Módulo 2 Estadística aplicada a la Investigación Clínica en

Hematología

Coordinadores: Dra. Cristina Fernández y Dr. Raúl Córdoba

Módulo 2 Estadística aplicada a la Investigación Clínica en Hematología

Contenidos

A Estadística aplicada a la IC

- Tipología de estudios- Bases metodológicas

- Utilidad variables de análisis- Gestión de datos- Interpretación resultados

B Bases para el análisis económico de resultados

Conceptos básicos(on line)

Revisión de casos

prácticos

Metodología

Seminario presencial

(2 días)

Módulo 2 Variables estadísticas en Hematología

Dr. Raúl Córdoba

… esto no va a ser una charla más de estadística en la que no me voy a enterar de nada…

H0: m1 = m2

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AGENDA

1. Conceptos básicos de estadística

2. Estadística aplicada a la Investigación Clínica en Hematología

3. Utilidad de las variables estadísticas en la evaluación de

nuevos medicamentos

4. Validez de las variables surrogadas en Hematología

Introducción a la Estadística

Definición de estadística

La palabra “estadística” tiene varios significados:

• Datos contenidos en un registro

• Características calculadas para un grupo de datos. Ej. media de la muestra.

• Metodología estadística, técnicas y procedimientos relacionados con el diseño de experimentos y con la recogida, organización y análisis de la información en un grupo de datos (muestra) para hacer extrapolación en la población

¿Por qué es necesario tener conocimientos básicos en estadística?

1. Es esencial para personas que hacen investigación para diseñar bien los estudios

2. Útil para interpretar los resultados de una investigación

3. Hacer una presentación efectiva de los resultados

Para un hematólogo

poder tomar decisiones en la evaluación de nuevos medicamentos

¿Qué tipos de análisis estadísticos tenemos?

1. Estadística descriptiva se encarga de la enumeración, organización y representación gráfica de los datos

2. Estadística inferencial se encarga de obtener conclusiones trabajando con parte de la información (muestra) y generalizando a la población

Análisis estadísticos: Estadística inferencial

- El objetivo de la estadística inferencial es extrapolar los parámetros de la población basado en la información obtenida de la muestra.

- Podemos hacerlo:

1. Estimación

Ej. estimando la prevalencia de una enfermedad en la población que vive en nuestro área sanitaria

2. Probando hipótesis

Ej. probando la efectividad de un nuevo medicamento

Variables

Para poder llevar a cabo esta inferencia, es necesario definir variables de estudio

Definición:

• Variable: característica de cada sujeto (cada caso) de una base de datos

• Llamamos “variable” precisamente porque “varía” de sujeto a sujeto

• Cada sujeto tiene un valor para cada variable

¿Qué tipos de variables existen?

Variables cualitativas

- Los valores tienen una escala “nominal”

- Los valores son “categorías”

- Las categorías son valores diferentes por una cualidad, no por

una cantidad

- Ningún “valor” se puede decir que sea mayor o menor que otro

- Ejemplos: sexo (H/M); hábito tabáquico (S/N); antecedentes

médicos; estadio de la enfermedad

¿Qué tipos de variables existen?

Variables cuantitativas

- Los valores de la variable son “números” = cada valor posible es

menor o mayor que otro valor. Ejemplos: edad; nivel de Hb

- Los valores se pueden agrupar en “intervalo”

- En las variables cuantitativas podemos calcular la distancia o

intervalo entre cualquier par de valores de la variable

Ejemplo: Hb < 8 g/dL, Hb 8-10 g/dL, Hb > 10 g/dL

¿Qué tipo de variables podemos encontrar en un estudio de investigación clínica?

– independiente– dependiente– intermedia o surrogada– confusora

Variable independiente

• La característica que está siendo observada y/o medida va a influir en un evento o resultado (variable dependiente)

• La variable independiente no es influenciada por el evento o el resultado, pero puede causarlo o contribuir a su variación.

