encuentros en la biología

Envejecimientoanimal

Restricción calórica¿Podría prolongar lavida en humanos?

EnvejecimientoUn problema científico y

filosófico

Envejecimientocerebral

¿Un procesoirreversible?

Vol IX | No 160MONOGRÁFICO | 2016

Revista dedivulgación

científica openaccess

http://www.encuentros.uma.es

VOL.IX. . . No.160 14 DE DICIEMBRE DE 2016 EJEMPLAR GRATUITO

Encuentros en la BiologíaRevista de divulgación científicaIndexada en Dialnet

Entidad editora:Universidad de MálagaEditada sin financiación institucional, públicani privada

Depósito legal: MA-1.133/94ISSN (versión electrónica): 2254-0296ISSN (versión impresa): 1134-8496

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1 número extraordinario monográfico al año

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Departamento de EcologíaFacultad de Ciencias

Universidad de Málaga29071 - Málaga

encuentrosenlabiologia@uma.es

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El equipo editorial no es responsable de las opiniones vertidas por los autores colaboradores.

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La portada

La evolución del individuo, desde la infancia hasta la vejez, representada con el trasfondo del tiempo y labiología. El paso del tiempo es uno de los principales temas existenciales para el ser humano. ¿Sus efectosson inexorables?¿Significa lo mismo para otros seres vivos? Fuente: Elaboración propia del equipo editorial.

ÍndicePresentación del monográfico 151

Envejecimiento animal 152

Restricción calórica 157

La lucha contra el envejecimiento 160

Envejecimiento cerebral 165

Rejuvenecimiento celular 175

VOL.IX. . . No.160 ENCUENTROS EN LA BIOLOGÍA 151

Presentación del monográficoEl envejecimiento: un desafío para la investigación biomédica

«Todos deberían vivir mucho y nadie deberíaser viejo»

Benjamin Franklin

El presente volumen comprende un conjunto detrabajos, escritos por investigadores provenientes dediversas áreas de conocimiento, acerca de uno de lostemas que más interés ha despertado en los últimosaños entre el público culto en general y entre losmedios de comunicación: el de las causas del enve-jecimiento en animales y en seres humanos y la po-sibilidad técnica de su control. Este es, en efecto,un campo de estudio en clara expansión (muchos es-pecialistas prefieren denominarlo de una forma másestricta como biogerontología) y del que se esperangrandes avances en los próximos años.

Hace algo más de una década, John E. Morleypublicó en la revista The Journals of Gerontology:Series A un artículo sobre las diez áreas centrales enla investigación científica acerca del envejecimientohumano[1]. Según su criterio, eran las siguientes: (1)declive cognitivo; (2) depresión; (3) limitaciones enla mobilidad; (4) nutrición; (5) la fuente hormonal dela juventud; (6) fragilidad y sarcopenia; (7) enferme-dad cardiovascular (hipertensión); (8) deterioro delsistema inmune; (9) «los mecanismos de la inmor-talidad»; (10) sistemas en geriatría. Es posible quealgunas de estas líneas de investigación ya no poseanel mismo interés inicial, mientras que otras, como la(9), parecen despertar una atención creciente, pe-ro todas son, sin duda, fundamentales en la agendaintelectual de cualquier persona que se dedique alenvejecimiento.

Lo que pretendemos con este número, como hizoMorley en su día, es ofrecer una visión escueta delestado actual de la investigación en este campo, o di-cho de forma más precisa, presentamos algunas de lascuestiones que aún no están resueltas y sobre las quese están produciendo avances significativos; en par-ticular enfocamos nuestra atención en la evaluaciónde algunas intervenciones y terapias para retrasar orevertir el proceso de envejecimiento. Nos interesareflexionar sobre la dirección que está tomando lainvestigación científica dirigida a este fin y sobre elimpacto social que pueden tener ciertos intentos deextensión (radical) de la vida humana.

Porque, en efecto, consideramos que el problemadel envejecimiento ofrece motivos de reflexión des-de una doble perspectiva. Por un lado, es necesarioel análisis científico sobre qué es el envejecimientobiológico, cuáles son sus causas y qué implicacionestiene desde un punto de vista evolutivo y biomédico;por otro lado, es importante completar dicho análi-sis con una reflexión humanista acerca de los fines yconsecuencias previsibles para el ser humano, inclu-so a largo plazo, de las investigaciones que se llevana cabo en este campo.

Referencias1Morley, JE. The Top 10 Hot Topics in Aging. J Geron-tol A Biol Sci Med Sci. 59(1): M24-M33. doi: 10.1093/gero-na/59.1.M24. 2004.

Antonio Diéguez, Pablo García-Barranquero y Ramón Muñoz Chapuli

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Envejecimiento animalpor RITA CARMONA, ANA CAÑETE Y RAMÓN MUÑOZ-CHÁPULI

Departamento de Biología Animal, Universidad de Málaga

chapuli@uma.es

Palabras clave: Envejecimiento, senescencia, metazoos, longevidad Enviado: 11 de octubre de 2016Keywords: Aging, senescence, metazoans, longevity Aceptado: 30 de octubre de 2016

Hacemos una revisión del concepto de envejecimiento en los Metazoos y mostramos la existencia deuna gran diversidad de casos que impiden establecer una regla general para este concepto en el ReinoAnimal. Describimos casos de especies en las que no existe envejecimiento, otras que muestran senescenciainsignificante y otras en las que se producen fenómenos de senescencia con disminución o desaparición de lafecundidad. Discutimos también las distintas hipótesis para explicar la conservación evolutiva de procesosde senescencia que disminuyen la aptitud del individuo, así como los mecanismos fisiológicos implicados endichos procesos.

We review herein the concept of aging in Metazoans, showing the large diversity of cases that preventsthe establishment of a general rule for the Animal Kingdom. We describe cases of species that never becomeold, other that show neglecting senescence and other that develop degenerative processes and decreased orabsent fecundity with age. We also review the hypotheses that try to explain the evolutionary conservationof senescence processes that decrease the fitness of the animal as well as the physiological mechanismsinvolved in them.

Todos envejecemos, es un hecho bien conocido ymás o menos asumido. Todos los humanos, se entien-de. Pero ¿qué sucede con los animales? Ya podemosadelantar que no hay una respuesta sencilla a estapregunta. Es cierto que los animales más cercanos anuestras vidas envejecen. Sucede con los perros, losgatos, los caballos... Todos sufren achaques pareci-dos a los nuestros en la etapa avanzada de sus vidas.Esta constatación está incluso en el refranero popu-lar: «A perro viejo, todo se le vuelven pulgas». Perolos casos citados corresponden a mamíferos, anima-les próximos a los humanos desde el punto de vistaevolutivo. ¿Qué sucede con las aves, o los reptiles?¿Envejecen los peces, los moluscos o los insectos? Seha llegado a afirmar que en la vida salvaje no exis-te el envejecimiento en la práctica (esto fue sugeridopor biólogos como Peter Medawar y Alex Comfort enlos años 50), pero esta idea ha quedado superada[1].

Como decimos, estas preguntas no tienen res-puestas simples. Pero es necesario empezar por defi-nir lo que entendemos por «envejecimiento» cuandotratamos de animales que tienen diferentes tipos deciclo vital y diferentes duraciones de sus vidas. Porun lado, podemos definir el envejecimiento como undeclive irreversible en logros fisiológicos tales comola fecundidad, el movimiento o la capacidad de res-puesta a estímulos. Por otro lado podemos recono-cer el envejecimiento en el deterioro a nivel orgánicoy tisular: esqueleto menos resistente, sustitución de

músculo por tejido fibroso o adiposo, desgaste de ele-mentos (senescencia mecánica). . . Una tercera formade valorar el envejecimiento, consecuencia de las an-teriores, es el incremento de la tasa de mortalidadcon la edad. En los humanos, por ejemplo, la pro-babilidad de fallecimiento se dobla cada ocho añosa partir de los treinta, y esto es un claro indicadordel declive fisiológico. Por tanto existe un enveje-cimiento «fisiológico» que afecta al individuo y unenvejecimiento «demográfico» que afecta a la formaen que el individuo contribuye a la población, por supresencia y su contribución a la descendencia.

Un segundo punto que debemos tratar previa-mente es la causa del envejecimiento en los animales.Si los animales envejecen y esto es perjudicial paraellos. . . ¿A qué es debido? La respuesta obvia es quecon el tiempo se produce un deterioro a nivel celulary molecular. El DNA acumula mutaciones, las mo-léculas orgánicas sufren alteraciones (p.e. oxidaciónde lípidos) y en general la maquinaria celular se de-teriora. Pero si asumimos esto, tenemos que explicarla causa de que organismos eucariotas unicelularesse reproduzcan por división y sean potencialmenteinmortales, sin signos de deterioro. Incluso líneas ce-lulares humanas inmortalizadas, como las célebrescélulas HeLa, se reproducen indefinidamente sin queaparezcan las alteraciones citadas. Por tanto, a nivelcelular el envejecimiento no parece ser algo inevita-ble y fuera de control. Y como veremos más adelante,

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tampoco lo es necesariamente a nivel de los indivi-duos.

El envejecimiento, por tanto, no es estrictamen-te inevitable, por lo que existen diversos modelospara explicar que los mecanismos evolutivos hayan«permitido» procesos que a la larga perjudican eléxito reproductivo y por consiguiente la aptitud delindividuo. El artículo de Antonio Diéguez en estemismo número extraordinario de Encuentros en laBiología pasa revista a estos modelos. Aquí apun-taremos brevemente a la hipótesis de la pleiotropíaantagonística, que propone que determinados genesque aumentan la probabilidad de supervivencia y re-producción en una primera fase de la vida terminanperjudicando a largo plazo al individuo. Los interesesindividuales a largo plazo quedarían de esta formasacrificados a la eficacia reproductiva. Ejemplos queapoyan este modelo son mutantes de falta de funciónde determinados genes que aumentan la longevidadde sus portadores a cambio de perjudicar su fecun-

didad. Es el caso del gen Daf-2 de Caenorhabditiselegans, el ortólogo del gen Igf1 de vertebrados[2,3,4].

Otra hipótesis que explica el envejecimiento esla del soma desechable. La idea es que el comparti-mento somático de los animales es simplemente unmedio usado por las células germinales para su mul-tiplicación. Una vez realizado este proceso, la per-sistencia del soma sería más bien un estorbo paralas siguientes generaciones de líneas germinales, yaque competiría con los somas que han desarrolladolas mismas. De esta forma el envejecimiento sería unproceso programado de «autodestrucción» u «obso-lescencia programada» selectivamente ventajoso pa-ra la propagación de la línea germinal.

Probablemente haya una parte de verdad en to-dos estos modelos, pero la casuística tan extraor-dinariamente variada que nos ofrece el Reino Ani-mal (a pesar de que todavía conocemos poco sobreel tema) nos muestra que será casi imposible elabo-rar una «teoría unificada del envejecimiento animal»(Figura 1)[5]. Pasemos a los hechos que apoyan esto.

Figura 1. Distintos modelos de envejecimiento en el reino animal. Se muestra la evolución, a lo largo del tiempo, dela fecundidad, la mortalidad y el porcentaje superviviente de la población en un momento dado. El envejecimiento«típico» cursa con un aumento marcado de la tasa de mortalidad y una disminución o desaparición de la fecundidad,como ocurre en humanos. Obsérvese la diferencia con los otros patrones. Modificado de Jones y otros. (referencia 5).

Resulta muy complicado hablar no sólo de en-vejecimiento sino de duración de la vida cuando nosreferimos a las esponjas o los cnidarios. En las espon-jas el concepto de individuo es muy elástico, dadoque estos animales conservan un alto grado de inde-pendencia celular. Es posible fragmentarlas o fusio-narlas y seguirán funcionando. Los cnidarios tienenuna alta capacidad de regeneración y reproducciónasexual. La hidra de agua dulce, en particular, no

registra un aumento significativo de mortalidad nidisminución de fecundidad a lo largo del tiempo. Setrata de un organismo formado por muy pocos tiposcelulares, una alta proporción de células madre y unaalta tasa de renovación celular, y que además no se-para los compartimentos somático y celular. Esto hallevado a calcular que en condiciones favorables, el5% de los individuos de una población seguirían vi-vos ¡después de 1400 años! (Figura 2)[6].

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Figura 2. La hidra de agua dulce carece de procesos deenvejecimiento. Se ha estimado que tras 1400 años, alre-dedor de un 5% de la población original sobreviviría encondiciones favorables. Imagen de dominio público. Fuen-te: Oinari-san.

El ya citado C. elegans se ha convertido en uninteresante modelo para el estudio de la senescencia.Esto parece paradójico en un organismo que no vivemás allá de dos semanas. Pero C. elegans es capazde entrar en una fase llamada Dauer, en la que seproduce una detención del desarrollo. Esto es provo-cado tanto por ayuno como por superpoblación. Locurioso es que la fase Dauer parece detener el relojvital del gusano, que ve prolongada su longevidad.De la misma forma manipulaciones genéticas, comola mencionada pérdida de función de Daf-2, y deotros genes cuyos productos controlan el transportede electrones, aumentan la longevidad de C. elegans.

Saltando a los insectos, otro modelo en investi-gaciones sobre envejecimiento animal es Drosophi-la. Del mismo modo antes citado, el silenciamientoparcial de genes relacionados con el transporte deelectrones aumenta la longevidad de estas moscasen un 10-20%, sin perjudicar la producción de ATPo la fecundidad[7]. La inhibición farmacológica deleje Ras-Erk-Ets con el inhibidor Trametinib tambiénaumenta la longevidad[8]. Más controversia existe so-bre la relación entre especies reactivas de oxígeno(ROS) y longevidad en Drosophila, ya que se han pu-blicado resultados contradictorios al respecto[9]. Másadelante volveremos sobre el tema de la respiraciónmitocondrial, los radicales libres y la longevidad.

Frente al corto periodo de vida de Drosophila,aún más corto en otros insectos como las proverbia-les efémeras, se ha descrito que en langostas marinas

no hay signos de declive fisiológico o reproductivocon la edad, algo que se ha relacionado con una altaactividad de la telomerasa en todos sus órganos[10].A esto se le conoce como «senescencia insignificante»o desdeñable, y volveremos a mencionarla en otroscasos. También existe una parada del reloj vital enespecies que entran en diapausa o quiescencia. Estoes espectacular en el caso del crustáceo Artemia sa-lina. A pesar de una vida media de seis meses, susquistes de resistencia pueden sobrevivir mucho tiem-po. Hay evidencias de quistes de Artemia que se hanreactivado después de 300 años. Esto no sorprendetanto como el hecho de que el metabolismo de estosquistes sea prácticamente nulo.

