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P R O G R A M A D E A C T U A L I Z A C I Ó N C O N T I N U A E N N E O N AT O L O G Í A
NEONATOLOGÍACurso 8Actualidades de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatalEdición revisada y actualizada
COORDINADOR
Dr. Javier Mancilla RamírezAUTORES
Dra. Estela Esperanza González GarcíaDra. Araceli Catalina Madrigal PazDr. Omar Menchaca RamírezDr. César Guillermo Sánchez Acosta Dr. Víctor Manuel Villagrán Muñoz
contenido
Libro 8Actualidades de la encefalopatíahipóxico-isquémica neonatalEdición revisada y actualizada
COORDINADOR
Dr. Javier Mancilla RamírezAUTORES
Dra. Estela Esperanza González GarcíaDra. Araceli Catalina Madrigal PazDr. Omar Menchaca RamírezDr. César Guillermo Sánchez Acosta Dr. Víctor Manuel Villagrán Muñoz
contenido
PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | v
Copy right © 2016/ In ter sis te mas S.A. de C.V.
Di se ña do y pro du ci do por:
PAC® Neonatología-4 / Libro 8 / ActuAlidAdes de lA encefAlopAtíA hipóxico-isquémicA neonAtAl
Derechos reservados © 2016 In ter sis te mas, S.A. de C.V. To dos los de re chos re ser va dos. Es ta publicación es tá pro te gi da por los derechos de au tor. Nin gu na par te de la misma pue de re pro du cirse, al ma ce narse en nin gún sis te ma de re cu pe ra ción, inventado o por inventarse, ni trans mi tirse de nin gu na for ma ni por nin gún me dio, elec tró ni co o me cá ni co, in clu idas fo to co pias, sin au to ri za ción escrita del edi tor.
ISBN 978-607-443-552-8 PAC® Neonatología 4 / Edición completaISBN 978-607-443-596-2 PAC® Neonatología 4 / Libro 8
AdvertenciaDebido a los rápidos avances en las ciencias médicas, el diagnóstico, el tratamiento, el tipo de fármaco, la dosis, etc., deben verificarse en forma individual. El (los) autor(es) y los editores no se responsabilizan de ningún efecto adverso derivado de la aplicación de los conceptos vertidos en esta publicación, la cual queda a criterio exclusivo del lector.
Reproducir esta obra en cualquier formato es ilegal. Infórmate en: [email protected]
Créditos de producciónCuidado de la edición: Dra. María del Carmen Ruíz AlcocerDiseño de portada / Coordinación de producción: LDG. Edgar Romero EscobarDiseño y formación de interiores: LDG. Marcela Solís MendozaControl de Calidad: J. Felipe Cruz Pérez
Impreso en México / Printed in Mexico
Mesa Directiva 2015-2017
PresiDeNte
Dr. Jorge Santiago Guevara Torres
vicePresiDeNte
Dr. Raúl Villegas Silva
secretariO
Dra. Martha Esther Guel Gómez
tesOrerO
Dr. Macario Berrones Guerrero
PrOtesOrerO
Dra. Edna Rocely Reyna Ríos
cOOrDiNaDOr GeNeraL Pac® NeONatOLOGÍa
Dr. Javier Mancilla Ramírez
• Dra.EstelaEsperanzaGonzálezGarcía • MédicoPediatra,Neonatóloga
• AdscritaalServiciodeNeonatología,HospitalÁngelesLomas
• AdscritaalserviciodeNeonatologíadelHospitaldelaMujer
SecretaríadeSalud
• Profesorainvitadaenelcursodeespecialización
deNeonatologíadelHospitalÁngelesLomas(UNAM)
• ProfesoraInvitadaenelcursodeespecializacióndeNeonatología,
HospitaldelaMujerdelaSecretaríadeSalud,CiudaddeMéxico
(UNAM)
• InstructoradelProgramaNacionaldeReanimación
CardiopulmonarNeonatal
• DiplomadodeSoportedeVidaExtracorpóreaenelPaciente
CríticamenteEnfermo(ECMO),UniversidaddeMonterrey,
GrupoChristusMuguerza,Monterrey,NL
• CertificaciónvigenteenPediatríayNeonatología
• Dra.AraceliCatalinaMadrigalPaz• MédicoPediatra,Neonatóloga
• AdscritaalServiciodeNeonatologíadelHospitaldelaMujer,
SecretaríadeSalud,CiudaddeMéxico
• ProfesorAdjuntodelaEspecialidaddeNeonatología,
HospitaldelaMujer-UNAM
• ProfesordeCiclosclínicosdePediatríadePregrado,
HospitaldelaMujer-EscuelaSuperiordeMedicina(ESM),
InstitutoPolitécnicoNacional(IPN)
• InstructorNacionaldeReanimaciónNeonatal
• SocioactivodelaFederaciónNacionaldeNeonatologíadeMéxico
• CertificacióndeSecretaríadeSaludenReanimaciónNeonatal
vigente
• CertificaciónvigenteenPediatríayNeonatología
Autores
contenido
vi | PAC® Neonatología–4 | Libro 8 PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | vii contenido
Autores
• CoordinadordeServiciosdeSalud,InstitutodeSeguridadSocialdelEstadodeMéxico
yMunicipiosISSEMyM
• ProfesortitulardeNeonatología,HospitalMaterno-Infantil,ISSEMyMToluca,EstadodeMéxico,
UniversidadAutónomadelEstadodeMéxico
• PresidentedelComitédeReanimaciónNeonataldelEstadodeMéxico
• SocioactivodelaAmericanAcademyofPediatrics,SeccióndeMedicinaPerinatal
• AcadémiconumerariodelaAcademiaMexiquensedeMedicina
• MiembrodelColegiodePediatríadelEstadodeMéxico
• SocioactivodelaAsociacióndeNeonatologíadelEstadodeMéxico
• PresidentedelaFederaciónNacionaldeNeonatologíadeMéxico(2005-2007)
• JefedelaDivisióndeNeonatología,HospitalMaternoPerinatalMónicaPreteliniSáenz,
InstitutodeSaluddelEstadodeMéxico
• DirectorGeneralAdjuntodelSeguroMédicoSigloXXI,ComisiónNacionaldeProtecciónSocialenSalud,SSa
Coordinador y compilador
Dr. Javier Mancilla Ramírez • MédicoPediatra,Neonatólogo,Infectólogo;MaestríayDoctoradoenCienciasMédicas
• ProfesorInvestigadorTitularC,EscuelaSuperiordeMedicina,InstitutoPolitécnicoNacional;
ProfesordePosgrado,FacultaddeMedicina,UniversidadNacionalAutónomadeMéxico
• AdscritoalHospitaldelaMujer,SecretaríadeSalud,CiudaddeMéxico
• InvestigadorNacionalnivel2,SistemaNacionaldeInvestigadores
• AcadémicoTitulardelaAcademiaNacionaldeMedicina;AcadémicoCorrespondientedelaRealAcademia
deDoctoresdeEspaña
• AcadémicoTitularyVicepresidente(2015-17)delaAcademiaMexicanadePediatría
• Editor(2015-16)delaRevistaMexicanadePediatría
• Presidente(2011-13)delaFederaciónNacionaldeNeonatologíadeMéxico
• Presidente(2007-09)delConsejoMexicanodeCertificaciónenPediatría,SecciónNeonatología
• SecretarioAdjunto(2012-15)yVocaldelComitédeEducación(2015-17delaWorld Association
of Perinatal Medicine
• PremioDoctorMiguelOteroArce2013,delConsejodeSalubridadGeneral,México;PremioJalisco
enCienciasdelaSalud,2004
• Dr.OmarMenchacaRamírez• MédicoPediatra,Neonatólogo
• MédicoAdscritoalServiciodeNeonatologíadelHospital
delaMujer,SecretaríadeSalud,CiudaddeMéxico
• ProfesorAdjuntodelaEspecialidaddeNeonatología,HospitaldelaMujer-UNAM
• ProfesordeCiclosclínicosdePediatríadePregrado,HospitaldelaMujer-ESM,IPN
• InstructorNacionaldeReanimaciónNeonatal
• SocioactivodelaFederaciónNacionaldeNeonatologíadeMéxico
• CertificacióndeSecretaríadeSaludenReanimaciónNeonatalvigente
• CertificaciónvigenteenPediatríayNeonatología
• Dr.CésarGuillermoSánchezAcosta• NeurólogoPediatra
• EgresadodelHospitalInfantildeMéxicoFedericoGómez
• AdscritoalServiciodeNeonatologíadelHospitalMaternoPerinatalMónicaPreteliniSáenz,Toluca
• EncargadodelProtocolodeHipotermia(NeoCooling)delHospitalMaternoPerinatalMónicaPretelini
Sáenz,Toluca
• ProfesordeNeurologíaPediátricadelCursodeNeonatologíadelaFacultaddeMedicina,
UniversidadAutónomadelEstadodeMéxico
• CertificaciónVigenteenPediatríayNeurologíaPediátrica
• Dr.VíctorManuelVillagránMuñoz• Dr.VíctorManuelVillagránMuñoz
• MédicoPediatra,Neonatólogointensivista
• MaestríaenCienciasenInvestigaciónClínica,EscuelaSuperiordeMedicina,InstitutoPolitécnicoNacional
• DiplomadoenEconomíaenSalud,UniversidadIberoamericana
Actualidades de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal
PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | ix
Fisiopatologíayneuroprotecciónenasfixiaperinatal ............................................................................................... 1
Fisiopatología ......................................................................................................................................................................... 2
Lesión por reperfusión ...................................................................................................................................................... 3
Pérdida de la barrera hematoencefálica ....................................................................................................................... 4
Neuroplasticidad ................................................................................................................................................................ 6
Programación epigenética de la EhI ............................................................................................................................. 6
Neuroprotección ................................................................................................................................................................... 8
hipotermia ........................................................................................................................................................................... 8
Eritropoyetina ..................................................................................................................................................................... 8
Melatonina .......................................................................................................................................................................... 8
Función neuroprotectora .................................................................................................................................................... 9
Función antioxidante ........................................................................................................................................................... 9
Función antiapoptótica ....................................................................................................................................................... 9
Xenón ................................................................................................................................................................................... 9
Topiramato .......................................................................................................................................................................... 9
Sulfato de magnesio .......................................................................................................................................................... 10
Células madre ..................................................................................................................................................................... 10
Otros tratamientos ............................................................................................................................................................. 10
Alopurinol ............................................................................................................................................................................. 10
Profilaxis con anticonvulsivos ............................................................................................................................................. 10
Dopamina ............................................................................................................................................................................. 11
Enriquecimiento ambiental ................................................................................................................................................. 11
Resveratrol (3,4,5-trihydroxystilbene) (RVT) ...................................................................................................................... 11
Transaminasa oxaloacetato-glutamato (GOT) ................................................................................................................... 11
Manejocríticodelneonatoconencefalopatíahipóxico-isquémica(EHI) ........................................................... 12
Introducción ....................................................................................................................................................................... 12
Identificación temprana de recién nacidos en riesgo de sufrir encefalopatía hipóxico-isquémica .................. 12
Alteraciones de la frecuencia cardiaca fetal (FCF) ........................................................................................................... 13
Variabilidad latido-latido ...................................................................................................................................................... 13
Desaceleraciones ................................................................................................................................................................ 13
Tratamiento posnatal oportuno .......................................................................................................................................... 14
Mantenimiento de una adecuada ventilación ................................................................................................................... 15
Mantenimiento de perfusión cerebral adecuada .............................................................................................................. 15
Control de glucosa sanguínea ............................................................................................................................................ 18
Control de convulsiones ..................................................................................................................................................... 18
Control del edema cerebral ............................................................................................................................................. 19
Contenido
contenido
x | PAC® Neonatología–4 | Libro 8 PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 1
Actualidades de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal
contenido
hipotermia terapéutica ..................................................................................................................................................... 19
Electroencefalografíadeamplitudintegrada(aEEG)enladecisiónterapéutica
delaencefalopatíahipóxico-isquémica ........................................................................................................................ 21
Introducción ....................................................................................................................................................................... 21
Bases fisiológicas de la actividad bioeléctrica cerebral del recién nacido ............................................................. 21
Bases electrofisiológicas del aEEG ................................................................................................................................. 23
Especificaciones técnicas ................................................................................................................................................ 23
Colocación de electrodos y medición de la impedancia ................................................................................................. 24
Interpretación del trazo ........................................................................................................................................................ 26
aEEG en la decisión terapéutica de la encefalopatía hipóxico-isquémica ...................................................................... 32
Conclusiones ...................................................................................................................................................................... 32
Hipotermiaterapéutica.Indicacionesdelasdiferentesmodalidadesconvencionales ................................. 35
Introducción ....................................................................................................................................................................... 35
Descripción ......................................................................................................................................................................... 36
Cool-Cap (Olympic Cool-cap®) ......................................................................................................................................... 36
Manta enfriadora (Blanketrol III®) ........................................................................................................................................ 37
Criterios de inclusión y exclusión para hipotermia terapéutica ................................................................................ 37
Criterios de inclusión ............................................................................................................................................................ 37
Criterios de exclusión a hipotermia ..................................................................................................................................... 38
Indicaciones ....................................................................................................................................................................... 38
Atención inicial ..................................................................................................................................................................... 39
Monitoreo durante la hipotermia ......................................................................................................................................... 39
Complicaciones del uso de la hipotermia terapéutica ............................................................................................... 39
Conclusiones ...................................................................................................................................................................... 40
Pronósticodelaencefalopatíahipóxico-isquémica.Informaciónalospadres ................................................ 41
Introducción ....................................................................................................................................................................... 41
Conceptos a informar a los padres .................................................................................................................................... 41
Necesidad de estudios complememntarios para establecer riesgo ............................................................................... 42
Programas de seguimiento y rehabilitación neurológica .......................................................................................... 42
Manifestación de las secuelas ........................................................................................................................................... 43
Referencias ........................................................................................................................................................................... 45
Fisiopatología y neuroprotección en asfixia perinatal
Dra. Araceli Catalina Madrigal Paz
Laasfixiaperinatalesladeprivacióndeoxígenoyener-
gíacausadapordiversoseventosperinatales(Cuadro
1)tienevariosgradosdeafecciónsistémica.Lamayo-
ríadeloscasossetratadeafeccioneslevesyelrecién
nacido(RN)serecuperacompletamentedeleventode
hipoxia, pero algunos pacientes pueden desarrollar
encefalopatíahipóxico-isquémica (EHI),queconduce
a secuelas neurológicas permanentes como crisis
convulsivas,parálisiscerebral,retrasoenelaprendizaje
yalteracionesmotoras,y/odañoadiferentesórganos
y sistemas, como el sistema nervioso central (28%),
cardiovascular(25%),renal(50%),yrespiratorio(23%).1
Dadoquelassecuelasdependendevariosfactores,
seutilizalaEscaladeSarnatparavalorareltiempo,la
gravedad y posibles consecuencias a corto y largo
plazo.Actualmentese trabajaen la identificaciónde
potenciales biomarcadores asociados con eventos
deasfixia.
