SÍNDROME NEFRÓTICO IDIOPÁTICO INFANTIL

INTRODUCCIONEl síndrome nefrótico puede ser la manifestación de algunas de las glomerulonefritis que debutan en edad infantil. El síndrome nefrótico idiopático infantil (primario) SNI es la glomerulonefritis más frecuente. La terminología que se ha aplicado a esta enfermedad es muy variada: nefrosis lipoidea, nefrosis de la infancia, glomerulonefritis de mínimos cambios, enfermedad de los podocitos, síndrome nefrótico corticosensible, siendo el término reseñado arriba el más utilizado.

DEFINICIONESLa definición representa las anomalías encontradas en las pruebas de laboratorio: proteinuria superior a 40 mg/m2/hora, hipoproteinemia e hiperlipemia.

EPIDEMIOLOGIAIncidencia: 2-7 casos / 100000 niños menores de 16 años. Prevalencia: 15 /100000 niños menores de 16 años. Edad: 2-8 años (máxima incidencia 3-5 años). Sexo: varón/mujer 1.8/1. La Asociación Internacional para el Estudio de las Enfermedades Renales (AIER), reportó 471 niños en los cuales el 78,1% con SN primario respondió a la corticoterapia y de estos el 91,8% tuvieron histología de cambios mínimos.La incidencia familiar es del orden del 3,35% y existe una predisposición genética y factores ambientales determinantes en la distribución racial de esta enfermedad

Además numerosos investigadores han encontrado que la atopía ocurre de 34 a 60% de los niños con SNCM con concentraciones muy altas de IgE (más de 1500 UI/l) asociado a frecuentes recaídas

ETIOLOGIASN del primer año de la vida (SN congénito): 6.3% del total de los SN. Viene representado por el SN finlandés (riñón microquístico) (20.65%); la esclerosis mesangial (13,7%) y el SNLM (24.1%) y la hialinosis focal y segmentaria (41.3%)

SN idiopático (SNI): 72-85% del total de los SN. Se corresponde con nefropatía de cambios mínimos (SNCM) (80%), la hialinosis glomerular focal y segmentaria (HGFS) (17%), y la glomerulonefritis mesangial difusa (3%)

SN secundario: 22% de los SN. Destaca: LES (50-75%), Scholein-Henoch, infecciones por virus de hepatitis B y C, glomerulonefritis primarias.

HISTOLOGÍAMicroscopio de luz: Es imperativo realizar varios cortes de cada biopsia y prepararlas adecuadamente ya que de no ser así las lesiones focales podrían perderse. Los podocitos citoplasmáticos aparecen edematosos o vacuolados. No se observa proliferación celular ni cambio de la matriz mesangial ni en asas vasculares. Striker sostiene que en su experiencia no ha observado que sus pacientes hayan progresado de cambios mínimos a cualquier enfermedad esclerosante o proliferativa. Hay datos recientes donde el incremento del tamaño glomerular sugiere la presencia de lesiones focales.

Inmunofluorescencia: El hallazgo característico de esta enfermedad es la ausencia completa de complejos inmunes, fibrina y otros materiales extraños. Algunos autores han descrito la presencia de IgM y C3 en cantidades mínimas. Lo esencial en las lesiones por cambios mínimos es la falta de depósitos en la membrana basal glomerular (MBG) determinando un patrón de inmunofluorescencia negativo.

Microscopio Electrónico: Los cambios a la microscopía electrónica están restringidos a las células epiteliales viscerales del glomérulo y por ello se denominó en algún momento “enfermedad de las células epiteliales” . La anormalidad característica del podocito es la completa fusión de los pedicelos, con una homogénea capa de citoplasma de células epiteliales sin interdigitaciones, con citoplasma vacuolado y abundantes organelas describiéndose una transformación microvellosa en la superficie urinaria de dichas células. La lámina rara externa, la lámina densa y la lámina rara interna aparecen normales así como la matriz y las células mesangiales.

FISIOPATOLOGIAEn el SNI existiría:A.-Una base genética predisponente: se han descrito marcadores genéticos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en el cromosoma 6. Frecuencia significativamente alta del HLA-B12, de HLA-B8 y HLA-B27 en el SN. En Australia y Francia mayor frecuencia significativa del antígeno DR7, clase II del MHc en el 71% de los SNCM corticosensibles, y de los alelos DR7y DQw2. Asociación significativa corticosensibilidad y HLA-DR7 y cortiorresistencia con DR3/DR7. La presencia de DR2 y el DR4 parecen proteger de la enfermedad.