Ejemplo: grado de respuesta alcanzado tras un tratamiento (variable independiente) va a influir en la supervivencia del paciente (variable dependiente)

La supervivencia del paciente va a depender de la respuesta que alcance con el tratamiento

Variable dependiente

• Una variable cuyo valor depende del efecto de las otras variables (variables independientes)

• También conocidas como “variables resultado” o “variables respuesta”

• Un evento o un resultado cuya variación buscamos explicar por la influencia de variables independientes

• Ejemplo: Tiempo libre de enfermedad

Variable intermedia o surrogada

• Una variable que ocurre en el camino causal de una variable independiente a una variable dependiente

• También llamadas “interventora”, “mediadora”, “surrogada” • Produce variación en la variable dependiente, y es causada por la

variable independiente

• Ejemplo: respuesta citogenética conseguida con ITK en LMC para mejorar la SLP

Variable confusora

• Un factor (que es un determinante del resultado), que distorsiona el efecto aparente de una variable de estudio sobre el resultado

• Motivo: el factor puede estar desigualmente distribuido entre los

expuestos y no expuestos y por lo tanto influenciar la magnitud aparente y aún, la dirección del efecto

• Ejemplo: que haya más pacientes cardiópatas en un grupo que en otro, lo que puede limitar la dosis de tratamiento

Estadística aplicada a la investigación clínica

¿Cómo medimos la respuesta a un tratamiento en un ensayo clínico en Hematología?

• Respuesta “inmediata” al tratamientoRemisión completa, Remisión parcial….Precisan ensayos de corta duración

• Respuesta a “largo plazo”: Miden la duración del efecto del tratamiento

SLE, SLP, TTP, SGPrecisan ensayos de mayor duración

• Otras: Toxicidad, Calidad de vida

Tipos de variables

– Cualitativas: hacen referencia a la escala nominal• % de pacientes con respuesta total o parcial• Tasa estimada de SLE a 5 años, SG a 3 años

– Cuantitativas: hacen referencia a la escala de intervalo con una unidad que permite comparar cantidades

• Tiempo mediano de supervivencia• Cambio en el volumen o diámetro tumoral

– Time-to-event: “Análisis de supervivencia”

Análisis de supervivencia

• Aunque se le siga denominando “análisis de supervivencia”, no siempre tiene que ser la muerte el acontecimiento de desenlace

• Variable: “Tiempo transcurrido hasta la aparición de un suceso” (time-to-event)

• Es preciso definir el evento a medir: inicio de tratamiento, progresión de la enfermedad, muerte,...

Análisis de supervivencia

• El desenlace de interés no es una cantidad numérica (número de pacientes, %) ni una cualidad dicotómica (evento vs no evento) sino la combinación de ambas cosas

• La cualidad corresponde a si se ha producido o no el suceso y es una variable dicotómica SÍ vs NO (muerte, recidiva, etc.)

• La variable numérica indica cuánto tiempo ha pasado en producirse ese desenlace

Análisis de supervivencia

• Eventos de interés– Muerte– Progresión de la enfermedad– Fracaso del tratamiento …

• Variable: Tiempo hasta el evento– Tiempo de supervivencia global– Tiempo hasta progresión de la enfermedad– Tiempo hasta el fracaso del tratamiento

¿Cómo realizamos el análisis de supervivencia?

• Se requiere de métodos de análisis específicos por varias razones

fundamentales:

– Los pacientes no inician el tratamiento o entran en el estudio al

mismo tiempo.

– Se analizan los datos antes de que todos los pacientes hayan

sufrido el evento, ya que si no habría que esperar muchos años

para realizar dichos estudios

– Los tiempos de supervivencia no presentan una distribución normal

(no podemos aplicar una t de Student)

¿Cómo realizamos el análisis de supervivencia?