Paraotorgareltratamientooportuno,sedebetenerun
panoramacompletodesucomplejidadfisiopatológi-
ca,porlocualdedicaremosestecapítuloarevisarlos
mecanismos fisiopatológicos involucrados y, al mis-
motiempo,posiblesintervencionesterapéuticas.
Cua
dro
1 Mecanismos perinatales que pueden provocar asfixia en el recién nacido
Maternos Uteroplacentarios Fetal-Neonatal
Enfermedad cardiovascular Placenta previa o acreta/abrupta hemorragia feto-materna
Enfermedad respiratoria Compresión umbilical: prolapso/avulsión
Circular de cordón a cuello ajustada
Anemia o infección activa Contracción uterina anormal RCIU
Status epilepticus Ruptura uterina Arritmia cardiaca
Paro cardiorrespiratorio Transfusión feto-feto
hipotensión o hipertensión arterial Falla en transición fetal-neonatal
PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 3 contenido2 | PAC® Neonatología–4 | Libro 8
FisiopatologíaFisiopatología
La fisiopatología de la lesión cerebral secundaria a
hipoxia-isquemia(HI)seproduceentresfases:2
1. FallaenergéticaprimariaSe caracteriza por disminución del flujo sanguíneo
cerebral y disminución del aporte de oxígeno. Los
componentesfosforiladosdealtaenergía,comoATP
yfosfocreatina,sereducenaliniciarsuproducciónvía
glucólisisanaerobia,ylaproduccióndeácidoláctico
seincrementaproduciendoacidosis.
LosmecanismosdependientesdeATP,incluyendola
Na+/K+ATPasa,comienzana fallar, causandodespo-
larizaciónneuronalylaaperturadecanalesdesodio
ycalcio,conelconsecuente incremento intracelular
deCa++yNa+y lasalidadepotasio,estocreamayor
gradienteosmótico intracelularquepermite laentra-
dadecloroyaguacausandoedemacitotóxico.3Estos
eventossonreversiblessisedetieneeleventohipóxi-
coosemanipulaelentornoosmótico;delocontrario,
seperpetúalalesiónenunprocesollamadocascada
excitotóxica-oxidativa.4
Cuandoseproduceladespolarizacióndelamembra-
na, los astrocitos liberan glutamato, un aminoácido
excitatorio que se une a receptores postsinápticos
dependientesdeenergíaN-metil-D-Aspartato(NMDA)
yácidoα-amino-3-hidroxi-5-metil-4isoxazolepropióni-co (AMPA), expresados principalmente en neuronas
y células precursoras de la oligodendroglia, y que
permiten laentradadecalcioa lacélulavíacanales
dealtovoltaje,favoreciendoincrementodecalcioin-
tracelularymayoredema.5Otrofactoradicionalesla
generaciónderadicaleslibresdeoxígeno,comoelal-
tamentetóxicoradicalhidroxilo(•OH)queconduceaperoxidaciónlipídicayfragmentacióndelADN/ARN.6
Finalmente,elcalciointracelularactivalaenzimaóxi-
donítricosintetasaneuronal(nNOS)causandolalibe-
raciónde radicales libresdeóxidonítrico (NO•)que
interrumpenlacascadadelarespiraciónmitocondrial
ydañanlaslipoproteínasdelamembranacelular,or-
ganelosymitocondria.7Lamitocondriadañadalibera
señalesqueconducenaapoptosisomuertecelular
programadaamedidaqueelaportedeenergíaconti-
núa,peroalcesardefinitivamenteelaporte,conduce
anecrosiscelular.
Por lo tanto, lamuerte celular programada se activa
porlossiguientesmecanismos(Figura1).
a) Flujoexcesivodecalciointracelularantesydes-
puésde laEHIque favorece ladespolarización
mitocondrial (vía intrínseca de la apoptosis) y
conduceaunaumentodelapermeabilidaddela
membrana externa mitocondrial con liberación
deproteínasproapoptóticas(caspasas)ydelci-
tocromoC.8
b) Actividadanormaldereceptoresexcitatoriosen
lamembranacelular,favoreciendomayorentra-
dadecalcio.8
c) Pérdidade los factoresdecrecimientoastrocíti-
cos.9
d) Inflamación secundaria con liberación de citoci-
nasyactivacióndereceptoresdemuertecelular
(víaextrínsecadelaapoptosis).10
La resolución de la hipoxia-isquemia (HI) puede re-
vertir el incremento de los metabolitos fosforilados
de alta energía y el pH intracelular, conduciendo a
reutilizaciónde losneurotransmisores.Si la lesiónes
severa,lacascadadeeventosresultaenunsegundo
intervalode falla energéticaen lamitocondria, enel
cualelaporteenergéticodelcerebrodisminuyeenlas
siguientes24horas.2,11
2. Fase latenteDependiendo del tiempo de la lesión y el grado de
intervenciónmédica,ocurreunarecuperaciónparcial
30a60minutosdespuésde la lesiónaguda, seca-
racterizaporrecuperacióndelmetabolismooxidativo
e inflamación,ycontinuaciónde lascascadasapop-
tóticas.12 En neonatos con lesiónHI demoderada a
severaunperiododedeteriorosiguealafaselatente.
Elintervaloentrelafallaenergéticaprimariaysecun-
dariarepresentaunafaselatentequecorrespondea
laventana terapéutica, laduracióndeestaventana
es de 1 a 6 horas.2,11No está completamente claro
cuándoelprocesodemuertecelularsevuelve irre-
versible; empíricamente, la neuroprotección debe
empezarenlafaselatenteycontinuarhastadespués
delaresolucióndelafasesecundaria.
LESIÓNPORREPERFUSIÓN
Esunperiodocríticoque iniciaal terminar la lesión
que ocasionó la lesiónHI, y durante el cual ocurre
laprogresióna lesióncerebral; su importancia radi-
caenlaposibilidaddeunaintervenciónterapéutica
quedetengalamuertecelular.Seproduceunincre-
mentoenelflujocerebralminutosdespuésdelale-
siónyconduracióndevariashoras,encasodeno
mantenerseelflujosistémicoytensiónarterialmedia
enrangonormal,ocurrenlossiguientesefectosenla
circulaciónsanguínea:disminucióndelflujosanguí-
neocerebralhasta límites inferioresomenoresoca-
sionandoretardoenelincrementodelflujocerebral
durante 12 a 24 horas y consecuentemente altera-
ciónen la respiraciónmitocondrial, falla energética
secundariaylesiónneuropatológica(AVERY).
Despuésdequesereestablece lacirculaciónyoxi-
genación,elmetabolismooxidativorápidamentese
recuperaenlascélulasrestantesyeledemacitotóxi-
coseresuelve,aproximadamenteen30a60minutos
mediante: disminución rápida de los aminoácidos
excitatorios, rápida restauración de la oxigenación
2 | PAC® Neonatología–4 | Libro 8
F1 Representación esquemática de los mecanismos involucrados en la falla energética primaria. N-metil-D-Aspartato (NMDA). Ácido-alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4 isoxazolepropionico (AMPA). Bomba sodio-potasio ATPasa (Na+K+-ATPasa). Radicales libres de oxígeno neuronales (nROS). Radicales libres de nitrégeno neuronales (nNOS).
Astrocito
K +Na+ K+ -ATPasa
Glutamato
Glutamato
h2O
CI-
Canales de calcio de alto voltaje
Ca++
Disminución de ATP
Na+
Na+
AMPA
NMDA
Receptores de Glutamato
Dendrita
Despolarización de la membrana
citotóxico
Edema
Aumento de CA++
Fosforilación oxidativa
Generación de nROS
Peroxidación lipídica
Lipasas
Nucleasas
nNOS
Degradación de microtúbulos
Daño al ADNDaño mitocondrial
Destrucción de la membrana
celular
AP
OP
TO
SIS
/NE
CR
OS
IS
4 | PAC® Neonatología–4 | Libro 8 PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 5
Actualidades de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal
contenido
Fisiopatología
tisularasociadaconunrápidoincrementodelafor-
macióndeNO•yaniónsuperóxido,ypérdidade labarrerahematoencefálica.14
3. Fallaenergéticasecundaria o fase secundaria (Figura 2)
Ocurreaproximadamente6a15horasdespuésdela
lesión,13secaracterizaporedemacitotóxico,excitotoxi-
cidadyfallacasicompletadelaactividadmitocondrial.
Conduceamuertecelular,deterioroclínicoyconvul-
sionesenelRNconasfixiamoderadaasevera.15
Difiere de la falla energética primaria en que la dis-
minucióndelosnivelesdefosfocreatinayATPnose
acompañandeacidosiscerebral.
Hipótesis recientes describen una fase terciaria que
ocurredíasoinclusoañosdespuésdelalesióncon-
tribuyendoapersistenciadelainflamaciónydisminu-
cióndelaeficaciadelareparacióntisular.16Eslafase
de inflamacióncrónicaofaseterciaria, iniciadurante
los meses siguientes a la lesión aguda e involucra
muertecelular,remodelamientodelaslesionescere-
bralesyastrogliosis.17,18Conduceacambiosepigené-
ticoscomoalteraciónenlasinaptogénesis,crecimien-
toaxonalyneurogénesis.19
PÉRDIDA DE LA BARRERA HEMATOENCEFÁLICA
La barrera hematoencefálica es una barrera física
esencial para mantener en equilibrio del microam-
bienteintracerebral.Suscaracterísticaspermitenlimi-
tarladifusióncelular,controlarlaendocitosisdegran-
desmoléculasypermitirlaingestademicronutrientes
mediadaporcotransporte,comolaglucosa,insulinay
hierro,20Lascélulasendotelialesinteractúanestrecha-
menteconotrascélulasdelsistemanerviosocentral,
talescomoneuronas,pericitosyastrocitos,proteínas
transmembranadeadhesiónestrecha, transportado-
res, enzimas y matriz extracelular. Estas estructuras
constituyenlaunidadneurovascularysonesenciales
pararegularlapermeabilidaddelabarrerahematoen-
cefálica.21 Durante la vida fetal, la formación de las
proteínasdeadhesiónestrechatiene lugaralmismo
tiempoquelaangiogénesis,y losprimerosvasosen
el neuroectodermo son impermeables a albúmina e
inmunoglobulinasperopermitenelpasodeunagran
cantidaddenutrientes.22
Despuésdelalesiónhipóxicaocurreunpatrónbifá-
sico en la apertura de la barrera hematoencefálica.
Enlasprimerashorasestáninvolucradoselfactorde
crecimientoendotelialvascular(VEGF)ylamatrizde
metaloproteinasas(MMP).LasMMPsrompenlaba-
rrerahematoencefálicamedianteladegradaciónde
lasproteínasdeadhesiónestrechayproteínasdela
láminabasal,favoreciendolainfiltracióndeleucoci-
tos, loqueproduceedemacerebralyhemorragia.23
ElVEGFesunreguladorclavedelavasculogénesis,
lascélulasendotelialesqueexpresanestefactortam-
biénproducenMMPsyactivadoresdelplasminóge-
no,queinicianladegradacióndelamatrizextracelu-
lar,primerpasoenelprocesodelaangiogénesis.24El
VEGFparecetenerunarespuestadualalaHIyque
dependedeltiempotranscurrido, lahipótesismejor
aceptada es que el aumento “temprano” de VEGF
(1a3horasdespuésdel iniciode la lesión)seaso-
cia conaumentode lapermeabilidadde labarrera
hematoencefálicaycontribuyea la lesiónHI,mien-
trascontrariamente,losefectosneuroprotectoresde
VEGFincluyenneovascularizaciónyprotecciónneu-
ronal y ocurren en los días posteriores a la hipoxia
(despuésde48horas).25
La segunda apertura de la barrera hematoencefá-
licaocurrealrededorde6a24horasdespuésde la
lesión, involucra laactivacióndemicrogliayastroci-
tos, loscualesliberancitocinasproinflamatoriasque
inducen MMPs y ciclooxigenasas, provocando de-
gradacióndeproteínasregulatoriasdelamembrana
basal vascular21 ygeneraciónde radicales libresde
oxígeno(ROS)(principalmenteperóxidodehidróge-
no),26 respectivamente. Permitiendo así la salida de
grandesproteínasalespacioextracelular,locualpue-
deincrementareledemacerebral.
F2 Fases de la EHI a medida que pasa el tiempo (línea horizontal) y al aumentar el daño celular (línea vertical). Gasto cardiaco (GC). Adenosintrifosfato (ATP). Flujo sanguíneo cerebral (QS). Barrera hematoencfálica (BHE).
60 minutos 6 horas 15 horas 24-72 horas > 3 días
Muerte celular
Edema citotóxico
ATP Acidosis cerebral
QS cerebral
ATP ph<7.0
GC sistémico
hipoxia
Reperfusión Reperfusión
Fase primaria Fase latente Fase secundaria Fase inflamación crónica
Daño reversible
Remodelación
Reparación
Astrogliosis
Cambios epigenéticos
Crisis convulsivas
Apoptosis
3 hrsDisfunción mitocondrial
Apertura BhE Apertura BhE
Neuroinflamación
Estrés oxidativo
Excitotoxicidad
6 | PAC® Neonatología–4 | Libro 8 PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 7
Enfermedades prevenibles por vacunaciónActualidades de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal
contenido
vascular anormal y puede conducir a muerte em-
brionaria.39Bajocondicionesdehipoxia,elVEGFse
incrementaycumpleunadoblefunción,porunlado
protegealaneuronaypromueverecuperacióndela
funciónneuronalalargoplazomedianteangiogéne-
sis,40porotro lado, incrementa lapermeabilidadde
labarrerahematoencefálicaconduciendoaedema
cerebral.41
Lashistonas (proteínasunidasaADN,conformando
lacromatina)jueganunpapelclaveenlaregulación
epigenética, yaquesusmodificaciones juntocon la
metilacióndel ADN aseguran una remodelación efi-
cientede la cromatina yproducenel silenciamiento
degenesespecíficos.42Lashistonassonsujetodeva-
riasmodificacionesprostranscripcionalesincluyendo
acetilación,metilación, fosforilaciónyubicuitinación,
las cuales son mediadas por enzimas. Las enzimas
histona acetiltransferasa e histona desacetilasa re-
gulanlaexpresióngénicadecadatipocelularespe-
cíficoy la subsecuentediferenciaciónde lascélulas
progenitoras neuronales pluripotenciales; la histona
metiltransferasa e histona demetilasa regulan la ex-
presiónestructuralde lacromatinaparapromover la
transcripcióndegenesespecíficosquepromuevenla
neurogénesis.33 La histona deacetilasa también jue-
gaunpapelesencialenladiferenciaciónendotelialy
neovascularización.43
ElmicroRNAmensajero (RNAnocodificanteque se
uneaRNAmensajeroparasuprimir laexpresiónde
proteínas específicas) regula lamorfogénesis, plas-
ticidadymantenimientoduranteeldesarrollo cere-
bral,suexpresiónanormalenrespuestaaalteración
delascondicionesambientalespuedecausaraltera-
ciónenelneurodesarrolloycontribuiradesórdenes
neurológicos.33
Los mecanismos moleculares que subyacen a la
lesióninducidaporhipoxiafetalenelcerebroende-
sarrollosehainvestigadoysehaobservadounpatrón
deexpresióngénicaeneldesarrollodelcerebroyla
placentaenrespuestaahipoxiaintrauterinaenlasúl-
timasfasesdelagestación,incluyendoaumentoen
losfactoresinduciblesporhipoxiaylaexpresiónde
genes tempranos (Fos, Jun,Egr1,Bhlhb2), factores
inductores de apoptosis (Bnip3, Dusp1, Ier3) y dis-
minucióndegenesquemodulan launióndelRNA
y transcripción (Rbm3, Thap2, Lig4, Rbm12b).44 El
descubrimientodequevariosdeestosgenes,como
BnipyFos,inducenmodificacionesepigenéticas,e
implica un rol de losmecanismos epigenéticos en
hipoxiaintrauterinaprovocandoefectosadversos
enelneurodesarrollo.
