MOLECULAS DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

Dr. Jos Dr. Jos AngelAngel CovaCovaIDICIDIC--ULAULA

ee--mail: mail: jacovajacova@ula.ve@ula.veRoittRoitt. Inmunolog. Inmunologa Fundamentos.a Fundamentos.RegueiroRegueiro GonzGonzlez. Inmunologlez. Inmunologa.a.

RabinovichRabinovich. . InmunopatologInmunopatologaa molecularmolecular

mailto:jacova@ula.ve

COMPLEJO MAYOR DE COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDADHISTOCOMPATIBILIDAD

Abbas A. Inmunologa Celular y Molecular. Cuarta Edicin. 2.000. pp 66-81

COMPLEJO MAYOR DE COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDADHISTOCOMPATIBILIDAD

El MHC es codificado por un grupo de El MHC es codificado por un grupo de genes cuyos productos participan genes cuyos productos participan activamente en los fenmenos de activamente en los fenmenos de reconocimiento celular, diferencias reconocimiento celular, diferencias entre lo propio y no propio e entre lo propio y no propio e histocompatibilidad de transplantes.histocompatibilidad de transplantes.

Abbas A., Lichtman A., Pober J. Inmunologa Celular y Molecular. Cuarta Edicin. 2.000. pp 66-81Mora S., Corado JA. Inmunologa Actual. Primera Edicin. 2003. pp 86-95.

COMPLEJO MAYOR DE COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDADHISTOCOMPATIBILIDAD

Regin de Regin de multiplesmultiples locus ubicados en locus ubicados en el cromosoma 6 en el humano.el cromosoma 6 en el humano.Organizados en tres regiones en el Organizados en tres regiones en el cromosoma respectivo para codificar:cromosoma respectivo para codificar:

MHC clase I.MHC clase I.MHC clase II.MHC clase II.MHC clase III.MHC clase III.

Abbas A. Inmunologa Celular y Molecular. Cuarta Edicin. 2.000. pp 66-81

COMPLEJO MAYOR DE COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDADHISTOCOMPATIBILIDAD

Ia: HLA-A, HLA-B, HLA-C

Ib: HLA-E, HLA-F, HLA-G, HLA-HIc: MICA, MICB, MIC a MICGId: CD1 (a, b, c, d, e)

ClsicasMHC-I:

NoClsicas

HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ

Ib: HLA-DM, HLA-DO

ClsicasMHC-II:

NoClsicas

Mora S., Corado JA. Inmunologa Actual. Primera Edicin. 2003. pp 87.

Kumnovics A et al. Annu Rev Immunol. 2003;21:629-657.

Hughes AL et al. Immunol Today. 1999;20:22-26.

MHCMHC--clsicas: Genesclsicas: Genes

Klein J et al. The HLA system (first of two parts). NEJM. 2.000; 343:702-709.

COMPLEJO MAYOR DE COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD: GenesHISTOCOMPATIBILIDAD: Genes

COMPLEJO HLA

MHC

REGION

PRODUCTO

II III I

DP DQ DR C4, C2, BF B C A

DP DQ DR C TNF- HLA-B HLA-C HLA-A TNF-

Cromosoma 6 (4000 Kb)No incluye MHC no clasicas: HLA-E, F, G, H, DM, DO

Goldsby Richard. Kuby immunology. Cuarta Edicin. 2.000. pp 174-197

MHCMHC--clsicas: Estructuraclsicas: Estructura

MHCMHC--clsicas : Estructuraclsicas : Estructura

MW46 K

12 K

MW28 K

33 K

2 subunidades (-2m)Cadena con 3 unidades( 1, 2, 3)

2 monomeros (-)Dominios 1- -1 distalDominios 2- -2 proximal

Goldsby Richard. Kuby immunology. Cuarta Edicin. 2.000. pp 178-180.

MHCMHC--clsicas: Estructuraclsicas: Estructura

MHC-I:Polimorfismo allico.Requiere de a.a de an-claje presentes en el pptido.Une pptidos de 8-10residuos ( Afinidadnonameros).MHC-II:No requiere de anclajesUne pptidos de 12-20a.a.Variabilidad central

Klein J et al. NEJM. 2.000; 343:702-709.