• La existencia de información truncada o individuos censurados

(censored)

- Pacientes que llegan al final del estudio sin sufrir el evento

- Pacientes que voluntariamente abandonan el estudio, pérdidas de

seguimiento o retirados del estudio por los investigadores

Eventos y elementos censurados

inicio final

abandono

suceso

suceso

suceso

Eventos y elementos censurados

• Datos exactos: Situación ideal

– Pacientes que presentan el evento antes de terminar el estudio

• Datos “censurados”: Situación real

– Pacientes que abandonan el estudio, se les pierde o que no han

presentado el evento al final del estudio

• En estos casos, el tiempo hasta el evento es, al menos, desde la

aleatorización hasta que se les pierde, abandonan o hasta que se

acaba el estudio

¿Qué métodos estadísticos existen?

• Los métodos estadísticos más utilizados son los no paramétricos:

– Kaplan-Meier: Estimar e interpretar la curva de supervivencia

– Log-Rank: Comparar curvas de supervivencia

– Modelo de Cox: Cuantificar el efecto de un tratamiento

controlando el efecto de otras variables pronósticas

Supervivencia y riesgo

• Los datos de supervivencia se pueden analizar con dos tipos de probabilidades

diferentes:

A. Función de supervivencia S(t) (“probabilidad de supervivencia”)

– Probabilidad de que un individuo sobreviva desde la fecha de entrada en el

estudio hasta un momento determinado en el tiempo t

– Se centra en la “no ocurrencia del evento”

B. Función de riesgo (Hazard Rate) h(t)

– Probabilidad de que a un individuo que está siendo observado en el tiempo

t le suceda el evento de interés en ese preciso momento

– Se centra en la “ocurrencia del evento”

Estimación de la función de supervivencia: MÉTODO DE KAPLAN-MEYER

• Aprovecha la información “censurada”

• Calcula la supervivencia cada vez que un paciente presenta el evento

• Se basa en el concepto de probabilidad condicional

• Ejemplo: la probabilidad de vivir una semana vendrá dada por:

– p1 x p2 x p3……x p7 p1= tasa de supervivencia el primer día

– p7: tasa de supervivencia el séptimo día. Se calcula como el cociente

entre el número de pacientes vivos el día 7 (o que no experimentaron el

suceso) de entre los que estaban vivos el día anterior (día 6).

Estimación de la función de supervivencia: MÉTODO DE KAPLAN-MEYER

- Nos informa sobre la probabilidad de no sufrir el evento en un tiempo determinado.

- No nos informa sobre el % de pacientes que quedan sin evento en un

tiempo determinado sobre el total inicial.

- Nº de pacientes en riesgo: Cantidad de casos que están informando sobre la supervivencia en cada momento del tiempo de seguimiento. Van haciéndose menores porque excluyen tanto a los casos que han abandonado el estudio como a los que ya han sufrido el evento.

¿Cómo comparamos las curvas de supervivencia?

Ho= La Supervivencia de los grupos que se comparan es la mismaH1= Al menos uno de los grupos tiene una Supervivencia diferente

Estadístico utilizado: Chi cuadrado con k-1 grados de libertad, siendo kel número de grupos (nº de curvas que se comparan)

Log-Rank Test

La t de Student no es apropiada ya que los tiempos de supervivencia no presentan una

distribución normal

Log-rank test

• Tiene en cuenta la evolución completa de la curva de supervivencia de

ambos grupos, es decir, es capaz de detectar diferencias “persistentes” a lo

largo del tiempo en la supervivencia

• Muy útil cuando el evento es poco frecuente o si las curvas son

aproximadamente paralelas (no se cruzan)

• Cada vez que sucede un evento se calcula el número observado de

eventos en cada grupo y el número esperado en cada grupo si no existieran

diferencias entre ellos (es decir si la Ho fuera cierta)

Log-rank test

• Si las curvas de supervivencia se cruzan (al principio hay mejor supervivencia en un grupo y luego en el otro), el log-rank test tiene problemas para detectar diferencias

• En estos casos, es más útil el Test de Wilcoxon generalizado, también llamado Test de Breslow (Gehan). Otorga una mayor ponderación a los tiempos iniciales, que tienen más observaciones

• Nos da el valor de la p

• Permite detectar diferencias de una población respecto a la otra.

• Pero no nos proporciona un parámetro que nos cuantifique las diferencias entre ambas poblaciones, lo que dificulta la evaluación de la relevancia clínica.