Los factores de transcripción inducidos por hipoxia
contribuyen a formar un fenotipo sensible aHI, que
incluyedegradaciónproteosómicabajocondiciones
normoxémicas,45 modificaciones en histonas, repro-
gramacióndegenesmetabólicos,46modificaciónde
laexpresióndelmiRNA,47desmetilacióndelGfapfavo-
reciendoastrogénesis,48induccióndeangiogénesis.33
Esimportanteentenderlosmecanismosmoleculares
subyacentes de la programación fetal mediada por
estrés en el desarrollo de la plasticidad cerebral, ya
quelahipoxiaesunadelasmásimportantesyclínica-
menterelevantesfuentesdeestréseneldesarrollofe-
talynumerososestudiosindicansurelaciónconelin-
crementodeEHIeneldesarrollofetal.Aunquesehan
estudiadoampliamentealgunosmecanismosepige-
néticoseneldesarrollovascularyneuronal,muypoco
sesabesobrelainteracciónyefectodelestrésfetalen
laprogramacióndelfenotiposensibleaHI.33
Neuroinflamación.Lainflamacióncerebralincluye
activaciónde lamicroglia,astrocitosycélulasen-
dotelialesquefavorecenlasecrecióndecitocinas
proinflamatoriascomoTNF-αe IL-β, incrementan-do laexpresiónendotelialdemoléculasdeadhe-
siónmolecular-1,moléculas de adhesión interce-
lular-1 y selectinas, se modifica la composición
estructural o funcional de las proteínas de adhe-
siónestrecha27yseliberancitocinasproinflamato-
riasquefavorecenlaexpresióndeMMPs.28Lascé-
lulasdelamicrogliasonlasprimerasenresponder
alestímulo inflamatorio,puedenmigrar, juntocon
losastrocitos,alaregióndelalesióndondeprodu-
cencitocinasIL-1betaeIL-6,lascualesconducen
aincrementoenlapermeabilidaddelamembrana
hematoencefálicay facilitan laentradademacró-
fagosycitocinasde la circulación sistémica, exa-
cerbandolacascadaexcitotóxica.29
NEUROPLASTICIDAD
Serefierealahabilidaddelcerebroparamodificara
cortoolargoplazolafunciónynúmerodeconexio-
nessinápticasneuronales.Losfactoresfisiológicos
reguladoresdelaneuroplasticidadydeldesarrollo
neuronalson: respuestahormonalalestrés,gluco-
corticoides, y un factor neurotrófico relacionado
coneldesarrollo,maduraciónymantenimientodel
SNCyperiférico,elBDNF (Brain-Derived Neurotro-
phic Factor).30
ElBDNFeselreguladordelcrecimientodendrítico
yaxonal, regula la funciónentre lasconexiones, la
mielinizacióndelsistemanerviosoperiféricoylasu-
pervivencia neuronal durante el desarrollo, sus re-
ceptoresseexpresanprincipalmenteenlacorteza,
cerebelo e hipocampo.31 Cantidades limitadas de
BDNF pueden cruzar la barrera hematoencefálica
alcanzando niveles sanguíneos periféricos simila-
resalosencontradosenelSNC,locualsugiereuna
transferenciaocorregulacióncuandolabarreraaún
esinmadura.32
PROGRAMACIÓNEPIGENÉTICADE LA EHI
Considerando el hecho de que la hipoxia induce
unadesmetilacióngeneralizada,esposiblequelahi-
poxia fetal resulteenun fenotiposensibleahipoxia-
isquemiaenel cerebro,mediante la alteraciónde la
programaciónen ladiferenciacióncelulardecélulas
progenitorasyqueconduceamuertedurantelaem-
briogénesis.33
LametilacióndelADNeselinterruptorquecontrolala
diferenciacióndelascélulasmadrehacianeurogéne-
sisoastrogliogenesisenelperiodoembrionario.34La
diferenciacióndelosastrocitosocurredeformatardía
eneldesarrollocerebral,cuandoelgenpromotorde
la proteínaglial acídica fibrilar (Gfap) está altamente
metilada y suprimida, cuando se somete a desmeti-
lación se inicia la astrogliogénesis.33Durante ladife-
renciación de los astrocitos, la DNAmetiltransferasa
(DNAMT3)encargadadelametilación,empiezaadis-
minuiryvuelveatenerunpicoalas3semanasposna-
talesquecoincideconlaremetilacióndeGfap.35Alno
producirse remetilacióndeGfap reinicia la astroglio-
génesis, cuyo exceso conduce a diferenciación de
astrocitosyfavoreceinflamaciónymuerteneuronal.36
Los oligodendrocitos inmaduros distribuidos predo-
minantementeen la sustanciablancaperiventricular
endesarrollo,sonvulnerablesaglutamato,citocinas
yradicaleslibres,seinterrumpenlasconexionescorti-
calesaferentesyeferentes,37sepresentagliosisenla
sustanciablancayencerebelo,ydegeneraciónneu-
ronalperivascular.
ElVEGFeselprincipalreguladordelavasculogéne-
sisyangiogénesisduranteeldesarrolloembrionario,
seexpresaenneuroblastos,neuroepitelio,astrocitos,
pericitosycélulasendoteliales.Enelcerebrofetalse
expresaenelneuroectodermo,célulasprogenitoras
y regiones precursoras del cerebro.38 La deleción
enunalelodeVEGFcausaeldesarrollodeunared
PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 9 contenido8 | PAC® Neonatología–4 | Libro 8
Neuroprotección
Dadoque la fisiopatologíade laEHIesmuycompleja,
hay una gran posibilidad de intervenciones terapéuti-
cas,condiversospuntosestratégicos,como:mantener
la función de la unidad neurovascular, detener la
apoptosis,revertirelprocesoinflamatorio,promover
laneurogénesisyangiogénesis,yprevenireldaño
neurológico.
HIPOTERMIA
Esconsideradaneuroprotectoraporque inhibevarios
pasosdelacascadaexcitotóxica-oxidativa,incluyendo
la inhibicióndel incrementodeácidolácticocerebral,
glutamatoyóxidonítrico,ylaactividadepiléptica.4
• Reduceelmetabolismocerebral,previeneelede-
maylapérdidadelpotencialdemembrana
• Inhibelaactivacióndeproteasas
• Reduceelusodeenergía,prolongandolafasela-
tente
• Disminuye/suprime la acumulación de aminoáci-
doscitotóxicosylaacumulacióndeóxidonítrico
• InhibealFactorActivadordePlaquetas(PAF)y la
cascadainflamatoria
• Suprimelaactivaciónderadicaleslibresylalipope-
roxidaciónlipídica
• Atenúalafallaenergéticasecundaria
• Inhibelaapoptosisynecrosis
• Reducelaextensióndeldañocerebral, lapérdida
neuronal, conserva la función sensorialmotora y
preservalasestructurasdelhipocampo49
• Otrosdatossugierenquereduce la troponina1y
disminuyelaslesionesisquémicas50
ERITROPOYETINA
Esunaglucoproteínanaturalutilizadafrecuentemen-
te para estimular la eritropoyesis como tratamiento
seguroyeficazparalaanemiadelaprematurez.Se
producelocalmenteenelSNCyseencuentraenni-
veleselevadosenelcordóndeRNconasfixiaperina-
tal.51Seadministraen lasprimeras48horasdevida
a dosis de 300 a 500UIkg cada tercer día durante
2semanas.
Efectos tempranos• Reduce la extensión de la lesión apoptótica se-
cundaria a isquemia, trauma y otras lesiones
producidasporastrocitos,mediante:52 inducción
de factores antiapoptóticos (JAK-2/Stat 5, NFkB,
P113k/Akt)eInhibicióndelaactividaddeCaspa-
sa-3y9
• Disminuyelatoxicidadaglutamato
• Promueve lamaduraciónydiferenciacióndeoli-
godendrocitos,disminuyelainflamaciónmedian-
teprevencióndelaumentotardíodelaIL-1B,ate-
núa la infiltraciónde leucocitos en el hemisferio
ipsilateral53
Efectos tardíos54
• Estimulalaneurogénesisymigracióndelasneu-
ronas regeneradasmediante la estimulacióndel
factor neurotrófico cerebral y factor neurotrófico
derivadodelalíneadecélulasgliales55
• Disminuyelatoxicidadporhierrolibre
• Favorecelarevascularizaciónenelhemisferiois-
quémico
• Mejoraelneurodesarrollo
MELATONINA
La melatonina (N-Acetil-5 Metoxitriptamina) y sus
metabolitosfuncionancomoantioxidantes,además
de su función como hormona reguladora del ciclo
sueño-vigilia,deformadirectaeliminanhasta10radi-
Neuroprotección
caleslibresdiferentes,ydeformaindirectaestimulan
genesyactivanenzimasantioxidantes (Superóxido
dismutasa, catalasa, glucosa 6-fosfato deshidroge-
nasa, glutatión reductasa y glutatión peroxidasa),
favorecen la acción antioxidantedel glutatión, vita-
minaEyvitaminaC.56Cruzalaplacentaylabarrera
hematoencefálica.
Laadministraciónprofilácticaalamadrehademos-
trado, en modelos animales, reducción en la infla-
mación del sistema nervioso central, mediante la
limitacióndela infiltraciónpormacrófagosy laacti-
vaciónde lascélulasde laglia.57Laadministración
temprana demelatonina a recién nacidos tratados
conhipotermia,disminuyeNOysuperóxidodismu-
tasaalos5díasdetratamiento.Además,reducelas
crisisconvulsivasenEEGdeseguimientoylasanor-
malidadesenlamateriablancadetectadasporIMR.
Alos6mesessedemostrómejoraenlasuperviven-
ciasinanormalidadesneurológicas.58Ladosisde10
mgcada2horashastacompletar8dosisdemostró
reducirlosnivelesdemalondialdehído(marcadorde
peroxidaciónlipídica)ylaproduccióndenitratos/ni-
tritoscomparadoconplacebo.59
Funciónneuroprotectora
- Reduce la expresión glial de la proteína acídi-
ca fibrilar,cuyaacumulaciónse relacionacon la
creacióndenuevosprocesosastrocíticosygliosis
reactiva60
- Reducelaproduccióndeóxidonítrico61
- Reducelapermeabilidadvascularqueseprodu-
ceposterioralaasfixia62
Función antioxidante
- Evitalaperoxidaciónlipídicayproteica63
- Mantiene la actividad antioxidante de la enzima
catalasa64
- Reducelaformacióndelradicalhidroxilo65
- Disminuyelosnivelesdenitritos/nitratos59
Funciónantiapoptótica
- Enlamitocondria
o EvitalaliberacióndelcitocromoC66
o Bloquealaactivacióndecaspasa-1ycaspasa-367
o Aumenta la expresióndeproteínas antiapoptóti-
casBcl-2yBcl-xL61
o Disminuye las proteínas proapoptóticas Bad y
Bax68
o Mantieneelpotencialdemembranayevitaelau-
mentodelapermeabilidad61
o DisminuyelafragmentacióndelADN69
- Enelsistemanerviosocentral
o Genera efectos antiexcitatorios mediante la mo-
dulacióndelácidogamma-aminobutíricoyrecep-
toresdeglutamato70
- Funciónantiinflamatoria
o DisminuyeIL-6,IL-8,TNF-alfa,5-lipooxigenasa,ci-
clooxigenasayprostaglandinas61
o Reducelaformacióndeóxidonítricoylosniveles
deMDA71
o InhibenNOSyiNOS72
o Previene la translocación de NF-kB hacia el nú-
cleo73
o Disminuyelaexpresióngénicadelaciclooxigena-
sa-274
XENÓN
Esunpotenteanestésicoinhaladoquecruzalabarre-
rahematoencefálica.Esunantagonistadel receptor
NMDA,tieneefectosmiocardioprotectores.75Enroe-
doresneonatos seasocióconneuroprotección limi-
tadacuandoseutilizacomomonoterapia,perocom-
binado con hipotermia brinda efectos protectores a
cortoplazo(30días).76
TOPIRAMATO
Esunagenteanticonvulsivanteconmúltiplesmeca-
nismosdeacción.Sumecanismoneuroprotector se
debea:
10 | PAC® Neonatología–4 | Libro 8 PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 11
Actualidades de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal
contenido
Neuroprotección
• InhibicióndelosreceptoresNMDAyAMPA77
• Bloqueodeloscanalesdesodioydeloscanales
decalciodealtovoltaje
• Inhibicióndeisoenzimasdeanhidrasacarbónica78
• Bloqueo de los poros de transición de la per-
meabilidadmitocondrial79
• Incrementa lasupervivenciadepre-oligodendro-
citos,disminuyeapoptosis,inhibelaactivaciónde
lamicrogliayastrogliosis,disminuye laactividad
epiléptica.
Encombinaciónconmelatoninadisminuyeeláreade
infarto y la apoptosis enmodelos animales;80 el pre-
tratamientovíaoralreducesignificativamenteeldaño
cerebral y el subsecuente daño cognitivo inducido
porhipoxia-isquemia.81
SULFATODEMAGNESIO
El Sulfato deMagnesio (MgSO4) disminuye el daño
excitotóxico invitromediantesuuniónalsitioN-me-
til-D-aspartato (NMDA) de los canales de glutamato.