B.-Presencia de células T anómalas y formación muy aumentada de IL-2 y de su receptor, que actuarían sobre la sulfatación de la membrana basal glomerular, y en consecuencia sobre la carga polianiónica, con lo que perdería su carácter de filtración selectiva, y aparición de la proteinuria masiva.

En la formación del edema, intervienen dos mecanismos fundamentales: Alteración del equilibrio de Starling a nivel de los capilares periféricos (hipótesis underfill): la hipoalbuminemia produce una disminución de la presión oncótica plasmática, esto favorece el paso de líquido al espacio intersticial, dando lugar a una situación de hipovolemia, lo que determina un aumento de la reabsorción renal de sodio y agua. Retención renal primaria de sodio (hipótesis overflow)La hiperlipidemia en el SN es el resultado de la síntesis hepática de b lipoproteínas, como consecuencia de la pérdida urinaria de lipoproteína-colesterol de alta densidad y del descenso de la presión oncótica en la vena porta.

CLINICAEdemas: periorbitario, tobillos, genitales, derrame pleural, ascitis, anasarca, ganancia de peso. Signos de hipovolemia: frialdad capilar periférica, retorno capilar disminuido. Astenia, irritabilidad, abdominalgia, palidez (agua en piel, anemia y vasoconstricción), oligoanuria Hipertensión arterial (15-24%) Hepatoesplenomegalia

EXAMENES COMPLEMENTARIOS:Hemograma: anemia normocítica, normocrómica. Hemoconcentración (Hto. elevado) VSG: elevada ( 67 mm/h en promedio) Bioquímica sanguínea: Urea y Creatinina: normales (pueden estar aumentadas de forma transitoria) Iones: normales (puede existir hiponatremia e hipocalcemia con Ca iónico normal) Proteínas totales disminuidas (<6gr/dL) Albúmina disminuida (<2,5 g/L) Colesterol y Triglicéridos: elevados (HDL/LDL disminuido) Estudio de coagulación: TTPa disminuido (aumento factores V, VII, VIII, disminución de antitrombina III, plasminógeno, protrombina, a -2 antiplasmina y factores IX, X y XII) Orina de 24 horas (si no control de esfínteres muestra de una micción): Diuresis disminuida. Aclaramiento de creatinina: normal Proteínas muy elevadas a expensas de albúmina (>40 mg/m2/h; 50 mg/kg/día; 3 gr/1.73m2/día; índice prot/creat >2 en la primera orina de la mañana o más de 3 cruces en las tiras reactivas) Iones: EF Na disminuida. Sistemático: proteinuria ++++, hematuria ± (microhematuria hasta en el 27% de los casos) Proteinograma: descenso de albúmina y gammaglobulinas, aumento de a -2 y b globulinas Estudio inmunológico: descenso de Ig G e Ig A, aumento de Ig M e Ig G C3 y C4: normales ANA: negativos Urocultivo y exudado faríngeo: negativos Serología virus de la hepatitis B y C: negativos Mantoux: negativo Ecografía renal Rx. de tórax (si compromiso hemodinámico o respiratorio)

Biopsia renal: indicada en las siguientes circunstancias: Edad <18 meses, o >10-12 años Hematuria macroscópica permanente HTA o Insuficiencia renal Cortirresistencia Descenso del complemento Signos de enfermedad sistémica

COMPLICACIONESEl rango de mortalidad para SN es del 1 a 2%. Se señalan como complicaciones:Infecciones: El SN durante las recaídas tiene una susceptibilidad incrementada a las infecciones bacterianas severas en un 8%, debido al descenso de la inmunoglobulinas, la deficiencia proteica, la terapia inmunosupresora, la menor perfusión esplénica por hipovolemia y la pérdida de un componente del complemento (factor B-properdina) que opsoniza determinadas bacterias(30). La peritonitis primaria es la infección más frecuente sin dejar de lado las infecciones pulmonares, cutáneas, urinarias, meningoencefalitis y sepsis (24,41). El Streptococcus pneumoniae es el agente causal más frecuente pero también pueden encontrarse bacterias gram-negativas y