Y sorprendente es también la diferencia de longe-vidad entre individuos de una misma especie (polife-nismo). Esto es especialmente notable en hormigas.Las hormigas reinas pueden vivir quince años, y estoes cien veces más de lo que viven sus hijas, las obre-ras. Esta diferencia puede ser achacada al diferenterégimen alimenticio o al menor desgaste mecánicoque sufre la inmóvil reina. En ocasiones la muertede la hormiga reina se produce tras el declive en lafecundidad, que no está causado por la pérdida deovocitos sino por el agotamiento de la reserva esper-mática original. En esta situación la reina muere oes asesinada por las obreras. La senescencia de lashormigas obreras se correlaciona bien con la de lasabejas obreras. Hay estudios que muestran un de-clive en su capacidad de obtener alimento cuandoaumenta su edad.

Entre los Lophotrochozoa, la otra gran rama delos Protóstomos, encontramos todo tipo de casos. Lamayor longevidad registrada en un invertebrado co-rresponde al bivalvo Arctica islandica. Se han encon-trado individuos con más de 400 años de edad. Otrobivalvo del ártico,Margaritifera, alcanza los 190 añosde edad. Se ha relacionado esta extraordinaria lon-gevidad con características muy específicas, tempe-raturas muy bajas, deprivación calórica estacional,altos niveles de enzimas antioxidantes o incluso am-biente hipóxico, lo que lleva a una depresión meta-bólica. Se ha señalado también los altos niveles deautofagia celular que podría llevar a una renovaciónacelerada de los tejidos.

Se ha descrito senescencia insignificante en otrosorganismos como pulpos o erizos de mar (Strongylo-centrotus), aunque los estudios disponibles son muyescasos. Pero nos interesaremos ahora por los verte-brados, comenzando por los peces. En estos anima-les encontramos casos de senescencia insignificanteentre los tiburones, los esturiones y algunos teleós-teos como Sebastes. En las platijas (Pleuronectes) seha descrito senescencia en el macho, pero no en la

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hembra, que muestra crecimiento continuo y alcanzagrandes tamaños. Es bien conocida la longevidad delas carpas chinas (Koi) a las que en algún caso seles ha atribuido una edad máxima de 226 años. Unaanguila permaneció en un estanque de Suecia desde1859 hasta 2014 (175 años). Pero el récord de lon-gevidad en un vertebrado, publicado justo cuandoescribíamos estas líneas, es el del tiburón de Groen-landia (Somniosus microcephalus) (Figura 3). Segúnun estudio basado en la detección en muestras delcristalino del pulso o «pico» de carbono-14 causadopor las pruebas nucleares de los años 50 y 60 del siglopasado, la media de edad de 28 ejemplares analiza-dos fue de 272 años, pero dos de mayor tamaño (493y 502 centímetros de longitud) dieron edades de 335y 392 años, respectivamente, con un error de ±120años. Pero el dato más fascinante es la edad de laprimera madurez sexual, que esta especie no alcanzahasta los 156 ± 22 años. Es decir, esta especie tardaalrededor de siglo y medio en alcanzar una edad queles permite reproducirse. ¡Una infancia interminable!

Figura 3. El tiburón de Groenlandia (Somniosus micro-cephalus). Este es el vertebrado más longevo conocido, yaque se ha estimado la edad de algunos ejemplares en 400años. Imagen de dominio público. Fuente: NOAA Okea-nos Explorer Program.

Esto contrasta con el bien conocido caso del sal-món, que sufre un deterioro fisiológico generalmenteletal tras la freza. De hecho la castración del salmónduplica su esperanza de vida y se ha descrito un pa-rásito que, alterando el programa hormonal del sal-món, también aumenta su longevidad. Sorprendentees también el caso del walleye (Sander vitreum) unpariente americano de la lucioperca europea, cuyaesperanza de vida puede variar en cinco veces de-pendiendo de la temperatura.

Faltan estudios sobre senescencia en anfibios. Só-lo en la salamandra gigante (Andrias japonicus) sehan estimado edades máximas en torno a los 55 años,sin aparente descenso en la fecundidad. Se piensa queno hay senescencia significativa en ranas y en algu-nos anfibios cavernícolas.

La situación en los reptiles es muy variada. Engeneral las lagartijas muestran detención del creci-miento y senescencia, pero no sucede lo mismo conmuchas tortugas, en particular las tortugas gigantesde las Galápagos. Existe constancia de un ejemplarde 177 años de antigüedad, que se perdió por sólocuatro años la visita de Darwin a las islas en 1835.En general la fecundidad de las tortugas se mantie-ne o aumenta con la edad. Lo mismo parece sucedercon un superviviente de tiempos pasados, la tuate-ra de Nueva Zelanda (Sphenodon), que no alcanzala madurez hasta los diez años, y puede alcanzar almenos los 77 años de vida sin signos de senescencia.La longevidad de las tortugas se ha relacionado conmecanismos cerebrales de protección contra ROS[11].

La misma variabilidad encontramos en las aves.Las gallináceas envejecen y su tasa de mortalidad au-menta con la edad, al tiempo que baja su fecundidad.Pero hay registros de cóndores andinos de 75 años, yaunque hay pocos datos fiables, láridos y psitácidos(gaviotas y loros) muestran pocos signos de senes-cencia. De todas formas en las aves el crecimiento eslimitado, y este es un fenómeno que no suele darseconjuntamente con la senescencia insignificante.

Los mamíferos, finalmente, constituyen el grupoanimal en el que la senescencia ha sido más estudia-da a todos los niveles, por razones obvias. Y en líneasgenerales sabemos no sólo que los mamíferos enve-jecen, sino que además muestran los mismos signosde senescencia (declive en fecundidad, osteoporosis,artritis, daños vasculares y neurológicos. . . ). Y en to-dos la tasa de mortalidad aumenta con la edad. Uncaso particular de senescencia mecánica es el des-gaste dentario en grandes herbívoros, que puede lle-varles a la muerte por malnutrición. Esto sucede enelefantes o hipopótamos.

Entre los mamíferos encontramos casos sorpren-dentes relacionados con la senescencia. El macho delratón marsupial Antechinus sufre una «intoxicación»de hormonas sexuales que le resulta letal, no antesde haber ejercido una actividad sexual desenfrenada.Su castración aumenta su esperanza de vida entredos y tres veces. La rata topo desnuda (Heterocepha-lus glaber), que ha sido protagonista de dos artículosen Encuentros en la Biología (Algunas curiosidadessobre la vida y la muerte y El sorprendente casode la rata sin cáncer) muestra una esperanza devida desproporcionada con su tamaño, que alcanzalos 30 años, además de una insólita resistencia alcáncer. Un caso similar existe entre los murciélagos,ya que Myotis, con sólo 10 gramos de peso, llega alos 34 años de edad. De hecho, estos dos casos sonexcepciones notables a la correlación inversa que seregistra en general entre la edad máxima y la masa

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corporal (véase la web senescence.info citada al finalde este artículo), y que se ajusta a la curva:

EdadMax. = 5, 58MC0,146(r2 = 0, 34)

Puede comprobarse que una persona de 80 kilosdebería tener una esperanza de vida de. . . diez añosy medio. Es claro que los humanos también somosexcepcionales en cuanto a la esperanza de vida enrelación con nuestro peso. De hecho son muy pocoslos mamíferos que nos superan en edad máxima, en-tre ellos la ballena boreal (Balaena mysticetus), concasos acreditados de 211 años de edad.

Dado que los mamíferos representan un grupo re-lativamente homogéneo en lo que se refiere a la senes-cencia, debemos preguntarnos qué mecanismos sonlos que nos privan de una eterna juventud. Muchasevidencias apuntan de nuevo a las ROS, generadaspor nuestra alta tasa metabólica. Pero los marsupia-les viven menos que los placentados a pesar de sumenor tasa metabólica y su menor temperatura cor-poral. El metabolismo de aves y murciélagos es muyalto, y no son grupos caracterizados por senescen-cia acelerada o menor duración de vida en relacióna su tamaño. Cabe pensar que en estos grupos sehayan desarrollado mecanismos antioxidantes espe-cíficos. Y tampoco se deben descartar efectos benefi-ciosos de las ROS en la inducción de mecanismos dedefensa celular, una respuesta mitocondrial conocidacomo mitohormesis[9,12].

Los ratones nos pueden proporcionar pistas acer-ca de los mecanismos de senescencia en mamíferos.Es muy conocido el aumento del periodo vital en ra-tones sometidos a restricción calórica, un fenómenoque parece ser universal entre los animales. En losratones la esperanza de vida puede aumentar has-ta el 50% si las calorías se reducen un 60%, aun-que esta dieta disminuye mucho la actividad de losanimales. Las cepas murinas Ames y Snell presen-tan mutaciones en determinados factores de trans-cripción que causan deficiencias en Gh, LH, TH ysecundariamente en IGF1. Estos ratones viven alre-dedor de un 65% más que las cepas silvestres. Losratones hemicigotos para IGF1 viven un 26% más,y resisten mejor el estrés oxidativo. También vivenmás los ratones con sobreexpresión de catalasa hu-mana en mitocondrias[13], los deficientes en SURF1(factor de ensamblaje del complejo IV de la cadenade transporte de electrones) y los hemicigotos paraClk1, una enzima mitocondrial que interviene en lasíntesis de ubiquinona y por tanto en la cadena detransporte de electrones (revisado en[14]).

La respiración celular, por tanto, parece estarmuy relacionada con la senescencia. Cuando se com-paran células similares, en concreto hepatocitos, seregistra una correlación inversa entre el consumo deoxígeno y la longevidad de la especie de la que seobtuvieron dichos hepatocitos[15].

Evidentemente, un retraso del envejecimiento nopuede pasar por dejar de respirar, pero toda la evi-dencia de la que disponemos lleva a una recomenda-ción tan conocida y repetida como poco seguida. Au-mentaremos nuestras posibilidades de una vida largay sana si adoptamos estilos de vida saludables, ali-mentación hipocalórica y rica en antioxidantes natu-rales, ejercicio físico y mental. Siempre, si se quierensoluciones más radicales, se puede seguir esta receta:pasar hambre, pasar frío y extirparse las gónadas. Esposible que así se viva más, pero ¿merecería la pena?

Referencias1Nussey DH y otros. Senescence in natural populations ofanimals: widespread evidence and its implications for bio-gerontology. Ageing Res Rev 12:214-25, 2013.2Dorman JB y otros. The age-1 and daf-2 genes function ina common pathway to control the lifespan of Caenorhabditiselegans. Genetics 141:1399-406, 1995.3Tissenbaum HA y Ruvkun G. An insulin-like signaling path-way affects both longevity and reproduction in Caenorhabditiselegans. Genetics 148:703-17, 1998.4Gami MS y Wolkow CA. Studies of Caenorhabditis elegansDAF-2/insulin signaling reveal targets for pharmacologicalmanipulation of lifespan. Aging Cell 5:31-7, 2006.5Jones OR y otros. Diversity of ageing across the tree of life.Nature 505:169-73, 2014.6Schaible R y otros. Constant mortality and fertility over agein Hydra. Proc Natl Acad Sci 112:15701-6, 2015.7Copeland JM y otros. Extension of Drosophila life spanby RNAi of the mitochondrial respiratory chain. Curr Biol19:1591-8, 2009.8Slack C y otros. The Ras-Erk-ETS-signaling pathway is adrug target for longevity. Cell 162:72-83, 2015.9Klapper W y otros. Longevity of lobsters is linked to ubiqui-tous telomerase expression. FEBS Lett 439:143-6, 1998.10Lutz PL y otros. Is turtle longevity linked to enhanced me-chanisms for surviving brain anoxia and reoxygenation? ExpGerontol 38:797-800, 2003.11Ristow M y Schmeisser S. Extending life span by increasingoxidative stress. Free Radic Biol Med 51:327-36, 2011.12Yun J y Finkel T. Mitohormesis. Cell Metab 19:757-66,2014.13Schriner SE y otros. Extension of murine life span byoverexpression of catalase targeted to mitochondria. Scien-ce 308:1909-11, 2005.14Bartke A. New findings in gene knockout, mutant and trans-genic mice. Exp Gerontol 43:11-4, 2008.15Stuart JA y Brown MF. Energy, quiescence and the cellularbasis of animal life spans. Comp Biochem Physiol 143:12-23,2006.

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¿Podría la restricción calórica prolongar la vida en humanos?por PABLO GARCÍA-BARRANQUERO*, ANA SORIANO-ARROQUIA†

*Contrato de investigación FPU del MEDC, estudiante de doctorado en el Departamento de Filosofía,Área de Lógica y Filosofía de la Ciencia, Universidad de Málaga, España, 29071, Málaga

† MRC-Arthritis Research UK Centre for Integrated Research into Musculoskeletal Ageing (CIMA) PhDstudentship, Institute of Ageing and Chronic Disease, University of Liverpool, Reino Unido, William Henry

Duncan Building, 6 West Derby Street, Liverpool

pablogarcia@uma.es

Palabras clave: envejecimiento, restricción calórica, extensión de la vida, vida máxima Enviado: 8 de Octubre de 2016Keywords: aging, caloric restriction, life extension, lifespan Aceptado: 2 de Noviembre de 2016

La restricción calórica, o la reducción de la ingesta calórica sin malnutrición, es actualmente una delas intervenciones más interesantes y controvertidas en el campo de la biogerontología. Es conocida porser la única que extiende la vida máxima en una amplia gama de especies, incluyendo mamíferos. Variosexperimentos han demostrado la eficacia de la restricción calórica. Sin embargo, los efectos secundariosy las implicaciones a largo plazo están aún por determinar en los humanos. A continuación exponemosalgunos de los experimentos más importantes realizados hasta el momento en mamíferos y discutimossobre el impacto potencial que este tipo de intervenciones tendrían en la sociedad futura.

Caloric restriction, or the reduction of caloric intake without malnutrition, is nowadays one of themost exciting and controversial interventions in the biogerontology field. It is known to be the only oneto extend lifespan in a wide range of species, including mammals. Several experiments have proven theeffectiveness of caloric restriction. However, its side effects and long-term implications in humans are stillto be determined. Here, we collect some of the most important experiments done so far in mammals anddiscuss about the potential impact that this kind of intervention would have in the future society.

