Monografía Asma

I N M U N O L O G Y

2014

MECANISMOS

PATOGÉNICOS DEL

ASMA

UNIVERSIDAD NACIONAL JORGE BASADRE G. FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE

MEDICINA HUMANA

CÁTEDRA DEL CURSO DE INMUNOLOGIA:

Jefe de Cátedra: Medico Neil Flores Valdez –

Médico Internista (Hospital Daniel Alcides

Carrión – ESSALUD)

ALUMNOS ENCARGADOS:

Yanapa Cotrado, Diego Alonso (2013-39380)

Claros Euscate, Madelein Viviana (2013-39381)

Ramirez Curo, Walter Raúl (2003- 25088)

Cusi Chambi, Ana María ( 2012-36785)

MECANISMOS PATOGÉNICOS DEL ASMA

REVIEW INMUNOLOGÍA

ÍNDICE Pág.

RESUMEN 1

INTRODUCCIÓN 1

INMUNIDAD ADAPTATIVA EN EL ASMA 1

PAPEL DE LA INMUNIDAD INNATA EN ASMA 2

CITOQUINAS EPITELIALES CONTROLAN INMUNIDAD ADAPTATIVA

INNATA EN ALÉRGENOS 2

LAS CITOQUINAS SECRETADAS EN LA BARRERA QUE CONTROLAN

LA INMUNIDAD Th2 A ALÉRGENOS 3

ROL DE LA Th17 EN EL ASMA 3

ROL DE LA IL-9 PRODUCTO DE LAS CÉLULAS Th EN EL ASMA 3

REGULACION DE CÉLULAS EN EL ASMA 3

AJCS: ESTRUCTURA BÁSICA Y FUNCIÓN 4

CONSECUENCIAS DE LA BARRERA DE LA DISFUNCIÓN DE ALERGIA

EN LA VÍA AÉREA INFLAMACIÓN Y INMUNOLOGÍA ASMA 5

EPITELIALES SEÑALIZACIÓN 5

IL-17F COMO POTENCIAL ORQUESTADOR DE LA RESPUESTA ASMÁTICA 5

RECLUTAMIENTO CELULAR 7

REACCIÓN EPITELIAL Y RESITENCIA A CORTICOTERAPIA: 7

ADAM METALOPEPTIDASA DOMINIO 33 (ADAM33): UN OBJETIVO PROMETEDOR

PARA EL ASMA 7

POLIMORFISMOS GENÉTICOS ADAM33 Y RIESGO DE ASMA: UN META-ANÁLISIS 8

MECANISMOS EPIGENÉTICOS DE ADAM33 EN ASMA 8

ENLACE BIOLÓGICA DE ADAM33 A ASMA 8

CONCLUSIONES 9

BIBLIOGRAFÍA 9

ABREVIACIONES 10


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REVIEW INMUNOLOGÍA


RESUMEN :

El asma crónica es una enfermedad inflamatoria que conduce a hiperreactividad bronquial de musculo liso y obstrucción de vías respiratorias. Las células del sistema inmune innato juegan un papel importante en la patogénesis de la enfermedad.Las citoquinas implicadas en la inmunidad adaptativa innata son th2,th17,th9. Estas últimas son un subconjunto distinto de las células clásicas, requieren los factores de transcripción importantes. Así también veremos mecanismos de la regulación en el asma. La barrera epitelial cumple una función importante como es la absorción. Otras características físicas alérgenos inhalados si mismo podrían ser capaces de promover transitoria la ruptura, los estudios futuros de los mecanismos y la consecuencia de las vías respiratorias epiteliales como la barrera de disfunción en pacientes asmáticos. Estudios también indican que la IL-17F tiene un papel muy importante en la orquestación de la patogénesis del asma. Se revisaron los estudios sobre ADAM33, incluyendo la replicación de las asociaciones y de los meta-análisis entre los polimorfismos ADAM33 de los estudios originales y asma.

ABSTRACT:

Asthma is a chronic inflammatory disease that leads to bronchial smooth muscle hyperreactivity and airways obstruction. Cells of the innate immune system play a role in the pathogenesis of enfermedad.Las cytokines involved in innate immunity are adaptive Th2, Th17, th9. The latter are a different subset of cells classical require important transcription factors. So also see regulation mechanisms in asthma. The epithelial barrier plays an important role as absorption. Other physical features inhaled allergens itself might be able to promote transient rupture, future studies of the mechanisms and the consequence of airway epithelial barrier dysfunction as in asthmatic patients. Studies also indicate that IL-17F has a very important role in orchestrating the pathogenesis of asthma paper. ADAM33 studies were reviewed, including replication of associations and meta-analysis between ADAM33 polymorphisms and asthma original studies.