Haemophilus(35,36). Entre el 15 y 50% de cultivos de líquido peritoneal son negativos. Los principales síntomas de esta complicación son dolor abdominal, fiebre, irritabilidad peritoneal, náuseas y vómitos. Los esquemas de tratamiento varían según los centros hospitalarios especializados recomendándose penicilina asociada a un aminoglucósido o cefalosporina de tercera generación. Gorensek (37) reportó en una serie de 214 casos nefróticos, 62 episodios de peritonitis en 37 pacientes (17%) y en otra serie de 351 niños seguidos durante 10 años se hallaron 24 episodios de peritonitis en 19 pacientes (6% de los casos). En un tercer grupo de 399 niños se reportó un 5,5% de casos de peritonitis primaria. Un estudio retrospectivo en 34 pacientes en el ISN mostró como complicaciones más frecuentes celulitis, peritonitis, ITU, pansinusitis entre otros observándose que la desnutrición jugó un rol importante ya que las complicaciones eran llamativamente más frecuentes en aquellos con actividad sin tratamiento, que los activos con corticoterapia de quienes supuestamente su estado inmunológico estaría más comprometido(38).Trastornos tromboembolicos: Addis en 1948 describió a la asociación de hipercoagulabilidad y el síndrome nefrótico. Kendall y colaboradores encontraron niveles elevados de fibrinógeno, factores V, VII VIII y X, trombocitosis moderada y generación acelerada de tromboplastina en el adulto nefrótico. Almagro y otros, por su parte estudiaron 20 niños nefróticos en recaída y a excepción de un caso todos presentaron alteraciones de la coagulación y la función plaquetaria(39). La hiperfibrinogenemia fue el hallazgo más frecuente y en 22% mostró trombocitosis. La trombosis de la vena renal es la complicación tromboembólica más frecuente en el nefrótico. La trombosis de la arteria renal es muy rara aunque hay reportes de trombo pulmonar además de la femoral, mesentérica, axilar, oftálmica, carótida y cerebral. El 80% de los nefróticos tienen niveles bajos de antitrombina III asociado a la mayor frecuencia de tromboembolismo(43,45). También se describe disminución de la alfa-2 antiplasmina y la proteína S libre en el 50% de los casos.Hipovolemia: Clásicamente se planteó que el SN se acompaña de hipovolemia, sin embargo un 50% de pacientes son euvolémicos, 35% hipovolémicos y un 15% hipervolémicos. Asimismo se puede clasificar a los pacientes nefróticos en dos grupos: uno vasoconstrictor con alta actividad de renina plasmática, hipovolemia y hematocrito elevado y el otro con hipervolemia, hematocrito bajo y supresión de la actividad de renina. Insuficiencia renal aguda idiopatica reversible: Es consecuencia de una disminución importante de la volemia, trombosis bilateral de las venas renales, pielonefritis, HTA severa o disfunción inducida por drogas. Esta condición clínica de falla renal visto en SNCM ha sido evidenciada en anasarca, proteinuria masiva, y oliguria(39,42,44).Desnutrición, osteoporosis

TRATAMIENTOMedidas generales:Ingreso en el primer brote o si complicaciones Control diario de peso, TA, diuresis e ingesta Reposo relativo, evitar tanto ejercicio físico intenso como excesiva inmovilización (generalmente el niño por sí solo lo mantiene)

TRATAMIENTO INESPECIFICO:Restricción de sal en la dieta (0.5-1 g/kg/día). Mantener hasta asegurar la no recaída.

Restricción de líquidos: ingesta de agua igual a la diuresis del día anterior más las pérdidas insensibles para un balance neutro. Si deseamos balance negativo: ingesta de agua igual a diuresis del día anterior. Diuréticos Si hipovolémia sintomática: Si edema severo que provoca distres respiratorio, fallo cardíaco o ascitis a tensión: Albúmina al 10%: 0.5-1 g/kg (máximo 50 g/kg) en 2 horas asociado a diuréticos. Furosemida 0.5-3 mg/kg/día (2 dosis) Espironolactona 0.5-2 mg/kg/día (2 dosis) Antihipertensivos: Nifedipino 0.25-2 mg/kg/día (2 dosis) Labetalol 2-6 mg/kg/día (3 dosis) Enalapril 0.2-1 mg/kg/día (1 dosis) Antibioticoterapia: No indicada de forma profiláctica Vigilar signos de peritonitis Evitar contacto con virus varicela-zoster Antitrombótico: No profiláctico, aunque si anasarca y trombocitosis marcada: AAS (2-5 mg/kg/día) o Dipiridamol (5-10 mg/kg/día) Si episodio trombótico: Heparina de bajo peso molecular iv + anticoagulantes orales 6 meses y en recaídas.

