NEUROBIOLOGIA de las ESQUIZOFRENIAS ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO INSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA...
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NEUROBIOLOGIA de las
ESQUIZOFRENIAS
ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATOANDREA MARQUEZ LOPEZ MATOINSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRALINSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRAL
www.ipbi.com.arwww.ipbi.com.ar
Patogenia de psicosisPatogenia de psicosis
Suceptibilidad genéticaSuceptibilidad genética
Expresión genética
Síntesis proteica
Expresión genética
Síntesis proteica
Sistema NeuronalSistema Neuronal
ConductaConducta
Efectos ambientales y de maduración
Efectos ambientales y de maduración
Trancripción, TranslaciónTrancripción, Translación
Desconexión Desconexión
Manji HK, et al., 00Manji HK, et al., 00
Premórbido, Prodromo
Patofisiología
Premórbido, Prodromo
Patofisiología
EsquizofreniaEsquizofrenia: Estadios de la : Estadios de la enfermedadenfermedad
Prodrómico Inicio EvoluciónCronicidad/Residual
SaludSeveridad signos y síntomas
Embarazo/nacimiento 20 30 40 50Años
Pubertad
Premórbido
Neurodesarrollo anormal
Desregulación
Neuroquímica
Neurodegeneración ?
Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-897.
Concordance for Lifetime Risk of Schizophrenia
0% 10% 20% 30% 40% 50%
general population
1st cousins
uncles/aunts
nephews/nieces
grandchildren
half siblings
parents
siblings
children
fraternal twins
identical twins
shared DNA
100%
50%(1st-degree
relatives)
25%
12.5%
1% (independent of culture)
Genetics
El análisis de la expresión genética revela disrregulación en genes
relacionados a la mielinización en esquizofrénicos crónicos
► 1.103 esquizofrénicos con más de 40 años de enfermedad no respondientes a APS con declinación cognitiva severa
► Disminución en la expresión de ARNm para: HER 3, relacionada a supervivencia de
oligodendrocitos MAG, regula la mielinización, estimula el crecimiento
neuronal, compacta mielina MOG (glicoproteína de mielina de oligodendrocito) OLIG 2 PMP (proteína de mielina periférica) Transferrina, interviene en la producción de mielina
Kenneth Davis K, 03 Hakak Y, Walker JR, Li Ch, Wong W, Davis K, Buxbaum J, 03
Our results are consistent with the hypothesis
that relatives of schizophrenic patients have
higher rates of schizotypal
personality disorder.
There was a higher rate of personality disorder
among relatives of schizophrenic
patients; thus any
personality disorder would
reflect genetic vulnerability to schizophrenia.
Anticipation in schizophrenia
Is the schizophrenic spectrum a less severe form
of schizophrenia?
Corrales A, Canitrot J, Berenstein D, Freue A,
Pollero A, and Tamarit L
Hospital Alvarez. BS AS. Argentina
American Journal of Medical Genetics Vol 14 N°7 ; 845. 2002
Discordant MZ Twins
Exposición intrauterinaStress Prenatal PreeclampsiaInfeccionesMalnutricion
Eventos Obstetricos Eventos vitales
Abuso de drogas Stressores
Injuria cerebral traumática
Los genes no explican todo el riesgo
Estudios en gemelos explican el riesgo genéticoEstudios en gemelos explican el riesgo genético Estudios en gemelos explican el riesgo no genéticoEstudios en gemelos explican el riesgo no genético
Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.
Evidencias para la hipótesis del neurodesarrollo alterado
► Anormalidades Neuromotoras en infanciaAnormalidades Neuromotoras en infancia Retrasos madurativos, fallas neurológicas mínimas, Retrasos madurativos, fallas neurológicas mínimas,
problemas de lenguaje, excesiva torpeza psicomotora problemas de lenguaje, excesiva torpeza psicomotora entre los 7 y los 11 años.entre los 7 y los 11 años.