NOS DICE QUE SON DIFERENTES, PERO NO CUÁNTO

Análisis multivariante

Regresión múltiple

y= a + bx1 + cx2…

Regresión logística

Odds Ratio

Regresión de COX (proportional hazards model)

Hazard Ratio

La variable dependiente es cuantitativa

La variable dependiente es dicotómica

La variable dependiente es del tipo “tiempo hasta un evento”

Es un modelo matemático que permite hacer más comparables a los grupos expuestos o no expuestos a un determinado factor evitando que la comparaciónde interés quede distorsionada por otros factores pronósticos.

Regresión de Cox

• A diferencia de la regresión logística, además de considerar si se produce o no un desenlace o un evento, tiene en cuenta el tiempo que ha tardado en producirse

• El parámetro de asociación que se obtenía en la regresión logística es la OR (Odds ratio). En cambio el que se obtiene con la regresión de Cox es el HR (hazard ratio)

• HR: razón entre las funciones de riesgo de los grupos en comparación

Función de riesgo (Hazard Rate)

• Tasa condicional de fallo/Fuerza de mortalidad

• Es una tasa más que una probabilidad

• Es la probabilidad condicional de presentar el evento en el siguiente instante de tiempo, con la condición de que no se haya presentado antes del inicio de ese instante

• Se calcula dividiendo los sucesos ocurridos en ese instante entre el total de sujetos a riesgo

Hazard Ratio

Probabilidad (P) Δt (Intervalo de tiempo)

P/Δt=Tasa (hazard)

1/5 (Grupo A) 2 años 0,2 (a 2 años)

2/6 (Grupo B) 2 años 0,33 (a 2 años)

El Hazard Ratio (HR) no es más que una razón de hazards (razón entre dosfunciones de riesgo). En nuestro caso HR=0,33/0,2 ~ 1,67. La velocidad con laque ocurre el fenómeno es 1,67 veces superior en el grupo B que en el grupo A. Pero esto es lo que ocurre cuando se les compara a los 2 años

Hazard: Es el riesgo o probabilidad de sufrir un evento en un intervalo de tiempo extremadamente pequeño

Ventajas de la regresión de Cox

• Permite estimar la influencia de más de un factor (no sólo el tratamiento) sobre la variable resultado

• Eso permite cuantificar la diferencia debida al tratamiento ajustando los posibles factores de confusión que pueden haber influido (edad, sexo, estadio tumoral, etc… )

Interpretación del Hazard Ratio

• Habitualmente los estudios comparativos se diseñan para demostrar la superioridad de un tratamiento frente a otro

• Sin embargo, cada vez es más frecuente la aparición de ensayos en los que se pretende demostrar la no inferioridad de una pauta con respecto a otra

• Esta decisión tiene implicaciones no sólo en el tamaño de la muestra sino también en el análisis estadístico

• La interpretación del HR será distinta según si el ensayo ha sido diseñado para demostrar superioridad o no inferioridad

Ensayos de superioridad

• Hipótesis nula: las dos curvas son iguales, es decir, se superponen. Por tanto el HR sería igual a 1. (HR=1)

• Este es el valor que debemos contrastar con nuestro IC

• Ejemplo: HR= 0,75 (IC95% 0,62-0,91)Como el IC no incluye el valor 1, la diferencia entre las dos curvas es significativa (p<0,05), demostrándose la hipótesis de superioridad del estudio

Ensayos de no inferioridad

• El contraste de hipótesis para el HR no se hace frente al valor de la hipótesis nula (HR=1), sino que se realiza frente a un valor predeterminado a priori en el protocolo, denominado Límite de no inferioridad (LNI)

• La determinación del LNI no es fácil, puede ser subjetivo, requiere consenso clínico

• LNI: Máxima diferencia entre los tratamientos a comparar que vamos a considerar como clínicamente irrelevante

Aplicación de las variables estadísticas en la evaluación de medicamentos

Legislación vigente

Demostrar eficacia no es siempre demostrar superioridad

Disponible Nada Tratamiento Buen tratamiento

Objetivo Eficacia Mejor eficacia/seguridad Igual eficacia y mejor en otros aspectos

Comparador Placebo Otros tratamientos Tratamiento estándar

Ensayos Superioridad Superioridad Equivalencia/No-inferioridad

¿Para qué realizar ensayos de moléculas con eficacia similar?