Osborne y sus colabores[1] publicaron en 1917 unartículo en Science en el cual demostraban que unadisminución en la ingesta de alimentos en ratas eracapaz de desacelerar su crecimiento y de aumentar laduración de sus vidas. Casi dos décadas después, másconcretamente en los años 30, McCay y Crowell[2] ob-servaron que las ratas de laboratorio que se alimenta-ban con una dieta fuertemente reducida en calorías,manteniendo los nutrientes vitales para su existen-cia, aumentaban su longevidad dos veces más de loesperado. Tuvo que pasar bastante tiempo para queWalford y su brillante alumno Weindruch[3] llegarana la conclusión de que la restricción de la ingestacalórica en los ratones de laboratorio incrementabasu longevidad en comparación con un grupo de ra-tones con una dieta normal. Incluso, y es lo más in-teresante, estos ratones llegaron a: i) mantener unaapariencia juvenil durante más tiempo; ii) ampliarsus niveles de actividad; iii) disminuir la apariciónde enfermedades asociadas al envejecimiento. La in-tervención para prolongar la vida a través de la res-tricción de la ingesta de alimentos se denominó ini-cialmente como restricción alimenticia, más tarde seutilizó el término, bastante vago desde un punto devista científico, restricción dietética, para finalmenteafianzarse, con un mayor rigor conceptual, el de res-

tricción calórica[4]. La restricción calórica (a partirde ahora RC) en la actualidad se define como la re-ducción drástica de la ingesta calórica sin entrar enproceso de malnutrición[5]. Kirkwood, científico co-nocido por su famosa «Teoría del soma perecedero»(Disposable Soma Theory) del envejecimiento, dicelo siguiente:

«La restricción alimentaria, también llamada«subalimentación sin malnutrición», proporciona to-dos los nutrientes necesarios, pero con un aporteenergético total reducido. Durante muchos años seha estado discutiendo acerca de la importancia re-lativa de las reducciones de proteínas, grasas y car-bohidratos, pero las investigaciones más recientes in-dican que esto importa poco. Mientras no falten losnutrientes esenciales, da lo mismo que la restricciónse deba a las grasas, los carbohidratos o las proteí-nas. Lo que cuenta son las calorías[6].»

La RC es uno de los temas más controvertidos yapasionantes de la biología del envejecimiento[7]. Esla única intervención que ha demostrado tener la ca-pacidad de prolongar la vida en diferentes animales:desde moscas, peces o pulgas de agua hasta algunosmamíferos cercanos evolutivamente al ser humanocomo pueden ser hámsteres, monos Rhesus y algu-nas cepas de ratas y ratones. Existen una serie de

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experimentos en ratas que han demostrado que so-lo la RC es capaz de prolongar tanto la esperanzade vida media como la vida máxima; mientras queotras intervenciones, como el ejercicio físico a largoplazo, son capaces de alargar la esperanza de vidamedia, pero no la vida máxima[8]. Aubrey de Grey[9] comparte esta idea. Él considera que la RC es unaintervención que incide en la manipulación ambientalpero no en los niveles que él denomina como retarda-ción (retraso) o reversión del envejecimiento. Sostie-ne que se deben incluir en este primer nivel, al igualque una dieta como la que describimos más adelante,los siguientes tratamientos: el hecho de pasar (más)hambre y frío, una disminución de la respiración o elconsumo de jalea real.

Sin embargo, estudios más recientes constatanque una RC en la que, particularmente, las proteí-nas se ven altamente reducidas, tiene mayor efectoen la esperanza de vida tal y como se ha visto en ra-tones. Una RC baja en proteínas y rica en hidratosde carbono aumenta un 20% la esperanza de vidaen estos animales mediante la reducción de estrésmitocondrial y radicales libres que producen dañocelular[10]. Esto explicaría por qué la isla japonesa deOkinawa comprende la población con mayor propor-ción de centenarios del mundo (185 por millón), yaque, su dieta, aparte de un menor contenido calóricoen comparación con los principales países europeosy Estados Unidos, está basada en una proporción deingesta de proteína muy inferior a la de carbohidra-tos. Los habitantes de Okinawa consumen, por tér-mino medio, solo el 80% de las calorías que ingiereel resto de la población japonesa. El menú contiene,principalmente, aceites de pescado, vegetales y pro-ductos derivados de la soja[6]. Si consideramos unadieta de mantenimiento típica para un varón que tra-baje de 2000 calorías diarias (con ejercicio físico muymoderado), habría que comenzar a reducir su inges-ta hasta las 1600 calorías. Algo probablemente pocoviable y con posibles efectos secundarios, al menos acorto plazo, en la productividad y en la salud física ymental de los trabajadores; efectos como la sensaciónde hambre, irritabilidad, flaqueza y bajo estado deánimo[11,12]. Las repercusiones que podría tener estetipo de intervenciones a largo plazo en la sociedadestarían por determinarse.

A pesar de todo, existe aún cierta controversiarespecto a los potenciales beneficios que la RC po-dría tener en primates. A día de hoy, dos estudiosindependientes se están llevando a cabo en monosRhesus. Aunque quedan años para obtener los resul-tados finales, los datos preliminares indican que un50% de RC parece tener efectos positivos en la saludde los monos: reduce el riesgo de padecer enferme-

dades cardiovasculares y cáncer, previene la diabetesmellitus tipo 2 y atenúa la pérdida de músculo aso-ciado al envejecimiento, aparte de un evidente mejo-ramiento físico en comparación con monos ancianossometidos a una dieta normal. No obstante, ambosestudios muestran contradicciones en cuanto al efec-to que la RC podría tener en la esperanza de vida:uno asegura que la RC aumenta la vida de los monos,mientras que el otro estudio no constata diferenciassignificativas en comparación con el grupo control[13,14].

Además, para que los efectos de la RC no seannegativos, esta no se debería realizar en las prime-ras etapas del desarrollo del individuo (en seres hu-manos sería muy poco aconsejable, ya que puedenaparecer serios problemas como la atrofia en el cre-cimiento o el retraso en la maduración del sistemanervioso). Al menos así lo corroboran estudios enratones C57BL/6J, en los que se ha visto que hayun aumento de la mortalidad cuando se produce un40% de RC en ratones sexualmente inmaduros; sinembargo, si la RC al 40% se realiza cuando los rato-nes ya son adultos y sexualmente maduros, la vidamáxima aumenta un 15%[15,16]. Curiosamente, otrosestudios indican que la RC puede prolongar la vidahasta un 40% en ratas independientemente de si lareducción de ingesta diaria es del 10% o del 40%[17].Ambos difieren únicamente en que la RC al 10% nodisminuye la incidencia de neoplasia o desarrollo detejido anormal que puede dar lugar a tumores, aun-que una excesiva RC incrementa las probabilidadesde mortalidad. Esto demostraría que la intensidad ala que se lleva a cabo la RC no es proporcionalmentedirecta al efecto que pueda tener en la esperanza devida.

Con el paso del tiempo se constatará si el éxi-to que está lográndose en organismos modelo (y susefectos positivos) se podrá trasladar a nuestra es-pecie. Luigi Fontana, co-director del Longevity Re-search Program de la Universidad de Washington enSt. Louis, es bastante claro, aunque precavido, alrespecto:

«[. . . ] No te puedo decir si mis sujetos viviránhasta los 130. Ni tampoco nada de muchos factoresincontrolables que afectan a la duración de la vida.No tengo evidencias suficientes para probar que es-tas personas envejecen más lentamente, pero eso pa-rece.»

Efectivamente, todo parece indicar que la RC tie-ne igualmente efectos positivos en humanos tanto ensalud como en esperanza de vida, aunque los efectossecundarios y los mecanismos genéticos y molecu-lares que dan explicación a este proceso siguen eninvestigación[18].

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Sin embargo, sería interesante tener en conside-ración si un estilo de vida que incorpore como funda-mento principal intervenciones similares o próximasa la RC, serviría para fomentar el buen uso y unconsumo responsable de los recursos primarios ali-menticios, así como un modo de vida más saludable,independientemente de si realmente la RC pueda ono prolongar la vida en los seres humanos.

Referencias1Osborne TB y otros The effect of retardation of growthupon the breeding period and duration of life of rats. Science45(1160): 294-295, 1917.2McCay C y otros. The effect of retarded growth upon thelength of life span and upon the ultimate body size. J Nutr10(1): 63-79, 1935.3Weindruch R y otros. The retardation of aging in mice bydietary restriction: longevity, cancer, immunity and lifetimeenergy intake. J Nutr 116(4): 641-654, 1986.4Masoro EJ. Overview of caloric restriction and ageing. Me-chanisms of ageing and development 126(9): 913-922, 2005.5López-Otín C y otros. Metabolic Control of Longevity. Cell166(4): 802-821, 2016.6Kirkwood, T. El fin del envejecimiento. Ciencia y longevi-dad. Barcelona: Metametas, 2000.7Masoro EJ. Caloric restriction and aging: an update. Expe-rimental gerontology 35(3): 299-305, 2000.8Holloszy, JO. Mortality rate and longevity of food-restrictedexercising male rats: a reevaluation. Journal of Applied Phy-

siology 82(2): 399-403, 1997.9de Grey AD y otros. Is human aging still mysterious enoughto be left only to scientists? BioEssays 24(7): 667-676, 2002.10Pamplona R y Barja G.Mitochondrial oxidative stress, agingand caloric restriction: the protein and methionine connection.Biochim Biophys Acta 1757(5-6): 496-508, 2006.11Hambly C y otros. Hunger does not diminish over time inmice under protracted caloric restriction. Rejuvenation re-search 10(4): 533-542, 2007.12Zhang Y y otros. The Effects of Calorie Restriction inDepression and Potential Mechanisms. Current Neurophar-macology 13(4): 536-542, 2015.13Kemnitz JW y otros. Dietary restriction of adult male rhe-sus monkeys: design, methodology, and preliminary findingsfrom the first year of study. J Gerontol 48(1): B17-26, 1993.14Lane MA y otros. Caloric restriction in primates. Ann N YAcad Sci 928: 287-295, 2001.15Harrison DE y Archer JR. Genetic differences in effectsof food restriction on aging in mice. J Nutr 117(2): 376-382,1987.16Pugh TD y otros. Dietary intervention at middle age: caloricrestriction but not dehydroepiandrosterone sulfate increases li-fespan and lifetime cancer incidence in mice. Cancer Res59(7): 1642-1648, 1999.17Richardson A y otros. Significant life extension by ten per-cent dietary restriction. Ann N Y Acad Sci 1363: 11-17, 2016.18Gillespie ZE y otros. Better Living through Chemistry: Ca-loric Restriction (CR) and CR Mimetics Alter Genome Fun-ction to Promote Increased Health and Lifespan. Front Genet7: 142, 2016.

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La lucha contra el envejecimiento: un problema científico yfilosófico

por ANTONIO DIÉGUEZ

Catedrático de Lógica y Filosofía de la Ciencia, Universidad de Málaga

dieguez@uma.es

Palabras clave: envejecimiento, selección natural, alargamiento de la vida,transhumanismo Enviado: 1 de Noviembre de 2016Keywords: aging, natural selection, life extension, transhumanism Aceptado: 15 de Noviembre de 2016

No hay por el momento una explicación simple y unánimemente aceptada de las causas del envejeci-miento. Es posible que no exista siquiera una explicación única, y que las causas del envejecimiento tenganorígenes muy diversos. No obstante, el avance en el conocimiento de estas causas, por diversas que sean,abren las puertas para proporcionar un alargamiento significativo de la vida. Pero esto genera preguntasde orden moral y social a las que conviene encontrar respuestas.

Up to now there is no simple and unanimously accepted explanation about the causes of aging. Maybe,there is no single explanation for them because these causes could have very different origins. Nevertheless,the advance in the knowledge of these causes, however diverse as they are, opens the door to the possibilityof a significant extension of life. But all that raises a number of moral and social questions which shouldbe satisfactorily answered.

De todos los anuncios y promesas que la filosofíatranshumanista ha hecho en los últimos tiempos, ycon los que tanta fama ha cobrado (el advenimientode la singularidad, la sociedad de cíborgs, la creaciónde especies posthumanas, el volcado de la mente enmáquinas. . . ) el que quizás tenga más visos de cum-plirse en los próximos años es el del alargamiento dela vida humana con ayuda de la biotecnología. En es-te campo al menos la investigación científica puedeofrecer resultados que, aunque incipientes, resultanprometedores[1,2].

Después de todo, el envejecimiento no es una ne-cesidad biológica inexorable, sino una contingenciaque podría ser corregida. Es cierto que el segundoprincipio de la termodinámica nos enseña que todosistema físico cerrado, como lo es el universo en sutotalidad, llega con el tiempo al equilibrio térmico,y con ello se alcanza el fin de toda la complejidad.Los seres vivos, en tanto que sistemas abiertos, pue-den resistir solo durante un tiempo la tendencia aldesorden entrópico. Pero, aceptando que nada po-drá escapar finalmente a ese destino, dentro de loslímites temporales en los que cabe situar a la vidaen nuestro planeta hay aún mucho margen tempo-ral para jugar. Un organismo que viviera decenas ocentenares de miles de años podría considerarse a losefectos que nos importan como inmortal.

Y el caso es que hay organismos que han sabidobregar bastante bien con el problema del envejeci-miento. Las bacterias son un buen ejemplo. Se repro-

ducen asexualmente, dividiéndose en dos cuando lascircunstancias son propicias, y parecen no envejecer,pues las dos células resultantes son prácticamenteiguales y deberían tener la misma edad. Hoy sabe-mos que no es exactamente así, que en E. coli, porejemplo, el polo de la bacteria original es heredado encada división solo por una de sus descendientes, conlo cual ésta acumularía efectos del tiempo que la otrano portaría. Sin embargo, estas diferencias tiendena borrarse con posterioridad, puesto que son capa-ces de rejuvenecer, equilibrándose la edad en todala población, que se convierte así en potencialmenteeterna[3]. Se dirá quizás que el caso de las bacterias esdemasiado peculiar y lejano como para ilustrar nadade lo que pueda sucederle a los seres humanos. Perohay más ejemplos a tomar en cuenta. Hay plantas,como la Posidonia oceanica, o ciertas coníferas, co-mo la sequoia, el pino de Colorado o el pino longevodel sudoeste de los Estados Unidos, que viven du-rante miles de años. Hay animales, como las hidras,que tienen vidas de duración indefinida, o como lasalmejas de Islandia, las langostas, los esturiones, elpez koi o carpa china, las tortugas, los tiburones deGroenlandia o las ballenas boreales, de una longevi-dad asombrosa (multicentenaria en algunos casos),sobre todo en comparación con otros animales evo-lutivamente emparentados. Pueden encontrarse másejemplos admirables en el artículo «Envejecimientoanimal», de Rita Carmona, Ana Cañete y RamónMuñoz-Chápuli, publicado en este mismo número.

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Así que algo de negociable sí que parece haber en esteasunto. Hay evidencias, además, de que las modifi-caciones epigenéticas hacen que los seres humanosenvejezcamos a diferentes velocidades con indepen-dencia del estilo de vida de cada uno[4].