► Hallazgos conductuales en infanciaHallazgos conductuales en infancia
Juego aislado entre los 4 y los 6 años, fobia social en Juego aislado entre los 4 y los 6 años, fobia social en púberes púberes
► Limitaciones cognitivas premórbidasLimitaciones cognitivas premórbidas Menor QI, deficit cognitivo, peor desempeño escolar Menor QI, deficit cognitivo, peor desempeño escolar
► Anomalias congénitasAnomalias congénitas Anormalidades físicas menores, hallazgos dermatológicos, Anormalidades físicas menores, hallazgos dermatológicos,
craneofacialescraneofaciales
GENETICA EPIGENETICA
► El ADN no agota la explicación genéticaEl ADN no agota la explicación genética ► Puede haber cambios en expresión génica sin Puede haber cambios en expresión génica sin
cambios en secuencia ANDcambios en secuencia AND
► Expresión puede ser modificada por cambios Expresión puede ser modificada por cambios ambientales, incluyendo stress y medicaciónambientales, incluyendo stress y medicación
► Programación fetal de enfermedades de la adultez Programación fetal de enfermedades de la adultez Un feto no se desarrolla de una huella genética simple sino Un feto no se desarrolla de una huella genética simple sino
del interjuego entre los genes fetales y el ambiente del interjuego entre los genes fetales y el ambiente maternal que puede cambiar a lo largo de la vida temprana maternal que puede cambiar a lo largo de la vida temprana
Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.
Evidencias para la hipótesis del neurodesarrollo alterado
esquizofrenia
Genes
Exposición prenatal
Neurodesarrollo alterado
Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.
Esquizofrenia: Estadios de la enfermedad
Prodrómico Inicio EvoluciónCronicidad/Residual
SaludSeveridad signos y síntomas
Embarazo/nacimiento 20 30 40 50Años
Pubertad
Premórbido
Neurodesarrollo anormal
Desregulación
Neuroquímica
Neurodegeneración ?
Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-897.
Evidencia para la neuro-Evidencia para la neuro-degeneracióndegeneración
► Data Postmortem Estructura celular alterada en hipocampo y corteza
prefrontal
► Data de Neuroimágenes Cambios neuronales durante la evolución en sustancia
gris y blanca
► Evolución clínica deteriorante Funciones con creciente alteración Síntomas de agravación negativos y afectivos Disminución de habilidad cognitiva
Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.
Esquizofrenia: Estadios de la enfermedad
Prodrómico Inicio EvoluciónCronicidad/ResidualSalud
Severidad signos y síntomas
Embarazo/nacimiento 20 30 40 50Años
Pubertad
Premórbido
Neurodesarrollo anormal
Desregulación
Neuroquímica
Neurodegeneración ?
Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-897.
Mecanismos fisiopatológicos involucrados en esquizofrenia
► Alteración del neurodesarrollo con alteración en la red de interneuronas GABA
► Alteración en la neuroplasticidad mediada por DA y GLU
► Neurotoxicidad por procesos celulares de pérdida y atrofia celular mediados por apoptosis
► Rol potencial de la sustancia blanca
Neurotransmisores implicados en la patofisiología de la
esquizofrenia
GlutamateGlutamate
NeuropeptidesNeuropeptides(NT, Sub P, CCK)(NT, Sub P, CCK)
NorepinephrineNorepinephrine
AcetylcholineAcetylcholineDopamineDopamine
SerotoninSerotonin
-Aminobutyric acid-Aminobutyric acid
NicotineNicotine
Impacto de los síntomas de la esquizofrenia en el funcionamiento general
Gorman
Síntomas cognitivos
AtenciónMemoria
Funciones ejecutivasabstracción
Síntomas positivos: ideas delirantesalucinacioneslenguaje desorganizadocatatonia
Ocupacional
Interpersonal
Autocuidado
Social
Laboral
Síntomas negativos
aplanamiento afectivoalogiaavoliciónanhedonia
Síntomas Afectivos
disforiasuicidiodesesperanza
Dopamina (DA)Hipótesis en esquizofrenia
► Agonistas DA producen síntomas psicóticos en esquizofrénicos y controles
► Drogas antipsicóticas antagonizan DA► Hay evidencia directa de incremento de la
neurotransmisión DA► Desrregulación presináptica?► Sensibilización neuroquímica?► Stress oxidativo o formación de radicales
libres?