INTRODUCCIÓN:

El asma es la infección alérgica de mayor importancia por su frecuencia,las incacapicidades que genera y la mortalidad que continúa ocasionando a pesar de los importantes avances logrados en las últimas décadas en el esclarecimiento de su fisiopatología.Los mecanismos de la patogenia del asma son muchos en este presente trabajo se enfoca en la función de la barrera epitelial. Esta barrera permite el paso de nutrientes, agua y electrolitos pero restringe el paso de alérgenos, toxinas y patógenos. La permeabilidad selectiva de la vía transcelular y de la vía para celular para los solutos y el agua constituye el elemento fundamenta de la función barrera. En la vía transcelular, los nutrientes atraviesan primero la membrana apical y después la membrana baso lateral de las células absorbentes, por difusión simple y mediante proteínas transportadoras. En este ámbito, estudiamos el transporte de nutrientes a través del epitelio intestinal y su regulación por componentes de la dieta. También estudiamos la contribución del

epitelio intestinal en la utilización y el metabolismo de nutrientes. Estudios recientes han cambiado la comprensión

de asma de una enfermedad puramente inflamatoria a una enfermedad en la que ambos componentes inflamatorios y estructurales están igualmente implicados. En este trabajo, se revisaron los estudios sobre ADAM33, incluyendo la replicación de las asociaciones y de los meta-análisis entre los polimorfismos ADAM33 de los estudios originales y asma y fenotipos relacionados en diferentes poblaciones, sobre todo en las poblaciones asiáticas, mecanismos epigenéticos para ADAM33 en el asma, y posible enlace biológica a la patogénesis del asma. La expresión de IL-17F se ve en las vías respiratorias de los pacientes con asma y su nivel está relacionado con el nivel de gravedad. Varios estudios han demostrado que IL-17F desempeña un papel fundamental en la inflamación de las vías respiratorias, induce también la migración de Células Th17 , participa en la remodelación de las vías respiratorias y la resistencia a esteroides. Por lo tanto la IL-17F juega un papel de orquestación en la patogénesis del asma.

INMUNIDAD ADAPTATIVA EN EL ASMA

La visión clásica del asma como una enfermedad th2 impulsada puede ser modulada, cuando, las funciones de los siguientes tipos de células se consideran. (1)La

respuesta inmune a los alérgenos inhalados dan una respuesta de linfocitos Th2, que causa características del asma. Las citoquinas de tipo Th2 causan eosinofilia, metaplasia de células caliciformes y la hiperreactividad bronquial. (1)


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REVIEW INMUNOLOGÍA

La teoría de que el asma es enfermedad exclusivamente dada por Th2 ha sido cuestionada por que se han descubierto citosinas como IL-9, IL-17 y IL-22 que se encuentran co-expresadas con citosinas Th2. Los neutrófilos son probablemente reclutados en las vías respiratorias por las células IL-17 quienes producen simultáneamente IL-4. (1)

PAPEL DE LA INMUNIDAD INNATA EN ASMA

Hoy en día las células implicadas son las células ILC2s ( llamadas vagamente células T), al ser activadas por citoquinas , pueden controlar algunas de las características del asma( BHR, Hiperplasia de células caliciformes. (1)

Alérgenos y nematodos que transitan a través del pulmón induce reclutamiento, proliferación de ILC2 en pulmón. El aumento de asma viral mediante inducción de IL-33 induce BHR, para el reclutamiento de ILCs a sitios inflamatorios se desconoce señales exactas,

pero se sugiere involucrar CCR4,CCR8,CRTH2,STAT6 ( la producción de CCR4, CCR8, TARC, MDC depende de STAT6), el ultimo hallazgo explica por qué la acumulación ILC2 depende STAT6. (1)La lipoxina A4 es la resolvina para suprimir la acumulación ILC2 en pulmón en asmáticos. (1)

