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Motivos del aumentode la prevalencia de la alergia:

hipótesis más recientes

www.alergomurcia.com

Dr José Mª Negro AlvarezH.U. “Virgen de la Arrixaca”. Murcia (España).Profesor Asociado de Alergología. Facultad de Medicina.Universidad de Murcia. España

Febrero 2005

En las últimas décadas se ha producido un incremento notable en cuanto a la prevalencia e incidencia de los diferentes procesos alérgicos, tendencia que claramente parece continuar en los años siguientes.

La importancia del tema ha llevado a diferentes autores a plantearse diferentes razonamientos que permitan explicar tal tendencia, dando lugar a la aparición de nuevas hipótesis.


2

- Incremento de prevalencia entre 1979 y 1991- Prevalencia mayor en el norte ( diferencia climática )

Asma RinitisAlérgica

Eczema Total

20

15

10

ABERG et al Clinical and Experimental Allergy 1995;vol 25:815-9

1979

1991

5

Tendencias intrapaís

25

%

PREVALENCIA

escolares suecos 7-9 años


Resultados obtenidos:- Un claro aumento en la prevalencia de los

diferentes procesos alérgicos estudiados en dicho periodo de tiempo.

- Significativas diferencias dentro del mismo pais que se han atribuido a condiciones climáticas.


3

STRACHAN et al ("ISAAC") Pediatr Allergy Immunol 1997;8:161-176

Tendencias interpaises

30

20

15

10

5

25

ALBANIA

BÉLGICA

CANADÁ

ESTONIA

FINLANDIA

GEORGIA

HONG KONGINDIA

JAPÓNKENIA

LETONIA

MALASIANUEVA

ZELANDAOMÁN

PAKISTÁNRUMANÍASIN

GAPURTAIW

ÁNTAILANDIA

REINO

UNIDO

35

% Prevalencia rinitis alérgica estacional


• Separación durante 50 años de 2 gruposeuropeos de población genéticamentesimilares

• Las comunicaciones y los intercambiospoblacionales fueron muy reducidos

• Las sociedades eran diferentes

La historia de la reunificaciónde las dos alemanias (RF/RD)La historia de la reunificaciónde las dos alemanias (RF/RD)


4

Diferencias entre las AlemaniasCuestionario realizado en 1989-90 RF y 1991- 92 RD. Niños de 9 a 11 años

* Diferencia significativa

(adaptación de VON MUTIUS et al, Am J Respir Crit Care Med 1994;149:358-64)

Prevalencia (%)

10

20

30 Alemania Oeste (Múnich)

Alemania del Este (Leipzig + Halle ) n=2623

* * *

**

Asma en El pasado

AsmaActual

RAE(en el último año)

TRC +(1 o más)

Bronquitis

n=5030


Se observó que:

- La Alemania del Oeste, que había seguido un estilo de vida más occidentalizado, presentaba una mayor prevalencia en la mayor parte de los procesos alérgicos estudiados en comparación con la Alemania del Este.


5

Se compararon las prevalencias de los diferentes procesos alérgicos en la Alemania del Este, justo tras la reunificación y tras un periodo aproximado de 5 años en los cuales gracias al proceso de Reunificación, la sociedad de este país había ya adoptado hábitos de vida más occidentalizados.

Se concluyó, que la progresión en la Alemania del Este durante ese periodo de tiempo fue hacia un aumento de las prevalencias.

Estos estudios condujeron a la idea de que un estilo de vida más occidentalizado se asociaba a prevalencias más elevadas de la patología alérgica.


Leipzig 91-92) n=1492

Leipzig 95-96) n=2311

*

(adaptación de VON MUTIUS et al, Lancet 1998;351:862-66)

**

Progresión en la RDDiferencias en el desarrollo de atopia. Niños de 9-10 años

* Diferencia significativa

Asma en El pasado

AsmaActual

RAE(en el último año)

TRC +(1 o más)

Bronquitis

10

20

30

Prevalencia (%)


6

¿Cuáles son las característicasdel modo de vida occidental que se asocian al incremento de la prevalencia de la alergia?