El envejecimiento no reporta ningún beneficiobiológico al individuo; no aumenta su eficacia bioló-gica, sino todo lo contrario, y por lo tanto no pareceque pueda ser considerado un producto directo de laselección natural actuando en este nivel. La selecciónnatural debería más bien haber favorecido mecanis-mos de reparación, regeneración y renovación de es-tructuras que impidieran que el éxito reproductivode los individuos decreciera con el tiempo (aunquevéase[5] para una tesis contraria).

Podría pensarse, sin embargo, que el envejeci-miento proporciona un beneficio a la especie, puestoque si ningún individuo muriera o pocos lo hicie-ran debido solo a factores extrínsecos, los recursosse acabarían pronto y la especie se extinguiría. Lamuerte de los individuos de las generaciones anterio-res favorecería además que pudieran extenderse en lapoblación las novedades evolutivas que contribuiríana la evolucionabilidad y a la pervivencia de la espe-cie. Por tanto, si quisiéramos explicar como resul-tado directo de la selección natural la acumulaciónde daños moleculares, celulares, tisulares y orgáni-cos en los que consiste la vejez, daños que conducena la merma de funciones biológicas y finalmente a lamuerte, habría que recurrir a la selección actuandoen el nivel de la especie.

Así lo han hecho, en efecto, algunos biólogos,como Alfred Rusel Wallace, el codescubridor de laevolución por selección natural, y durante un tiem-po August Weissmann, el padre del neodarwinismo.Pero también en este nivel la explicación resulta pro-blemática. Para que un rasgo pueda ser consideradocomo producto de la selección de especies en sentidoestricto, debe ser un rasgo propio no de los indivi-duos, sino de la especie, como la tasa de especiación,el tamaño de las poblaciones o el rango de distribu-ción geográfica y ecológica (un ejemplo muy citadoes la estrategia larvaria planctónica y dispersa fren-te a la estrategia de concentración de larvas en losgasterópodos marinos[6,7]). Pero el envejecimiento esun rasgo claramente individual.

Más plausibilidad tendría la atribución de la se-nescencia a la acción de la selección de grupos, y tam-bién hay propuestas interesantes en tal sentido[8,9],pero de nuevo chocan con problemas. He aquí al-gunos: (i) las muy especiales condiciones que hande darse para que la selección de grupo funcione otenga la suficiente intensidad (el coste debe ser ba-jo para los individuos, el aislamiento de las pobla-

ciones debe ser suficiente para impedir la invasiónde «gorrones», el beneficio debe ser claro para losmiembros del grupo y no para otros, etc.), (ii) ladiversidad de mecanismos implicados en el envejeci-miento, (iii) habría mecanismos más efectivos que elenvejecimiento gradual para dejar sitio y recursos alas siguientes generaciones, y de hecho, ya existen enla naturaleza (depredación, enfermedades, etc.), (iv)la explicación se basa (y esto vale también para laexplicación anterior) en que los individuos con mástiempo de vida son los que deben desaparecer por-que son los más débiles, pero esto presupone lo quese trata de explicar, es decir, la existencia del en-vejecimiento. No obstante, como es sabido, muchasde las dificultades que presenta una explicación ba-sadas en la selección de grupo pueden esquivarse engran medida si se acude a la selección de parientes(kin selection), es decir, si se supone que los grupossobre los que está actuando la selección natural sonmuy pequeños y están genéticamente emparentados.Algunos estudios sobre envejecimiento en levadurasparecen apoyar esta idea[10,11]. Sin embargo, Longoy sus colaboradores[12] aducen que las poblacionessubsiguientes a la aplicación de las condiciones quedesencadenan la muerte de los individuos más viejosapenas alcanzan en número de células el 10% de lapoblación original, lo que choca con la idea de queese mecanismo obedece a la selección de parientes.En todo caso, la cuestión no está aún decidida.

Cabe también otra posibilidad, que además espor el momento la que recibe más apoyo entre losespecialistas, aunque tampoco esté exenta de proble-mas. Podría considerarse que la acción de la selecciónnatural en este caso no fuera directa, sino indirecta;o por decirlo de otro modo, el envejecimiento podríaser un subproducto de la selección, en lugar de serun rasgo adaptativo. Como ya señaló a mediados delsiglo XX Sir Peter Medawar, en muchos seres vivos,la fase reproductiva más activa suele ser poco tiem-po después de alcanzar la madurez sexual. A medi-da que pasa el tiempo, debido a diversos factores,entre ellos el aumento de la probabilidad de pade-cer enfermedades o accidentes, o de ser cazados porlos depredadores, en casi todas las especies –pero noen todas[13]– la proporción de genes que los indivi-duos aportan a las siguientes generaciones tiende adisminuir en el acervo genético de la población. Enconsecuencia, la selección natural se desentiende pro-gresivamente de la suerte de los individuos a partirde ese punto. Aunque el deterioro que experimen-ten desde ese momento sea atroz, la selección natu-ral no puede eliminar sus causas en las generacionesposteriores. Las variantes genéticas responsables deldaño no sufren la suficiente presión selectiva en con-

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tra. La selección solo podría eliminarlas si alguno delos efectos negativos se manifestara durante la fasejuvenil y redujera el éxito reproductivo de los indivi-duos que lo sufrieran. Pero si esto no ocurre, si esasvariantes genéticas no manifiestan efectos negativosdurante el periodo de mayor fecundidad de los indi-viduos, pudiendo tratarse de mutaciones que se vanacumulando solo tras ese periodo, o bien si, comopropuso también a mediados del siglo pasado GeorgWilliams, se trata de genes pleiotrópicos que tienenefectos positivos en el éxito reproductivo durante lafase juvenil a cambio de tener efectos negativos parala salud del organismo en las fases posteriores, en-tonces la selección natural no puede evitar que losgenes implicados se extiendan por la población (eincluso en los casos de la pleiotropía antagonista ode la competencia entre reproducción y reparación laselección favorecerá su difusión). En otras palabras,la selección natural no puede mejorar la condición enla que generaciones posteriores de estos organismosllegan a esas fases tras la madurez sexual. Es, pues,impotente ante los mecanismos de envejecimiento yante la muerte[9,14,15,16].

Quizás no sea posible una explicación única detodos los procesos de senescencia, y ciertamente porel momento no la hay, pero si el envejecimiento obe-dece a mecanismos biológicos contingentes –como ca-si todas las teorías propuestas mantienen–, por va-riados y complejos que éstos sean, y tanto si son pro-ducto directo de la selección natural como si no loson, o si están programados genéticamente o no lo es-tán (una breve discusión sobre si la muerte está o noprogramada puede leerse en [17] y [18]), su control yel control sobre la muerte «natural», es en principioposible. Situémonos en el caso más desfavorable pa-ra que los tratamientos anti-envejecimiento puedanfuncionar eficazmente, esto es, en el caso de que losmecanismos de senescencia vengan codificados porgenes con efectos pleiotrópicos, y por tanto una mo-dificación en dichos genes para alargar la vida puedatener efectos negativos sobre otras cualidades impor-tantes en la vida de los humanos. Incluso en ese caso,los tratamientos anti-envejecimiento seguirían siendoposibles, si bien la dificultad para hacerlos funcionaraumentaría notablemente. Pero en ninguna de las al-ternativas contempladas cabe esperar soluciones fá-ciles. Si el envejecimiento es un subproducto de laselección natural, la cual carece de fuerza para im-pedir la acumulación de daños, el problema a vencerserá la diversidad de los mecanismos responsables yla posible complejidad de algunos de ellos; si el en-vejecimiento es consecuencia de una programacióngenética incrustada en cada una de nuestras célulasy capaz de regular temporalmente la estructura glo-

bal del organismo, el problema será cómo controlar elprograma evitando efectos indeseados. Lo único quehoy podemos afirmar con garantías es que la cienciaestá avanzando muy rápidamente en la caracteriza-ción de esos mecanismos. Y si esto es así, no es unsueño descabellado, sino una aspiración justificable,el lograr en un futuro no muy lejano una prolonga-ción sustancial de la vida humana. De esa forma loha debido de entender, por ejemplo, Google cuandoen 2013 financió la creación de la empresa de biotec-nología Calico Labs, dedicada a la investigación parala lucha contra el envejecimiento y las enfermedadescon él asociadas. En 2015 dicha empresa recibió ade-más el apoyo del MIT y de la Universidad de Harvarda través del instituto Broad.

Esta confianza parece haber recibido reciente-mente un jarro de agua fría con la publicación deun artículo en Nature en el que se establecía un lími-te para la duración de la vida humana en torno a los120 años[19]. Habrá que dar tiempo para que el deba-te científico se asiente y establezca si esta conclusiónes correcta y significa que estamos ante un obstácu-lo insalvable para el alargamiento de la vida debidoa causas biológicas o si se trata solo de un estan-camiento debido a no disponer aún de la tecnologíaadecuada, habiendo entonces razones para mantenerel optimismo. Los propios autores del artículo no sealinean con los más derrotistas, aunque señalan quela cuestión puede ser más compleja de lo previsto. Elartículo, de hecho, termina con el siguiente párrafo:

«Extender la duración de la vida humana másallá de los límites impuestos por estos sistemas deaseguramiento de la longevidad requeriría interven-ciones que fueran más allá de la mejora del periodovida en buenas condiciones de salud (health span),algunas de las cuales está bajo investigación. Aun-que no hay ninguna razón científica para que estosesfuerzos no puedan tener éxito, la posibilidad [deque lo tengan] está constreñida esencialmente por lamiríada de variantes genéticas que determinan con-juntamente la duración de vida específica de una es-pecie.»

Dicho todo esto, a nadie se le escapa que la ra-lentización (o la cura, como algunos dicen) del enve-jecimiento no es un asunto de interés exclusivamentebiológico. Supongamos que la ciencia pudiera teneréxito en este proyecto y que es capaz alguna vez depausar, detener, e incluso revertir los efectos del en-vejecimiento en los seres humanos. Supongamos queen un plazo no muy lejano puede garantizarnos (enausencia de accidentes) la longevidad de la que go-zan algunas ballenas o las tortugas, es decir, másde un centenar de años, y que con el progreso delos conocimientos en medicina regenerativa, pudié-

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ramos incluso aspirar más adelante a una vida deduración indefinida. Son entonces diversos los inte-rrogantes que cabría plantearse, si es que queremostener bien pensados y sopesados los posibles efectosde una transformación tan radical de nuestras condi-ciones naturales. Tendríamos al menos que indagarsobre las siguientes cuestiones:

1. ¿Cómo podemos dotar de sentido y de conte-nido una vida de duración indefinida? ¿Cómoevitar el tedio producido por la inevitable re-petición de acontecimientos y de experiencias?Llegaría un momento en que ya prácticamentenada se haría por primera vez. No es algo ob-vio cómo podría lograrse a partir de un ciertomomento un grado aceptable de felicidad.

2. ¿Cómo mantener una identidad personal cohe-rente y ligada a lo largo de una vida de dura-ción largamente extendida? Una vida así obli-garía a formar proyectos vitales sucesivos –ocu-paciones, hobbies, amistades, objetivos, de-seos, etc.– muy diferentes unos de otros en losque quizás el individuo terminara por no reco-nocerse como él mismo. Y si así fuera, surgiríaentonces la pregunta de si debería importarmela existencia futura de un individuo que, aun-que siga ocupando mi cuerpo, ya no tiene nadaque ver con quien yo considero que soy.

3. ¿Qué relaciones sociales y familiares cabría es-perar entre individuos cuyas vidas tuvieranuna duración de varios siglos? No sabemos có-mo nos relacionaríamos con nuestros hijos alcabo de 200 años, o cómo serían las relacionesde pareja si la convivencia tuviera que prolon-garse mucho más tiempo del habitual hoy endía. Cabe la posibilidad de que un mundo po-blado por seres humanos dotados de gran lon-gevidad fuera también un mundo poblado porpersonas solitarias e insolidarias.

4. ¿Qué consecuencias tendría esto sobre el ge-noma humano, sobre las generaciones futurasy sobre el medio ambiente? Estos cambios po-drían tener enormes efectos «secundarios», co-mo la creación de nuevas especies humanas me-diante manipulación genética, o la eliminaciónde la procreación para evitar la superpobla-ción, o un enorme deterioro medioambiental siésta no se evita, o la disminución de la creati-vidad debido al envejecimiento de la mente enuna población en la que ya no aparecen nuevosjóvenes, o la ruptura del sistema de seguridadsocial y el colapso del mercado de empleo.

5. ¿Qué implicaciones políticas y sociales tendríala aplicación de estas tecnologías? ¿Podría evi-tarse que el desigual acceso a ellas cree unaclase de individuos biológicamente mejoradosfrente a otra clase que no reciba los beneficiosde esa aplicación?

Como puede verse, los desafíos son enormes, yno pueden ser eludidos. Estas son cuestiones funda-mentales que han comenzado ya a generar un inten-so debate filosófico y han contribuido a revitalizarel campo de la filosofía aplicada[20]. Pero es evidenteque no son cuestiones que correspondan únicamentea los filósofos. Todos estamos concernidos.

Referencias

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Envejecimiento cerebral: ¿un proceso irreversible?por ANTONIA GUTIÉRREZ

Dpto. Biología Celular, Genética y Fisiología. Área de Biología Celular. Facultad de Ciencias.Universidad de Málaga. Campus de Teatinos 29071. Málaga (ESPAÑA). Catedrática de Biología Celular e

Investigadora Principal del Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA) y del Centro deInvestigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED).

agutierrez@uma.es

Palabras clave: envejecimiento, cerebro, memoria, Alzheimer, parabiosis Enviado: 2 de Diciembre de 2016Keywords: aging, brain, memory, Alzheimer, parabiosis Aceptado: 2 de Diciembre de 2016

La población mundial está envejeciendo rápidamente. El envejecimiento cerebral conlleva un deteriorode la memoria y la función cognitiva, que no se asocian con una pérdida masiva de neuronas sino con cambiossinápticos y con una reducción de la población de células madres/progenitoras neurales y del proceso deneurogénesis. La edad es el principal factor de riesgo para desarrollar la enfermedad de Alzheimer (AD), untrastorno neurodegenerativo devastador que culmina en un estado de demencia y total dependencia de lospacientes y para el cual aún no existe un tratamiento farmacológico efectivo. El número de personas mayoresde 80 años se triplicará en el 2050, y aproximadamente la mitad sufrirá de AD. Los efectos del envejecimientohabían sido considerados tradicionalmente inmutables, sin embargo las investigaciones recientes demuestranque las intervenciones sistémicas extrínsecas, tales como el ejercicio físico, la restricción calórica y loscambios en la composición de la sangre mediante parabiosis heterocrónica o administración de plasma deindividuos jóvenes, tienen el potencial de contrarrestar la pérdida de plasticidad en el cerebro de ratonesviejos, mejorando significativamente la memoria y la función cognitiva. Por lo tanto, los potenciales factoresrejuvenecedores sistémicos podrían ser la base de futuras estrategias para revertir el deterioro cognitivodurante el envejecimiento y en las enfermedades neurodegenerativas.