Los estudios realizados anteriormente se han realizado en ratones que carecen de sistema inmune adaptativo y esto debe sobreestimar la producción importante de ILC2s para reclutar eosinófilos. (1)

CITOQUINAS EPITELIALES CONTROLAN

INMUNIDAD ADAPTATIVA INNATA EN

ALÉRGENOS

Las células epiteliales bronquiales controla muchos aspectos de la inmunidad pulmonar. Antes que el sistema inmune adaptativo puede responder a alérgenos inhalados, ellos deben ser presentados mediante las APC profesionales. (1)

Fig.1 El control de tipo alérgico por las células Th2 e ILC2s. La IL-5 controla el desarrollo y

activación de eosinofilos.IL-4 controla GCM y hace que la regulación positiva de moléculas

de adhesión celular en la pared del vaso. IL-13 tambien puede causar GCM y desencadena

BHR, la tendencia del musculo liso bronquial para controlar a los estimulos específicos.

Despues se recluta eosinofilos, contribuyen al daño de epitelio y causan BHR por la

liberación de proteína catiónica de eosinofilos, la proteína básica principal y leucotrieons.

Tomado de The of


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REVIEW INMUNOLOGÍA

Las células dendríticas desempeñan un papel en el inicio y mantenimiento de la inflamación de las vías respiratorias y el asma alérgica y controla muchos aspectos de la enfermedad. (1)

Sabemos que las células epiteliales son la primera línea de defensa a los alérgenos inhalados y también expresan TLR. La activación de estos PRRS inicia activación de NF-kB y conduce liberación de pro-Th2( TSLP, GM-CSF,IL-1a,IL-25 e IL-33) estas citoquinas activan CD. (1)

Además la IL-4 e IL-13 pueden inducir TSLP,GM-CSF,CCL20; entonces es probable que la IL-4Ra pueda representar un mecanismo de retroalimentación importante. (1)

LAS CITOQUINAS SECRETADAS EN LA BARRERA QUE CONTROLAN LA INMUNIDAD Th2 A ALÉRGENOS.

Se pensó que la IL-1 jugaba un papel menor en el asma; se ha encontrado recientemente que la IL-1R promueve la respuesta inmune innata a alérgenos naturales. (1)

La Interleukina33 actúa aumentando las th2por la estimulación de diversas células. Pacientes con asma alérgica expresan niveles altos de IL-33. Liberándose de forma pasiva como resultado de necrosis, actúa como entrada de alarma, se mantiene activa; mientras que en la apoptosis las caspasas ejecutoras ponen a la IL-33 en una forma inactiva; también los fibroblastos pueden ponerlo a un proceso activo por un estiramiento mecánico. (1)

La muerte celular puede regular la liberación de IL-33 en el asma. (1)

ROL DE LA Th17 EN EL ASMA

La via de Th17 se desencadena cuando los alérgenos se introducen directamente a través de las vías respiratorias, 5a(C5a) impulsada por la inducción de IL-23 y/o producción TGF-B. Como las células th17 hacen muchas citoquinas diferentes ,el papel preciso de las citoquinas th17 es cuestión de intenso estudio. IL-17a puede inducir insensibilidad de esteroides en células epiteliales bronquiales. En algunas situaciones IL-17 contrarresta los inmunorreguladores y efectos anti-inflamatorios de las células Treg. Tras la exposición a esporas de hongos, IL-23 e IL-17A también pueden amortiguar la inflamación, en una ruta que requiere TLR6 y IL-23. (1)

La IL-22 está implicada cada vez más en el control de la inmunidad en las superficies de barrera. En

modelos de ratón de asma, IL-22 parece tener un doble papel.(Pro y antiinflamatorio). (1)

ROL DE LA IL-9 PRODUCTO DE LAS CÉLULAS Th EN EL ASMA

Son un subconjunto distinto de las células clásicas, requieren los factores de transcripción IRF4, PU1,STAT6,Smad3 y Notch. Las células th-9 promueven la proliferación de células T,IgE, IgG, supervivencia y maduración de eosinofilos. (1)

IL-9 se hace por ILC2s y aumenta la producción de IL-5 e IL-13. (1)

Despues de la provocación de alérgeno, estudios demostraron niveles aumentados en pacientes asmáticos. Posteriormente se demostró producción alérgica de las vías respiratorias de inflamación que puede ser revertido por la neutralización de IL-9. (1)

