeres con CM de edad similar.

• Predict: tan bueno como adjuvant! En SG y específica por CM (BCSS)

• Predict+ añade HER2: mejora la estimación en BCSS por CM vs Adjuvant y predict

PREDICT VALIDACIÓN Registro West Midlands Cancer

Intelligence Unit >5000 pacs

Registro British Columbia (validación Adjuvant!)

EJEMPLO: Mujer de 57 años T1cN0M0 RE+,HER2 neg, grado 3, Ki67 30%

NPI: 0,2 x S(1,6) + N(1) + G(3) = 4,32 MPG1 Riesgo individual: 81%

Adjuvantonline

Predict

• Plataformas genómicas: estudio mediante diferentes técnicas (microarrays, RT-PCR, NanoString..), de la expresión de genes que se correlacionan con el pronóstico

Modelos moleculares

Expresión de GENES

PROLIFERACIÓN RE

Test genómico

Oncotype DX

Mamma Print

PAM50 Endo

predict BCI GGI

Rotterdam signature

Genes 16+5 70 50+5 8+3 2+5 97/8 76

Tipo muestra

FFPE Congelado

FFPE FFPE FFPE FFPE

CongeladoFFPE

Congelado

Análisis central central

local local

central

central

central

Resultado RS

Continuo

Bajo/alto

ROR Continuo

Subgrupos Bajo/alto Continuo Bajo/alto Bajo/alto

Test genómico

Oncotype DX

Mamma Print

PAM50 Endo

predict BCI GGI

Rotterdam signature

Genes 16+5 70 50+5 8+3 2+5 97/8 76

Tipo muestra

FFPE Congelado

FFPE FFPE FFPE FFPE

CongeladoFFPE

Congelado

Análisis central central

local local

central

central

central

Resultado RS

Continuo

Bajo/alto

ROR Continuo

Subgrupos Bajo/alto Continuo Bajo/alto Bajo/alto

Oncotype DX Prosigna Mammaprint Endopredict

Pronóstico recidiva a 5 años

IA: bajo RS* IB: resto RS*

IB IB IB

Pronóstico riesgo recidiva a 10 años

IB IB - IB

Predicción beneficio a quimioterapia

IA: bajo RS IB: resto RS

- - -

Nivel de evidencia Guía SEOM 2015

El CM RE+ tienen un riesgo de recaída importante más allá de 5 años.

Test genómico

Oncotype DX

Mamma Print

PAM50 Endo

predict BCI GGI

Rotterdam signature

Genes 16+5 70 50+5 8+3 2+5 97/8 76

Tipo muestra

FFPE Congelado

FFPE FFPE FFPE FFPE

CongeladoFFPE

Congelado

Análisis central central

local local

central

central

central

Resultado RS

Continuo

Bajo/alto

ROR Continuo

Subgrupos Bajo/alto Continuo Bajo/alto Bajo/alto

El CM RE+ tienen un riesgo de recaída importante más allá de 5 años.

Test genómico

Oncotype DX

Mamma Print

PAM50 Endo

predict BCI GGI

Rotterdam signature

Genes 16+5 70 50+5 8+3 2+5 97/8 76

Tipo muestra

FFPE Congelado

FFPE FFPE FFPE FFPE

CongeladoFFPE

Congelado

Análisis central central

local local

central

central

central

Resultado RS

Continuo

Bajo/alto

ROR Continuo

Subgrupos Bajo/alto Continuo Bajo/alto Bajo/alto

El CM RE+ tienen un riesgo de recaída importante más allá de 5 años.

Test genómico

Oncotype DX

Mamma Print

PAM50 Endo

predict BCI GGI

Rotterdam signature

Genes 16+5 70 50+5 8+3 2+5 97/8 76

Tipo muestra

FFPE Congelado

FFPE FFPE FFPE FFPE

CongeladoFFPE

Congelado

Análisis central central

local local

central

central

central

Resultado RS

Continuo

Bajo/alto

ROR Continuo

Subgrupos Bajo/alto Continuo Bajo/alto Bajo/alto

Importante selección de pacientes candidatas a terapia endocrina extendida

Todavía necesitamos los datos de los estudios prospectivos en marcha Resultados preliminares rama bajo riesgo de TAILORx Sparano et al, New England 2015

• ¿No se podría obtener una información similar con los datos de un estudio AP rutinario?

Cuzick et al, JCO 2011

Score inmunohistoquímio IHC4

(RE, RP, HER2 y ki67) Modelo matemático integra información cuantitativa de un laboratorio central.

No es reproducible a nivel local

• Las plataformas genómicas complementan la información anatomo-patológica, no la sustituyen.

• De hecho, las plataformas están intentando incorporar información clinicopatológica para mejorar su capacidad pronóstica:

– RSCP

– Epclin

– ROR

Presentado en SABCS 2015. Dowsett M

Presentado en SABCS 2015. Dowsett M

COMBINAR INFORMACIÓN CLINICO-PATOLÓGICA

+ MOLECULAR

¿Cuál es el futuro?

•Es un marcador pronóstico no sólo en CMM sino también CM precoz. •Creciente interés no sólo en el contaje de CTCs, sino como fuente de estudio de expresión protéica, ARN y mutaciones de ADN. Análisis funcionales exvivo

Todavía quedan muchas cuestiones por dilucidar, -El principal problema es su escaso número (1-10 cel/mL), Vm 1-2,4h -Gran variabilidad interobservador -Selección de células ¿EMT? -Significado de mutaciones encontradas (no hay dos CTCs iguales)

CTCs

•Parece más sensible que CTCs. Se ha relacionado con carga tumoral. Valor pronóstico •Se podría monitorizar la aparición de mutaciones resistentes. valor predictivo •Se necesita validación analítica, clínica y utilidad clínica.

ADN tumoral circulante

• Los autores detectan cambios genéticos en la enfermedad residual con respecto al tumor primario y que se confirman en el estudio de la metástasis

• Se pueden detectar mutaciones resistentes en ctDNA meses antes de la recaída.

• No es válido para pacientes con enfermedad cerebral.

Desgraciadamente la complejidad genómica va más alla de la mutación de los genes..

Conclusiones

• No existe “El Modelo Pronóstico”

• Como clínicos debemos ser capaces de incorporar la información clínico/patológica y molecular a la hora de tomar decisiones: – Ya somos capaces de identificar un grupo de pacientes de tan

bajo riesgo, que no se justifican los riesgos de la quimioterapia

– Sin embargo, debemos tener claro que la información molecular debe interpretarse con precaución en aquellas pacientes con factores de mal pronóstico clínicos.

• Esperando los resultados de los estudios prospectivos que añadirán además información predictiva de respuesta..