The world population is aging rapidly. Aging brain is associated with cognitive and memory impair-ments which are linked, not to a general loss of neurons, but to synaptic changes and reduction in adultstem/progenitor cells and neurogenesis. Aging is the strongest risk factor for the development of Alzheimer’sdisease (AD), a devastating neurodegenerative disorder that culminates in dementia and total dependenceof patients and for which effective pharmacological treatment is not yet available. The number of elderlypeople over 80 years is projected to triple globally by 2050 and nearly half will be afflicted with AD. Theeffects of aging were traditionally thought to be immutable, however current research provides an increasingbody of evidence supporting extrinsic systemic manipulations such as physical exercise, caloric restriction,and changing blood composition by heterochronic parabiosis or young plasma administration to have thepotential to counteract this age-related loss of plasticity in the mice aged brain, significantly improving me-mory and cognition. Therefore, potential systemic rejuvenating factors may constitute the basis for futuretherapies to reverse cognitive decline during aging and neurodegenerative diseases.

Introducción

El envejecimiento es el principal factor de riesgopara el desarrollo de las formas esporádicas de lasenfermedades neurodegenerativas, principal causa dediscapacidad y dependencia en personas mayores de60 años. Actualmente existen en el mundo cerca de900 millones de personas (177 millones en Europa yunos 148 millones en el continente americano) quetienen más de 60 años (12% de la población mun-dial), y se estima que en el año 2050 esta cifra puedellegar a alcanzar los dos mil millones (21% de lapoblación mundial). El aumento de la esperanza devida está contribuyendo significativamente a este rá-pido aumento de la población de edad avanzada y en

consecuencia de las enfermedades crónicas entre ellaslos procesos neurodegenerativos. Esta mayor longe-vidad de la población no ha ido acompañada de unaumento de los años de vida con buena salud de losindividuos. De hecho el envejecimiento conlleva undeterioro progresivo de las funciones celulares y delos órganos en general, siendo el cerebro particular-mente vulnerable. Aproximadamente el 10-20% delas personas con edad comprendida entre 60-80 añostiene alguna enfermedad neurológica, siendo la en-fermedad de Alzheimer (AD) una de las más pre-valentes junto con los accidentes cerebrovasculares.La AD representa la forma más común de demen-cia, y según el Informe Mundial del Alzheimer de2015 se calcula que actualmente existen 46,8 millo-

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nes de personas que padecen demencia y se prevéque aumente hasta los 131,5 millones en el año 2050.Identificar los cambios que determinan la transiciónentre un proceso de envejecimiento cerebral normal aotro patológico es sin duda una prioridad en la inves-tigación biomédica actual teniendo en cuenta el granimpacto sanitario, económico y social que supondráen un futuro cercano el acelerado envejecimiento po-blacional.

Nuestra sociedad demanda urgentemente que sedesarrollen herramientas para el diagnóstico preclí-nico de aquellos individuos en riesgo de padecer Alz-heimer, o cualquier otra enfermedad neurodegene-rativa asociada con la edad, así como de terapiasinnovadoras capaces de prevenir, frenar o retrasar laprogresión de la enfermedad. Hoy conocemos que lasalteraciones patológicas de la AD comienzan en elcerebro décadas antes de que se manifiesten los pri-meros síntomas clínicos, es por ello que la interven-ción terapéutica temprana en los estadios preclínicoses una oportunidad única para modificar con éxito elcurso de la enfermedad antes de que el daño cerebralsea significativo e irreversible.

A falta de una terapia farmacológica efectiva con-tra estas enfermedades, se están explorando nuevaslíneas de actuación dirigidas a potenciar la capacidadregenerativa y la plasticidad sináptica del cerebro yasí contrarrestar la pérdida de funciones cognitivas.Entre estas aproximaciones es de destacar los efec-tos «rejuvenecedores» que sobre el cerebro y otrosórganos produce la administración de plasma san-guíneo procedente de personas jóvenes. Identificarcuáles son estos factores circulantes en sangre concapacidad de disminuir/revertir los signos del enveje-cimiento, así como su origen y mecanismos de acción,abre una nueva era para combatir el envejecimientocerebral y las patologías neurodegenerativas median-te aplicaciones terapéuticas sistémicas. La anheladafuente de la juventud podría estar en nuestra propiasangre antes de envejecer.

Esta revisión pretende ofrecer una visión gene-ral sobre los conocimientos actuales en relación alos cambios que de forma progresiva y natural tie-nen lugar en el cerebro con la edad (envejecimientonormal), así como durante la enfermedad de Alz-heimer como ejemplo del proceso neurodegenerativomás prevalente asociado a la edad (envejecimientopatológico). Finalmente, se discutirá la posibilidadde contrarrestar los efectos del envejecimiento y pro-teger a nuestro cerebro del deterioro neuronal y cog-nitivo (rejuvenecimiento cerebral).

Envejecimiento cerebral normal

El envejecimiento es un proceso complejo y mul-tifactorial caracterizado por la pérdida progresiva dela integridad fisiológica que conduce a una dismi-nución funcional y a una mayor vulnerabilidad a lamuerte. A nivel cerebral se asocia generalmente conuna disminución de la atención y la velocidad en elprocesamiento de información, con déficits de la me-moria espacial y de trabajo, y con deterioro de lafunción motora. La pérdida de memoria normal aso-ciada con la edad se distingue de la patológica porel grado de estos déficits y la tasa de declive cog-nitivo. Los estudios de neuroimagen estructural porresonancia magnética (MRI) asocian estos cambiosfuncionales con una disminución en el volumen cere-bral, en especial en regiones del lóbulo temporal me-dial. En concreto, en individuos de 70-80 años sanos(monitorizados cognitivamente y mediante análisisde potenciales marcadores patológicos en el líquidocefalorraquídeo) se ha determinado una disminuciónmedia de 0,3-0,5% por año en el volumen cerebralcompleto. La mayoría de las áreas cerebrales se venafectadas por esta atrofia, alcanzando el hipocampoy la amígdala una reducción del 1% y en regiones dela corteza cerebral un 0,5%. Sin embargo, la veloci-dad de atrofia cerebral es mucho mayor en el caso deun envejecimiento patológico, así por ejemplo en elhipocampo de pacientes de Alzheimer la reducciónanual es del 3-4% de su volumen. Durante el enveje-cimiento normal, y de forma más acusada en situa-ciones patológicas, la reducción del volumen cerebralva acompañada de otros cambios macroscópicos co-mo son dilatación de los ventrículos, engrosamientode las meninges y aumento del espacio subaracnoi-deo. A nivel microscópico, y en contraposición a losprimeros estudios que describieron una notable pér-dida neuronal durante el envejecimiento normal del10-60% (dependiendo de la región cerebral y del gru-po neuronal estudiado), los trabajos más recientesutilizando técnicas mucho más precisas de recuentocelular, como son las técnicas estereológicas, descar-tan la existencia de muerte neuronal, o bien es relati-vamente escasa, en el cerebro de los ancianos sanos.Si no hay apenas muerte neuronal en el cerebro en-vejecido, ¿cuál es la causa de la atrofia cerebral yel deterioro cognitivo?. En la actualidad existen nu-merosas evidencias científicas de cambios estructura-les/morfológicos en las neuronas durante el envejeci-miento fisiológico. Estos cambios se traducen en unareducida arborización dendrítica y axonal y en conse-cuencia del tamaño/volumen global de las neuronas.De hecho, se ha descrito una reducción significativadel número de espinas dendríticas y de contactos si-

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nápticos en diversas regiones cerebrales siendo másmarcada en la corteza prefrontal (responsable de me-diar funciones ejecutivas complejas como la memo-ria de trabajo y la planificación) y en el hipocampo(crucial en la memoria espacial y consolidación de lamemoria a largo plazo). Los cambios regresivos en elárbol dendrítico (longitud de los segmentos, comple-jidad de las arborizaciones, y en especial el númeroy tamaño de las espinas dendríticas) podrían ser res-ponsable del deterioro cognitivo que manifiestan losindividuos de edad avanzada. Las espinas dendríti-cas son el componente postsináptico de las sinapsisexcitadoras glutamatérgicas sobre las neuronas pira-midales de la neocorteza y del hipocampo, y son lossitios donde tienen lugar los mecanismos de plastici-dad sináptica que subyacen a los procesos de memo-ria y aprendizaje como son la potenciación a largoplazo (intensificación de la comunicación sináptica)y la depresión a largo plazo (reducción de la efica-cia sináptica). Estudios cuantitativos a microscopiaelectrónica de transmisión han revelado pérdida decontactos sinápticos asociados al proceso de envejeci-miento normal en la corteza prefrontal y en diversassubregiones del hipocampo. Previo a esta pérdida es-tructural de sinapsis, el cerebro envejecido manifies-ta una disfunción sináptica con reducción del tamañode las densidades postsinápticas, bajada en los nive-les de proteínas sinápticas, incluidos los receptorespara neurotransmisores, y defectos en los fenómenosde plasticidad sináptica (refuerzo de las conexionesexistentes o formación de nuevas sinapsis). Quedapor determinar aún hasta qué grado estas alteracio-nes sinápticas hacen a las neuronas más vulnerablesa la degeneración y que el individuo pase de un enve-jecimiento exitoso a otro patológico. El cerebro con-serva durante la vida adulta una considerable plas-ticidad, la capacidad de sufrir cambios estructuralesy funcionales en respuesta a nuevas experiencias o aun daño, y hoy sabemos que esta plasticidad puedeser promovida positivamente por diferentes factoresrelacionados con el estilo de vida como por ejemploel ejercicio físico. El proceso de neurogénesis, forma-ción de nuevas neuronas a partir de células madreneurales, representa otra forma de plasticidad mor-fológica y funcional en el cerebro adulto de mamífe-ros y se encuentra sustancialmente disminuida en elenvejecimiento. Aunque la neurogénesis adulta tienelugar en regiones muy discretas del sistema nervio-so central, como son la zona subventricular (SVZ)de los ventrículos laterales y en la zona subgranular(SGZ) del giro dentado del hipocampo, la pérdida

de neurogénesis en el hipocampo es otra de las posi-bles causas del declive cognitivo asociado a la edad.Diversos estudios apoyan la práctica de actividad fí-sica regular por su efecto protector sobre la funcióncerebral y es de particular relevancia durante el en-vejecimiento. El ejercicio físico tiene el potencial deestimular la neurogénesis hipocampal probablemen-te a través de un aumento de los niveles séricos delfactor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF), quejuega un papel fundamental en neuroplasticidad yneuroprotección. Se ha demostrado que el ejerciciofísico regular (programa de entrenamiento aeróbicoconsistente en andar 40 minutos varias veces por se-mana) en personas mayores de 60 años puede llegar aincrementar el volumen de hipocampo hasta un 2%en un año y producir una mejora significativa de lafunción cognitiva.

En relación con los mecanismos moleculares quesubyacen al proceso de envejecimiento cerebral nu-merosos estudios han demostrado que el estrés oxi-dativo y la disfunción mitocondrial son dos factoresclaves. Debido a su alta demanda de oxigeno (20%),elevada concentración de ácido grasos poliinsatura-dos y reducida capacidad de síntesis de antioxidantesendógenos el cerebro es uno de los órganos más vul-nerables al estrés oxidativo. Con el envejecimientola capacidad de las células de eliminar las especiesreactivas de oxígeno y radicales libres disminuye. Lasespecies reactivas del oxígeno (ROS) como el aniónsuperóxido (O.−

2 ), el radical hidroxilo (OH .) y el pe-róxido de hidrógeno (H2O2), tienen un gran poten-cial para causar daño oxidativo a los lípidos, las pro-teínas y el ADN. Estas especies reactivas se generancomo subproductos de la respiración mitocondrial ypor tanto estos orgánulos son la diana principal deeste daño oxidativo. La disfunción mitocondrial pro-voca que las células tengan menos energía disponi-ble para invertir en el mantenimiento y reparacióncerebral llevando a la muerte celular. El envejeci-miento normal se acompaña también de alteracionesen la homeostasis del calcio neuronal, lo cual po-dría estar relacionado con la oxidación de las proteí-nas implicadas en la homeostasis celular iónica. Estoes importante, ya que un aumento sostenido de lasconcentraciones intracelulares de calcio puede causardegeneración sináptica y muerte neuronal, y al ha-cerlo, contribuir con las deficiencias relacionadas conla edad en el aprendizaje y la memoria. Las terapiasbasadas en antioxidantes para frenar los signos delenvejecimiento y mejorar las capacidades cognitivasestán siendo objeto de intenso estudio actualmente.

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Figura 1. Evolución de la función cognitiva durante el envejecimiento Con la edadse produce una ligera pérdida de funciones cognitivas, siendo la memoria uno de los domi-nios cognitivos más afectados durante el proceso de envejecimiento normal. Esta pérdida dememoria se ve muy acentuada en la enfermedad de Alzheimer (envejecimiento patológico).Los pacientes de Alzheimer presentan una fase inicial asintomática (preclínica) que progresahacia fases sintomáticas, primero manifiestan deterioro cognitivo leve (fase prodrómica) y fi-nalmente un estado de demencia. Una compleja combinación de factores biológicos, genéticos,medioambientales y estilo de vida condicionan el curso de un envejecimiento normal o unenvejecimiento patológico. Fuente: Elaboración propia.