REGULACION DE CÉLULAS EN EL ASMA

El asma podría ser resultado de deficiencia en las células T o Treg. (1)

El resultado habitual después de la inhalación de antígenos inofensivos, es la tolerancia mediada por células FoxP3- Treg (iTreg). Las IL-10 son capaces de suprimir todas las características más destacadas del asma, incluyendo BHR. Celulas Treg suprimen características del asma mediante supresión de la activación de las vías respiratorias DCs a través de IL-10 y TGF-B. IL-35 es producida por ICOS+FoxP3+microbiota. IL-35 es producida por las células ICOS+FoxP3+Treg+Tiene el potencial para suprimir la BHR. En los seres humanos, las respuestas de células T están dominadas por el TGF-B y/o IL-10. Los niños asmáticos tienen reducciones de FoxP3+Treg pulmonares. (1)

Inicialmente se demostró que los DCs que expresan ICOS-L e IL-10 fueron críticos para inducción de iTreg.

(1)

Se encontraron recientemente Siglec-F+macrófagos alveolares que son la principal APC que conducen la diferenciación de las células Foxp3+Treg. (1)

El medio por el cual células Treg se sienten atraídos hacia los pulmones alérgicamente inflamados implica la CCR4 y receptor CCR7. (1)


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FUNCIÓN DE BARRERA EPITELIAL: EN LA PRIMERA LÍNEA DE LA INMUNOLOGÍA Y LA INFLAMACIÓN DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS EN PACIENTES CON ASMA ALÉRGICA

AJCS: ESTRUCTURA BÁSICA Y FUNCIÓN

Las uniones entre las células vecinas primero fueron descubiertos utilizando microscopía electrónica y aparecer como apposing hebras que eliminan los complejos de unión intercelular. contienen el TJs más apical y AJs subyacentes, que ambos están vinculados a filamentos de actina (Figura 2). TJs regular el transporte para celular de iones y ciertas moléculas pequeñas, mientras que AJs son importantes para la

iniciación y el mantenimiento de adhesión. Célula-célula TJs y AJs interactúan para establecer apical frente a dominios de la membrana baso lateral (es decir, la polaridad celular) y también regulan el uno al otro de estructura. Tanto TJs y AJs están involucrados en numerosos transducción de señales cascadas. Un modelo actual propone que hay 2 rutas de movimiento para celular de moléculas a través de TJs. El 'poro' Claudina contenga '' controla el movimiento de los iones en un cargo y la forma de tamaño selectivo, mientras que la '' fuga '' vía permite el movimiento limitado de mayor macromoléculas. La base molecular exacta para el tamaño y la carga de la discriminación por diferentes uniones a componentes es actualmente es objeto de investigación activa, y varios exámenes están disponibles. (2)

Figura 2. Dibujo de las vías respiratorias células epiteliales que indican las estructuras de unión, incluyendo TJs

(negro) y AJs (azul), que están íntimamente vinculados con los filamentos de actina peri funcional. El recuadro

muestra una vista esquemática ampliada de las interacciones proteína-proteína en TJs (texto negro) y AJs (texto

azul), incluyendo la capacidad de las proteínas ZO para interactuar con dominios intracitoplasmáticos


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REVIEW INMUNOLOGÍA

CONSECUENCIAS DE LA BARRERA DE LA DISFUNCIÓN DE ALERGIA EN LA VÍA AÉREA INFLAMACIÓN Y INMUNOLOGÍA ASMA

Aunque hay una creciente evidencia de una alteración de las estructuras de barrera epitelial en pacientes con enfermedades de las vías respiratorias, el significado fisiopatológico de estas observaciones es actualmente desconocido. Tres efectos aguas abajo generales de relevancia a la inmunología del asma y la inflamación de las vías respiratorias alérgica pueden

preverse, que no son mutuamente excluyentes (Fig 3).