1. Mayor seguridad

2. Mayor comodidad, menor duración, facilitar adherencia, reducir coste

3. Tratamientos alternativos o segundas líneas

4. Éticamente no es aceptable utilizar placebo. Los tratamientos han de compararse con el tratamiento estándar

¿Cómo se debe hacer una correcta selección de las variables?

Cualidad: ¿Qué se mide?

Cantidad: ¿Cúal es la magnitud?

Riesgo basal: ¿En que pacientes?

• Variables subrogadas– Subclínicas– intermedias

• Variables clínicas finales

orientadas a la enfermedad

orientadas al paciente

Cualidad ¿Qué se mide?

Medicamentos Variables intermedias, subclínicas, subrogadas, u orientadas a la

enfermedad

Variables clínicas finales, u orientadas al paciente

Antihipertensivos Reducción de tensión arterial Disminución de la incidencia de infarto de miocardio, mortalidad cardiovascular,

etc.Hipocolesterolemiantes Reducción de colesterol-LDL, reducción de placa de ateroma

Antidiabéticos Reducción de hemoglobina glicosilada Reducción de complicaciones vasculares de la diabetes

Tocolíticos en el parto pretérmino

Retraso del parto Disminución de la morbimortalidad perinatal y neonatal

Antineoplásicos Aumento de la respuesta Aumento de la supervivencia

Antibióticos Mayor espectro antibacteriano Aumento del índice de curación

Protectores gástricos en tratamientos con AINE

Disminución de ulceraciones subclínicas, detectadas por endoscopia

Disminución de la incidencia de úlcera gastroduodenal y hemorragia digestiva

Cantidad Magnitud de las diferencias

• Diferencias clínicamente relevantes

• Valorar:

1. la magnitud del efecto: ¿hay evidencias de superioridad y tienen relevancia clínica?

2. subgrupos de pacientes

3. valorar si hay evidencias de equivalencia terapéutica.

¿Cómo se mide la relevancia clínica de la magnitud del efecto de un tratamiento?

1. La opinión del clínico 2. El contexto del estudio

A. tipo de variable (intermedia, final)B. riesgo basal del proceso patológico concreto.

– En los estudios de superioridad orienta la estimación de la diferencia de eficacia para el que se ha calculado el tamaño muestral del ensayo.

– En los estudios de no inferioridad y de equivalencia, orienta el llamado valor “delta”

– Debe tenerse en cuenta la variabilidad propia de los resultados de la aplicación de la terapéutica en un medio asistencial determinado

El problema de la superioridad

Tratamiento nuevo superiorTratamiento estándar superior

-% +%

Equivalencia

Superior

No-InferiorInferior

0%

Significación clínica NO es lo mismo que relevancia clínica

-

-Ejemplo C: Ensayos que muestran diferencias estadísticas, pero no se consideran importantes clínicamente-Ejemplo D: Ensayos que no muestren diferencias estadísticas y tampoco clínicas

RAR (IC 95%): ¿Atraviesa el valor de relevancia clínica?

Cantidad ¿Cuál es la magnitud?

INTERVALOS DE CONFIANZA

• No sólo permiten conocer la significación estadística (p)• Permiten valorar la importancia práctica o clínica

– Valor menos críptico que la p y más completo• Base para calcular la probabilidad de que un resultado alcance una

determinada magnitud (Nivel de confianza)

Grados de evidencia

Si demuestra eficacia, ¿se puede recomendar en la práctica clínica?