1. Influencia del entorno urbano frente al rural

2. Influencia del tamaño de la familia y del orden

de nacimiento de los hermanos

3. La asistencia a guarderías

4. El papel de las infecciones

5. Partículas diesel

Evidencias que conducena una «nueva» hipótesis


7

Entorno urbano frente al ruralNº de niños con AIE en Sudáfrica

10

20

VAN NIEKERK et al Clinical Allergy 1979;Vol 9: 319-324

Ciudad del cabo(Urbano)N=695

Xhosa (rural )n=671

AIE: asma inducida por el ejercicio físico


Entorno urbano frente al rural

PREVALENCIA

Revisión de WEINBERG EG J Allergy Clin Immunol 2000;105:224-31

urbano

rural

5%

10%

15%

(1) ALTOES

Ghana(N=1089)

POBRES (5)BAJOES

(2)

Zimbabwe(N=2055)

RICOS POBRES (3) CLASE PLAN-TACIÓN

CAMPESINOS

Sudáfrica(N=1366)

(4)

Kenia(N=1052)

Sudáfrica(N=1955)

(6)

Etiopía(N=6886)

(7)

Sudáfrica(N=5173)

(8)

Kenia(N=1172)

Asma inducido por ejercicio físico ( niños de 6 - 16 años)

ES: Estatus socioeconómico

(1) VAN NIEKERK et al (1979)

(2) KEELEY et al (1991)

(3) ADDO YOBO et al (1997)

NG' ANG' A et al (1998)

Asma ( niños hasta 19 años)

MEDIA

(5) EHRLICH et al (1995)

(6) YAMANEBERHAN et al (1997)

(7)ISAAC (1998)

ODHIAMBO et al (1998)

8

Conclusión

• ¿El entorno urbano “favorece” la aparición del asma?,

¿o el entorno rural “protege” contra el asma?

s•¿Se trata del entorno rural o de la actividad agrícola?


HIPÓTESIS:

Los niños que crecen en granjas tienen menos probabilidad de sufrirenfermedades alérgicas que los que viven en las mismas aldeas pero en familias no granjeras

n=1620 Escolares que vivían en tres comunidades rurales suizas(6 a 15 años) Cuestionario

BRAUN-FAHRLÄNDER et al Clinical and Experimental Allergy 1999;vol 29:28-34

¿Se trata del entorno rural o de la actividad agrícola


9


BRAUN-FAHRLÄNDER et al Clinical and Experimental Allergy1999;vol 29:28-34

- Los niños que habitaban en granjas presentaban valores de IgE específica y síntomas de rinitis alérgica más bajos


VON EHRENSTEIN et al., Clinical and Experimental Allergy 2000; 30: 187-193

* Diagnóstico del médico: RAE y/o asma y/o eczema** p < 0.005

0

5

10

15

20

25

NO / CASI NUNCA ALGUNA VEZ FRECUENTE

PREV

ALE

NC

IA D

E LA

ATO

PIA

*

n=201 n=362 n=589

**


Grado de exposición al ganado en hijos de agricultores de Bayern


10

Conclusión

Existen factores relacionados con la ocupación granjera de los padres que disminuyen el riesgo de que los niños se vuelvan

atópicos y desarrollen síntomas de rinitis alérgica


2. Influencia del tamaño de la familia y del orden de nacimiento

de los hermanos


11

(adaptado de MATRICARDI et al J Allergy Clin Immunol 1998;101:439-44)

¿Influye el tamaño de la familia?Prevalencia atopia .↑ IgE específica a alergenos inhalados en Jóvenes

italianos (18-24 años) que se presentaban a la prueba de ingresode la Escuela de las Fuerzas Aéreas (1991-1996) n=11.322

n=161n=327n=1190n=3838n=5036n=770

5

10

15

20

25

30

p < 0.0001 (test de tendencia lineal)

Nº HERMANOS


¿Influye el orden de nacimiento?La prevalencia de atopia disminuye al aumentar

el nº de hermanos mayores

(adapted from MATRICARDI et al J Allergy Clin Immunol 1998;101:439-44)

Prevalencia de atópia(IgE específica)

n=615n=1363n=3561

n=5600

5

10

15

20

n=450n=1817

n=4542

n=4330

30

Nº hermanos

Hermanos mayores

Hermanos menores%

12

Conclusión

• Los hermanos tienen un efecto « protector »

( mayor número de hermanos = mayor riesgo de infecciones)

• Los hermanos mayores « protegen » más que los hermanos menores

(1) VON MUTIUS Am J Respir Crit Care Med 1994

s

Significativamente, había más hermanos en la antigua Alemania del Este que en la Occidental (1)


ASMA

Asma (niños de 6 a 13 años) (EE UU) según edad de inicio de la guarderían=1035

n=69n=899

5%

10%

15%

20%

n=28

adaptado de BALL et al N Engl J Med 2000;343;538-43

> 12 meses7-12

mesesDesde nacimientohasta los 6 meses

EDAD INICIO GUARDERIA

3. ¿Influye la asistencia a guarderías?