Esquizofrenia Acido Homovanílico (AHV)
Esquizofrenia Acido Homovanílico (AHV)
► Los niveles plasmáticos aumentados de AHV están asociados con síntomas positivos en pacientes esquizofrénicos Davis, 1985
► En pacientes con trastornos de personalidad esquizoide los niveles altos de AHV correlacionan con sintomatología psicótica. Siever, 1993
► Los niveles plasmáticos de AVH disminuídos pueden asociarse con síntomas de tipo deficitario. (Amin, 1997
► Los niveles plasmáticos aumentados de AHV están asociados con síntomas positivos en pacientes esquizofrénicos Davis, 1985
► En pacientes con trastornos de personalidad esquizoide los niveles altos de AHV correlacionan con sintomatología psicótica. Siever, 1993
► Los niveles plasmáticos de AVH disminuídos pueden asociarse con síntomas de tipo deficitario. (Amin, 1997
Tuberoinfundibular tractTuberoinfundibular tract
Mesolimbic tractMesolimbic tract
Mesocortical tract Mesocortical tract
Nigrostriatal tractNigrostriatal tract
A9A9A10A10
A12A12
Vias dopaminérgicas
Afinidad por receptores Dopa
Afinidad por receptores Dopa
0 100 200 300
Quetiapina
Clozapina
Olanzapina
HaloperidolConstantes de
disociación (nM)receptor D2
Ziprasidona
Clorpromaz.
Risperidona
En esquizofrénicos vs. controles:D2 (s. límbico): disminución o hiperactividad?D4 (cortex frontal): 2 a 6 veces
En esquizofrénicos vs. controles:D2 (s. límbico): disminución o hiperactividad?D4 (cortex frontal): 2 a 6 veces
Farde, 97Farde, 97
Seeman et al., 93; 95Seeman et al., 93; 95
0 5 10 15 20 25
Clorproma.
Ziprasidona
Quetiapina
Haloperidol
Risperidona
Olanzapina
ClozapinaRango afinidad
D2/D4
<1<1
<1<1
Laruelle M, et al, 99. Laruelle M, et al, 99.
p=.3p=.3 p <.001p <.001
p<.001p<.001
00
1010
2020
3030
4040
5050ControlesControles
Pacientesestables
Pacientesestables
Pacientesagudos
Pacientesagudos
[123 I]
IBZM
Dis
plac
emen
t by
Am
phet
amin
e (%
of B
asel
ine)
[123 I]
IBZM
Dis
plac
emen
t by
Am
phet
amin
e (%
of B
asel
ine)
Desplazamiento del ligando D2 por DA en pacientes estabilizados y agudos
Desplazamiento del ligando D2 por DA en pacientes estabilizados y agudos
PCP (hipofunción NMDA)Hipótesis en esquizofrenia
► Antagonistas NMDA causan síntomas positivos, negativos y cognitivos en controles
► Pacientes esquizofrénicos son más sensibles efectos esquizofrénicos
► Antipsicóticos Atípicos pueden antagonizar efectos esquizofrénicos
► Hipofunción del R NMDA induce la neurotoxicidad GLU y de AAE ? Liberman, 00
Papel del glutamato en sínt. positivos
Papel del glutamato en sínt. positivos
"La reducción de la activación del metabolismo cerebral inducido por ketamina con los antipsicóticos atípicos sugiere que el antagonismo de las consecuencias de una función reducida del receptor NMDA puede contribuir a los efectos terapéuticos de estos agentes "
"La reducción de la activación del metabolismo cerebral inducido por ketamina con los antipsicóticos atípicos sugiere que el antagonismo de las consecuencias de una función reducida del receptor NMDA puede contribuir a los efectos terapéuticos de estos agentes "
Efecto en los cambios inducidos por Ketamina con el pretratamiento con diferentes antipsicóticos:
Clozapina = bloqueo; Haloperidol = respuesta cataléptica - no bloqueo
Risperidona = no bloqueo; Olanzapina = bloqueo dosis-dependiente
Fenciclidina (PCP) o Ketamina inhiben r. NMDA = síntomas positivos, negativos, alteraciones del pensamiento y déficits neuropsicológicos
Fenciclidina (PCP) o Ketamina inhiben r. NMDA = síntomas positivos, negativos, alteraciones del pensamiento y déficits neuropsicológicos
Krystal et al., 1994; Duncan et al., 1999 Krystal et al., 1994; Duncan et al., 1999
Bymaster FP, et al, 01
Antagonismo de 5-HT6Receptores clonados humanos
-11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4
Olanzapine
20
40
60
80
100
120
0
ClozapineRisperidone
ZiprasidoneQuetiapineHaloperidol
Log Concentration (M)
% C
ontr
ol o
f 5-H
T-St
imul
ated
Bin
ding
Midbrain DANuclei
Antipsicoticos atípicos modulan la carga sensorial para la eficacia
terapéutica
Kinon BJ. August 2000.