Porlotanto,susefectosserían:reducirlainflamación
secundaria,estabilizar lamembranacelular, inhibir la
producciónde radicales libres82ymejorar laestabili-
dadcardiovascular.83
Diferencias en la dosis y tiempo de administración
puedendisminuirsueficacia.84Losestudiosenmode-
losanimalesenloscualessecontrolólatemperatura
corporal,seencontróausenciadeefectosdespuésde
2a3días.85
CÉLULASMADRE
Laterapiaconcélulasmadrerepresentaunapiedra
angular en la neuroprotección y ha ganado impor-
tancia como terapia adjunta a hipotermia en estu-
diosclínicos recientes,paradisminuir lamortalidad
y discapacidades neurológicas. Las fuentes de cé-
lulasmadre incluyencélulasprecursorasneurológi-
cas derivadas de tejidos fetales, células madre del
mesénquima,ycélulasmadrepluripotenciales.86Las
células del cordón representan una fuente rica en
célulasmadre,contieneunnúmerolimitadodetipos
celulares, la mayoría son células mononucleares y
nosontanpluripotencialescomolascélulasmadre
embriónicas.87
Eltrasplantedecélulasmadreincrementalosniveles
de factores tróficos cerebrales y factores antiapop-
tóticos, disminuye la inflamación, preserva el tejido
endógeno y favorece el reemplazode células daña-
das.17Alcombinarseconhipotermiamejoralosresul-
tadosencomparaciónconhipotermiasola.88
OTROSTRATAMIENTOS
Alopurinol
Es un inhibidor de la xantina oxidasa, disminuye
losnivelesdeácidoúrico,además,esunquelante
delhierronounidoaproteínas,yeliminade forma
de forma directa los radicales libres. Atraviesa la
barrerahematoplacentaria.Unestudio recienteen
neonatos humanos de término con asfixia perina-
tal tratados con alopurinol, mostró beneficios en
lamortalidadydiscapacidadesseverasa los4a8
añosdeedad.89En2014elmismogrupopublicólos
resultadosdeotroestudioclínico: tratamientoma-
ternoconalopurinoldurantehipoxiafetal,noseen-
contródisminuciónsignificativadelosmarcadores
dedañoneuronalen lasangredecordón,análisis
posterioresrevelaronbeneficioenelgénerofeme-
nino.90 Un metaanálisis no reveló diferencia esta-
dísticamentesignificativaenel riesgodemuerteo
dañoneurológicoseveroconelusodealopurinol.91
Profilaxis con anticonvulsivos
Nosehademostradoquereduzcan lamortalidad
y dañoneurológico severo; no se recomienda su
uso de rutina en la práctica clínica, excepto para
el tratamiento de crisis convulsivas frecuentes o
prolongadas.91
Dopamina
No se ha demostrado diferencia significativa en la
mortalidadyresultadosalargoplazoenelneurodesa-
rrollodereciénnacidosasfixiadosconelusodedopa-
minavs.placebo.92
Enriquecimiento ambiental
Serefiereaadicionarcaracterísticasenlascunasque
permitan facilitar y estimular las funciones motora,
cognitiva y conductual. En un estudio con modelo
animal se demostró protección contra la atrofia del
neocórtexycuerpocallosoalestimulardeformatem-
pranaelneurodesarrollo.93
Resveratrol (3,4,5-trihydroxystilbene) (RVT)
(RVT)esunpolifenolproducidopordiversasespe-
ciesdeplantas, la fuentemáscomúnen ladietaes
vino tinto; tiene actividad antioxidante mediante la
disminución de radicales libres e inducción de en-
zimas antioxidantes.94 Mejora los resultados a lar-
goplazo,mediante: aumentode la proteína básica
de mielina,95disminución de la pérdida de tejido y
la consecuente zonade infarto96 y reducciónde la
reactividad glial. Es posible que el tratamiento no
profiláctico con RVT pueda proteger contra lesión
HI leve, perono contra la lesiónmoderadao seve-
ra. Disminuye el daño morfológico en la corteza y
enelhipocampo,probablementealmantener la in-
tegridaddelamembranamitocondrialyelpotencial
transmembrana.95
Transaminasa oxaloacetato-glutamato (GOT)
EsunaenzimacapazdemetabolizaralGlutamato,yse
encuentraenmayorconcentraciónen lacirculación
fetalqueenlamaterna.Enunestudiorecientesede-
mostrómayoresnivelesdeglutamatoyGOT,asocia-
doamenorcalificaciónApgarymenorpHyportanto,
conunperiododeestréssevero.Duranteeldesarrollo
fetal,lahabilidaddeGOTparametabolizaralglutama-
to sugierequeestaenzimapuedeactuarcomome-
canismoprotectorparamantenerlahomeostasisdel
glutamato.97
PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 13 contenido12 | PAC® Neonatología–4 | Libro 8
INTRODUCCIÓN
Laincidenciadelaencefalopatíahipóxico-isquémica
(EHI)neonatalesde1a8casosporcada1000naci-
mientosenpaísesdesarrolladosyhasta26casospor
cada1000nacimientosenpaísesenvíasdedesarrollo.
Entre15y20%deestosreciénnacidos(RN)mueren
duranteelperiodoneonatalyhasta25%tendrásecue-
lasneurológicasdediversosgradosdurantesuvida.1
Enlaprácticaclínicaseestableceeldiagnósticoypro-
nóstico a través de variables clínicas y de laboratorio
así como por estudios de imagen, como la resonan-
cia magnética nuclear; sin embargo, hay que con-
siderar que las medidas terapéuticas inician desde
antes del nacimiento, con la identificación de los RN
en riesgodedesarrollar EHI. Losmédicos clínicosde-
bemos comprender bien la fisiopatología de la EHI,
teniendo claro que las manifestaciones de la enfer-
medadsedancomounprocesoprogresivodedíasa
semanasohastamesesdeevolución,concambiosenla
fisiopatologíaneuronalduranteeltiempo,yqueenese
procesotemporalsubyacelaclavedelaeficaciadelos
medicamentosempleados,fundamentadoensumeca-
nismodeacción;asícomoenelempleodelahipotermia
terapéutica,estaúltimaconsideradaactualmentedeuti-
lidadenRNmayoresa36semanasdegestación.
IDENTIFICACIÓN TEMPRANA DERECIÉNNACIDOSENRIESGODESUFRIRENCEFALOPATÍAHIPÓXICO-ISQUÉMICA
Hay que considerarla como la primeramedida tera-
péutica;larelevanciadedichamedidaestribaenque
lallamadaventanaterapéuticaposterioralnacimiento
(periododuranteelcualsepuedenestablecermedi-
daseficacesparadisminuireldañocerebral),esmuy
breve,de1a6horasylaidentificacióntempranade
factores de riesgo hipóxico, aun in utero, permite la
anticipaciónpara el tratamiento oportuno. La identi-
ficacióndeeventoshipóxico-isquémicosquedañan
el cerebro previo al nacimiento se realiza por técni-
cas basadas en la evaluación de la movilidad fetal,
Manejo crítico del neonato con encefalopatía hipóxico-isquémica
Dr. Omar Menchaca Ramírez
Dra. Araceli Catalina Madrigal Paz
Cua
dro
2 Identificación de eventos hipóxico-isquémicos que dañan el cerebro previo al nacimiento
Movimiento fetalDetección por percepción materna o por ultrasonografía en tiempo real
Frecuencia cardiaca fetalPrueba sin estrés: Respuesta de la frecuencia cardiaca al movimientoa) Aceleraciones presentes, prueba “reactiva”b) Aceleraciones ausentes, prueba “no reactiva”Prueba con estrés: Respuesta de la frecuencia cardiaca a la estimulación, o en contracción uterina espontánea
Perfil biofísicoCombinación de frecuencia cardiaca, movilidad, respuesta motora, tono, respiración
Crecimiento fetalDetección de retardo en crecimiento intrauterino
Velocidad de flujo sanguíneo fetalDetección de velocidad de flujo por ultrasonido Doppler en vasos umbilicales fetales
frecuenciacardiaca,crecimientofetalyvelocidadde
flujosanguíneoenvasosuterinosyfetales(Cuadro2).
Alteraciones de la frecuencia cardiaca fetal (FCF)
Esunadelastécnicasdemediciónmásempleadas
durantelaevaluacióndelbienestarduranteeltraba-
jodeparto;suinterpretaciónpartedelhechodeque
laFCFmedia+/-2desviacionesestándaresde120a
160latidosporminuto;laevaluacióndelaFCFtam-
biénseinterpretaenlarelacióndevariabilidadlatido-
latido,asícomoloshallazgoseneltiempo;estoes,
aceleraciones o desaceleraciones, usualmente en
relaciónacontraccionesuterinas(Cuadro3).
Variabilidad latido-latido
La FCF tiene fluctuaciones de aproximadamente
seisaocholatidosporminuto;estavariabilidadesun
reflejode lamodulaciónporvíassimpáticasypara-
simpáticas,ydependedela integridaddemecanis-
mosautonómicoscentrales.Respectoalaintegridad
anatómicacentral,porlomenossonindispensables
un hipotálamo y médula intactos. La presencia de
una variabilidad de latido cardiaco normal es con-
sideradaporsísolaelmejordatodebienestar fetal.
Lapérdidaodisminucióndelavariabilidaddelatido
cardiaconormal,puedeobservarseenpresenciade
hipoxiafetalsignificativa,perotambiénencasosde
prematuridad, sueño fetal, uso de fármacos como
sedantes-hipnóticos,analgésicosnarcóticos,benzo-
diacepinas, atropina y anestésicos locales; también
algunasmalformacionescentrales(comoanencefa-
lia).Lapérdidade lavariabilidadde latidocardiaco,
juntoalapresenciadedesaceleracionesvariableso
tardías,incrementalaprobabilidaddequeelfetose
encuentreenunasituacióndehipoxiasignificativa.
Desaceleraciones
Son de tres tipos: tempranas, tardías y variables
(Cuadro3).Cadaunaconunainterpretaciónparticu-
lardepatologíaocondiciónfisiológicasubyacente.
Desaceleración temprana
Eslaqueiniciaconunacontracción,alcanzasumáxi-
moconelpicodeésta,yentoncesregresaalalínea
basalnormalcuandolacontraccióntermina.Esme-
diadaporunimpulsovíavagalhaciaelcorazón,rela-
cionadaconlacompresióncefálicafetal.
Desaceleración tardía
Estainiciadespuésdelcomienzodeunacontracción
uterina,peroalcanzasumáximoposterioralpicode
contracción,ynoretornaasulíneabasalsinohasta30
a60segundosposterioraquelacontracciónhatermi-
nado.Estárelacionadaprincipalmenteainsuficiencia
uteroplacentariayesmediadaporhipoxiafetal.
Desaceleración variable
SepresentaunenlentecimientosúbitodelaFCFya
seaantes,duranteoposterioraliniciodelacontrac-
ciónuterinaysuduraciónesvariable.Sedebeprin-
cipalmenteacompresionesdecordónumbilical;porC
uadr
o 3 Alteraciones de la frecuencia cardiaca
Frecuencia cardiaca Causa principal Significado
Pérdida de variabilidad latido-latido Múltiple Variable
Desaceleraciones tempranas Compresión de la cabeza fetal Benignas habitualmente
Desaceleraciones tardías Insuficiencia uteroplacentaria Ominoso
Desaceleraciones variables Compresión de cordón umbilical Variable
Manejo crítico del neonato con encefalopatía hipóxico-isquémica
14 | PAC® Neonatología–4 | Libro 8 PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 15 contenido
Actualidades de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal Manejo crítico del neonato con encefalopatía hipóxico-isquémica
lotanto,esloobservadoenpresenciadeuncordón
corto, prolapsado, circulares, u oligohidramnios. El
mecanismodebradicardiaserelacionaalincremen-
toen las resistenciasperiféricas, locual favorece la
hipertensión fetal, ocasionando la estimulación de
barorreceptoresmediadosvíavagalconbradicardia
consecuente.
Una vez que el paciente ha nacido, sumanejo re-
quiere atención en múltiples sistemas, ya que lo
habitual es que los pacientes presenten también
alteraciones anivel pulmonar, cardiovascular, he-
páticoyrenal. Inicialmenteconlaatenciónensala
departos,ysutrasladoalaUnidaddeCuidadosIn-
tensivosNeonatalesdeformainmediata,continuar
conlaasistenciaventilatoria,hemodinámica,meta-
bólica,asícomoelempleodehipotermia2,3ylacon-
sideracióndealternativas terapéuticaspotenciales
oemergentes(Cuadro4).
Tratamientoposnataloportuno
Este comienza en sala de partos con la anticipa-
ciónyreanimaciónoportunadelreciénnacidode-
primido;elobjetivoprincipales restablecerel flujo
sanguíneo y suministro de oxígeno a los tejidos;
actualmente es muy cuestionada la superioridad
deloxígenoal100%sobreeloxígenoabajascon-
centracioneso21%durantelareanimación,incluso
delpacientedeprimido;yaunqueexistenestudios
quesugierenqueeloxígenoal100%seasociacon
unrestablecimientomásrápidodelflujosanguíneo
cerebral disminuido por hipoxia, y con una mejor
perfusión cerebral,4 los estudios y riesgos asocia-
dosalestrésoxidativohacenquelarecomendación
actualseainiciarlareanimaciónconconcentracio-
nesbajasdeoxígenoyajustarlaconcentracióndel
mismoconbaseenlarespuestaclínicaobservada,
yconlalecturadeunoxímetrodepulso.
Cua
dro
4 Tratamiento básico de apoyo crítico en encefalopatía hipóxico-isquémica
Prevención de asfixia intrauterina
Asistencia para adecuada ventilación
Mantener perfusión adecuada
Mantener adecuado control de glucosa
Control de convulsiones
Control de edema cerebral
hipotermia terapéutica
Tratamientos potenciales o emergentes en EhI
Antenatal Posnatal
Bh4. Tetrahidrobiopterina Melatonina
Melatonina Eritropoyetina
Inhibidores de óxido nítrico neuronal Xenón
Xenón Alopurinol
Alopurinol Antioxidantes, Vitamina C, E
Vitamina C, E. Antioxidantes Resveratrol
Resveratrol Sulfato de magnesio
N-Acetil Cisteína
Sulfuro de hidrógeno
Anticonvulsivantes Topiramato
Mantenimiento de una adecuada ventilación
Es fundamental un adecuado plan de soporte ven-
tilatorio, ya que la ventilación adecuada evitará los
cambiosmetabólicosyvascularesquealteranelflujo
sanguíneocerebral (FSC),asociadosahipercarbiae
hipocarbia(Cuadro5).
Lapresiónparcialarterialdebióxidodecarbonoesun
potente reguladordel flujosanguíneocerebralenel
reciénnacido;así, lahipercarbiaaumentaelFSCyla
hipocarbia lo disminuye; elmecanismode vasodila-
taciónse relacionaconelaumentoen laconcentra-
ciónperivasculardeioneshidrógeno.Lahipercarbia
genera un daño en la autorregulación vascular ce-
rebral y como consecuencia, el establecimiento de
unacirculacióndependientedepresión;asímismoy
comoresultadodelavasodilatación,elFSCaumenta,
lo cual predispone a complicaciones hemorrágicas,
detipohemorragiaintraventricularoinfartoshemorrá-
gicos. La hipocarbia se asocia amortalidad y pobre
pronósticoenelneurodesarrolloy lahiperoxia tiene
efectosdañinosasociadosal estrésoxidativo (EO)y
laproducciónderadicaleslibres,enespecialdurante
lafasedereperfusión,ademásderelacionarseamuer-
teymalpronósticoenellargoplazo.3,6Conelcontrol
gasométricosolicitadoatodopacienteasfixiadobajo
ventilación mecánica o durante reanimación inicial,
se recomiendamantener oxemia en rangos norma-
les,PaO2entre50y100mmHg,yPaCO
2enrangos
normalesocercanosalonormal,35mmHg,oentre
45 y 55mmHg.3,4 El cerebro neonatal esmuy sus-
ceptiblealdañoporestrésoxidativo,debidoalrápido
crecimiento tisularque lohace sensiblealdañopor
radicales libres.7 Este EO es causa de daño celular
endotelial, anomalíashemostáticas, reacciones infla-
matorias,disfuncióndeastrocitos,dañoenreceptores
celulares de N-Metil-D-Aspartato, entre otras altera-
ciones.Lahipoxia-isquemiaesunadelasprincipales
causasdeproducciónderadicales libresydeldaño
asociadoalosmismos.8,9
Mantenimientodeperfusióncerebraladecuada
Existen varios efectosque tiene la asfixiaperinatal y
loseventoshipóxico-isquémicossobrelacirculación
cerebral;tresdeestosefectosocurrendemaneraini-
cialen laasfixia, relacionadoscon laalteraciónde la
circulaciónfetal,ocasionandoquegranpartedelgas-
tocardiacoseredistribuyahaciaelcerebro,conincre-
mentoenelflujosanguíneototalcerebral,asícomola
pérdidadelaautorregulaciónvascularcerebral;como
fasemástardíaenesteproceso,sepresentaunadis-
minución en el gasto cardiaco con la consecuente
hipotensiónarterial,yestoúltimorepercutedeforma
muyrelevantedisminuyendoelflujosanguíneocere-
bral(Cuadro6).