Otra de las características moleculares del en-vejecimiento cerebral es la elevada acumulación delipofuscina (pigmento marrón, electrodenso y auto-fluorescente compuesto por una compleja mezcla delípidos y proteínas oxidadas) y de proteínas ubiqui-tinadas en el citoplasma de las neuronas. El incre-mento con la edad de estas sustancias en el interiorcelular es un claro reflejo de alteraciones en la víade degradación autofágica-lisosomal. Esta vía juegaun papel crucial en la homeostasis celular eliminan-do proteínas dañadas, agregados proteicos potencial-mente tóxicos así como orgánulos obsoletos, promo-viendo el reciclaje de macromoléculas para propor-cionar nuevos nutrientes y energía. Numerosos estu-dios han demostrado que el envejecimiento conllevauna disfunción del sistema de autofagia, esto es ade-más especialmente problemático en el cerebro ya quelas neuronas son células postmitóticas que no se di-viden y por tanto no pueden diluir el material dedesecho que se va acumulando en su citoplasma conel tiempo. A edades avanzadas, la autofagia es insu-ficiente bien por una disminución del flujo autofágicoo por la elevada cantidad de material a eliminar acu-mulado. La inducción de este proceso mediante ma-nipulación farmacológica (rapamicina, inhibidor na-

tural del regulador negativo de la autofagia mTOR)o genética (estimulación de genes reguladores de laautofagia) ha demostrado un aumento de la longe-vidad de los individuos. La restricción calórica (re-ducción de ingesta de alimentos sin malnutrición) esuna forma fisiológica de inducir autofagia, y ha de-mostrado tener un alto potencial anti-envejecimientoya que prolonga la vida en la mayoría de los anima-les probados hasta ahora, reduciendo la atrofia cere-bral así como la incidencia de diabetes, enfermedadescardiovasculares y cáncer. Esta acción beneficiosa dela restricción calórica se debe probablemente a unadisminución en la producción de especies reactivasde oxígeno mitocondrial y la correspondiente dismi-nución en sus efectos perjudiciales sobre proteínas,lípidos y ADN. La acumulación de agregados pro-teicos tóxicos se ve exacerbada en el envejecimientopatológico, siendo una característica histopatológicaclave de todas las enfermedades neurodegenerativasy de ahí que se denominen como proteinopatías. Unnúmero de inductores del proceso de autofagia, in-cluyendo rapamicina, valproato y litio, reducen laacumulación de estas proteínas tóxicas y la muertecelular en modelos animales de estas enfermedades.

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Las lesiones histopatológicas clásicas del Alzhei-mer, como son la acumulación extracelular de pép-tidos β-amiloide (Aβ) en forma de placas seniles, yla formación de ovillos neurofibrilares intracelularesde agregados de la proteína Tau hiperfosforilada, es-tán presentes en el cerebro de aproximadamente untercio de las personas ancianas sin que éstas mani-fiesten demencia o deterioro cognitivo. Estos hallaz-gos indican que ciertos factores compensatorios (porejemplo, nivel de estudios elevado, actividad socialy buena salud cardiovascular) pueden proporcionarreserva cerebral (relacionada con el tamaño del cere-bro, el número de neuronas o la densidad de conexio-nes) y reserva cognitiva (relacionada con la capaci-dad del cerebro para utilizar los circuitos neuronalesde manera más eficiente o reclutar redes alternativasen presencia de patología), lo que podría permitir alos individuos tolerar una cantidad sustancial de pa-tología sin experimentar un síndrome de demenciaevidente, incluso en los portadores de genes de sus-ceptibilidad para el Alzheimer, como es el alelo 4 dela apolipoproteína E (APOE).

La extensión de los cambios que sufre nuestro ce-rebro con el curso de la edad es muy variable y seve influenciado por una compleja interacción de fac-tores genéticos y ambientales. Sin embargo, es po-sible disfrutar de un envejecimiento cerebral exitosomanteniendo hábitos de vida saludable a lo largo denuestra vida como por ejemplo controlar la composi-ción y calidad de la dieta, realizar ejercicio físico deforma regular, no fumar, reducir el estrés y manteneruna vida social y emocional activa.

Envejecimiento cerebral patológico

El envejecimiento es un proceso fisiológico quepuede progresar sin la aparición de enfermedadesconcurrentes. Sin embargo, una proporción conside-rable de las personas mayores (10-30% de la pobla-ción mayor de 65 años y casi el 50% de los que su-peran los 85 años de edad) sufren de pérdida de me-moria y deterioro cognitivo acelerado hasta llegar aun estado de demencia, síntomas clásicos de la en-fermedad de Alzheimer (AD), el trastorno neurode-generativo más común asociado a la edad. La ADes responsable del 50-70% de los casos de demen-cia en las personas mayores de 65 años. Los estudiosepidemiológicos y genéticos han identificado muchosfactores que aumentan el riesgo de AD, algunos deellos no son modificables (edad, factores genéticos)pero aquellos otros relacionados con el estilo de vi-da (presión arterial alta, obesidad, inactividad físicay dietas poco saludables) sí lo son. Es de máximaimportancia desde un punto de vista de prevención

primaria la actuación sobre los factores de riesgo mo-dificables para retrasar el inicio de la AD y reducirasí la prevalencia general de la demencia. En la ac-tualidad no existe ningún tratamiento farmacológi-co efectivo que modifique el curso de la enfermedad.Los diversos fármacos aprobados para el tratamien-to se basan en la modulación de la neurotransmisióncolinérgica (inhibidores de la colinesterasa) o gluta-matérgica (antagonistas no competitivos de los re-ceptores N-metil D-Aspartato o NMDA), y aunquetienen efectos modestos sobre la función cognitiva,no detienen ni revierten la patología subyacente. Eldesarrollo de terapias que frenen o retrasen el avan-ce de la patología asociada al Alzheimer es uno delos principales retos biomédicos a los que se enfrentanuestra sociedad. La AD de inicio temprano (antesde los 65 años de edad) representa un 2% de todoslos casos, se denomina de tipo familiar y es causadapor mutaciones en los genes de la proteína precursoraamiloide (APP), presenilina 1 (PSEN1) o presenilina2 (PSEN2) que se heredan de forma autosómica do-minante. La AD de tipo esporádico es más tardía (apartir de los 65 años de edad), representa aproxima-damente el 98% de todos los casos y no se conocenlas causas que la originan aunque probablemente esel resultado de una compleja combinación de fac-tores ambiéntales y genes de riesgo. Independiente-mente del origen (familiar u esporádico) los pacientesdesarrollan lesiones histopatológicas similares. A ni-vel microscópico, el cerebro de los pacientes de ADse caracteriza por la pérdida de sinapsis y la muerteneuronal masiva, eventos claves que subyacen a lasmanifestaciones clínicas, junto con la acumulaciónanómala de proteínas agregadas (péptidos Aβ y pro-teína Tau hiperfosforilada) y un proceso neuroinfla-matorio con activación glial (microglía y astroglía).El deterioro cognitivo inicial parece ser consecuenciade un proceso de pérdida de sinapsis y daño axonalmientras que la fase de demencia se corresponderíamejor con el de la muerte neuronal. Las regiones másseveramente afectadas incluyen el hipocampo, la cor-teza entorrinal, la amígdala, la neocorteza y algunasáreas subcorticales. Como resultado de este dañoneuronal, el cerebro de los pacientes de AD mues-tra una atrofia bien definida, sobre todo en la regiónhippocampal y en áreas de la corteza asociativa, jun-to con unos ventrículos muy expandidos. Las causasque determinan la muerte de las neuronas sigue sinconocerse, aunque numerosas evidencias apuntan alestrés oxidativo, la disfunción mitocondrial, altera-ciones de la homeostasis iónica, disfunción del ci-toesqueleto y el transporte axonal, junto con fallosdel sistema de degradación autofagia-lisosomal. Lacontribución diferencial de las formas oligoméricas

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tóxicas de Aβ y de fosfo-Tau al proceso de muerteneuronal no ha sido esclarecida aún. Otro aspectoimportante es determinar cuáles son las causas de lavulnerabilidad selectiva que muestran las diferentespoblaciones neuronales al proceso degenerativo. Eneste sentido, se conoce que las neuronas colinérgi-cas del telencéfalo basal son muy susceptibles y esprecisamente en este hecho donde se fundamenta lahipótesis colinérgica del Alzheimer y el subsecuentedesarrollo de los inhibidores de la colinesterasa comoterapia. Las neuronas piramidales (glutamatérgicas)de capa II de la corteza entorrinal, junto con las delhipocampo, son también altamente vulnerables. Nu-merosas evidencias han demostrado la implicaciónde alteraciones en los circuitos GABAérgicos en laAD. Dentro del circuito del hipocampo, la subpobla-ción de interneuronas que expresan el neuropéptidosomatostatina (SOM), como son las células oriens-

lacunosum moleculare (células O-LM), producen in-hibición de las dendritas distales de las neuronas pi-ramidales glutamatérgicas modulando la plasticidadsináptica, la señalización intracelular y la expresióngénica requerida para la formación de memoria. Lapérdida o actividad disfuncional (por degeneraciónde las aferencias colinérgicas) de las células O-LM sinduda contribuye a los déficits de memoria y apren-dizaje. Diversos estudios han demostrado que tantoen el envejecimiento normal, y de forma mucho másacusada en la enfermedad de Alzheimer, las interneu-ronas SOM sufren un proceso degenerativo selectivo.Por tanto, proteger y/o incrementar la actividad deestas interneuronas sería una estrategia terapéuticaprometedora para mejorar los ritmos cerebrales y lafunción cognitiva con la edad y en situación patoló-gica.

Figura 2. Lesiones histopatológicas clásicas de la enfermedad de Alzheimer. A)Placas amiloides en el parénquima cerebral inmunoteñidas para Aβ; B) Placa neurítica iden-tificada mediante inmunotinción para Aβ (en azul) y neuritas distróficas (en marrón); C)Neuronas piramidales con ovillos neurofibrilares intracelulares visualizados con un anticuerpopara fosfo-tau; D) Detalle de una neurona piramidal con ovillos. Imágenes a microscopía óp-tica de secciones de cerebro postmortem de un paciente de Alzheimer (Braak V-VI). Barrasde escala, A y C, 50 µm; B y D, 20 µm. Imágenes originales obtenidas en el laboratorio de laDra. A. Gutiérrez de la Universidad de Málaga

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Como ya se ha comentado, una característica dis-tintiva de la patología cerebral en la AD es la pre-sencia a nivel extracelular de las denominadas placasamiloides. Estos depósitos en el parénquima cerebralestán compuestos por fibrillas formadas por el frag-mento proteico Aβ, resultado de la acción secuencialde las enzimas β- y -secretasa sobre la proteína APP.Existen diferentes variantes de Aβ, y se cree que unade las formas más largas, el Aβ42, es particularmentetóxica al promover la agregación y formar oligóme-ros de Aβ. El deterioro cognitivo que manifiestan lospacientes se correlaciona bien con los niveles de Aβoligomérico soluble en el cerebro, no así con la can-tidad de placas (depósitos proteicos insolubles) enel parénquima. Aproximadamente un tercio de losancianos sanos, el 60% de los individuos con dete-rioro cognitivo leve (MCI, del inglés Mild CognitiveImpairment) y todos los pacientes con demencia pre-sentan depósitos de amiloide en el cerebro, como sedemuestra mediante neuroimagen con PET (tomo-grafía por emisión de positrones) utilizando radioli-gandos que se unen a Aβ tales como el compuestoPittsburgh B (PiB). El otro signo histopatológicoprincipal de la enfermedad es la acumulación dentrode las neuronas de la proteína Tau asociada a micro-túbulos (MAPT) hiperfosforilada dentro de las neu-ronas, formando los ovillos neurofibrilares (NFTs).La patología Tau, a diferencia de la patología Aβ,sigue un patrón espacial y temporal bien definidocomenzado en la región transentorrinal, seguido porel hipocampo y posteriormente por regiones neocor-ticales, que ha permitido clasificar la progresión dela enfermedad en una serie de estadios (de Braak I aBraak VI). Las placas amiloides y la patología Tauestán presentes no sólo en la AD, sino también enotros trastornos neurodegenerativos, lo que sugiereun papel central para estas proteínas en la neuro-degeneración. Las proteínas codificadas por los ge-nes APP, PSEN1 y PSEN2 están implicadas en laproducción de Aβ, y las mutaciones en estos genesproducen una sobreproducción de los péptidos Aβ.La hipótesis de la cascada amiloide que postula queel Aβ dispara una serie de eventos moleculares deefectos tóxicos que lleva a la neurodegeneración ylas consiguientes manifestaciones clínicas de la AD,ha dominado los últimos 25 años el debate sobre lapatogénesis del Alzheimer y ha sido la base para lamayoría de los esfuerzos terapéuticos y ensayos clí-nicos realizados hasta la fecha. Desafortunadamente,ninguna aproximación terapéutica dirigida al pépti-do Aβ (bloquear su producción o agregación, po-tenciar su eliminación mediante inmunoterapias) hatenido éxito hasta ahora, por lo tanto, la cuestión desi es una buena diana para el tratar la AD está bajo

debate y se necesitan más esfuerzos a nivel de la in-vestigación básica para comprender las posibilidadesy limitaciones de este enfoque. También, es funda-mental descifrar las funciones biológicas de APP, elprecursor proteico de Aβ y de sus metabolitos, in-cluyendo Aβ, en los individuos sanos para conocerlos riesgos potenciales de bloquear su producción.