(2) Una consecuencia potencial adicional de disfunción de la barrera en realidad podría ser beneficioso. Si la interrupción de la unión permite una mejor penetración de los medicamentos inhalados en las vías respiratorias, las concentraciones entonces locales que alcanzan las células diana (por ejemplo, b-agonistas y subepitelial las células del músculo liso) en realidad podría mejorarse. (2)

EPITELIALES SEÑALIZACIÓN

La idea de que TJ interrupción puede tener propiedades intrínsecas de señalización se apoya mejor en el caso de factores de crecimiento epitelial, que se expresan constitutivamente en líquidos apicales pero separados de sus receptores baso lateral por uniones intactas (figura 2). Cuando se ve comprometida la integridad epitelial, unión ligando / receptor puede iniciar rápidamente una reparación de la herida response. Una idea intrigante es que la interrupción de la unión podría ser una señal de TH2-promoción en la via aérea. Un estudio por Heijink et AL, soporta esta posibilidad debido a que estos autores mostraron que pequeños ARN de interferencia desmontables de e-cadherina condujo a la producción de las citosinas TH2 timo-promoción y quimosina regulada por activación y linfopoyetina estromal tímica por las células epiteliales de las vías respiratorias en un factor de crecimiento epidérmico

receptor-dependiente. Esta posibilidad sería ayudar a explicar la asociación de disfunción de la barrera epitelial con enfermedades alérgicas TH2 impulsada y es consistente con la hipótesis de que la inmunidad TH2 podría haber evolucionado para restaurar la integridad de la mucosa después de infecciones. Parasitaria Debido a que las respuestas Th2 pueden promover la cicatrización de heridas y fibrosis, la unión persistente disfunción en la vía aérea también podría ser un factor de riesgo para la remodelación de las vías respiratorias. (2)

IL-17F COMO POTENCIAL ORQUESTADOR DE LA

RESPUESTA ASMÁTICA

CARACTERISTICAS Y FUNCIONES BIOLÓGICAS:

La expresión de IL-17F se ve en las vías respiratorias de los pacientes con asma y su nivel está relacionado con el nivel de gravedad. Varios estudios han

Figura 3. Reóstatos de la función de barrera del epitelio de las vías respiratorias. En el estado estacionario (a la

derecha), las células de las vías respiratorias epiteliales normalmente excluyen partículas mayores de

aproximadamente 30 a 50 nmol / L de diámetro.


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REVIEW INMUNOLOGÍA

demostrado que IL-17F desempeña un papel fundamental en la inflamación de las vías respiratorias, induce también la migración de Células Th17 , participa en la remodelación de las vías respiratorias y la resistencia a esteroides. Por lo tanto la IL-17F juega un papel de orquestación en la patogénesis del asma. (3)

Entre sus características estructurales tenemos que la IL-17F posee la más alta homología con IL-17A , mientras que solo el 10-30% de identidad de secuencia se encuentra entra la IL-17A y los demás miembros de la familia. La IL-17F es expresada por células hematopoyéticas como células TCD4+ activadas, basófilos y mastocitos , importantes en la inflamación de las vías respiratorias alérgicas. Por otra parte IL-17F deriva de las células Th17 , sin embargo estas pueden no ser la principal fuente de la IL-17F en las enfermedades pulmonares. (3)

Estudios recientes han demostrado que la IL-17F también es producida por: células TCD4+ de memoria, células TCD8+, células Tγ, células NKT, células B y células LTi. Estos hallazgos sugieren que la IL-17F

participa en la patogénesis de una amplia gama de enfermedades. Recientemente se ha reportado, por primera vez que las células epiteliales bronquiales son una nueva fuente de la IL-17F en respuesta a IL-33. Además la IL-7F se detecta en una gama más amplia de tejidos tales como: hígado, pulmón, ovario, y el hígado fetal cuando se compara con la IL-17A. (3)

Estos hallazgos sugieren que la IL-17F tiene una función biológica más diversa a pesar de tener alto grado de homología con la IL-17A .Entre estas funciones la IL-17F es capaz de inducir quimiocinas relacionadas con el asma, quimioquinas y moléculas de adhesión en el epitelio bronquial, también es capaz de estimular células endoteliales de la vena, células del músculo liso de las vías respiratorias y fibroblastos. Un informe reciente ha demostrado que la IL-17F actúa sobre eosinófilos, una de las células inflamatorias más importantes en la inflamación de las vías respiratorias alérgenas y remodelación para producir: IL-1β, IL-6, IL-8, GROα Y MIP-1β. La secreción de IL-4 Y IL-13 interaccionan con IL-17F que conduce a la elevación de la inflamación de las vías respiratoria.