Elconocimientodeestoscambiosesimportantepara
iniciarel tratamiento intensivodelpacienteasfixiado,
tomandoencuentaelefectoquetienenen la auto-
rregulacióncerebral,y lasconsecuenciasdeletéreas
asociadas a su pérdida (Figura 3); entendiendo la
autorregulación como elmantenimiento de un flujoC
uadr
o 5 Consecuencias adversas del bióxido de carbono arterial (PaCO
2)
PaCO2
Vascular Metabólico
hipercarbia Circulación cerebral pasiva dependiente de presión arterialVasodilatación cerebral
Acidosis cerebral
hipocarbia Disminución de flujo sanguíneo cerebral Vasoconstricción
-
16 | PAC® Neonatología–4 | Libro 8 PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 17
Actualidades de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal
contenido
Manejo crítico del neonato con encefalopatía hipóxico-isquémica
sanguíneocerebralconstante,sobreunrangoamplio
depresióndeperfusión.5
Esteflujocontinuoselograporvasoconstricciónar-
teriolar,enpresenciadepresióndeperfusiónaumen-
taday,convasodilatación,enpresenciadepresión
de perfusión disminuida. Dada la alta probabilidad
de presentar una circulación cerebral pasiva de-
pendientedelatensiónarterialsistémica,yqueaún
cambios pequeños en misma ocasionen cambios
Cua
dro
6 Efectos circulatorios cerebrales de la asfixia perinatal
Cambios iniciales • Redistribución del gasto cardiaco• Aumento de flujo sanguíneo cerebral• Pérdida de la autorregulación vascular cerebral
Cambios tardíos -Disminución del gasto cardiaco-hipotensión arterial-Disminución del flujo sanguíneo cerebral
F3 Asfixia perinatal.
Redistribución de flujo
sanguíneohipercarbiahipoxemia
Acidosis
Daño isquémico
cerebral
hemorragia
Flujo sanguíneo cerebral
Tensión arterial
Tensión arterial
Flujo sanguíneo cerebral
Asfixia perinatal
Pérdida de autorregulación
importantes en flujo cerebral, la estrategia terapéu-
ticaserálademantener latensiónarterialsistémica
dentrodeloslímitesnormalesparalaedadgestacio-
nalyedadposnatal(Figura4).Elmanejoadecuado
delíquidosformapartedelmanejocríticoinicialdel
paciente condañohipóxico-isquémico, identifican-
Evitar hipotensión
Disfunción miocárdica
Insuficiencia renal
EdemahiponatremiaOligoanuria
SIhAD
Evitar hipertensión
Daño hemorrágico
Daño isquémico
Mantener normotensión
Perfusión cerebral pasiva
hipoxia-isquemia
F4 Perfusión cerebral pasiva.
F5 Hipoxia-isquemia.
INOTRÓPICO
Restricción hídrica
18 | PAC® Neonatología–4 | Libro 8 PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 19
Actualidades de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal
contenido
Manejo crítico del neonato con encefalopatía hipóxico-isquémica
dode forma tempranacambiosquesugierendaño
renal por necrosis tubular aguda y también la pre-
sencia de síndrome de secreción inapropiada de
hormonaantidiurética(SIHAD),quesemanifestarán
comosobrecargahídrica,conedema,hiponatremia
yoliguriaoanuria;loanteriorasociadoademásapo-
sibledisfunciónmiocárdicaehipotensión,queasu
vezameritanusode fármacos inotrópicosparame-
jorarelgastocardiaco.Eltratamientorecomendado
conrestricciónhídricaserealizatambiénparaevitar
edemacerebral,siendoelaporteenrangode40a70
mL/kg/día(Figura5).10
Control de glucosa sanguínea
Laglucosaesesencialparaeladecuadofunciona-
mientometabólicocerebral;ymantenerunadecua-
doaportesanguíneocerebralesindispensablepara
obtenerlaglucosanecesaria;sehaobservadoque
la combinación de hipoglucemia en presencia de
asfixiafavoreceunmayordañometabólicocerebral.
Enpresenciadehipoxia-isquemia,laglucólisisanae-
robiadepletalasreservashepáticasdeglucógenoy
porlotantolaproduccióndeglucosahepáticaesin-
suficienteparasatisfacerlademandametabólicace-
rebral.11Tambiénexisteunarelaciónentreconcen-
tracionesbajasdeglucosaydeterioroneurológico
conencefalopatíadeacuerdoa la clasificaciónde
Sarnat.12Enpresenciadehipoxia-isquemiacerebral
tanto lahiperglucemiacomo lahipoglucemiapue-
den acentuar el dañocerebral; y en este contexto,
lahipoglucemiainicialmenora40mg/dLseasocia
coneldesarrollodeencefalopatíamoderadaogra-
ve18vecesmás frecuentementequeenneonatos
conglucemiamayora40mg/dL;debesiempreme-
dirse laconcentracióndeglucosaensangre inme-
diatamente después del nacimiento13 durante los
primeros30minutosdevida,ycontinuarsuregistro
ytratamientodemaneramuyestrechasegúnameri-
tecadapaciente.Elaporterecomendado inicialde
glucosa en líquidos intravenosos está relacionado
conelrequerimientometabólicobasal,en5a6mg/
kg/miny,desernecesario,enhipoglucemiamenor
a40mg/dLcorrecciónagudacon200mg/kg/dosis
IVusandoSG10% (2mL/kg/do).Lahiperglucemia
debeevitarseporelriesgodehemorragiavíaefecto
hiperosmolar,asícomoporriesgodeacidosislácti-
cacerebral.5
Control de convulsiones
Lacausamásfrecuentedeconvulsionesenelperio-
doneonataleslalesióncerebralhipóxico-isquémica;
son frecuentementeunsignodedañoneurológico
serioydebentratarsecomounaurgenciayaquela
actividadconvulsivapuede,ensímisma,agravar la
lesión neurológica; lo anterior porque la actividad
convulsivaincrementalatasametabólicacerebral,lo
cualocasionaundéficit rápidoen ladisponibilidad
deglucosacerebral,unincrementoenlactatoyuna
disminuciónencompuestosdefosfatodealtaener-
gía;tambiénsepresentaunaliberaciónexcesivade
aminoácidosexcitotóxicos,comoelglutamato,favo-
reciendoeldañocelular;clínicamenteseasociana
menudoconhipoventilaciónyapnea,conlaconse-
cuentehipoxemiaehipercapnia.Tambiénsepueden
asociarconelevacionessúbitasdelatensiónarterial
sistémica y predisponer a eventos hemorrágicos
cerebrales. En el aspecto pronóstico, los pacientes
con convulsiones no controladas adecuadamente
tienenmássecuelasalargoplazoquelospacientes
biencontrolados.Lasconvulsionesalteranelcreci-
miento y desarrollo cerebral aumentando el riesgo
dedesarrollarepilepsia.14,15Enlaprácticaclínica,se
recomienda tratar lasconvulsionesclínicasconan-
ticonvulsivos (Cuadro 7). Aún no se tiene definido
cuál es el tratamiento óptimo de las convulsiones
electroencefalográficas en ausencia de convulsio-
nes clínicas en el recién nacido.4 El fármaco más
empleado es el fenobarbital, aunque hay reportes
dequesólo27%delasconvulsioneslogransercon-
troladas inicialmenteconestemedicamento.3Otras
opcionesterapéuticasemergentessonelempleode
medicamentoscomoeltopiramato,quemuestraun
efectosinérgicocuandoseempleaconlahipotermia
terapéutica.17
CONTROLDELEDEMACEREBRAL
Eledemadetipocitotóxicocomplicalaevoluciónclínica
enlospacientesconencefalopatíahipóxicaisquémica;
sinembargo,lapresentaciónclínicadeedemacerebral
conincrementoenlapresiónintracraneanaespocofre-
cuente; lostratamientosconesteroide(dexametasona)
oagentesosmóticoscomoelmanitolnohanmostrado
pruebassuficientesparaestablecersecomotratamien-
toseficacesactualmente.Previamenteyasehacomen-
tadolaimportanciadelcontroldelíquidosparapreven-
cióndeedemacerebral.Actualmente,paraevitarmayor
dañoseempleanestrategiasneuroprotectorascomola
hipotermia terapéutica. Esta última ha probadopoten-
cializar la supresión del edema citotóxico, cuando es
iniciada90minutosposterioraliniciodelaisquemia;sin
embargo,sehaobservadoqueaúnconeliniciotardío,
hasta8.5horasposterioraleventoisquémico,sepreviene
eledemacitotóxico.18,19.
HIPOTERMIATERAPÉUTICA
Actualmente hay pruebas clínicas a partir de meta
análisis y pruebas controladas aleatorias, deque en
pacientesdetérmino,conencefalopatíaporhipoxia-
isquemiamoderadaagrave,elempleodehipotermia
moderada, iniciada en las primeras horas posterior
al nacimiento, reduce el daño neuronal y mejora el
pronóstico en el neurodesarrollo amediano y largo
plazo.19-21Enelproceso temporal fisiopatológicodelC
uadr
o 7 Medicamentos anticonvulsivos neonatales16
Fármaco Dosis Efectos secundarios Precauciones
Fenobarbital 20 a 40 mg/kg Mantenimiento 5 mg/kg/día
Depresión respiratoriahipotensiónhipotoníahepatotoxicidad
Vida media de 43 a 217 h en primera semana de vida
Fenitoína 20 mg/kg Mantenimiento 5 mg/kg/día
ArritmiahepatotoxicidadReacción local en sitio de infusión
Variabilidad farmacocinética en primera semana de vida
Loracepam 0.05-0.1mg/kg Depresión respiratoria hipotensión
Mioclonías en pacientes de muy bajo peso al nacer
Midazolam 0.2 mg/kgMantenimiento 1 mcg/kg/minIncrementos 0.5-1 mcg/kg/min cada 2 min hasta 2-5 mcg/kg/min
Depresión respiratoriahipotensión
Levetiracetam 40 a 60 mg/kg IVMantenimiento 30 mg/kg/día
SedaciónIrritabilidad
Información limitada neonatal en dosis y efectos
Lidocaína 2 mg/kg durante 10 minutos;infusión 6 mg/kg/h por 12 horas; 4 mg/kg/h por 12 horas; y 2 mg/kg/h últimas 12 horas
Arritmia Monitoreo cardiaco continuoContraindicado en cardiopatía congénita
PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 21 20 | PAC® Neonatología–4 | Libro 8
Actualidades de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal
daño por hipoxia-isquemia, se reconocen dos fases
iniciales,consideradas faseprimariaysecundariade
falladeenergía.Lafallaprimariasecaracterizapordis-
minución en flujo sanguíneo cerebral y oxígeno, así
comodeglucosa,favoreciendoelmetabolismoanae-
robio;disminuyenloscompuestosfosforiladosdealta
energía como ATP, existiendo importante acidosis
tisular.Esta fallaprimariaseasociaconunacascada
oxidativaexcitotóxica,caracterizadaporunaexcesiva
liberacióndeneurotransmisorescondespolarización
demembrananeuronal,favoreciendoelaumentode
calciointracelular,ademásdesodioyagua,confalla
enlaregulaciónosmótica.Enlafallasecundaria,que
sepresentadentrode6a15horasposterioraldaño
inicial,noseobservayaunincrementoenacidosisce-
rebral,perosemantiene lacascadaoxidativa-excito-
tóxica,apoptosis, inflamaciónyalteraciónensíntesis
proteica.3,22Elintervaloentrelafaseprimariaysecun-
dariaesconocidocomofaselatente,ycorrespondea
la llamadaventana terapéutica,cuyaduraciónseha
calculadoenaproximadamente1a6horas.La fase
terciariasepresentadurantemesesposterioraldaño
inicialyenellasepresentamuertecelulartardía,remo-
delacióncerebralyastrogliosis.3,23.
Es durante la ventana terapéutica donde se da la
oportunidaddelempleodehipotermia,condisminu-
cióndelatemperaturacorporalenmargende33.5a
35.°C,durante rangosquehansidoestudiadosde3
a72horas.Losmecanismosdeaccióndelahipoter-
miaseresumenenelCuadro8.
La hipotermia es una terapia efectiva y segura, que
muestra tener efectos neuroprotectores en el segui-
mientodepacientesa los18mesesdeedad,yque
persistendurantelainfancia.Suimplementaciónjun-
to a nuevas terapias emergentes (Cuadro 4) actual-
mente en estudio, se espera que logren mejorar el
tratamientoinmediatodelospacientesconencefalo-
patíaymejorarsupronósticoenelcortoylargoplazo.
Cua
dro
8 Mecanismo de acción de la hipotermia
Reduce el metabolismo cerebral. Previene el edema y pérdida del potencial de membrana
Disminuye el uso de energía
Reduce la acumulación de aminoácidos citotóxicos y óxido nítrico
Inhibe el factor activador plaquetario y la cascada inflamatoria
Suprime la activación de radicales libres y la peroxidación lipídica
Disminuye la falla de energía secundaria
Inhibe apoptosis y necrosis
Reduce la extensión del daño cerebral
INTRODUCCIÓN
Lamonitorizacióndelaactividadbioeléctricacerebral
es una ventana al estado funcional de las estructu-
ras encefálicas. Hans Berger, en 1924, fue el prime-
roendetectar laactividadeléctricacerebrala través
deelectrodoscolocadosenlapielcabelluda.Desde
entonces, la electroencefalografía (EEG) ha mejo-
radoa laparde la tecnologíaypresentanumerosas
variantes.En laactualidad, laEEGesunaherramien-
ta fundamental para la evaluación del paciente con
patologíaneurológica.1
Las bases de la EEG de amplitud integrada (aEEG)
fueronestablecidasporPrior yMaynarden ladéca-
dade1960,aldesarrollarelCerebral Function Moni-
tor®(CFM),queatravésdedoselectrodosvigilabala
actividadcerebraldepacientesadultossedadospo-
soperados de cirugía cardiovascular o después de
una resucitacióncardiovascular. La tecnologíaen la
aEEGhaavanzadoyahoraelequipoOlympic Brainz
Monitor® (OBM) permite monitorear con diferentes
modalidades a los recién nacidos (RN) con riesgo
neurológico. La aEEG ha sido aplicada a neonatos
desdeladécadade1980ysehanestudiadopatrones
deaEEGhastalos3.5mesesdevidaextrauterina.2
Laencefalopatíahipóxico-isquémica(EHI)esunpro-
blemadesaludpúblicaconincidenciaquevaríade
1a5porcada1000nacidosvivos;lafrecuenciade
EHImoderadaagraveesde0.5a1porcada1000
nacidos vivos, aunque se estima que dichas tasas
puedensermayoresenpaísesenvíasdedesarrollo.