Thalamus
Y
Y
Y
5-HTNE
DA FilteredCortical
Input
+—
GABA—
GABA
GLU
DANormalized Cortical
Outflow AcrossMultiple Domains
—
GLU
SensoryInflow
StriatalComplex
ACH
mPFC/Limbic CTX
PET esquizofreniaPET esquizofrenia- - 19 a19 aññosos - - Esquizofrenia Paranoide en estado de Esquizofrenia Paranoide en estado de brotebrote - - sin haber recibido tratamiento antipsic sin haber recibido tratamiento antipsicóótico tico previo.previo.
- Activación metabólica frontal lateralizada con - Activación metabólica frontal lateralizada con hipometabolismo izquierdo hipometabolismo izquierdo - Aumento del metabolismo frontal dorsolateral derecho - Aumento del metabolismo frontal dorsolateral derecho en relación al izquierdo en relación al izquierdo - Mayor activaci- Mayor activacióón metabn metabóólica de la lica de la íínsula izquierda en nsula izquierda en relación a derecha relación a derecha PPosterior aosterior a 45 d 45 díías de tratamiento con un Antipsicas de tratamiento con un Antipsicóótico tico atatíípico, dpico, disminución de las isminución de las asimetrías metabólicas asimetrías metabólicas observadas en situacion basal. observadas en situacion basal. --EEvolucivolucióón psicopatológica favorable.n psicopatológica favorable.
CASO O P
ESCUELA DE MEDICINA NUCLEAR
Inst. NEUROCIENCIAS y SALUD MENTAL
DRA. ROXANA GALENO DR. MANUEL GUIRAO
MENDOZA ARGENTINA
PET - ESQUIZOFRENIA - Antipsicótico Atípico
BASAL
4 5 días
35
Specific neuronal circuits involving the thalamus, caudate-putamen, anterior cingulate, limbic cortex,
auditory cortex,
hippocampus and parahippocampal gyrus are activated in schizophrenics during auditory hallucinations.
Neuronal activity occurs during hallucinations
Part of Figure 60-2
Neurotensina
► NT es un neuropéptido que modula específicamente sistemas de NT implicados en la fisiopatogenia de la SQZ.
► SQZ tienen baja concentración de NT en LCR. ► Antipsicóticos normalizan los niveles asociado
a la mejoría clínica.► La administración de antipsicóticos sistémicos
y NT central tienen un efecto neuroconductual similar.
NT ES COMO UN ANTIPSICÓTICO ENDÓGENO
Neurotensina
► Se demostró una alteración en la densidad de R de NT en hipocampo y en núcleos DA en ratas adultas que habían sido lesionadas en amígdala 7 y 21 días postnatales Bouwmeester, 03
► Antipsicóticos aumentan la expresión de NT en ratas adultas con lesión neonatal en hipocampo ventral Lipska, 03
Neurotensina
► En SQZ hay disminución de la densidad de R de NT en la capa II de la corteza entorrinal. Hamid,2002
► AP típicos o atípicos modifican la NT de Neurotensina de manera difencial a nivel nigroestriatal y mesolímbica, pudiendo funcionar como predictores de los efectos colaterales y de la eficacia resp.
► En ratas: En estriado Haloperidol y no Risperidona
aumentan los niveles de NT En hipocampo Haloperidol y Risperidona
aumentan los niveles de NT Gruber, 02
Otros Neuropéptidos
►Hipocretinas 1 y 2 Se relacionarían con la fisiopatogenia de la SQZ por: Poder modular la actividad NMDA Aumentar la actividad GABA
►Sustancia P Comodula serotonina y CCK IL6 aumenta SP, que puede disminuirse con
Clozapina y Ac Valproico
Síntomas depresivos
► La depresión es frecuente tanto en la fase aguda como de mantenimiento de la esquizofrenia (17.5/30% Prev)
► Los síntomas depresivos persistentes responden a ATD
► Predicen pobres resultados/recaídas y suicidio
► Tasa de suicidios del 8-15% (20 v. mayor que pp) Roy, 86; Mason et al., 95;
Harrow et al., 95
► Podrían Podrían ser secundarios a: a: Síntomas negativos Medicación Trastornos del movimiento por NLP Zisook S., 99
Hipótesis de hipoactividad dopaminérgica córtico-prefrontal
• Similitud entre síndromes frontales neurológicos y síntomas negativos• Empeoramiento de síntomas negativos por dosis altas de neurolépticos• Eficacia de L-Dopa sobre aplanamiento afectivo, aislamiento emocional y apatía• Posible mejoría de síntomas negativos con D-anfetamina• Comprobación con estudios funcionales con PET
43
% B
asel
ine
% B
asel
ine
0
100
200
300
400
500
Olanzapina 10 mg/kg scClozapina 10 mg/kg scHaloperidol 2 mg/kg sc.