(3)

Figura 4 : Las actividades biológicas de IL-17F. IL-17F tiene múltiples actividades biológicas. IL-17F es producida

por varios tipos de células incluyendo las células Th17 y células epiteliales bronquiales. IL-17F puede inducir

diversas citoquinas relacionadas con el asma, quimiocinas y moléculas de adhesión en las células epiteliales

bronquiales, eosinófilos, fibroblastos, células del músculo liso de las vías respiratorias, y la vena células

endoteliales, y de ese modo contribuye a la patogénesis del asma.

Tomado de : Potential Involvement of IL-17F in Asthma

Células del musculo liso de la vía

aérea


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REVIEW INMUNOLOGÍA

RECLUTAMIENTO CELULAR:

Se ha demostrado que la IL-17F induce CCL20 en las células epiteliales bronquiales . Las células Th17 expresan CCR6 que es el ligando para CCL20, en consecuencia el receptor de las células Th17 , CCR6, en reacción con CCL20 es capaz de atraer células Th17. Se forma un ciclo de retroalimentación positiva que resulta de la inducción de IL-17F. Estás células Th17 muestran una tendencia a aumentar con la gravedad de la enfermedad. (3)

IL-17F está implicado en la inflamación neutrofílica en la vía aérea. La sobreexpresión de IL-17F produce un aumento en el número de neutrófilos y macrófagos en las vías respiratorias. La inhibición específica de las células TCD4+ impide el reclutamiento inducido por alérgenos de eosinófilos y neutrófilos en modelos animales, lo que sugiere que las células TCD4+ regulan la neutrofília de las vías respiratorias. (3)

REACCIÓN EPITELIAL Y RESITENCIA A CORTICOTERAPIA:

La sobreexpresión de IL-17F en la vía aérea de ratones de los ratones resultó en la inducción de hiperplasia de células caliciformes y la expresión del gen de MUC5AC, pero solo cuando son desafiados por antígenos y el aumento de la hiperplasia solo en las vías respiratorias pequeñas. Lo que indica que además de la IL-13 , la IL-17F es un contribuyente en la hipersecreción de moco. El aumento de la hiperreactividad de las vías respiratorias también se observó en ratones que sobreexpresan IL-17F después de exposición a Ag. (3)

Se ha informado que la IL-17F induce citosinas profibróticas: IL-11 que induce la fibrosis subepitelial , la acumulación de fibroblastos , miofibroblastos y miocitos ,y la deposición de colágeno tipo I ; y el IGF-I que es capaz de inducir la síntesis de colágeno y la hiperplasia del músculo. El bloqueo de IGF-I inhibe la elevación de la resistencia de las vías respiratorias, aumento de pared de la vía respiratoria de espesamiento, y la expresión de ICAM-1; en los seres humanos la expresión de IGF-I se incrementa significativamente en los sujetos con asma grave. IL-17F induce expresión de TGF-β en células endoteliales de vena. TGF-β es una citosina profibrótica y ha sido implicado en cambios de la matriz extracelular y observada en fibrosis. (3)

Estudios recientes han demostrado que la IL-17F está implicado en la resistencia a los esteroides, células Th17 median la inflamación de las vías respiratorias

resistente a esteroides y la hiperreactividad de las vías respiratorias en un modelo de ratón con asma. . En el contexto de la transferencia in vivo polarizada Th17 celular, la secreción de quimioquinas, afluencia celular en las vías respiratorias, y la hiperreactividad de las vías respiratorias no son sensibles a tratamiento con dexametasona. (3)

La expresión de IL-17F se observa en las vías respiratorias de los pacientes asmáticos. IL-17F se expresa tanto en el epitelio bronquial y los infiltrados inflamatorios. Además, un aumento de la expresión de IL-17F epitelial se correlacionó con la gravedad de la enfermedad. Otro estudio reciente demostró que los pacientes asmáticos tienen un nivel significante mayor de suero de proteína IL-17F en comparación con los sujetos sanos. (3)

ADAM METALOPEPTIDASA DOMINIO 33 (ADAM33):

UN OBJETIVO PROMETEDOR PARA EL ASMA

ASOCIACIÓN DE POLIMORFISMOS GENÉTICOS DE

ADAM33 CON ASMA Y FENOTIPOS RELACIONADOS

ADAM33 es una glicoproteína zimógena

transmembrana de tipo I. La proteína ADAM33

alberga varios dominios que incluyen

metaloproteinasa, de tipo desintegrina, rica en

cisteína, factor de crecimiento epidermoide,

transmembrana y dominios citoplásmicos facilitando

su participación en muchos procesos celulares.