Dehecho,hastahaceunadécadaseconsiderabaa
laEHIcomounaentidadhuérfana de tratamiento.El
usode lahipotermiacomo terapianeuroprotectora
en losRNha logradodisminuirel impactodeletéreo
delaEHI.3Despuésdeunepisodiodeasfixiaelcere-
broeselprincipalórganoblanco,porloquelavigilan-
cia del estado funcional cerebral permite establecer
laeficaciadelasintervencionesterapéuticasyneuro-
protectorasqueseofrecenaestospacientes.
BASESFISIOLÓGICAS DELAACTIVIDADBIOELÉCTRICACEREBRALDELRECIÉNNACIDO
Laontogeniade laactividadbioeléctricacerebraldel
RNdependedelaedadgestacional.Parasimplificarsu
comprensión, se divide en dos patrones básicos:pa-
trón discontinuo,queesnormalenelRNpretérmino,y
patrón continuo,queesnormalenelRNatérmino.
El patrón discontinuo presenta una variabilidad de
amplitud importante cuando la edad gestacional es
menor(Figura6).Lapresenciadebrotesdeactividad
eléctricaseincrementanylosperiodossilentesosin
actividaddisminuyenenproporciónalincrementode
laedadgestacional(Figura7).
Elpatróncontinuotieneunavariabilidaddeampli-
tudqueoscilade5 a10µV (máximo25µV) y losbrotesdeactividadeléctricasepresentandeforma
más frecuente,dejandoperiodossilentesmásbre-
ves(Figuras6y8).
Unelementomuyimportantedelaontogeniaeléc-
trica cerebral en el RN es la ausencia o presencia
de ciclos sueño-vigilia (CSV). A menor edad ges-
tacional es más evidente la ausencia de CSV. La
presencia de variaciones sinusoidales de CSV
maduro indica una edad gestacional mayor de
Electroencefalografía de amplitud integrada (aEEG) en la decisión terapéutica de la encefalopatía hipóxico-isquémica
Dr. César Guillermo Sánchez Acosta
Dr. Víctor Manuel Villagrán Muñoz
contenido
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Actualidades de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal
contenido
Electroencefalografía de amplitud integrada (aEEG) en la decisión terapéutica de la encefalopatía hipóxico-isquémica
36 semanas (SDG). Alrededor de las 33 SDG em-
piezan a observarse variaciones sinusoidales de
20 a 30minutos deduración. Una característica a
estaedadgestacionalesque lascaídasde laam-
plitudmínima (sueñoquieto) lleganasermenores
de 5 µV. En el RN a término la amplitud mínimano va más allá de 5 µV y se observa claramenteunpatrónserpenteante(Figura9).2,4
Grupo de edad (semanas)
100
50
30 25 20 15
10
5
F6 Variabilidad de la amplitud a través de la edad gesta-cional. A menor edad gestacional hay un ancho de banda más amplio; a mayor edad gestacional hay un ancho de banda más estrecho. Después de las 36 semanas de gestación,
la amplitud oscila entre 5 y 10 µV (máximo 25 µV)
30-31 32-33 34-35 36-37 38
CF
M a
mp
litu
d (m
icro
V)
F7 Patrón discontinuo. Propio del RN pretérmino. Conformado por brotes de actividad eléctrica de gran variabilidad de amplitud, con periodos “silentes” o sin actividad prolongados.
GA 28 weeks
Fp2-C4
C4-O2
Fp2-T4
T4-O2
Fp1-C3
C1-01
Fp1-T3
T3-01Resp
ECG
F8 Patrón continuo. Perteneciente al RN a término.
Los brotes de amplitud oscilan entre 5 a 10 µV
(máximo 25 µV) y los periodos sin actividad son más breves; es decir, la actividad bioeléctrica es más continua.
F9 Ciclo sueño vigilia (CSV) a través de la edad gestacional. Alrededor del término se observa un claro patrón serpenteante. Archivo Sánchez-Acosta
GA 40 weeksFp2-T4
T4-O1Fp2-C4
C4-O2Fp1-C3
C3-01Fp1-T3
T3-01Fp2-Cz
Cz-02
< 33 SDG
33 - 35 SDG
> 36 SDG
BASESELECTROFISIOLÓGICASDEL aEEG
Apartirdeun trazodeEEGconvencional (cEEG),el
cual es rectificado –pues sólo tiene amplitud positi-
va–ycomprimido,seobtieneunpatrónvisualquees
fácildereconocereinterpretar.EnlaaEEGnosegra-
ficantodaslasvariacionesdeamplituddelcEEGyel
patrónvisualsemejaestasvariaciones(Figura10).Se
dicequeesuncomprimidodelcEEG,debidoaqueel
aEEGcorreaunavelocidadde6cm/hyelcEEGauna
de15a30mm/s.Estavelocidadmáslentalograhacer
másevidenteslospatronesquesoncambiantesatra-
vésdelaedadgestacional.2
ESPECIFICACIONESTÉCNICAS
ElequipodeaEEGconstadeunapantalladigitalyun
pequeñocabezalmontadosenuntripiéquelohace
totalmenteportátil,porloquesecolocaenlacabece-
radelacuna(Figura11).Elequipocuentaconfiltros
defrecuenciapredeterminadosquevande2a15Hz,
loqueevitaartefactosporequipoeléctricocircundan-
tealacuna,porventilacióndealtafrecuencia,uotros
distractores.
Se colocan de 3 a 5 electrodos, dependiendo si se
quiereanalizaruntrazodeunoodedoscanales;se
colocan de acuerdo al sistema internacional 10-20
modificadoparaRNo travésdeotra técnicasencilla
queseexplicamásadelante.
Semidedeformacontinualaimpedancia,querepresen-
taelgradodeadherenciaquetieneelelectrodoalapiel
cabelluda.Lapantalladelequipoessemilogarítmicayse
puedenobservartrespantallasoáreas:aEEG,impedan-
ciaycEEG.(Figura12).Losparámetrosdetemporalidad
delapantallasemuestranenlaFigura13.2,4
F10 La conformación de los patrones visuales del aEEG se obtiene de graficar las variaciones de amplitud del cEEG. No se grafican todas las variaciones, el patrón visual semeja estas variaciones.
F11 Equipo Olympic Brainz Monitor® que consta de una pantalla digital montada en un tripié y un pequeño cabezal para colocación de 5 electro-dos. El equipo es totalmente portátil y se coloca en la cuna del RN.
v
v
w
aEEG
t
t
T
24 | PAC® Neonatología–4 | Libro 8 PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 25
Actualidades de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal
contenido
Electroencefalografía de amplitud integrada (aEEG) en la decisión terapéutica de la encefalopatía hipóxico-isquémica
Colocación de electrodos y medición delaimpedancia
Losestudioselectrofisiológicoshandemostradoquela
actividadbioeléctricacerebraldelRNseconcentraprinci-
palmenteenlasregionescentroparietales.Estehechose
explicaporlamielinizaciónqueestaszonasdelencéfalo
presentanalmomentodelnacimiento.Lacolocaciónde
loselectrodossepuederealizardeformaclásica,siguien-
dolaregla10–20modificadaparaRN,paralocualhay
queestarfamiliarizadoconlastécnicasdeEEG.2,4
Laotraformaesatravésdeunanemotecniasencilla,
que se denomina regla de 3. Inicialmente se deben
trazar dos líneas imaginarias, una en la líneamedia
yotraentrelasdosorejas,dondeestasdoslíneasse
cruzan es el punto central o vértex. A partir de este
puntoseaplica la regla de 3,queconsisteenmedir
3 cm a la izquierda para colocar el electrodo en el
puntoC3,3cmaladerechaparacolocarC4,ya3cm
atrásdeC3yC4secolocanloselectrodosP3yP4.
Enelectrofisiología,losnúmerosimparesseencuen-
tranenelhemisferioizquierdoylospareseneldere-
cho.1Estopermitelograrunaseparaciónintrahemis-
féricade3cm,teniendounrangoquevade3a5cm
yunaseparacióninterhemisféricade6cm(5a8cm).
F12 A la hora de revisar el trazo de aEEG es importante saber los parámetros a evaluar. En el área superior se observa el trazo de amplitud integrada, el rango de
amplitud es semilogaritmica; va de 0 a 5 µV, de 5 a 10
µV, 10 a 25 uV, 25 a 50 µV y el rango máximo es 100
µV. En el área del medio se registra la medición de la impedancia, que idealmente debe ser menor de 10 kΩ. Finalmente, en el área inferior se analiza el trazo de cEEG en busca de los clásicos grafoelementos. Archivo Sánchez-Acosta.
Amplitud semilogarítmica
Medición de impedancia
cEEG velocidad de 15 a 30 mm/s
F13 La velocidad a la que corre el aEEG es de 6 cm/h, lo cual permite que en una sola época o pantalla se pueda visualizar un tiempo total de 3 h. Archivo Sánchez-Acosta.
3 horas
10 min
1 hora
F14 Colocación de los electrodos utilizando la regla de 3. Se traza una línea imaginaria en la línea media (rayas) y otra pasando por las orejas (puntos), donde se cruzan estas líneas es el punto central o vértex. Después se miden 3 cm a la izquierda y se coloca C3, y 3 cm a la derecha se coloca C4. Finalmente, 3 cm hacia atrás de estos puntos C3 y C4, se encuentran P3 y P4.
3 cm
6 cm
Finalmente,secolocaunelectrododereferenciaen
lalíneamedia,aniveldellímiteanteriordeimplanta-
cióndelcabello(Figura14).Lacolocaciónde5elec-
trodospermitelavisualizacióndeloshemisferiosde-
rechoeizquierdodeformaindependiente,tantoenla
modalidaddelaEEGcomoenladelcEEG,(Figura15).
Lamedicióndelaimpedanciaesindispensablepara
lograrestudioslegiblesyútilesparasuinterpretación;
idealmente,sedebetenerunaimpedanciapordebajo
de10kΩ.Estamediciónserealizadeformaautomáti-caysepuedesaberlaimpedanciadecadaunodelos
electrodos(Figura16).
F15 La visualización independiente de los hemisferios cerebrales se logra colocando dos electrodos izquierdos (C3 y P3) y dos electrodos derechos (C4 y P4). Esto permite el análisis de la sincronía y simetría interhemisférica. Archivo Sánchez-Acosta
Izquierdo
Izquierdo
Derecho
Derecho
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Actualidades de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal
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Electroencefalografía de amplitud integrada (aEEG) en la decisión terapéutica de la encefalopatía hipóxico-isquémica
Interpretacióndeltrazo
Atravésdeltiemposehandesarrolladoescalaspara
la clasificación e interpretación de los trazos de la
aEEG.En1999,AlNaqeebpublicóunaescaladeinter-
pretaciónconbaseenlasvariacionesdevoltaje,que
distinguetrespatronesbásicos:
• Normal,conmargeninferior>5µVymargensupe-rior>10µV.
• Moderadamente anormal, con margen inferior
<5µVymargensuperior>10µV.• Suprimido, conmargen inferior <5µV ymargen
superior<10µV.5
Ladesventajadeestaclasificaciónesque lospatro-
nesnormalesdeRNprematurospodríanserclasifica-
doscomomoderadamenteanormales.
Hellström-Westas,en2006,publicóunaclasificación
que utiliza una nomenclatura basada en la cEEG,
queesfácildeutilizarparaquienesnosonexpertos
en neurociencias. En ella se analizan cuatro varia-
bles:patróndefondo,númerodebrotes,CSVycrisis
epilépticas.4
El patrón de fondo está compuesto por 5 varian-
tes: continuo, normal en RN a término; discontinuo,
normal en RN pretérmino; y tres anormales: brote
supresión,bajovoltajeyplano(Figuras17-21).
LasCSV son variaciones sinusoidales principalmen-
te en la amplitud mínima. El ancho de banda más
amplio representa laactividadde fondodiscontinuo
F16 La medición de la impedancia (adherencia del electrodo), idealmente debe ser menor de 10 kΩ para tener un trazo legible y útil para interpretación.
F17 Patrón continuo normal en RN a término. Actividad con amplitud mínima de 5 a 7 µV (hasta 10 µV) y máxima de 10 a 25
µV (hasta 50 µV). Archivo Sánchez-Acosta
duranteelsueñotranquiloyelanchodebandamás
estrecho corresponde a la actividad más continua
durante la vigilia y el sueño activo (Figuras 22-24).
Lascrisisepilépticasneonatalestienenelparadigma
deserrepetitivas,monótonasydealtovoltaje.Paraser
detectadasporaEEGdebendurarmásde30segun-
dos.El trazopresentaunaumentobruscode laam-
plitudmínimayde laamplitudmáxima, seguidopor
un periodo electrodecremental corto. El cEEG debe
mostrar laactividadconvulsivasimultánea,caracteri-
zadaporpuntas,ondasagudasyondaslentasocom-
plejosconunaduraciónmínimade5a10segundos
(Figuras25a27).2,4
Para interpretar un trazo de aEEG se deben tomar en
cuentalostresfactoresmencionados:patróndefondo,
CSV y crisis epilépticas, los cuales se deben describir
paraemitir la interpretación.Porejemplo:patrónconti-
nuoconCSVmaduroycrisisepilépticaúnica(Figura28).
F18 Patrón discontinuo normal en RN pretérmino. Amplitud variable, menor de 5 µV y mayor de 10 µV.Archivo Sánchez-Acosta
F19A Brote Supresión (BS). Patrón discontinuo con amplitud mínima sin variación de 0-2 µV y brotes > 25 µV. Brote supresión+ (BS+) se denomina cuando hay más de 100 brotes/h. Una característica muy útil es la presencia de una línea basal y los brotes que emergen de esta línea semejan la imagen de un peine. Archivo Sánchez-Acosta
BS+
Linea basal
28 | PAC® Neonatología–4 | Libro 8 PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 29
Actualidades de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal
contenido
Electroencefalografía de amplitud integrada (aEEG) en la decisión terapéutica de la encefalopatía hipóxico-isquémica
F19B Brote supresión - (BS-). Se denomina cuando hay menos de 100 brotes/h. Archivo Sánchez-Acosta
F20 Patrón continuo con voltaje < 5 µV. Archivo Sánchez-Acosta
F21 Primariamente inactivo (isoeléctrico) menor de 5 µV. Archivo Sánchez-Acosta
BS-
F22 Sin CSV. No hay variaciones cíclicas en el patrón de fondo. Pretérmino menor de 33 SDG. Archivo Sánchez-Acosta
F23 CSV inminente/inmaduro. Algunas, pero no totalmente desarrolladas las variaciones cíclicas de la amplitud mínima. Archivo Sánchez-Acosta
F24 CSV maduro/desarrollado. Variaciones sinusoidales claramente identificables entre la actividad de fondo discontinuo y continuo, con una duración del ciclo >20 minutos. Cuando el ancho de banda es más amplio se trata de sueño quieto y el más estrecho significa vigilia o sueño activo. Archivo Sánchez-Acosta
Sueño quieto
Vigilia / Sueño activo
30 | PAC® Neonatología–4 | Libro 8 PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 31
Actualidades de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal
contenido
Electroencefalografía de amplitud integrada (aEEG) en la decisión terapéutica de la encefalopatía hipóxico-isquémica
F25 Crisis única. Debido al paradigma de las crisis neonatales, se aprecian en el patrón de aEEG como una montaña. El cEEG muestra grafoelemenos de polipunta onda lenta. Archivo Sánchez-Acosta.
