NECROSIS CUTÁNEA INDUCIDA POR WARFARINA EN PACIENTE CON DEFICIT DE PROTEINA C Y S DE LA COAGULACIÓN  

1  Estudiante, Séptimo Semestre, Universidad de La Sabana, Bogotá, Colombia joshuakoko@unisabana.edu.co

  NOVIEMBRE 2011

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Necrosis Cutánea Inducida por Warfarina en Paciente con Déficit de Proteínas C y S de la Coagulación

Reporte de Caso y Revisión de Literatura. Kock-Sierra, Joshua H.1

RESUMEN La necrosis cutánea inducida por Warfarina (NCIW) es un efecto adverso grave y poco común en la terapia con anticoagulantes orales, solo se da en un 0,01 a 0,1% de pacientes y está especialmente relacionado con la deficiencia de proteína C y S de la coagulación. A continuación se presenta un caso de un paciente masculino de 64 años quien ingresa por un cuadro clínico inicial de necrosis de glande asociado a priapismo tras la administración de Warfarina, la cual resultó de difícil manejo y diagnóstico dado por la edad y las comorbilidades del paciente. Palabras claves: Necrosis cutánea inducida por Warfarina, Deficiencia de Proteína C, Deficiencia de Proteína S, Priapismo.

ABSTRACT Warfarin induced skin necrosis (WISN) is a rare and serious complication of oral anticoagulant therapy. It has a prevalence of 0.01 to 0.1% and it´s seen in patients with Protein C and S deficiency. The following case report describes a 64-year-old male patient, who was admitted for presenting penile necrosis associated with priapism after the administration of Warfarin, which had catastrophic results due to the patient´s age and comorbidities. Key Words: Warfarin-induced skin necrosis, Protein C deficiency, Protein S deficiency, Priapism.

INTRODUCCIÓN

La necrosis cutánea inducida por Warfarina (NCIW), es una complicación grave y poco común de la terapia anticoagulante. La NCIW se ha asociado a trastornos de hipercoagulabilidad, como la deficiencia de proteína C y S, de antitrombina III y del factor V de Leiden o inducidos por neoplasias, por un desequilibrio entre los factores procoagulantes y anticoagulantes. Las lesiones necróticas aparecen de 3 a 10 días posterior al inicio de Warfarina. Las manifestaciones cutáneas incluyen edema, induración dolorosa que posteriormente forma bullas y flictenas hemorrágicas. El propósito de este caso es presentar el análisis de una complicación grave de la terapia anticoagulante oral, enfatizando que la NCIW es un diagnóstico diferencial, siempre que un paciente esté anticoagulado.

Reporte de caso

Paciente masculino de 64 años de edad, agricultor, natural y procedente de Simijaca, Boyacá, con antecedentes importantes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica e hipertensión arterial, quien consulta al hospital San Salvador de Ubaté, Cundinamarca, por un cuadro clínico de 6 días de evolución, que consiste en dolor torácico intermitente, tipo punzada, de intensidad 6/10, no irradiado y asociado a disnea.

Se solicita hemograma que evidencia leucocitosis y radiografía de tórax, la cual muestra opacidades alveolares, por lo cual se maneja como neumonía adquirida en la comunidad y se inicia antibioticoterapia con Ampicilina-Sulbactam.

El paciente presenta posteriormente edema de miembros inferiores bilateral, asociado a dolor en la región de los gastrocnemios, por lo cual se realiza doppler-duplex que resulta positivo para trombosis venosa profunda; por alta sospecha de tromboembolismo pulmonar se inicia anticoagulación.

Cuatro días después del inicio de la terapia anticoagulante presenta dolor y edema en el pene, asociado a priapismo, por lo cual es remitido al Hospital de la Samaritana.

Al examen físico de ingreso se evidencia ingurgitación yugular grado I, edema grado II de ambos miembros inferiores, signos de Homans y Prat positivos, necrosis de glande (Figura 1), hasta surco balanoprepucial, cuerpos cavernosos indurados, edema de pene y escroto, con sonda uretral drenando orina clara.

Figura 1 Necrosis de glande inducida por Warfarina

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Con paraclínicos de ingreso que evidencian, leucocitosis con neutrofilia, PCR elevada, tiempos de coagulación prolongados, sin alguna otra alteración. Véase cuadro 1

Cuadro 1 Resultados de laboratorio Al segundo día de hospitalización se evidencia lesiones eritematosas en la región posterior de la pierna izquierda, asociadas a edema que posteriormente evolucionan a flictenas violáceas que cubren toda la región de los gastrocnemios formando escaras. Véase la figura 2.