• Grado de evidencia– Ensayo individual– "Cuerpo" de evidencia

• Variabilidad en “catalogar” evidencia– +40 escalas para evaluar grados de evidencia– Diferencias inter- e intra-escalas– (AHRQ) elementos clave: Criterios de calidad, cantidad y

consistencia -> sólo 7

Fortaleza de la recomendación

Fortaleza de la recomendación

Validez de las variables surrogadas en Hematología

… a diferencia de la oncología, las variables surrogadas tienen gran importancia y validez en hematología …

Variables surrogadas

- Usadas cuando la evaluación directa del beneficio clínico en un sujeto no es posible

Ej. ver si un paciente progresa comparándolo con otro

- Son variables comúnmente aceptadas si se demuestra que son predictores fiables de un beneficio clínico

Ej. alcanzar Respuesta Citogenética Completa en LMC a los 12 meses de tratamiento disminuye las tasas de progresión a fases avanzadas de la enfermedad

Variables surrogadas

Hay dos aspectos a tener en cuenta cuando se trabaja con variables

surrogadas:

1. Puede que no sea un buen predictor del evento final (ej.

supervivencia)

2. Puede que no den una medida del beneficio clínico, al no tener en

cuenta posibles efectos adversos

Variables surrogadas

La fortaleza de la evidencia depende de:

1. La relación biológica entre la variable clínica y la surrogada2. La demostración de la variable surrogada como factor

pronóstico en los pacientes3. Evidencia científica en ensayos clínicos de que los efectos del

tratamiento en la variable surrogada se correlacionarán con resultados clínicos finales

Validación de las variables surrogadas

Los objetivos surrogados tienen la intención de reemplazar a los objetivos de respuesta clínica en cualquier tratamiento

Son independientes de la terapia Necesitan ser validados para cada terapia Se necesitan ensayos clínicos confirmatorios de forma conjunta tanto para

objetivos de respuesta clínica como para los surrogados En los ensayos clínicos de validación, se debe evaluar también la eficacia

del fármaco en estudio Las conclusiones no pueden ser extrapoladas a otros fármacos porque

pueden tener diferente mecanismo de acción

Validación de las variables surrogadas

La validación de objetivos surrogados se deben basar en las vías patogénicas de la enfermedad, no en el efecto del tratamiento.

Ej. La LMC se caracteriza por la t(9;22) que da lugar al cromosoma Philadelphia y a la presencia del gen de fusión BCR/ABL.

Objetivos surrogados para la LMC podrían ser tanto la Respuesta Citogenética como la Respuesta Molecular.

La supervivencia libre de progresión (SLP) se emplea frecuentemente como marcador surrogado para supervencia en pacientes con cáncer.

La validación se debe hacer siempre basado en la biología de la enfermedad y

del tumor y no en los principios individuales de cada fármaco.

ENFERMEDADVARIABLE

SURROGADAOBJETIVO

FINAL

FÁRMACO

modifica

Tiene efecto sobre una variable surrogada

validamos

La variable surrogada tiene impacto en el objetivo final

Calidad de la respuesta- Mejores técnicas diagnósticas- Detección de Enfermedad Mínima Residual- Ejemplos:

- LMC: qPCR BCR/ABL IS

- MM: Hemos pasado de la IF a la EMR por CMF

Precocidad en alcanzar la respuesta- No solo vale con alcanzar la respuesta completa- Importa cuándo se alcanza- Ejemplos:

- LMC: RMC a los 12 meses

- Hodgkin: PET negativo tras 2 ciclos de QMT

En Hematología no solo vale definir una variable surrogada

Variables surrogadas en HematologíaMedicamentos Variables intermedias, subclínicas,

subrogadas, u orientadas a la enfermedad

Variables clínicas finales, u orientadas al paciente

Nilotinib en LMC Respuesta Molecular Mayor Disminución de la tasa de progresión a fases avanzadas de la

enfermedad

Ruxolitinib en MF Reducción del tamaño del bazo Modifica el riesgo y mejora la supervivencia