F26 Crisis repetitivas. Archivo Sánchez-Acosta.
F28 La interpretación de un trazo de aEEG consta de la descripción de los parámetros: patrón de fondo, CSV y crisis epilépticas. Se deben describir los tres para emitir la interpretación.
F27 Estado epiléptico. Crisis que duran 30 minutos o más. Archivo Sánchez-Acosta.
1. Elija el patrón de fondo 2. Presencia de ciclo sueño-vigilia 3. Presencia de convulsiones
Continuo Presente Sin convulsiones
Discontinuo Inmaduro/inminente Crisis única
Brote supresión + –
Ausente Crisis repetitivas
Bajo voltaje Estado epiléptico
Isoeléctrico
32 | PAC® Neonatología–4 | Libro 8 PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 33
Actualidades de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal
contenido
Electroencefalografía de amplitud integrada (aEEG) en la decisión terapéutica de la encefalopatía hipóxico-isquémica
aEEGenladecisiónterapéutica delaencefalopatíahipóxico-isquémica
Despuésdeexplicarlaformadeinterpretarlospatro-
nesdeaEEG,sedescribesupapelenladecisiónte-
rapéuticadelaEHI,específicamenteenRNconEHIy
bajotratamientoconhipotermia.
Se discuten tres aspectos: aEEG como criterio
de inclusión para el tratamiento con hipotermia;
evolución del patrón de aEEG durante el proce-
dimiento de hipotermia; y detección de crisis epi-
lépticas en RN sometidos a hipotermia. Estudios
de nuestro grupo con protocolos de hipotermia
nos permiten proponer esta discusión con base
en hallazgos propios. Se utilizaron criterios de
CoolCap® modificados (Apgar menor de 5 a los
5 minutos y clasificación de EHI de García-Alix).3,6
Se consideraron como resultado adverso: muerte,
discapacidad moderada y discapacidad grave, de
acuerdoalpuntajedelaescaladeBayley2.
Uno de los criterios de inclusión del protocolo
deCoolCap®eslapersistenciadeunpatrónanormal
deaEEGpormásde30minutos,previoa lahipoter-
mia.Sinembargo,lapresenciadeunpatrónnormalde
aEEG,no excluyealRNdel tratamientoconhipoter-mia.UnestudiodeThoresen,demostróunvalorpre-
dictivopositivo(VPP)deunbuen resultado,cuandohayunpatrónnormaldeaEEGenlasprimeras6horas
(ventanaterapéutica),en67%delosRNmanejadosen
normotermiayen100%delossometidosahipoter-mia.Esdecir,unodecadatresRNcondatosclínicosdeEHIyunpatrónnormaldeaEEG,alsermanejados
ennormotermia,tienenunresultado adverso;porlotanto,esdesuponerquesisemanejanconhipoter-
miasupronósticoserámejor.3
Por otro lado, el VPP para un resultado adverso(muerteodiscapacidad)enRNconunpatrónanor-
maldeaEEGesde84%enelgrupodenormotermiay
de59%eneldehipotermia.Estehechodemuestrael
factormodificadordelahipotermia;esdecir,aunque
el trazo inicial lucemal,nosignificaqueel resultado
finalserámalo(Figura29).3
En nuestro estudio (n = 26) se determinó el VPP
paraunresultado adverso(muerte,discapacidadmoderadaygrave),delapersistenciadepatrones
anormales durante las 72horasdel procedimien-
todehipotermia.Losresultadosmostraronquela
persistenciadeunpatrónanormalen las36a48
horas tuvo un VPP de 80% para un resultado ad-
versoy,sielpatróncontinuabaanormalenlas48
a60horas,elVPP fuede100%paraun resultado
adverso.Estoshallazgossonconsistentesconlos
observadosporThoresen(Figura30).2Elriesgore-
lativo (RR)para resultadoadverso fuede1.5yde
2.36(IC95%)enlas36a48horasyenlas48a60
horas,respectivamente.
Finalmente,observamosque65%delosRNconEHI
tuvieron crisis subclínicas; es decir, sólo se detecta-
ronpormonitorizaciónEEG.Todos losRNconcrisis
epilépticas, clínicas y subclínicas, recibieron trata-
mientoantiepilépticoyatravésdeltrazodeaEEGse
corroborólaeficaciadelmismopordesaparicióndel
patróndecrisisepilépticas.Elpronósticodelascrisis
epilépticasenRNconEHItratadosconhipotermiase-
lectivaparaunresultadoadversomostrósensibilidad
de 33%, especificidad de 35%, VPP 21%, VPN 50%,
conRR0.66.
CONCLUSIONES
• LaaEEGesunaherramientapronósticanoinvasi-
vayfácildeusar,queayudaenlatomadedecisio-
nesparaelmanejodeunaterapianeuroprotecto-
racomolahipotermia.
• La persistencia de un patrón anormal de aEEG
por48horasomásduranteelprocedimientode
hipotermiaselectivaincrementa1.5a2.36veces
el riesgo de un resultado adverso comomuerte
odiscapacidad. F29 Evolución del patrón de aEEG de un RN con EHI sometido a hipotermia. A pesar de haber iniciado en un patrón de bajo voltaje, va ganando amplitud para concluir, a las 72 horas, en un patrón discontinuo con CSV. El resultado final de este RN fue favorable; puntaje Bayley 2 con neurodesarrollo normal. Archivo Sánchez-Acosta.
2 h hipotermia: bajo votaje
24 h hipotermia: Brote supresión +
48 h hipotermia discontinuo
72 h hipotermia: discontinuo/CSV
PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 35 34 | PAC® Neonatología–4 | Libro 8
Actualidades de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal
F30 VPP de trazo anormal durante hipotermia para resultado adverso. Con patrón anormal de aEEG a las 36-48 h, VPP 80%; si persiste anormal a las 48-60 h, VPP 100% para resultado adverso. Línea azul: resultados de Thoresen [Ref. 3]; Línea gris: Datos propios.
VPP de un trazo anormal para predecir resultado adverso
VP
P d
e tr
azo
s an
orm
ales
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 3-6 7-12 12-18 18-24 24-36 36-48 48-60 60-72
hT 0.59 0.55 0.68 0.69 0.92 0.92 1 1
MP 0.33 0.28 0.25 0.4 0.5 0.8 1 1
• Lascrisisepilépticasnomostraronserunfactorpro-nósticoparaun resultadoadverso, debidoaque la
monitorizaciónconaEEGpermiteiniciareltratamiento
deformaoportunayverificarlaefectividaddelmismo.
INTRODUCCIÓN
Deacuerdoavariasrevisiones,60%delosreciénnaci-
dos(RN)conencefalopatíahipóxico-isquémica(EHI)
muereny25%delossobrevivientesquedanconal-
gún tipodediscapacidad significativa. En la actuali-
dad, lahipotermia terapéuticaseconsideraun trata-
mientoefectivoparalaEHI.1,2
El conocimiento sobre los mecanismos fisiológicos,
moleculares y metabólicos que suceden durante y
despuésde la asfixia neonatal es cada vezmayor, y
porlotantolainvestigaciónacercadelosrecursoste-
rapéuticosneuroprotectoresqueayudenasolucionar-
losemultiplican.Hacealgúntiemponohabíaunate-
rapiaefectivaparatratarestapatología;siseinstalaba
unprocesoasfícticonohabíaformaalgunadedetener
suevoluciónhaciaundañocerebraldifusoquedejaba
secuelasgraves,obien, lamuerte.Elmanejose limi-
tabaadarcuidadosdesoportegeneral, reanimación
enlasaladepartosysuplementaciónconoxígenoen
casonecesario, tratar tempranamente lahipotensión,
darsoporteventilatorioadecuado,evitarhipertensión,
mantenerestablelaconcentracióndeglucosaensan-
gre,unbuencontroldetemperaturayusodefenitoína
paraelcontroldelascrisisconvulsivas.Elusodeeri-
tropoyetinaqueactúacomoantioxidanteeinterviene
en la respuesta inflamatoria, disminuye la lesiónme-
diadapor ladisminucióndelóxidonítricoendógeno.
Enresumen, tenerengeneralunbuencontrolde las
alteraciones de esosmecanismos fisiológicos,mole-
cularesymetabólicos,yenlabúsquedapormejorarel
pronósticodeesospacientes,lahipotermiaterapéuti-
caseconsideracomounaposibilidadparadetenerla
evoluciónhaciaeldañocerebraldifusoconlasconse-
cuentessecuelasalargoplazo.
Después de varias revisiones ymetaanálisis que in-
cluyen losestudiosdeCool-capNICHD,TOBY,don-
deseestimalareduccióndemuerteydiscapacidad
en 15% a un plazo de 18 a 24meses, (RR 0.81, IC
95%, 0.71-0.93P = 0.002) y 12%del total de los RN
sometidos a este procedimiento,mantiene una fun-
ciónneurológicanormal,(RR1.53IC95%1.122-1.93,
P = 0.001) en 2010 la American Heart Association
(AHA),reconocealahipotermiaparaelmanejodeRN
conencefalopatíamoderadaograve.2-4
Lahipotermiaterapéuticaconsisteenreducir latem-
peraturadelneonatopormediosexternos,primerode
formapasiva(Fasedeinducción),apagandolacuna
radianteymanteniendolavigilanciadelatemperatura
rectalcada15a30minutos,lametainicialenestaeta-
paesalcanzar35°a36°C,yunavezquesehaestable-
cidoqueelreciénnacidocumpleconloscriteriosde
inclusión,se inicia lahipotermiade formaactivame-
diantedispositivosdeenfriamientolocalocorporal,se
buscaunenfriamientoentre32y34°C,ymantenerlo
durante72horas(fasedemantenimiento)yposterior-
mente iniciar el aumentode temperaturaprogresivo
(fasederecalentamiento).
El procedimiento debe realizarse en una unidad de
cuidados intensivosneonatalescon todos los recur-
sosnecesarios:personalcapacitadoymonitorización
adecuada,conel finde limitar riesgos,detectarpro-
blemas concomitantes que ameriten corrección du-
rante el procedimiento y reducir las complicaciones
derivadasdelmismo.
Enestecapítulonosdaremosalatareadedescribirel
equiporequeridopararealizaresteprocedimiento,así
comoparaefectuar lamonitorizaciónyvigilanciaque
Hipotermia terapéutica. Indicaciones de las diferentes modalidades convencionalesDra. Estela Esperanza González García
contenido
36 | PAC® Neonatología–4 | Libro 8 PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 37
Actualidades de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal
contenido
Hipotermia terapéutica. Indicaciones de las diferentes modalidades convencionales
sedebedardurante las72horasdeduración.Eluso
deestetipodeterapiadeberealizarsebajounaestricta
vigilanciahoratrashora,teniendobienestipuladoslos
tiemposdeenfriamientoyrecalentamiento,asícomoel
comportamientoclínicoyparaclínicodelpaciente.
DESCRIPCIÓN
Cool-Cap (Olympic Cool-cap®)
Parallevaracaboesteprocedimientoserequierede
un área con instalaciones adecuadas y suficientes
paraelmanejo integraldelpaciente,ycontarconel
sistemacompletoqueutiliza:
a) Gorroprotectordelcuerocabelludo
b) Gorroderedpordondecirculaelagua
c) Gorro aislante. Mantiene la temperatura cons-
tante mediante tubos de entrada y salida co-
nectados a un sistema de enfriamiento espe-
cialparaproporcionarenfriamientoselectivoal
cerebro
d) Cuna de calor radiante por servo-control, para
mantenerlatemperaturacentralennivelesseguros
e) Sistemadeenfriamientodeaguaenestadosólido
concontroldetemperaturaprecisa
f) Sondas para monitoreo de temperatura rectal
y esofágica, cuya instalación y ubicación debe
estarenelsitioadecuadoparaevitarmediciones
incorrectas
g) Monitorqueregistradichastemperaturas(Figuras
31y32).
Durante la hipotermia terapéutica idealmente se
debemantenerintubadoysedadoalpaciente,con
lasmedidasdesoporteque requiera.Tras laagre-
siónqueocasionalaencefalopatíahayedemacito-
tóxicograve;despuésdelareperfusióneledemaci-
totóxicopuede resolverse transitoriamente, locual
representaelperiododeventanaterapéutica.
Los mecanismos de neuroprotección mediante la
hipotermia terapéutica con Cool-cap están bien
F31 Olympic Cool-cap® ATSA, obtenida del curso “Capacitación en Hipotermia neonatal terapéutica” realizado en el Hospital Ángeles Lomas el 2 de julio de 2015
F32 Olympic Cool-cap (ATSA, distribuidor del equipo Cool-cap en México.
documentados:disminucióndelmetabolismocere-
bral con la consecuentedisminucióndeutilización
deenergía,disminucióndelapérdidadeneuronas,
conservacióndelafunciónsensorialymotora,ypre-
servaciónde lasestructurasdelhipocampo,con la
consecuenterecuperacióndelaactividadelectroen-
cefalográfica.
Lahipotermiaterapéuticaconstadetresfases:
I. Inducciónoenfriamientopasivo,enlacualsedeja
enunacunasincalorradianteparaalcanzaruna
temperatura inicialde36°Cyhasta35°C;serevi-
sanloscriteriosdeinclusiónyposteriormentese
dainicioalahipotermiaactiva,utilizandoeldispo-
sitivoantesdescrito,
II. Fase de mantenimiento, en la que se pretende
evitar fluctuaciones de la temperatura que pro-
voquencambios importantesenelmetabolismo
cerebral,
III. Fasederecalentamiento,enlacualseincremen-
talatemperaturaentre0.2a0.5°Cporhora,hasta
alcanzarlanormotermiayevitarasílahipertermia.
Existe también el sistema de hipotermia integral o
corporal total menos difundida que la hipotermia
localizada,peroigualmenteútilyreconocida,yqueha
incrementadosuusorecientemente.
Manta enfriadora (Blanketrol III®)
Cuandolahipotermiaterapéuticaesdetipointegral,
también llamadacorporal total, utiliza lasmantasde
hipotermia/hipertermia de Blanketrol III®. Es un
dispositivoaprobadopor laFDAenEUAyconsta
delsiguienteequipo:
a) Manta conectada a una bomba de circulación
para agua. Idealmente debe contarse con dos
mantas: una conectada de forma alterna para
aumentar el volumen de circulación del agua y
evitar cambios rápidos de temperatura durante
losperiodosdeenfriamientoyrecalentamiento.
b) Compresor.
c) Enfriadorycalentadordeagua.
d) Monitor de temperatura trans-esofágica por una
sondaquevaalterciomediodelesófago(Figuras
33a,33by33c)
CRITERIOSDEINCLUSIÓN YEXCLUSIÓNPARAHIPOTERMIATERAPÉUTICA
El pacientedebecumplir criteriosparapoder in-
cluirloenestetipodeterapiaysonlossiguientes:
Criterios de inclusión
a) RN de edad gestacional mayor o igual a las 35
semanas,ymenosde6horasdevida.(Esteesun
criterioobligatorio).
b) Pesode1800gramosalnacimientoomayor.