Figura 2 Necrosis cutánea en región de gastocnemios.

Al volver a interrogar el paciente y a sus familiares, hacen referencias a que el paciente recibió Warfarina. Por las características de las lesiones, el tiempo de evolución y el tratamiento anticoagulante, se sospecha que están asociadas a necrosis cutánea inducida por Warfarina (NCIW), Síndrome antifosfolípidos catastrófico o neoplasia oculta.

Con tales antecedentes se solicitan exámenes de proteína C y proteína S de la coagulación, las cuales se encuentran disminuidas (Proteína C 47,9% y Proteína S 67,5%) y una biopsia de la piel, la cual reporta necrosis epidérmica focal, hemorragia difusa dérmica y trombosis de las pequeñas venas, con cambios secundarios y compatibles con anticoagulación y enfermedad de base.

Una vez confirmado el diagnostico de NCIW, se inicia manejo con Heparina de bajo peso molecular; plasma fresco y Vitamina K endovenoso.

Dentro del curso clínico presenta un deterioro rápido consistente en disnea, taquicardia, desorientación y falla orgánica multisistémica, la cual requiere manejo

en Unidad de Cuidados Intensivos, con posterior aumento de la lesión en miembro inferior izquierdo y aparición de lesiones con las mismas características en región superior de la espalda (Figura 3), región sacra y trocantérica superior bilateral de cadera, las cuales requirieron múltiples lavados quirúrgicos.

Figura 3 Se evidencia compromiso necrótico en espalda, con

escaras.  Aun así, el paciente entró en choque séptico con foco en miembro inferior izquierdo y de pene, lo cual requirió amputación de pene y amputación supracondílea de miembro inferior izquierdo.  En el post-operatorio presentó inestabilidad hemodinámica, por lo cual reingresa a Unidad de Cuidados Intensivos. Posteriormente el paciente presenta mejor evolución clínica y se decide egreso con anticoagulación indefinida con heparina de bajo peso molecular.

DISCUSIÓN. En 1941 investigadores de la Universidad de Wisconsin, aislaron el agente hemorrágico presente en el trébol dulce (Melilotus officinalis), el cual llamaron dicoumarol. Continuaron investigando hasta obtener la molécula que hoy se conoce como Warfarina, la cual inicialmente fue usada como pesticida para roedores (2, 3, 4) La Warfarina, 3(-α-acetonilben)-cil-4-hidroxicumarina, es un anticoagulante oral cuyo mecanismo de acción es la inhibición competitiva de los factores dependientes de la vitamina K. Inhibe de forma indirecta la reacción de carboxilación gamma que se requiere para la activación y síntesis hepática de los factores de la coagulación II, VII, IX y X, así como factores anticoagulantes naturales como la proteína C y Proteína S (1-3). La Warfarina antagoniza la enzima 2,3 epoxidoreductasa de la vitamina K, que se sintetiza durante la reacción de la carboxilación gamma, induciendo una disminución de 30 a 50% de las concentraciones de factores dependientes de la vitamina K (1,3), logrando su efecto anticoagulante 72 horas después de su inicio (2, 3). Lo anterior depende de la vida media de las proteínas de dependientes de la vitamina K. El factor VII tiene una vida media de aproximadamente 4 a 6 horas, la proteína S de 6 h, la proteína C de 8 h, el Factor IX

Exámenes de Laboratorio

Ingreso Parámetros de

Referencia Proteína C reactiva 252,20 mg/dL < 10 mg/dL

Hemoglobina 14,3 g 12 a 17 g Hematocrito 38,6% 36 a 52%

Leucocitos 21.30 miles /mm3 4.500 a 11.500 células por mm³

Neutrófilos 86,6 % 55 a 70% Linfocitos 5,9 % 25 a 40%

Recuento de plaquetas 245 miles /mm3 150 a 400

miles/mm3 Creatina en suero 0,88 mg/dl 0,5 a 1,2 mg/dl

BUN 21,0 mg/dl 7-18 mg/dl Na en Suero 144,8 mEq/L 132 a 146 mEq/L K en Suero 3,7 mEq/L 3,5 a 5,5 mEq/L