La formación de los ovillos neurofibrilares en lasneuronas ha sido considerada como un evento se-cundario en la patología del Alzheimer a pesar desu correlación directa con la muerte neuronal y laprogresión de la enfermedad. No se han encontradomutaciones en el gen de la proteína Tau que cau-sen directamente la AD. La proteína Tau regula elensamblaje, la dinámica y organización espacial delos microtúbulos, y participa en el transporte axonalde orgánulos y vesículas. La actividad biológica deTau está regulada por su grado de fosforilación, y suhiperfosforilación la convierte en una proteína des-estabilizadora de microtúbulos, promueve su agre-gación y la formación de los NFTs en el interior delas neuronas. Todo ello conlleva graves alteracionesen la organización del citoesqueleto y en el trans-porte de proteínas y vesículas comprometiendo laviabilidad neuronal. Múltiples aproximaciones tera-péuticas anti-Tau como son inhibidores de quinasas,anti-agregantes e inmunoterapias se están probandoen ensayos clínicos, sin embargo al igual que ocurrepara aquellas terapias dirigidas contra Aβ, ningunaha tenido éxito hasta la fecha a pesar de que en losensayos preclínicos con modelos animales si se hanvisto efectos beneficiosos. Se desconocen las razonesde la falta de traslación exitosa de los estudios pre-clínicos a los clínicos en el tratamiento de la AD.Tanto en los enfoques basados en Aβ como en losbasados en Tau, la escasez de buenos modelos ani-males predictivos de la enfermedad, de buenos bio-marcadores de la progresión de la enfermedad y depoblaciones bien definidas para los ensayos clínicoshan sido desafíos importantes a la hora de demos-trar beneficios potenciales en los ensayos clínicos. LaAD se desarrolla durante un largo período preclíni-co de varias décadas, seguido de una fase prodró-mica con deterioro cognitivo leve y finalmente unafase de demencia (de leve a severa). Es necesario dis-poner de herramientas de diagnóstico eficaces paradetectar los individuos en fases muy iniciales, asinto-máticos o con MCI, donde probar posiblemente conmayor éxito la eficacia preventiva o curativa de lostratamientos ya que la mayoría de los ensayos hastaahora han seleccionado individuos en fases avanza-das de la enfermedad en los cuales el daño cerebrales ya irreversible. Una importante línea de investi-gación actual está centrada en la búsqueda de bio-

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marcadores de la progresión de la enfermedad en ellíquido cefalorraquídeo, plasma o por neuroimagen,así como la identificación de genes de susceptibili-dad mediante estudios epidemiológicos de asociacióndel genoma completo (GWAs). Actualmente, hay enmarcha varios ensayos clínicos basados en inmunote-rapias en poblaciones clasificadas en riesgo (positivaspara algunos de estos biomarcadores y/o portadorasde genes de riesgo) y en poblaciones presintomáticasafectadas por alguna de las mutaciones asociadas alAlzheimer familiar. APOE4 es el principal factor deriesgo genético para la enfermedad de Alzheimer detipo esporádico, siendo portadores de este alelo entreel 60-80% de los pacientes. El riesgo es de más del50% para los individuos homocigotos para APOE4 ydel 20-30% para los heterocigotos APOE3/APOE4.Entre los efectos deletéreos de APOE4 sobre Aβ seincluyen fomentar la formación de fragmentos neu-rotóxicos e interferir en su eliminación. Los recientesestudios de GWAs han identificado que además deAPOE4 existen más de 20 loci genéticos de riesgopara el Alzheimer esporádico. Estos genes apuntanhacia el sistema inmune y la respuesta neuroinflama-toria, el metabolismo lipídico y del colesterol, el reci-claje de vesículas y la endocitosis, como vías implica-das en el desarrollo/progresión de la patología y portanto potenciales dianas terapéuticas. Estas varian-tes genéticas afectan a un gran número de personaspero en general contribuyen poco al riesgo individualde padecer la enfermedad. Entre los nuevos factoresgenéticos de riesgo identificados uno de los más vali-dados y que confiere un aumento sustancial de riesgoa los portadores, son las variantes en el gen TREM2(del inglés Triggering Receptor Expressed on Myeloidcells 2 ). Este gen codifica para un receptor micro-glial implicado en la eliminación Aβ. La microglíason las células del sistema inmune innato cerebral, yse encargan de la protección y mantenimiento del te-jido mediante la eliminación de sustancias extrañas,proteínas agregadas tóxicas y restos celulares, juntocon la liberación de factores neurotróficos. Además,estas células gliales juegan un papel fundamental enla protección y remodelación de las sinapsis, contri-buyendo así a la plasticidad de los circuitos neurona-les. La existencia de una respuesta neuroinflamatoriamediada por la activación de las células microglialesy astrogliales en el cerebro de los pacientes de Alzhei-mer es un hecho aceptado y actualmente es una lasvías alternativas en el desarrollo de nuevas terapias.Estas células gliales activadas se localizan alrededorde las placas amiloides de tipo neurítico. Sin embar-go, el papel beneficioso o perjudicial de la neuroin-flamación en el Alzheimer es aún materia de debate.Las células de la microglía son activadas por el Aβ

oligomérico o fibrilar pudiendo dar lugar a diferentesfenotipos funcionales de forma similar a los macró-fagos periféricos: el fenotipo clásico M1 o proinfla-matorio asociado a la expresión de genes citotóxicosy el fenotipo M2 o alternativo de naturaleza neuro-protectora. El fenotipo M1 microglial se caracterizapor la producción de citoquinas proinflamatorias co-mo el TNF, IL-1 IL-6 e IL-12 entre otras, y presentauna escasa capacidad fagocítica. Por el contrario, elfenotipo M2 se caracteriza por la secreción de cito-quinas anti-inflamatorias como IL-4, IL-10, IL-13 yTGFβ, y además presenta una alta actividad fago-cítica. La visión dominante en la actualidad sobre elproceso neuroinflamatorio en la enfermedad de Alz-heimer otorga un papel neurotóxico a la activaciónde la microglía. Esta visión está basada principal-mente en los estudios realizados en modelos transgé-nicos de Alzheimer basados en sobreproducción deAβ, donde se observa una respuesta microglial muymarcada con carácter neurotóxico. Sin embargo, unestudio reciente avala la hipótesis según la cual en elcerebro de los pacientes, al menos en el hipocampo,no ocurre esta activación microglial sino que por elcontrario tiene lugar un marcado proceso de dege-neración microglial, mediado por las formas solublesde fosfo-Tau. Esta patología microglial conduciría auna menor protección del parénquima cerebral y auna reducida capacidad de eliminación de las for-mas tóxicas de Aβ potenciándose así la progresiónde la enfermedad. Por tanto, la patología cerebralen los pacientes se vería disparada por un estado deinmunosupresión. Esta hipótesis explicaría el conti-nuo fracaso de las terapias anti-inflamatorias en losensayos clínicos. Por tanto, sería necesario reevaluarel papel de la respuesta neuroinflamatoria en la en-fermedad y enfocar las terapias hacia la protecciónde la microglía y su polarización hacia un fenotiponeuroprotector. Por otro lado, se cree que los as-trocitos también tienen un papel importante en elproceso neuroinflamatorio, observándose una fuertereactividad astroglial en el cerebro de pacientes deAlzheimer, aunque los posibles fenotipos funciona-les de los astrocitos aún no se conocen. Los astroci-tos participan en la homeostasis, defensa y mante-nimiento del cerebro y por tanto una disfunción deesta población glial tendría graves repercusiones enla integridad de los circuitos neurales. Por tanto, enlos próximos años es de esperar importantes avancesen la comprensión de la extraordinaria plasticidadde las células microgliales y astrogliales y su contri-bución al desarrollo o progresión de la enfermedad,lo que abrirá nuevas perspectivas terapéuticas. Unade las prioridades en la investigación básica es sinduda desarrollar nuevos modelos animales de la en-

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fermedad que conjuntamente a la patología de Aβy de fosfo-Tau también mimeticen la respuesta glialobservada en pacientes. Por último, hay que teneren cuenta que la respuesta inmune cerebral se ve in-fluenciada por los eventos sistémicos, por tanto, hayque potenciar el estudio de los efectos que las enfer-medades sistémicas (inflamación sistémica, diabetes,hipertensión, etc.) tienen sobre la patología del Alz-heimer con objeto de abrir nuevas rutas potencialesque permitan retrasar su aparición o progresión.

En resumen, a pesar de los grandes avances quese han realizado sobre la biología molecular y ce-lular de la enfermedad de Alzheimer aún no exis-te un tratamiento farmacológico efectivo, siendo sinduda su desarrollo uno de los principales retos a losque se enfrenta la medicina moderna en los próxi-mos años. Una terapia efectiva contra la AD proba-blemente requerirá de tratamientos combinados di-rigidos a múltiples mecanismos biológicos, como larespuesta inflamatoria, la homeostasis proteica, ladisfunción mitocondrial, el mantenimiento sinápticoy la neuroprotección, para bloquear y contrarrestarla diversidad de procesos patogénicos que tienen lu-gar en esta compleja enfermedad.

Rejuvenecimiento cerebral

El envejecimiento cerebral se ve afectado por fac-tores genéticos y medioambientales, siendo un fenó-meno plástico con potencial de ser modificado. Losefectos del envejecimiento no ocurren exclusivamenteen el cerebro; más del 70% de las personas mayoresde 65 años padecen dos o más condiciones crónicastales como artritis, diabetes o enfermedad cardio-vascular (envejecimiento sistémico). Numerosas evi-dencias han demostrado que «manipulaciones» sis-témicas como el ejercicio físico y la restricción ca-lórica pueden contrarrestar parcialmente los signosdel envejecimiento. En base a esto, se ha plantea-do la posibilidad de reactivar la plasticidad latenteen el cerebro envejecido como medio de rejuvenecerla función cognitiva, sináptica y regenerativa a eda-des avanzadas. El Dr. Wyss-Coray y sus colegas dela Universidad de Stanford en California han revo-lucionado y dado un giro a la idea tradicional deque el envejecimiento es un proceso lineal e irrever-sible, demostrando un potente efecto rejuvenecedoren el cerebro de ratones viejos tras la administraciónde sangre de animales jóvenes. Mediante la conexióndel sistema circulatorio de un ratón joven al de otroviejo, proceso conocido como parabiosis heterocró-nica, han conseguido inducir en el individuo enve-jecido cambios significativos a nivel cerebral, perotambién en el corazón, en el músculo y en casi to-

dos los tejidos y órganos examinados. La sangre delos animales jóvenes aumentaba la capacidad rege-nerativa y funcional del cerebro de ratones viejos. Anivel cerebral, los ratones viejos parabiontes que re-cibieron sangre joven mostraron un aumento de ladensidad de espinas dendríticas, con incremento dela plasticidad sináptica y de la capacidad cognitiva.Además, se observó un mayor proceso de mielini-zación en la médula espinal (reclutando monocitosjóvenes periféricos y promoviendo la diferenciaciónde progenitores de oligodendrocitos), contrarrestan-do así la desmielinización asociada a la edad y surepercusión en la actividad muscular y sensorial. Enlas dos zonas neurogénicas cerebrales, SVZ y SGZ,se observaba un aumento en la producción de nuevasneuronas en los ratones viejos tratados con la sangrejoven.

Figura 3. Parabiosis heterocrónica y rejuveneci-miento cerebral. El esquema ilustra la parabiosis hete-rocrónica mediante la cual se conectan los sistemas cir-culatorios de un ratón joven y de otro viejo. Los factores«rejuvenecedores» presentes en la sangre del ratón jovenpasan a la circulación del animal viejo e inducen un au-mento de la plasticidad sináptica, formación de nuevasneuronas y mejora de la capacidad cognitiva contrarres-tando los efectos del envejecimiento. Del mismo modo losfactores «pro-envejecimiento» del animal viejo pasan aljoven induciendo algunos de los efectos negativos asocia-dos a la edad. Fuente: Elaboración propia.

La relevancia funcional de estos efectos rejuvene-cedores en el cerebro es muy destacada, ya que loscambios inducidos se traducían en una significativamejora cognitiva de los ratones viejos lo que demues-tra la importancia de factores sistémicos periféricosen la regulación de la actividad de las células madreneuronales. Estos mismos efectos han sido reprodu-

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cidos mediante la transfusión de plasma de personasjóvenes a ratas envejecidas (una dosis de 15 µl ca-da tres días durante tres semanas). ¿Sería posibleentonces que este efecto rejuvenecedor de la sangrejoven se pueda reproducir en pacientes con enferme-dades neurodegenerativas como el Alzheimer?. Larespuesta a esta pregunta se conocerá en un futu-ro cercano. Actualmente, la compañía Alkahest deCalifornia, fundada por Wyss-Coray, está llevando acabo el primer ensayo clínico para evaluar el efectodel plasma de donantes jóvenes en pacientes de Alz-heimer. Los pacientes están recibiendo una vez a lasemana una unidad de plasma (200mL) procedentede jóvenes menores de 30 años, y están siendo eva-luados mediante técnicas de neuroimagen cerebral,biomarcadores en sangre y pruebas de memoria, len-guaje, orientación espacial y atención visual. Mien-tras tanto, diversos grupos de investigación están ex-plorando cuestiones fundamentales como ¿cuáles conlos factores en la sangre que inducen este efecto re-juvenecedor?, ¿cuánto duran los efectos de la sangrejoven en un cerebro viejo?, ¿qué cambios induce lasangre joven en el cerebro viejo para promover eserejuvenecimiento?, y ¿existe algún efecto secundarionegativo de este tratamiento?. Respecto a los posi-bles factores «pro-juventud», se ha aislado del plas-ma sanguíneo un potencial candidato, la proteínaGDF11 (del inglés growth differentation factor 11 ).Esta proteína regula la actividad de las células ma-dre y es muy abundante en individuos jóvenes, perosus niveles parecen disminuir en individuos viejos. Laadministración de GDF11 a ratones viejos reduce elengrosamiento de las paredes del corazón, e induce laformación de nuevos vasos sanguíneos y de neuronasolfatorias en el cerebro. Aunque existen algunos es-tudios contradictorios, sería interesante comprobarsi la administración sistémica de esta proteína tie-ne efectos beneficiosos en el cerebro humano. Otrospotenciales factores rejuvenecedores son la hormonaliberadora de la hormona del crecimiento (GHRH)y la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).La administración sistémica de estas proteínas pro-duce un aumento de la neurogénesis, resultando enuna mejora de la función cognitiva en ratones. Mu-chas otras proteínas o moléculas en el plasma po-

drían tener también efectos beneficiosos y su identi-ficación es objeto de intensa investigación. Otra lí-nea de interés es determinar posibles factores pro-envejecimiento en la sangre de los individuos viejossobre los que actuar bloqueando su efecto. En estesentido, se ha identificado la proteína β2 microglo-bulina (B2M), un componente del complejo principalde histocompatibilidad de la clase I y por tanto delsistema inmunitario, como un factor circulante ensangre que regula negativamente la regeneración yfunción cognitiva del hipocampo de ratones. Los ra-tones manipulados genéticamente que no expresanB2M envejecen sin deterioro cognitivo aparente. Sinembargo, cuando esta proteína se inyecta intracere-bralmente a ratones jóvenes se produce pérdida dememoria y reducción en el proceso de neurogénesis.Por tanto, el desarrollo de estrategias terapéuticasanti-envejecimiento dirigidas al bloqueo de esta pro-teína podría ser de interés.

Aunque aún quedan muchas incógnitas por resol-ver, resulta excitante la posibilidad de poder com-batir el envejecimiento cerebral mediante manipu-lación sistémica de factores pro-juventud o pro-envejecimiento y así modular la plasticidad cerebraly restaurar la capacidad cognitiva en individuos vie-jos o en pacientes de la enfermedad de Alzheimer.

Para mas información1Castellano JM y otros. Blood-borne revitalization of the agedbrain. JAMA Neurol 72(10):1191-1194, 2015.2Heneka M y otros. Neuroinflammation in Alzheimer’s disea-se. Lancet Neurol 14:388-405, 2015.3López-Otín C y otros. The hallmarks of aging. Cell 153:1194-1217, 2013.4Morrison JH y Baxter MG. The ageing cortical synapse: hall-marks and implications for cognitive decline. Nature 13:240-250, 2012.5Scheltens P y otros. Alzheimer’s disease. Lancet 388(10043):505-517, 2016.6Smith LK y otros. 2-microglobulin is a systemic pro-agingfactor that impairs cognitive function and neurogenesis. Na-ture Med 21(8):932-937, 2015.7Winblad B y otros. Defeating Alzheimer’s disease and otherdementias: a priority for European science and society. LancetNeurol 15(5):455-532, 2016.8Wyss-Coray T. Ageing, neurodegeneration and brain rejuve-nation. Nature 539:180-186, 2016.