ADAM33 es una molécula compleja cuya expresión

está restringida a células mesenquimales de las vías

respiratorias incluyendo fibroblastos, miofibroblastos,

y células musculares lisas. Mientras que los estudios

han sugerido que polimorfismos de genes ADAM33

son importantes en conferir susceptibilidad al asma,

los datos son controvertidos. Por otra parte, la

verdadera variante causal que determina la

predisposición asma todavía no está claro. Por último,

vale la pena señalar que la exposición ambiental

puede modular las asociaciones genéticas observadas

en diferentes poblaciones (interacción gen-ambiente).

De hecho, Reijmerink et al. confirmó que la

interacción del humo del cigarrillo en el útero expulso

resultados con ADAM33 en la función pulmonar

reducida y el desarrollo de la HRB. (4)

Muy recientemente, se observó que uno de asma

asociada ADAM33 ST +5 se asoció significativamente

con el tráfico pesado, una indicación de la


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REVIEW INMUNOLOGÍA

contaminación del aire. Estos hallazgos sugieren que

la exposición a sustancias químicas ambientales, junto

con las variaciones genéticas, pueden contribuir al

aumento del riesgo de asma. (4)

POLIMORFISMOS GENÉTICOS ADAM33 Y RIESGO DE

ASMA: UN META-ANÁLISIS

A través de la comprensión de los factores genéticos y

sus interacciones con los factores ambientales para

cada población, esto ayudará en el desarrollo de

marcadores predictivos eficaces para las

enfermedades multifactoriales como el asma. (4)

MECANISMOS EPIGENÉTICOS DE ADAM33 EN ASMA

Varios estudios han sugerido que la patogénesis del

asma puede verse afectada por la regulación

epigenética. Las alteraciones en las marcas

epigenéticas se han asociado con exposiciones

relevantes para el asma, en particular la

contaminación del aire y el humo del tabaco, así como

los fenotipos de asma. Postulamos que la exposición a

sustancias químicas del entorno o alérgenos puede

alterar los patrones de metilación del ADN de

ADAM33, resultando en efectos biológicos

potencialmente adversos, tales como la expresión de

genes aberrantes y la remodelación de las vías

respiratorias ADAM33-involucrados. (4)

ENLACE BIOLÓGICA DE ADAM33 A ASMA

ADAM33 ha sido identificado como un gen de

susceptibilidad al asma; Sin embargo, el papel de

ADAM33 en la patogénesis y progresión del asma aún

no se ha dilucidado. ADAM33 se expresa

predominantemente en las células de origen

mesenquimal, principalmente como fibroblastos,

miofibroblastos y células musculares lisas, lo que

indica un posible papel en las vías respiratorias

remodelación (ver Figura 4). Es importante destacar

que la expresión de ADAM33 se correlacionó

positivamente con la rigidez celular, fuerza de

tracción, y la expresión de vinculina y Factina, lo que

sugiere que ADAM33 es un mediador de la disfunción

ASMC en el asma. ADAM33 puede promover la

angiogénesis y dar lugar a la remodelación de las vías

respiratorias. Estudios recientes han demostrado que

la interrupción en la señalización TGFß1 impone una

fuerte predisposición para las enfermedades alérgicas

humanos. Los alergenos y sustancias químicas

ambientales pueden perturbar la integridad epitelial

de las vías respiratorias y conducir a un aumento de la

penetración de los alergenos y sustancias químicas, lo

que resulta en la activación de las células inmunitarias

innatas (por ejemplo, células dendríticas (DC)) a través

de receptores de lectina de tipo C (CLR), los

receptores tipo Toll (TLR), y del receptor de aril

hidrocarburos (AHR), que dirigirá células del sistema

inmune adaptativo para el desarrollo de células Th2

con la regulación al alza de la expresión de mRNA

ADAM33; y los factores ambientales, junto con

cambios genéticos o epigenéticos de ADAM33

(interacción entre los factores ambientales y

genéticos), puede causar la expresión aberrante de

ADAM33 en el epitelio, los fibroblastos, y células del

músculo liso de las vías respiratorias. Es posible que

todos estos pueden sinergizar, lo que lleva al

desarrollo de la remodelación de las vías respiratorias.