F33 Tomadas del manual de operación del fabrican-te Cincinnati Sub-zero Products Inc ®
a
b c
38 | PAC® Neonatología–4 | Libro 8 PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 39
Actualidades de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal
contenido
Hipotermia terapéutica. Indicaciones de las diferentes modalidades convencionales
c) Debenconsiderarseeventosperinatalesqueindi-
quenlaposibleexistenciadeasfixia(seconsidera
uncriterioorientador), durante lamonitorización
encontrar datos de un estado fetal inadecua-
do (alteraciones de flujo del cordón umbilical),
presencia de un evento hipóxico agudo, y paro
cardiorrespiratorio.
d) Gasometríadecordónumbilicalalnacimientocon
pHmenoroiguala7.0odéficitdebasemayoro
iguala16mmol/L;obienunagasometríavenosa
enlaprimerahoradevidaconpHde7.01a7.15
yDBde10a15.9mmol/L.
e) Apgar a los 10 minutos < 5, o que requiera de
reanimaciónconpresiónpositivaconmáscarao
cánulaendotraquealdurantemásde10minutos.
f) Electroencefalogramacontrazomayora20minutos
conanormalidaddelaactividaddebaseoactividad
epilépticadespuésdelaprimerahoradevida.
g) ConvulsionesclínicasosignosdeEHI,moderada
ogravesegúnclasificacióndeSarnat,yquesede-
fineconalmenostresde losseisde loscriterios
mencionadosenelCuadro9.
h) Consentimientoinformadofirmadoporlospadres.
Criteriosdeexclusiónahipotermia
a) Menora35semanasdeedadgestacional.
b) Mayora6horasdevida,ysiestraslado,8horas.
c) Malformacióncongénitamayorocromosomopa-
tíaincompatibleconlavida.
d) Retardoencrecimientointrauterinograveopeso
menorde1800g.
e) Falta de consentimiento informado firmado por
lospadres.
f) RNconpatologíaquirúrgicagrave.
g) Gravedadextrema:bradicardiamantenida,midria-
sisparalítica,ausenciareflejocorneal.
INDICACIONES
Para iniciar,elpacientedebeestabilizarsey tenerun
buenmonitoreodesignosvitalesyexámenesde la-
boratoriopara resolver losproblemassubyacentesa
estapatologíade formaoportuna, talescomoaltera-
ciones de la coagulación, funciónplaquetaria, equi-
librioelectrolítico,crisisconvulsivas,alteracioneshe-
modinámicas,etcétera.
Cua
dro
9 Clasificación clínica de la gravedad de la asfixia
Parámetro a evaluar Encefalopatía moderada Encefalopatía grave
Nivel de conciencia Letargia Estupor o coma
Actividad espontánea Disminuida Ausente
Postura Flexión de extremidades superiores,
y extensión de inferiores
Extensión completa o postura de descerebración
Tono Hipotonía focal o generalizada Flacidez
Reflejos primitivos Succión débil
Moro incompleto
Succión ausente
Moro ausente
Sistema autónomo Pupilas mióticas
Frecuencia cardiaca con bradicardia
Respiración periódica
Pupilas midriáticas
Frecuencia cardiaca variable
Apnea
Tomado con modificaciones de: Solimano A. Acute care of at risk newborns. ACoRN Neonatal Society. Vancouver, British Columbia, Canadá. Agosto de 2012
Atención inicial
a) Reanimaciónsiguiendolasnormasdelprograma
NacionaldeReanimaciónNeonatal
b) MantenersaturacionesdeO2entre88y92%
c) Mantenernormoglucemia
d) Ayuno
e) Aportedelíquidosadecuado
f) Exámenes de laboratorio iniciales, biometría he-
mática con cuenta plaquetaria, gasometría con
lactato,yglucosa
g) Radiografíadetórax
h) Ultrasonidotransfontanelar
Iniciar fase I de hipotermia: Hipotermia pasiva e
iniciarhipotermiaactivaconCool-capcontempera-
turasde35a36°Cydespués33a34°C,respectiva-
mente,deformasostenidadurante72horas.
Monitoreodurantelahipotermia
Se debe llevar unmonitoreo estricto durante las 72
horas quedebedurar el enfriamiento, pero también
enlosdíasposterioresyofrecerseguimientoalegreso
delpaciente.
a) Signosvitales
• Presiónarterialcontinuamediantelíneaarterial
• Saturacióndeoxígeno
• Frecuenciacardiaca
• Frecuenciarespiratoria
• Controlestrictodelíquidos
b) Neurológico
• Electroencefalogramadeamplitud integrada.
El monitoreo cerebral continuo o el EEG de
amplitudintegradadeberáidealmenteseruti-
lizadodesdeelingreso,yseguirconéldurante
5días,con la finalidaddevalorar laactividad
cerebraldurantelosperíodosdeenfriamiento
yrecalentamiento
c) Exámenesdelaboratorio
• Urea,creatinina
• Enzimashepáticas
• Pruebasdecoagulación
• Biometríahemáticaconrecuentoplaquetario
• Gasometría
• Electrolitos
• Glucemia
Estos estudios deben realizarse diariamente con el
objetivoderesolvercualquierproblemasubyacente.
d) Imagen
• Ultrasonido transfontanelar previo al enfria-
miento,altérminodeésteyalos7díasdevida
• IRM(imagenporresonanciamagnética)alos
10a14díasdevida
e) Electrofisiología
• Potenciales evocados auditivos y visuales
alegresodelpaciente
Elmanejoventilatoriodebevigilarsecontinuamentey
tratardemantenerparámetrosmínimosnecesariossi
elpulmónessano; siameritapuedeusarseelóxido
nítrico.Lahipotermianodebeser interrumpidapara
manipularalpaciente.
Soncausasdesuspensióndehipotermia lascoagu-
lopatíasquenopuedensercontroladas,alteraciones
delritmocardiacoexceptobradicardiasinusal,oalte-
ración neurológica no detectada al nacimiento que
limitelarespuestaalahipotermia.
Lafasederecalentamientodebeserlentayregulara
razónde0.2°Ca0.5°Cporhora.
COMPLICACIONESDELUSO DELAHIPOTERMIATERAPÉUTICA
Hay pocos efectos adversos reportados y espera-
dos,talescomoalteracionesdelacoagulacióncon
disfunción plaquetaria, aumento de la actividad fi-
brinolítica, prolongación TP y TPT, hipocalcemia o
hipomagnesemia transitorias, hipoglucemia, hiper-
PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 41 40 | PAC® Neonatología–4 | Libro 8
Actualidades de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal
viscosidadenlasangre,hiperpotasemia,bradicardia
sinusal, prolongación del intervalo PR y QT, incre-
mentodelriesgodesepsisyconvulsionesenelreca-
lentamientorápido.
CONCLUSIONES
Lahipotermiaterapéuticaeseltratamientodeelección
paraRNconEHI,tienelimitadosefectosadversosypue-
deaplicarseenlasunidadesdeterapiaintensivaneona-
talquecuentenconelequipamiento,elpersonalcapaci-
tadoydondesepuedallevarunestrictocontrolclínicoy
paraclínicoparaobtenerlosmejoresresultados.
INTRODUCCIÓN
Previoalaimplementacióndelahipotermiaterapéu-
ticaenlaencefalopatíahipóxicoisquémica(EHI),se
reportaba la presencia de algún tipo de discapaci-
dadconunafrecuenciade6a21%relacionadacon
encefalopatíamoderada,yentre42a100%enaquellos
pacientesconencefalopatíagrave.1-3
Las secuelas cognitivas tienendiferentesgradosde
gravedad,peropuedepresentarsealterada lahabili-
dadparalalectura,elhablaolashabilidadesaritméti-
cas.Algunasmásgraves,comoeldesarrollodeparáli-
siscerebral,sorderaohipoacusia,asícomodebilidad
visualoceguera;problemasdecoordinaciónmotora
gruesayepilepsia.
Conlaintroducciónyusomásampliodelahipotermia
terapéutica,elpronósticohamejoradoreduciendola
mortalidad,4asícomolapresenciadediscapacidada
los18mesesdeedad,siendo loanteriorundatode
buenpronósticoparalainfancia.Sinembargo,apesar
delosbeneficiosdelaterapéutica,aúnnosepuede
evitarladiscapacidadintelectualocognitivamotoray
sensorialentodoslospacientesconEHI,ynosetiene
accesoalahipotermiaterapéuticaentodoslosluga-
resdondeserealizareanimaciónneonatal,porlocual
losriesgosdesecuelasdediferentegravedadsonma-
yoresenesaspoblaciones.
Loanteriorponedemanifiestolaimportanciaquetie-
ne lacorrecta informacióna lospadressobreelpro-
nósticodesushijos,yesunpuntoesencialdeltrata-
mientodelosRNquesobrevivenauneventodeEHI,
porlasimplicacionesquetieneenlacalidaddevida
delospacientesysusfamilias.Lainformación,pues,
debeserindividualizadaparacadapacientetomando
enconsideraciónsuscaracterísticasespecialesose-
cuelasespecíficas.
Conceptosainformaralospadres
a) Riesgo neurológico. Enprimer lugar, lospadres
debenestar informadossobre la ideadequesu
hijo es un paciente de riesgo neurológico. Esto
seentiendecomounmenorconhabilidadeses-
pecialesque,porsusantecedentesperinatalesy
eldesarrollodeEHI,tienemayorprobabilidadde
presentar un déficit neurológico de tipo motor,
sensorialocognitivo.5,6
b) Parálisis cerebral (PC). Entendida como una al-
teración del sistema nervioso central (SNC), se-
cundaria auna lesiónestructural del cerebroen
desarrollo, que semanifestará por anomalías en
elmovimientoypostura.Losgradosdegravedad
pueden ser leve,moderada o grave, con un es-
pectroampliodepresentación.Puedepresentar-
secomoPCdetipoespástica,discinética,atáxica,
omixta;convariantesensulocalización,ysermo-
noplejía,hemiplejía,diplejíaotetraplejía.
c) Déficit cognitivo.Conocido tambiéncomoretraso
mental, puede ser una secuelagravemanifestada
porundéficitglobalenlashabilidadesdeaprendi-
zaje,acompañadodeadaptaciónsociallimitada.Se
evalúaconpruebasdedéficitdecociente intelec-
tualodelcoeficientedeldesarrollo.Puedemanifes-
tarsecongradosdeafectacióndeleveaprofunda.
d) Déficit sensorial. Corresponde a afectaciones en
audiciónyvisión.Unaaudicióndeficienterepercu-
tirádirectamenteenlacapacidadparaeldesarrollo
del lenguaje.Lavisiónpuedeestarmuyafectada
encasosdeEHIporcegueradetipocortical.
Pronóstico en la encefalopatia hipóxico-isquémica Información a los padresDr. Omar Menchaca RamírezDra. Araceli Catalina Madrigal Paz
contenido
42 | PAC® Neonatología–4 | Libro 8 PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 43
Actualidades de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal
contenido
Pronóstico en la encefalopatia hipóxico-isquémica. Información a los padres
e) Riesgo de epilepsia. Hay que considerar esta
posibilidad e informarla, sobre todo en aquellos
RNquepresentancrisisconvulsivas.
f) Retraso en crecimiento.Seobservamásfrecuen-
tementeenpacientesconparálisiscerebralycon
retrasomental.Hayqueconsiderar también los
trastornos en la alimentación asociados, como
eslaalteraciónenlamecánicadedegluciónyel
reflujogastroesofágico.
Necesidad de estudios complementariosparaestablecerriesgo
Ademásdelaexploraciónfísica,sehaceindispensa-
ble la realización de estudios complementarios que
ayudan a establecer de formamásprecisa la exten-
sióndeldañoenEHIypredecirelriesgoasociadoen
eldesarrollo(Cuadro10).7Loanterior justificaelsoli-
citar losestudiosdetomografíacomputarizadacere-
bral, resonancia magnética y electroencefalograma.
Lainformaciónobtenidafacilitaráestablecerlasinter-
vencionesderehabilitaciónyseguimientoneurológi-
copertinentes.
PROGRAMASDESEGUIMIENTOYREHABILITACIÓNNEUROLÓGICA
Esta informaciónesrelevantepara lospadres,enel
sentidodequelaincorporaciónalosprogramasde
seguimientoenlospacientesderiesgoneurológico
tiene como objetivo la detección temprana de los
problemas del desarrollo para poder establecer un
tratamiento temprano yoportuno. El seguimiento a
largo plazo permitirá la detección de secuelas tar-
días,relacionadasconelaprendizajeylaconducta.
Unbuenprogramade seguimiento y rehabilitación
Cua
dro
10 Encefalopatía hipóxica. Trastornos asociados a lesión cerebral7
Necrosis neuronal selectiva
Necrosis neuronal selectiva
• Retraso mental• Tetraplejía espástica• Coreoatetosis• Distonía• Epilepsia• Ataxia• Parálsis bulbar y pseudobulbar
Lesión cerebral parasagital
• Tetraplejíaa espástica• Déficit intelectual• Epilepsia
Necrosis focal y multifocal cerebral
• Hemiparesia espástica• Tetraplejía• Déficit intelectual• Déficit visual• Epilepsia
Leucomalacia periventricular
• Diplejía espástica• Déficit visual• Déficit intelectual
facilitarálaintegracióndelpacienteasuentornofa-
miliarysocial,mejorandosensiblementesucalidad
devida.
Manifestación de las secuelas
Esmuyimportanteaclararalospadresquenotodos
lossíntomasneurológicosseharánevidentesenlos
primerosdíasomesesdevida,odurantelaestancia
enlaterapiaintensivaneonatal;porloquenosiem-
preseráposiblepredecirconexactitud las lesiones
quesemanifestaránenel futuro.Algunasalteracio-
nesseránevidenteshastaquelafunciónafectadase
manifieste.
Asíentonces,sedebeofrecerunavisiónalargopla-
zo, incluso hasta la edad escolar, como rango de
tiempoenque lassecuelassecundariasaEHIpue-
denmanifestarse. Esta información será siempre la
base para sensibilizar a los padres sobre la necesi-
daddelosprogramasdeseguimientoneurológicoy
derehabilitación.
PAC® Neonatología–4 | Libro 8 | 45 contenido
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50 | PAC® Neonatología–4 | Libro 8
Actualidades de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal
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La Asociación Mundial de Medicina Perinatal (WAPM) se fundó en 1988, como una asociación internacional sin fines de lucro, con el propósito de mejorar la salud física y mental de mujeres, madres, fetos y neonatos. Uno de sus objetivos es la promoción de la investigación en todos los aspectos de la medicina perinatal, mejorando la calidad de las instituciones y profesionistas, a través de la elaboración y publicación de guías de práctica clínica en los cuidados perinatales. WAPM organiza un Congreso Mundial anualmente y su órgano oficial de difusión científica es el Journal of Perinatal Medicine.
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