PT 17,7 seg 12,5 seg PTT 42,3 seg 26,2 seg INR 1,39 1,0 a 1,2

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de 24 h, el factor X de 48 a 72 h y el factor II de 60 a 72 h (2, 3). La Warfarina tiene una biodisponibilidad casi completa por la vía oral, parenteral y rectal; alcanza su concentración máxima entre 2 a 8 horas posterior a la administración oral. La distribución es rápida, puesto que un 99% de la Warfarina se une a las proteínas plasmáticas. Es metabolizada principalmente por la enzima CYP2C9 y es excretada por las heces y la orina. A pesar de las complicaciones que implica el uso de la Warfarina, este ha sido el medicamento de elección para anticoagular pacientes con diversas patologías en los últimos 50 años (4), entre las cuales se destacan la fibrilación o aleteo auricular, trastornos de hipercoagulabilidad primarios o secundarios, tromboembolismo pulmonar, trombosis venosa profunda recurrentes, reemplazo valvular mecánico y cirugías ortopédicas mayores. El control de la Warfarina se realiza por medio de la medición del INR (Ratio Internacional Normalizada (1,2). El INR está relacionado con el tiempo de protrombina (PT), el cual evalúa la anteriormente llamada vía extrínseca y común de la coagulación, presentando una alta sensibilidad a los factores dependientes de la vitamina K. El INR es obtenido a través de la formula (INR = [PT de paciente/PT normal control]^ISI, donde ISI (international sensitivity index) está estandarizado dependiendo el kit de la prueba (2,3,10). La dosis inicial para iniciar la terapia con Warfarina es de 2 a 5 mg cada día (2). Debido a su acción tardía, el tratamiento se inicia concomitantemente con un anticoagulante parenteral o subcutáneo como la heparina no fraccionada o la heparina de bajo peso molecular para evitar trombosis, ya que la Warfarina ejerce un efecto protrombótico en las primeras 24 horas (1-3). El efecto secundario no deseado más común, relacionado con la terapia anticoagulante oral, es el sangrado por sobre anticoagulación. El riesgo de sangrado aumenta con la intensidad y la duración de la terapia anticoagulante, uso de medicamentos que aumentan el efecto de la Warfarina y la presencia de factores desencadenantes anatómicos o moleculares del paciente (2). Entre los efectos secundarios encontramos hipersensibilidad a la Warfarina, manifestándose por dermatitis, síndrome del dedo púrpura, síndrome embólico por colesterol, alopecia, urticaria, fiebre, nauseas, diarrea, dolor abdominal, anorexia y necrosis cutánea por Warfarina (1,2,3). La necrosis cutánea inducida por Warfarina es una complicación rara, tiene incidencia de 0,01% a 0,1%; presentándose más frecuentemente en mujeres (3,4, 5). Se caracteriza por aparición de lesiones cutáneas que aparecen 3 a 10 días después del inicio de Warfarina (2,5). Se forman lesiones eritematosas bien delimitadas que posteriormente se edematizan e induran, progresando rápidamente a nódulos, flictenas y bullas hemorrágicas de aspecto necrótico eventualmente formando escaras en muslos, glúteos, mamas y pene (1,2,5,6).

La causa exacta de tales complicaciones se desconoce pero se ha visto que la necrosis cutánea inducida por Warfarina esta relacionada con pacientes que presentan disminución de la actividad de las proteínas C y S de la coagulación (1-5). Además se ha visto asociación con trombocitopenia inducida por heparina (2,7) y en pacientes que inician terapia anticoagulante con Warfarina y que no reciben anticoagulación concomitante con otros anticoagulantes parenterales o subcutáneos en las primeras 72 horas (2,3).

La proteína C es una proteína antitrombótica natural, dependiente de la vitamina K y sintetizada en el hígado. Esta es activada por la trombina, y al activarse se une a la proteína S, formando un complejo el cual inhibe los factores Va y VIIIa e inhibiendo de esta forma la cascada de coagulación. Se propone que la deficiencia de la proteína C, así sea primaria o secundaria, es un factor predisponente mas no es un requisito para la necrosis cutánea inducida por Warfarina (2,5).

En el caso expuesto, el paciente presentó inicialmente isquemia y necrosis del pene. La isquemia aguda del pene se puede dar por embolismo espontáneo o post-operatorio, infarto venoso relacionado con priapismo e inyección de fármacos directamente al pene. (7)

Se han descritos pocos casos de priapismo relacionados con el déficit de proteína C y S aislados o asociado al Factor V de Leiden (11, 12). Los anticoagulantes como la heparina, la Warfarina y el acenocoumarol se han propuesto como etiología del priapismo, pero el mecanismo de acción se desconoce(12)

Fisiopatología

El mecanismo fisiopatológico no está del todo claro, se propone que al iniciar Warfarina en un paciente con deficiencia de proteína C y S, genera un desequilibrio en la casada de la coagulación. Se evidencia un descenso rápido del Factor VII y de la proteína C, dado por su vida media a corta de 6 a 8 horas (3,5). De este modo promueve la trombosis en la microvasculatura cutánea y genera la necrosis cutánea (1,2,5).