13

Conclusión

- La asistencia a guarderías desde una edadtemprana «protege» contra el asma

(Guardería = mayor riesgo de infecciones)

Asistencia a guarderías ( niños de 1 a 3 años ):

- Antigua RD: 69 -71 %

- Antigua RF: 6.9 - 8.2% (1)

(1) VON MUTIUS Am J Respir Crit Care Med 1994


4.El papel de las infecciones


14

Prevalencia30%

RA o ASMA oAMBAS

TRC +( ≥ 1 alergeno)

Ig E específicaaéreoalergenos

elevada

Polisensi-bilización

(≤ 3 alergenos)

20%

10%

MATRICARDI et al, BMJ 1997;314:999

Hombres italianos jóvenes (17- 24 a ) que se presentabana la prueba de ingreso de la Escuela de las Fuerzas Aéreas (1990-1991) n=1659

anticuerpo hepatitis A positivo ( n=443)

anticuerpo hepatitis A negativo ( n=1216)todas las diferencias: p< 0.01

Hepatitis A


25

50

ATOPIA (%)

100

200

IgE(IU/ml)

1.00

2.00

IL-4pg/ml

5

10

INF-γpg/ml

TUBERCULINA 6 años12 años

n=290ATOPIA (pasada +

presente)IgE

IL-4 (Th2)

INF- γ (Th1)

n=289 n=75

SHIRAKAWA et al Science 1997;Vol 275:77-9PPD = hipersensibilidad retardada (Th1)

• Niños de 12 a 13 años (JAPÓN) n = 867- recibieron vacuna BCG a los 3 meses, 6 y 12 años- prueba de tuberculina o PPD a los 6 y 12 años

Tuberculosis

--

--

--

+

+

+

n=213

+

--


15

25

50

ATOPIA (%)

100

200

IgE(IU/ml)

1.00

2.00

IL-4pg/ml

5

10

INF-pg/ml

TUBERCULINA 6 años12 años ATOPÍA (pasada +

presente)IgE

IL-4 (Th2)

INF-γ (Th1)

* * *

*

SHIRAKAWA et al Science 1997;Vol 275:77-9

n=290

--

++

n=213

Tuberculosis


o sea: La respuesta Th1 contra la TBC frena

la respuesta Th2 (típica de la alergia)

SHIRAKAWA et al Science 1997;Vol 275:77-9

Conclusión

• Se demostró una fuerte asociación inversa entre:

el PPD + y atopianiveles de Ig E citoquinas de respuesta Th2


16

60% (5.3)**

71 (9.3) *

94% (6.3) **

60% (5.1) *

Bacterias intestinales

Microflora fecal No alérgicos (n=36)

↓44% (4.8) **

↓ 59 (9.4) *

↑ 85% (8.3) **

↑ 63% (5.6) *

Alérgicos (n=27)

* p<0.05 entre alérgicos y no alérgicos** p<0.01 entre alérgicos y no alérgicos

BJÖRKSTÉN et al Clinical and Experimental Allergy 1999, 29:342-6(y Clinical and Experimental Allergy 2000, 30:1047)

Lactobacillus

BifidobacteriasColiformes

S. aureus

• HIPÓTESIS:

- Se puede asociar en niños enfermedades alérgicas con

diferencias en su flora intestinalEstonia ( = baja prevalencia alergia) y Suecia (= alta prevalencia )

Niños estonios y suecos de 2 años


0

5

10

15

20

25

Algúnepisodio de

asma

RAE Eczema SPT

antibióticos < 1 año (n=384) sin antibióticos < 1 año (n=822)

**

* NS

DROSTE et al., Clinical and Experimental Allergy 2000; 30: 1547-1553

¿Que importancia puedetener el uso de Antibióticos?

niños belgas de 7 - 8 años . n =1206


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• La utilización de antibióticos en niños en edad temprana se asocia con un incremento del riesgo de sufrir transtornos alérgicos, en lospredispuestos a respuestas inmunes atópicas

•Los antibióticos son muy valiosos y, por lo tanto, es necesario realizarmás estudios ..." (1)

•El tratamiento antibiótico está indicado en infecciones bacterianas. Muchas veces se recetan para infecciones virales"(2)

(1) FAROOQI and HOPKIN Thorax 1998;53:927-932(2) DROSTE et al., Clinical and Experimental Allergy 2000; 30: 1547-1553

Conclusiones


Endotoxinas bacterianas

Endotoxina:

- Componente de la membrana externa de las bacterias gram -

- Se encuentra en abundancia en establos de ganado y aves

- Provoca una gran respuesta de IL-12 TH1

- Hipótesis: Posible elemento en la prevención de la atopia

VON MUTIUS Clin Exp Allergy 2000; 30:1230-4(estudio en Suiza y Alemania)