Deferasirox en SMD Disminución de los niveles de ferritina sérica

Disminución de la mortalidad asociada a sobrecarga férrica

por transfusión crónica

Lenalidomida en MM Aumento de la respuesta en paciente con EMR+

Aumento de la supervivencia

Rituximab en LNH Aumento de la respuesta tras inducción

Aumento de la supervivencia

Bortezomib en LNH Aumento de la tasa de respuestas Aumento de la supervivencia

Respuesta citogenética y molecular en LCMLa respuesta citogenética es una variable surrogada de evolución clínica en pacientes tratados con Imatinib

Lavallade H et al. JCO 2008

Respuesta citogenética y molecular en LCMLa pérdida de RCyC es menor en aquellos que alcanzan RMM a los 18 meses

Hughes TP et al. Blood 2010

Respuesta citogenética y molecular en LCMLa respuesta molecular a los 3 meses predice la evolución de los pacientes en cuanto a progresión de la enfermedad

Hanfstein et al. Blood 2010

¿Cómo afectan estas variables surrogadas cuando aparecen nuevos fármacos?

El nuevo fármaco debe demostrar impacto en la variable surrogada

El nuevo fármaco debe demostrar impacto en la variable surrogada

El nuevo fármaco debe demostrar impacto en la variable surrogada

¿Debemos buscar siempre impacto en la Supervivencia Global en la Investigación Clínica en Hematología?

… en Hematología no debemos buscar siempre impacto en Supervivencia Global

Controversia

En SG influye tanto la SLP como la Supervivencia tras la progresión

Método:- Generación de resultados de ensayos clínicos paralelos con mejora en la PFS

(mediana de 9 en experimental y 6 en control y no efecto en la SPP- Reclutamiento de 30 por mes con 9 meses de seguimiento.- Calculo de tamaño para 0,80 de poder es de 280 pacientes

Inicio de la enfermedad

Diagnóstico de la

enfermedadTratamiento Resultado

OS =PFS + SPP

Progresión

SPP = Supervivencia Postprogresión

En SG influye tanto la SLP como la Supervivencia tras la progresión

Inicio de la enfermedad

Diagnóstico de la enfermedad

Tratamiento

Progresión

Progresión

ResultadoPara detectar diferencias en OS

N=2440 pacientes90 meses de seguimiento

Para detectar diferencias en OSN=350 pacientes

18 meses de seguimiento OS = PFS + SPP (2 meses)

OS = PFS + SPP (24 meses)

Inicio de la enfermedad

Diagnóstico de la enfermedad

Tratamiento

Resultado

Ejemplos de cómo se puede llegar a conseguir demostrar todo lo que queremos

Ejemplos de cómo se puede llegar a conseguir demostrar todo lo que queremos

Ejemplos de cómo se puede llegar a conseguir demostrar todo lo que queremos

Limitaciones

• No efecto en SPP. No continuidad del protocolo tras la progresión.• Efecto en SPP • Sesgos en la evaluación de la progresión con investigadores no

enmascarados:– Crossing over (tratamiento mas efectivo es cruzado a control y control a

tratamiento– Tratamiento menos efectivo el investigador lo mantiene igualando al

control

¿Es razonable esperar que un impacto en SLP lo tenga en SG?

DEPENDE

• En enfermedades con mediana grande de SPP la variabilidad de SPP diluye la comparación en SG.

• Es previsible que este efecto aumente en el futuro dado el “armamentarium “ terapéutico y por lo tanto no considerar SG como variable de eficacia primaria.

Conclusiones

1. Es preciso saber qué queremos estudiar y qué pretendemos demostrar para escoger adecuadamente las variables del estudio

2. Aunque no sepamos hacerlo nosotros, sabremos qué pedirle al bioestadístico

3. La variables surrogadas son de gran utilidad en hematología:- No tenemos que esperar a la variable final o resultado porque

puede tardar mucho tiempo en acontecer el evento- Permite estudios de investigación más cortos en el tiempo

4. Analizar de forma crítica los resultados de trabajos publicados

… esto no va a ser una charla más de estadística en la que no me voy a enterar de nada…

… la importancia de conocer las variables estadísticas para la investigación clínica en hematología.

Preguntas…