Se ha demostrado en investigaciones con animales que la Warfarina ejerce un efecto tóxico directo a la microvasculatura (5). En experimentos con dicumarol en caninos, se evidenció una injuria endotelial de los capilares que conlleva a la permeabilidad de los glóbulos rojos que posteriormente se manifiesta con equimosis, estasis venosa por trombos, induciendo isquemia y necrosis cutánea. No obstante, el resultado de distintas investigaciones ha sido inconstante (5,13,14). Por último, se ha propuesto un mecanismo inmunológico de hipersensibilidad como la causa de NCIW, pero los hallazgos de las pruebas alérgicas cutáneas han sido negativas en pacientes con NCIW (5).

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DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO El diagnóstico de necrosis cutánea por Warfarina se hace por medio de la historia clínica, los síntomas y la biopsia. Antes de hacer el diagnóstico se deben de descartar otras patologías, las cuales tienen una presentación similar como la calcifilaxis, microembolos sépticos o de colesterol, necrosis inducida por heparina como resultado de trombocitopenia, púrpura fulminans, fascitis necrotizante, cryoglobulinemia y coagulación intravascular diseminada (5,7,13,14). El hallazgo principal en la biopsia del tejido necrótico son los microtrombos difusos en los capilares, vénulas y venas dérmicas y subcutáneas, con injuria endotelial secundaria a isquemia y una marcada extravasación de glóbulos rojos (5,15). Véase las figuras 4 y 5.

Figura 4 Oclusión de vasos dermales por trombos de fibrina

característicos de necrosis por Warfarina (Hematoxilina-eosina, original magnificado 3200) (5)

El tratamiento de la NCIW se inicia creando conciencia en la comunidad acerca de la existencia de ésta complicación para así retirar el medicamento de inmediato mejorando el pronóstico y disminuir la progresión de las lesiones. El tratamiento inicial se emplea mayormente como soporte; éste se hace con plasma congelado, vitamina K y anticoagulación (1, 5, 14) tratando de restaurar los niveles de proteína C y S. Como terapia anticoagulante se recomienda usar heparina no fraccionada o de bajo peso molecular, así evitando progresión de la trombosis. Adicionalmente hay que iniciar terapia antibiótica de modo profiláctico para evitar la infección de las lesiones, teniendo en cuenta que los antibióticos pueden disminuir la flora bacteriana que produce la vitamina K.(16) En un 50% de los casos se requiere desbridamiento de lesiones y en peores casos amputación (5, 16). Se ha visto efectividad en el tratamiento con concentrados de proteína C humana en pacientes con déficit de la misma.(1, 2, 5, 14) aun así no existe suficiente evidencia para sustentar esto. El tratamiento con esteroides y vasodilatadores no ha demostrado ser efectivo en los pacientes con NCIW (5, 14).

Figura 5 Microtrombos dermales con injuria a células

endoteliales y extravasación de glóbulos rojos, con proregción a necrosis epidermal a la izquierda (Hematoxilina-eosina,

original magnificado 3200.) (5)

CONCLUSIÓN La Warfarina ha sido el medicamento oral de mayor elección en los últimos 50 años en pacientes que requieren terapia anticoagulante. En la clínica se ha observado que es un fármaco de difícil manejo dadas sus interacciones con muchos otros fármacos y alto riesgo de sangrado. La necrosis cutánea inducida por Warfarina es un efecto adverso poco común y exótico asociado a una alta morbimortalidad. La NCIW es una indicación absoluta para suspender el fármaco y cambiar de terapia anticoagulante si el paciente lo requiere. Puesto que la Warfarina tiene un riesgo protrombótico en las primeras 24 a 48 horas, se recomienda preferiblemente iniciar la terapia anticoagulante intrahospitalaria junto con otros anticoagulantes parenterales o subcutáneos como la heparina no fraccionada y las heparinas de bajo peso molecular. En el caso expuesto, el paciente cursaba con un trastorno hipercoagulable por deficiencia de proteína C y S, el cual se exacerbó al iniciar la Warfarina. Al respecto se hicieron múltiples estudios complementarios descartando neoplasias y otras patologías de origen autoinmune Se recomienda nunca iniciar la terapia con dosis de carga, evitando el descenso rápido de los anticoagulantes endógenos como la proteína C y S. No se recomiendo el estudiar el déficit de proteína C y S en todo paciente que requiera tratamiento con Warfarina ya que es un proceso costoso y retarda el inicio de la anticoagulación, además hay que acordar que el déficit de estos factores no es la causa sino un factor de riesgo para desarrollar NCIW.

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