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¿Es posible el rejuvenecimiento celular?por IGNACIO RAMÍREZ PARDO

Graduado en Bioquímica

Universidad de Málaga. Facultad de Ciencias. Av. de Cervantes, 2, 29071 Málaga (España)

irampardo@gmail.com

Palabras clave: rejuvenecimiento, iPSCs, CRISPR-CAS9 Enviado: 1 de diciembre de 2016Keywords: rejuvenation, anti-aging, iPSCs, CRISPR/Cas9, muscular dystrophy Aceptado: 5 de diciembre de 2016

El envejecimiento es un proceso gradual e intrínseco de las células influenciado por las condicionesde vida, donde se altera la homeostasis celular. La generación de iPSCs permitió reprogramar e incluso,rejuvenecer las células. Por otro lado, las herramientas de edición genómica como CRISPR/Cas9 juntocon cambios en el medio de cultivo podrían usarse para producir iPSCs de individuos envejecidos. En esteartículo se muestra cómo estas dos tecnologías revolucionarias podrían emplearse para tratar enfermedadesasociadas al envejecimiento.

Aging is a gradual and intrinsic cellular process influenced by lifestyle that alters cellular homeostasis.iPSCs generation allowed cellular reprogramming and even rejuvenate cells. Moreover, genome editing toolssuch as CRISPR/Cas9 and culture medium changes may allow iPSCss production of aged individuals. Thisarticle shows how the combination of these revolutionary technologies can be used to treat aging-associateddiseases.

Envejecimiento y rejuvenecimiento

Los pasos agigantados en el avance de la medi-cina han supuesto el incremento de la esperanza devida humana más allá de lo previsto por la propiaselección natural[1,2]. Esto ha puesto de manifiestopatologías asociadas al envejecimiento antes desco-nocidas, por ello ha estimulado a investigar a nivelcelular y molecular cómo se alteran las células hu-manas con la edad.

El envejecimiento celular consiste en la pérdidade la homeostasis celular por un proceso de deterio-ro molecular[3]. Se trata de un proceso inexorable,que sigue una programación biológica influenciadapor agentes externos que generan un estrés celular,por lo que tiene un alto componente multifactorial.A grandes rasgos, ocurre una acumulación de macro-moléculas o estructuras subcelulares dañadas, tantoen el núcleo como en el citoplasma, e incluso a ni-vel sistémico del individuo[3,4]. En primera instancia,este deterioro es subsanado por los mecanismos dereparación del ADN, de proteostasis y de biogéne-sis de los distintos orgánulos. Sin embargo, con laacumulación del daño y el estrés celular externo per-sistente todos estos sistemas se saturan. Esto causaque las células reduzcan su viabilidad, desencade-nando respuestas como la apoptosis o la senescenciaque disminuyen la funcionalidad del órgano en el quese encuentran; y en los nichos de células madre, supotencial regeneraitvo[5]. Dado que el envejecimientotiene lugar en todas las células, el organismo sufre un

envejecimiento sistémico, donde cabe destacar el de-terioro del sistema inmune y endocrino. Visiblemen-te, esto supone un cambio fenotípico en el individuo.Sin embargo, a nivel molecular se correlaciona conla aparición de ciertas patologías como las enferme-dades neurodegenerativas, el cáncer, la diabetes tipoII, enfermedades cardiovasculares, sarcopenia mus-cular o enfermedades metabólicas[3]. Por otro lado,los defectos en la maquinaria de reparación del ADNo de la lámina nuclear dan lugar a diversas formasde progeria o envejecimiento acelerado. Por ello, elrejuvenecimiento celular consistiría en revertir todosestos mecanismos que causan el deterioro de la ma-quinaria celular. Para ello sería necesario subsanar oeliminar la acumulación del deterioro macromolecu-lar suprimiendo el estrés metabólico y la generaciónde ROS. Alternativamente, la activación tempranade la maquinaria de reparación del ADN o de losmecanismos de proteostasis podría también suponerotra forma de rejuvenecer las células.

La lucha contra el envejecimiento celular

Se ha comprobado cómo la práctica habitual deejercicio físico tiene numerosos efectos beneficiosospara la salud, como retrasar el envejecimiento[6]. Du-rante el envejecimiento, la vía de mTOR se activa deforma persistente ante la abundancia de nutrientesy señales mitógenas, lo que estimula el anabolismocelular. Esto genera un estrés metabólico ante la sín-tesis aberrante de proteínas, que no pueden ser eli-

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minadas porque mTOR también bloquea el complejode iniciación de la autofagia, un importante mecanis-mo de proteostasis. El ejercicio físico limita la fuen-te de nutrientes e indirectamente inhibe mTOR, loque reestablece los mecanismos de proteostasis pa-ra que eliminen el exceso de proteínas mal plegadaso de orgánulos dañados. Además, el ejercicio físicoactiva las sirtuinas, una familia de desacetilasas de-pendientes de NAD+ presentes en núcleo, citosol ymitocondrias[6]. Estas enzimas tienen un efecto an-tagónico a mTOR, favoreciendo el correcto plega-miento proteico y modulando el epigenoma celular ala vez que activan la maquinaria de reparación delADN.

Los fármacos diseñados para rejuvenecer las cé-lulas tienen varias dianas moleculares que tratan demimetizar los efectos del ejercicio físico[7]. Para ello,inhiben mTOR o activan las sirtuinas, ya sea directa-mente o elevando los niveles de NAD+. Sin embargo,estos fármacos no son capaces de rejuvenecer las cé-lulas, ya que los telómeros se acortan, se acumula eldeterioro macromolecular y el envejecimiento sisté-mico del individuo sigue afectando a las células delmismo. Por ello, estos fármacos suelen emplearse co-mo prevención, tratamiento complementario ante eldiagnóstico de alguna patología o para ralentizar elenvejecimiento en los casos de progeria.

El horizonte del rejuvenecimiento

El descubrimiento de las células madre pluripo-tentes inducidas (iPSCs) de ratón[8] y humanos[9],por Yamanaka y otros en 2006 y 2007, respectiva-mente, supuso una revolución para la biología celu-lar. Las iPSCs se obtienen mediante la transfecciónde células somáticas con los factores de Yamanaka ofactores OSKM (Oct-4, Sox2, Kalf-4 y c-Myc).

A diferencia de las aproximaciones terapéuti-cas mencionadas anteriormente, se ha comproba-do que la generación de estas iPSCs supone la re-programación de las células somáticas a un estadorejuvenecido[10,11,12]. Esto ocurre porque la genera-ción de iPSCs restaura el patrón epigenético celular,los mecanismos de proteostasis y reactiva parcial-mente la telomerasa, a la par que promueve la bio-génesis mitocondrial y regeneración tisular.

ROS

Protein

aggregationMitochondrial

dysfunction

Mutations &

Epimutations

Proteostasis

systems

DNA repair systems & Epigenome maintaining

Biogenesis

Metabolic Stress

Senescence & Apoptosis

InflammationEndocrine

alterations

NOS

Cellular & Tisular

homeostasis

Figura 1. Modelo de los mecanismos implicadosen el envejecimiento celular. El ambiente celular asícomo el envejecimiento celular intrínseco producen el de-terioro de las estructuras subcelulares y macromolecula-res (rojo) donde los sistemas de reparación (verde) tratande subsanarlos. Estos sistemas se saturan y dan lugar alas respuestas celulares de senescencia y apoptosis (vio-leta) que tienen un efecto local y/o sistémico a nivel deinflamación o alteraciones endocrinas. Todo ello culminacon la alteración de la homeostasis celular y tisular, queeventualmente se correlacionará con la aparición de al-guna patología asociada al envejecimiento del individuo.Fuente: Elaboración propia.

En términos generales, la capacidad de las cé-lulas de reprogramarse está limitada por su estadoepigenético[13]. Con el envejecimiento celular aumen-ta el estrés oxidativo y el daño del ADN en formade mutaciones y epimutaciones, lo que dispara la res-puesta DDR (del inglés, DNA, Damage Response) deforma persistente. En primera instancia, se activa lamaquinaria de reparación de ADN; sin embargo antela magnitud del daño o su persistencia el sistema sesatura y se dispara la senescencia. Con la respuestasenescente se altera el patrón epigenético donde al-gunas regiones se ven enriquecidas de marcas repre-soras. Entre las enzimas que generan y mantienenestas marcas cabe destacar DOT1L[14], una histo-na metiltransferasa que comienza a activarse ante laDDR y mantiene la compactación de la cromatina.Por tanto, la forma de obtener iPSCs a partir de célu-las senescentes consiste en inhibir DOTL1 medianteantioxidantes como la NAC (N-Acetil Cisteína) o lavitamina C; o pequeñas moléculas como la RSC133que además retrasan o debilitan la senescencia[15].Por otro lado, si la senescencia se disparó debidoal acortamiento telomérico, a pesar de que la célulaadquiera la pluripotencialidad inducida, ésta no seráviable porque la longitud telomérica no es suficien-te para soportar las primeras mitosis. De forma quesería óptimo incluir una expresión transitoria de la

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telomerasa para generar iPSCs de individuos enve-jecidos.

Figura 2. Representación gráfica de los factoresnecesarios para rejuvenecer la célula. Por un lado,los factores de Takahashi para inducir la pluripotencia-lidad y por otro lado antioxidantes como Vitamina C oNAC (N-Acetil-Cisteína) y la pequeña molécula RSC133para superar el estado senescente de las células. Adicio-nalmente la expresión transitoria de la telomerasa podríaincrementar las probabilidades de éxito del proceso. Fuen-te: Elaboración propia

Gracias a estas dos aproximaciones se ha conse-guido obtener iPSCs in vitro de individuos envejeci-dos, incluso centenarios. Sin embargo, para poder ob-tener un tejido rejuvenecido existen varios obstácu-los que superar. Continuar optimizando los procedi-mientos de transfección (1); de diferenciación celularpara poder obtener una población de iPSCs homogé-nea que sea capaz de diferenciarse en un mismo tipocelular (2) y; que se integren correctamente en el te-jido a reparar (3). Por ello, obtener órganos e inclusoorganismos rejuvenecidos es mucho más complicadoporque requeriría un rejuvenecimiento sistémico, yaque una vez se trasplanten las células éstas volveríana envejecer ante las señales estresantes del medio.Adicionalmente hay que añadir el carácter multifac-torial del envejecimiento, donde el estilo de vida asícomo el fondo genético del individuo influencian so-bre el proceso.

Terapia génica y terapia celular, una he-rramienta combinada

En la actualidad, las iPSCs obtenidas a partir depacientes con algún defecto genético se cultivan y di-ferencian para modelar dicha enfermedad in vitro, yadicionalmente realizar un screening de fármacos[10].¿Y si se pudieran corregir estos defectos? Se podríanobtener células somáticas sanas a partir de indivi-duos con un defecto genético gracias a la edición delgenoma de las iPSCs generadas del paciente. En es-te principio se basan las nuevas estrategias que pre-tenden combinar la obtención de iPSCs junto conla revolucionaria tecnología de edición del genomaCRISPR-CAS9[16]. Estas tecnologías no solamentepodrían ayudar a corregir el defecto genético, sinotambién a mejorar tanto los protocolos de obtencióny diferenciación de iPSCs[16]. Esto se lograría me-diante el bloqueo de la expresión de ciertos genes,como DOT1L[10] que dificulta la reprogramación decélulas senescentes. A pesar de ello, siguen habien-do grandes obstáculos que superar: Es prácticamenteimposible a la par que altamente costoso rejuvenecertodas las células de un individuo adulto. Por tanto,esta terapia está encaminada a rejuvenecer tejidosconcretos e incluso órganos con una patología deter-minada. De esta forma, podrían tratarse enfermeda-des como la distrofia muscular de Duchenne[18], ca-racterizada por un defecto genético en la distrofina.Mediante CRISPR-CAS9 sobre iPSCs del pacientese generarían células rejuvenecidas que tuvieran sub-sanado este defecto genético. Posteriormente, habríaque realizar una cirugía al paciente para sustituir eltejido muscular dañado y comprobar si existe unacorrecta integración del trasplante. Diferentes estra-tegias para tratar la distrofia muscular de Duchennese han probado, y precisamente la integración de lasnuevas células musculares parece ser uno de los ma-yores obstáculos que superar, debido principalmentea la posibilidad de rechazo. Por tanto, si dicho pro-cedimiento se lleva a cabo con iPSCs generadas delpropio paciente los riesgos se minimizarían.

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Patient-cells

characterization

Patient-derived

iPSCs

Autologous

trasplant

Gene editing

Differentiation

1

2 3

4

5

Figura 3. Representación esquemática del procedimiento a seguir como tratamien-to para rejuvenecer células, tejidos u órganos. Primeramente habría que realizar unacaracterización del paciente del que se obtendrían iPSCs. Posteriormente, se aplicarían estra-tegias de edición de genoma para corregir mutaciones o defectos genéticos y se diferenciaríanlas células para llevar a cabo un trasplante autólogo. Alternativamente, si el paciente carecede mutaciones corregibles o severas podría realizarse la diferenciación de iPSCs directamentepara proceder a su trasplante. Fuente: Elaboración propia.

Conclusión

El descubrimiento de las nuevas tecnologías degeneración de iPSCs y CRIPR-CAS9 han abiertonuevos horizontes en la investigación dentro del cam-po de la biomedicina. Concretamente, se ha compro-bado como efectivamente la reprogramación celulara través de iPSC tiene un efecto rejuvenecedor paralas células. Sin embargo, aún no se ha conseguidodiferenciar las iPSCs en todos los tipos celulares delorganismo, dado que no todos los protocolos de di-ferenciación están optimizados. Por ello, dentro delcampo del rejuvenecimiento celular, una de las es-trategias que se siguen actualmente consiste en reac-tivar los mecanismos rejuvenecedores mencionadosanteriormente, sin llegar a desdiferenciar las célu-las hasta el estado de pluripotencialidad. El hechode comprender mejor como ocurre la activación deestos mecanismos durante la inducción de la pluri-potencialidad celular es clave para rejuvenecer lascélulas, ya que generar iPSCs para rediferenciarlasen el mismo tipo celular, además de ser altamentecostoso, supone un rodeo poco eficiente. Además, latecnología de CRISPR-CAS9 permite no solo opti-

mizar aún más el protocolo de generación de iPSCsy a dirigir su diferenciación, sino para corregir in-cluso defectos genéticos presentes en el paciente. Demanera que la optimización y el uso combinado deambas terapias podría suponer una cura efectiva yviable para patologías relacionadas con el envejeci-miento del organismo.

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