MHCMHC--clsicas: clsicas: SUAgSUAg

El CORE o CENTRO delpptido determina la unin al MHC-II .Los residuos hidrof-bicos se encuentran enel centro.La unin de los pptidoses ms heterogenea quepara MHC-I.

MHCMHC--clsicas: Polimorfismoclsicas: Polimorfismo

Las MHC Las MHC clsicas clsicas presentan un presentan un alto alto polimorfismo polimorfismo allicoallico para para regular la unin regular la unin de los de los pptidospptidosantignicos.antignicos.

Goldsby Richard. Kuby immunology. Cuarta Edicin. 2.000. pp 182.

MHCMHC--clsicasclsicas

El polimorfismo de las MHC I y II se El polimorfismo de las MHC I y II se encuentra en regiones especficas de encuentra en regiones especficas de la molcula, principalmente en los la molcula, principalmente en los dominios dominios distalesdistales a la membrana y en a la membrana y en la regin de unin al la regin de unin al AgAg..HLAHLA--A2 presenta 17 A2 presenta 17 a.aa.a polimorficospolimorficosy de ellos 15 y de ellos 15 a.aa.a estn ubicados en el estn ubicados en el SUAgSUAg..

Abbas A. Inmunologa Celular y Molecular. Cuarta Edicin. 2.000. pp 66-81

MHCMHC--clsicasclsicas

MHC-IMayor variabilidadde los a.a en la re-gin plegada

Abbas A. Inmunologa Celular y Molecular. Cuarta Edicin. 2.000. pp 71.Goldsby Richard. Kuby immunology. Cuarta Edicin. 2.000. pp 187.

MHCMHC--Clsicas: PolimorfismoClsicas: Polimorfismo

A pesar de ese alto polimorfismo A pesar de ese alto polimorfismo sigue existiendo un sigue existiendo un lmitadolmitado numero numero de MHC en relacin con la enorme de MHC en relacin con la enorme cantidad de cantidad de pptidospptidos a presentar a la a presentar a la clula T.clula T.El sistema es por lo tanto promiscuo. El sistema es por lo tanto promiscuo. Una MHC es capaz de unir varios Una MHC es capaz de unir varios pptidospptidos y algunos y algunos pptidospptidos se unen a se unen a diferentes MHC.diferentes MHC.

MHCMHC--clsicas: clsicas: SUAgSUAg

En los pptidos 9-mericoslos a.a de anclaje se lo-lizan en la posicin 2 y 9.Los anclajes son general-mente a.a hidrofbicos.El pptido se introducelinealmente en MHC-I yluego acomoda sus ancla-jes formando un BULGEo saliente en la parte me-dia (interaccin con TCR?)

MHC clsicas: Localizacin y funcinMHC clsicas: Localizacin y funcinMHCMHC--I:I:

Casi todas las clulas Casi todas las clulas del organismo.del organismo.Excepcin: Eritrocitos Excepcin: Eritrocitos y y trofoblastotrofoblasto

MHCMHC--II:II:Clulas Clulas dendriticasdendriticas y y macrfagos.macrfagos.Clulas linfoides: Clulas linfoides: Linfocitos B, linfocitos Linfocitos B, linfocitos T activadosT activados

Goldsby Richard. Kuby immunology. Cuarta Edicin. 2.000. pp 190.Mora S., Corado JA. Inmunologa Actual. Primera Edicin. 2003. pp 87

MHC clsicas: funcinMHC clsicas: funcin

Funciones:

Regulacin y desarrollo de la RI

Seleccin y maduracin de los linfocitos T y B

Procesamiento y Presentacin antignica

Otras: Receptores hormonales, peso y olor corporal,

Comportamiento social.

MHC clsicas: funcinMHC clsicas: funcin

Diseo de respuesta:TH1TH2

Citotoxicidadcelular

MHCMHC--no clsicasno clsicas

MHCMHC--I no clsicas:I no clsicas:SeudogenesSeudogenes en su en su mayoriamayoria..Control de Control de AgsAgs en en la barrera fetola barrera feto--materna.materna.Presentacin de Presentacin de AgsAgs de organismos de organismos procarioticosprocarioticos que que crecen intracelularcrecen intracelular

MHCMHC--II no clsicas:II no clsicas:Colocacin y Colocacin y seleccin del seleccin del pptido antignico pptido antignico en la MHCen la MHC--II II clsica.clsica.Polimorfismo Polimorfismo limitado.limitado.