18

Infección parasitaria

MENOS INFECCIONES PARASITARIAS ⇒ MÁS ALERGIAS

GODFREY et al Clin Allergy 1975;5:201-7

HIPÓTESIS :

" En Gambia: IgE elevada pero asma bajo "


Infección parasitaria

LYNCH 1992 MOQBEL R, (ed) London: Taylor and Francis 1992:51-62(adaptado de BELL Immunology and Cell Biology 1996;74:337-345)

%INSTALACIONES SANITARIAS ADECUADAS EN CASA

ENFERMEDADES ALÉRGICAS(últimos 5 años)

INFECCIÓN DE HELMINTOS(incidencia)

IgE Total en suero (UI/ml)

Rural

0

12

78

975

Aborígenes(amazonas)

0

↓ <2

↑ 88

↑13.088

Alto

↑99

↑43

↓ 10

369

Bajo

14

24

80

745

URBANO* Estudio de Venezuela


19


5. Partículas diesel


Muranaka en 1986, mediante estudios experimentales en ratones, observa cómo la respuesta de anticuerpos responsables de la alergia(IgE), frente a un polen muy frecuente en Japón, se incrementaba de una forma significativa en ratones inmunizados con el polen mezcladocon partículas de diesel.

Ishizaki observó en 1987 cómo la prevalencia de fiebre del heno, entre los campesinos japoneses que residían cerca de las autopistas era prácticamente el triple con respecto a los que vivían lejos de ellas (un 13 % frente a un 5%).

20


Díaz Sánchez y colaboradores pudieron comprobar, en trece pacientes alérgicos a un polen, cómo el aumento de IgE específica presente en la secreción nasal, a los cuatro días de realizarles una provocación nasal con dicho polen, mezclado con contaminantes degasoil equivalentes a la dosis que podría inhalarse en 24 horas en una zona de contaminación media, era veinte veces mayor con respecto al incremento producido tras la provocación nasal con el polen sin diesel.


Además de aumentar la producción de IgE específica y la inflamación de las vías aéreas, el diesel es capaz de agudizar la rinitis y el asmaalérgicos, por lo que se ha propuesto que puede actuar además porvarios mecanismos:

1. Disminuyendo el arrastre mucociliar, lo que aumentaría la permanencia del alergeno en la mucosa respiratoria y, por tanto, suexposición al sistema inmune, facilitando convertirse en alérgico a individuos predispuestos.

2. Aumentando la permeabilidad del epitelio respiratorio a losalergenos, facilitando la respuesta inmunitaria.

3. Las partículas del diesel son capaces de absorber alergenos que hay en el aire (aeroalergenos). Las partículas contaminantes (mayoritariamente procedentes de la combustión del diesel) tienen una alta capacidad de adherencia. Esas partículas poseen más de 700 sustancias orgánicas, la mayoría hidrocarbonos aromáticos policíclicos, que suelen disponerse alrededor de un cuerpo central formado porsílice, hierro, aluminio y plomo, entre otros elementos. La incorporación de los alergenos polínicos a las partículas de diesel, permite una mayor concentración y permanencia en el aire de los mismos y, por tanto, favorece las sensibilizaciones.

21


4. La interacción de las partículas diesel con los granos de polen, puede por sí misma activar la liberación de sustanciasalergénicas del polen, de la misma forma que se produce cuando el grano de polen se expone a condiciones adecuadas de humedad.

5. La polución también puede aumentar la alergenicidad del contenido del polen. En algunos estudios recientes ha podidoevidenciarse cómo las partículas procedentes de la combustión del diesel, recubren los pólenes recogidos cerca de la autopista, aumentando su alergenicidad.

6. Un grupo de investigadores de la Universidad del Sur de California, coordinados por Frank Gilliland, han publicado recientementeque ciertos componentes del humo de los motores diesel, empeoransignificativamente los síntomas de la alergia en los sujetos con ciertaconfiguración genética.

Conclusiones generales

• Hay “algo” en el modo de vida occidental queha causado, con toda probabilidad, el cambioen la prevalencia de la alergia.

• ¿Que papel juegan las partículas diesel?

• Ese “algo” aún no se ha identificado con certeza


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«Quizás, en los países occidentales, el desarrollo delsistema inmune carezca de los antígenos microbianosque estimulan las células Th1, porque el entorno estárelativamente limpio , y se estimulan las células Th2 ."

KAY AB N Engl J Med 2001; 344-1: 30-37

« HIPÓTESIS DE LA HIGIENE»

Estilo de vida occidental = estilo de vida higiénicoDisminución infecciones infancia ⇒ incremento alergia

Conclusiones generales


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