TRATAMIENTO ESPECIFICO:CorticoidesSu efecto beneficioso en el SN es indudable, responden aproximadamente el 90% de los niños con MCNS, así como el 20% de los niños con FSGS y el 7% de las MPGN. La respuesta a corticoides es el factor que mejor predice el pronóstico a largo plazo. El incremento del tiempo de tratamiento del primer episodio con prednisona, reduce, significativamente, el riesgo de recaídas en los 12 y 24 meses posteriores. Esquema estándar:- Prednisona 60 mg/m2/día por 4 semanas, seguido de- Prednisona 40 mg/m2 interdiario por 4 semanas

Esquema Alargado:- Prednisona 60 mg/m2/día por 6 semanas seguido de- Prednisona 40 mg/m2 interdiario por 6 semanas

Esquema Acortado:- Prednisona 60 mg/m2/día hasta obtener en 3 muestras consecutivas de orina la negativización de proteinuria seguido de- Prednisona 40 mg/m2/interdiario hasta la normalización de niveles de albúmina sérica.

En el primer episodio se recomienda el esquema alargado.En el recaedor infrecuente, la tendencia actual es el esquema acortado.En el recaedor frecuente y en el corticodependiente se indica.Prednisona 40 mg/m2/interdiario asociado a un inmunosupresorEn corticoresistente existen dos posibilidades:• Pulsoterapia triple con metilprednisolona/prednisona/agente alquilante• Ciclosporina A + Prednisona

InmunosupresoresSe ha demostrado que disminuyen el número de recaídas, y modifican la respuesta o sensibilidad del enfermo para los corticoides. Además tienen un efecto acumulativo que puede durar más de dos años. Precisan una mayor vigilancia dados los efectos secundarios: depresión medular, infecciones graves, cistitis hemorrágica, alopecia, azoospermia, malignización, convulsiones. • Ciclofosfamida 2-3 mg/kg/d; dosis acumulativo entre 180-270 mg/Kg.• Clorambucil 0,15-0,2 mg/Kg/d dosis acumulativa 9-18 mg/Kg.• Ciclosporina 2-5 mg/Kg/d, luego de no haber respuesta a los anteriores.

TERMINOLOGIA DEL SINDROME NEFROTICOSíndrome nefrótico (SN) Estado clínico caracterizado por la presencia proteinuria = 40mg/m2/h, proteinemia < 6 gr/d y albuminemia de; 2.5gr/dl. Generalmente acompañado de edemas, hiperlipemia e hipercolesterolemia.

Remisión: excreción urinaria de proteínas <4 mg/m2/h; <5 mg/kg/día; índice proteinuria/creatinina en una micción <0,2 o en tira reactiva de orina 0 o indicios durante al menos tres días consecutivos.

Recaída: excreción urinaria de proteínas >40 mg/m2/h o tira reactiva de orina > ++ durante al menos 3 días consecutivos habiendo estado previamente en remisión.

Recaída parcial: excreción urinaria de proteínas mantenida en rango inferior al nefrótico.

Recaedor frecuente: 2 o más recaídas en 6 meses tras la respuesta inicial, o 4 o más recaídas en cualquier periodo de 12 meses.

Corticodependencia: 2 recaídas consecutivas durante el tratamiento con corticoides o en los 14 días siguientes a su supresión.

Corticorresistencia: no respuesta a pesar de 4 semanas de tratamiento con prednisona a 60 mg/m2/día.

PRONOSTICOEl más importante factor pronóstico en el SN es la respuesta a corticoides. Suele tener un curso crónico con recaídas frecuentes (del 60-90% de los niños recaen y hasta en un 60% tienen 5 o más recaídas). La frecuencia de las recaídas se relaciona con la edad del inicio, y con la duración del tratamiento corticoideo. Se considera remisión definitiva cuando el período libre de brotes es igual o superior a los siete años.Un tercio de los pacientes con GSFS progresa a la insuficiencia renal terminal en cinco años. En casos de nefropatía terminal se recurre a hemodiálisis y/o trasplante renal. (En GSFS riesgo de recurrencia en trasplante renal de 25%)Actualmente la mortalidad del SN es del 2,6%, relacionado generalmente con los procesos infecciosos.

En general, la mayoría de los pacientes con SNCM evoluciona bien, finalmente se cura y tiene una expectativa de vida normal.