(4)


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REVIEW INMUNOLOGÍA

CONCLUSIONES

Las alteraciones en las marcas epigenéticas han

demostrado que alteran los patrones de metilación

del ADN de ADAM33, resultando en efectos biológicos

potencialmente adversos. Por lo tanto, los

mecanismos epigenéticos representan una dirección

prometedora para los estudios sobre el desarrollo de

asma.

Se ha sugerido que ADAM33 puede desempeñar un

posible papel en la remodelación de las vías

respiratorias debido a su expresión en el epitelio, mio

/ fibroblastos y ASMCs y su papel en la promoción de

la angiogénesis y la estimulación de la proliferación

celular y la diferenciación.

IL-17F es una de las citoquinas importantes que

implican en los acontecimientos fisiopatológicos del

asma. . En particular, inducida por la IL-17F CCL20

puede aumentar la inflamación de las vías

respiratorias Th17 mediada a través de CCR6. Aunque

la función biológica de la IL-17F ha quedado claro, sus

factores inducibles siguen siendo excepto para IL-33.

Proponemos que disfunción de la barrera epitelial no

es '' todo o nada '', sino más bien un fenómeno

calificado con consecuencias para la absorción de

alérgeno y procesamiento que pueda afectar a la

respuesta inmune adaptativa posteriores (Fig 3).

Inducible disfunción de la barrera causados por la

exposición ambiental puede variar en severidad y

afectará a la penetración y el destino de las partículas

inhaladas, dependiendo de su tamaño y otras

características físicas. Alérgenos inhalados sí mismos

podrían ser capaces de promover transitoria ruptura

de la barrera, pero la disfunción sostenida

probablemente más común después de la inhalación

de contaminantes tóxicos del aire y las infecciones

virales del tracto respiratorio. Inducible disfunción de

la barrera es una estrategia usada por los virus para

promover su réplica, pero probablemente representa

un factor de riesgo para la sensibilización a alérgenos.

Los estudios futuros de los mecanismos y las

consecuencias de las vías respiratorias epiteliales

barrera disfunción en pacientes asmáticos deberían

mejorar nuestra comprensión de la heterogeneidad

del asma.

BIBLIOGRAFÍA:

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importance of dysregulated barrier.

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4. Priya Tripathi, Shally Awasthi, and Peisong

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(ADAM33): A Promising Target for

Asthma. Mediators of Inflammation,

Volume 2014, Article ID 572025, 8 pages


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REVIEW INMUNOLOGÍA

ABREVIACIONES

ADAM33 Desintegrina y metaloproteinasa 33

Ag Antígeno

AHR Hiperreactividad de las vías respiratorias

AJ Unión adherente

AJC Complejo de unión apical

ALI Interfaz Aire líquido

APCs Células presentadoras de antígenos

ASMCs Células musculares lisas de las vías respiratorias

BHR Hiperreactividad bronquial

BHR Hiperreactividad bronquial

CAR Receptor de adenovirus Coxsackie

CCL20 Quimioquinas motivo CC ligando 20

CCR6 CC de tipo receptor de quimioquinas 6

CCSP Clara producto de secreción celular

DC Células dendríticas

GCM Metaplasia de células caliciformes

GM-CSF Factor estimulante de colonias de granulocitos y mastocitos

GROα Crecimiento oncogénico relacionado alfa

HDM Ácaros de polvo domestico

HDM Ácaros del polvo doméstico

ICAM-1 Moléculas de adhesión intercelulares

IGF-I Factor 1 de crecimiento similar a la insulin

IL-17F Interleucina 17F

ILC2s Células inmunes innatas tipo 2

JAM Molécula de adhesión Junctional

MDCK Madin-Darby de riñón canino

MIP Las proteínas inflamatorias de macrófagos

MUC5AC Mucina 5AC

NF-KB Factor de necrosis capa B

OVA Ovoalbumina

PBEC Células epiteliales bronquiales primarias

PRRS Receptores de reconocimiento de patrones

RSV El virus respiratorio sincitial

TAMP Tight proteína MARVEL unión asociado

TGF-β Factor de crecimiento transformante beta

Th17 Célula T cooperadora 17

TJ Unión estrecha

TSLP Linfopoyetina del estroma tímico

ZO Zonula occludens

Monografía Asma

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