MHCMHC--no clsicasno clsicas

HLAHLA--EE TrofoblastoTrofoblasto placentarioplacentario Previene la lisis Previene la lisis mediada por clulas mediada por clulas NK (CD94/NKG2A)NK (CD94/NKG2A)

HLAHLA--FF TrofoblastoTrofoblasto extravellosoextravelloso que que invade la deciduainvade la decidua

HLAHLA--GG TrofoblastoTrofoblasto placentario.placentario.Linfocitos T y Linfocitos T y MonocitosMonocitos de de pacientes HIVpacientes HIV--1.1.

Suprime la lisis por Suprime la lisis por clulas NK.clulas NK.Facilita la expresin Facilita la expresin de HLAde HLA--E.E.

MICMIC Clulas de Clulas de orgenorgen epitelial.epitelial. Unin a clulas T Unin a clulas T ..Ligando para NKG2D.Ligando para NKG2D.

HLAHLA--HH Epitelio intestinal, gstrico y Epitelio intestinal, gstrico y hepticoheptico

Captacin del FeCaptacin del FeHemocromatosisHemocromatosis

MHCMHC--no clsicas: HLAno clsicas: HLA--GG IL-10 (Trop)

IFN- (Mo)

GM-CSF (Lympho)IL-2 (U937)

MHCMHC--I no clsicasI no clsicasDistribucin Distribucin tjidotjido--especficaespecficaSeis Seis isoformasisoformas, 4 , 4 unidas a membrana y unidas a membrana y 2 solubles (G1 a G6).2 solubles (G1 a G6).Participa en los Participa en los fenmenos de fenmenos de tolerancia inhibiendo tolerancia inhibiendo la lisis mediada por la lisis mediada por CTL y clulas NK.CTL y clulas NK.

Bainbridge D., et al. TRENDS in Immunol. 2001;22:548-551.

+HLA-G

KIR (2DL4)Inhibicin de la lisisMediada por NK

MHCMHC--no clsicasno clsicasHLA-DM acta como molcula chaperona de pptidosantignicos.Evita la desnaturalizacin de las molculas HLA-II.

Bush R., et al. Curr Opin Immunol. 2000;12:99-106.

HLA Y ENFERMEDADHLA Y ENFERMEDAD

Diabetes Mellitus

Artritis Reumatoidea

Uveitis

Espondilitis

Tiroiditis

Enfermedades Musculares

Abortos espontneos

HLA-DR4HLA-DR1

HLA-B27

HLA-B8

HLA-DQ8HLA- DQ2

HLA-B35

Defectosen HLA-G

MHC: ResumenMHC: Resumen

MHC: ResumenMHC: Resumen

MiHAMiHA: Antgenos Menores de : Antgenos Menores de HistocompatibilidadHistocompatibilidad

Pptidos propios capaces de inducir una RI por clulas T y disparar una enfermedad injerto contra huesped cuando son presentados por MHC-I y MHC-II.

Resumen de la partici-pacin del MHC en larespuesta inmunolgica

Histocompatibilidadde transplasntes

MHCToleranciaFeto-maternaStress

celularLisis mediada porCTL y NK

Presentacinde Ags

MOLECULAS DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDADCOMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDADCOMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDADCOMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDADCOMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDADMHC-clsicas: GenesCOMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD: GenesMHC-clsicas : EstructuraMHC-clsicas: EstructuraMHC-clsicas: SUAgMHC-clsicas: PolimorfismoMHC-clsicasMHC-clsicasMHC-Clsicas: PolimorfismoMHC-clsicas: SUAgMHC clsicas: Localizacin y funcinMHC clsicas: funcinMHC clsicas: funcinMHC-no clsicasMHC-no clsicasMHC-no clsicas: HLA-GMHC-no clsicasHLA Y ENFERMEDADMHC: ResumenMHC: ResumenMiHA: Antgenos Menores de Histocompatibilidad