Efecto de los antipsicóticos en los niveles de DA y NA en corteza
prefrontal
Efecto de los antipsicóticos en los niveles de DA y NA en corteza
prefrontal
Noradrenalina Noradrenalina Dopamina Dopamina
*p<0.05*
***
Li et al. 1998
Volumen ventricular evolutivo
10
12
14
16
18
20
22
Scan 1 Scan 2
Poor outcomeGood outcomeControl
Vent
ricul
ar V
olum
e (c
c)
Scan Time
Group by time: F=5.67, p=.005
--paciente depaciente de sexo femenino - sexo femenino - 33 años 33 años
--esquizofrenia catatónica esquizofrenia catatónica -- con larga historia de tratamientos con larga historia de tratamientos
antipsicóticosantipsicóticos..
- - Hipometabolismo generalizado: frontal bilateral, Hipometabolismo generalizado: frontal bilateral, temporal bilateral, parietal bilateral y taltemporal bilateral, parietal bilateral y taláámico.mico.
- S- Sóólo estlo estáán activadas las áreas sensorio-motoras n activadas las áreas sensorio-motoras primarias y núcleos de la base, especialmente el primarias y núcleos de la base, especialmente el
putamen.putamen.
PET
CASO M J C
ESCUELA DE MEDICINA NUCLEAR
Inst. NEUROCIENCIAS y SALUD MENTAL
DRA. ROXANA GALENO DR. MANUEL GUIRAO
MENDOZA ARGENTINA
PET - CATATONÍA aguda
Colecistokinina (CCK)
► Neuropéptido que co-localiza con DA► La forma molecular más frecuente en SNC es CCK-8► Alteraciones de CCK estarían involucrado en SQZ► A nivel mesolímbico DA y CCK ejercen una acción
inhibitoria (tónica o fásica) sobre la liberación de GABA en pálido. Los ATP antagonistas D1 y D2 aumentan la NT GABA a este nivel. O´Connor, 01
► Estaría relacionada con síntomas negativos, defectuales y desadaptativos
Colecistokinina (CCK)
► Se plantean mutaciones en la región promotora del gen CCK Wang, 02
► Se conocen dos tipos de R: Mutaciones en región promotora para CCKR-A
se correlacionan positivamente con SQZ paranoide, alucinaciones auditivas e historia familiar Tachikawa, 01
No para CCKR-B Hattori, 01
““La eficiencia mental esta siempre disminuida en
grado considerable.
Los pacientes están distraídos,
desatentos, cansados, torpes, no extraen placer del
trabajo, sus mentes divagan, pierden el contacto...
…
fracasan completamente tan pronto se trate de
una cuestión de actividad mental
independiente o de la
superación de dificultades”
““La eficiencia mental esta siempre disminuida en
grado considerable.
Los pacientes están distraídos,
desatentos, cansados, torpes, no extraen placer del
trabajo, sus mentes divagan, pierden el contacto...
…
fracasan completamente tan pronto se trate de
una cuestión de actividad mental
independiente o de la
superación de dificultades”
Emil Kraepelin - 1907
Cognición en EsquizofreniaCognición en Esquizofrenia
Afección Leve► Habilidad perceptual► Memoria de
reconocimiento.► Nominación.
Afección Minima► Reconocimiento de
palabras leídas.► Memoria a largo plazo
Afección Leve► Habilidad perceptual► Memoria de
reconocimiento.► Nominación.
Afección Minima► Reconocimiento de
palabras leídas.► Memoria a largo plazo
Afección Moderada► Distractibilidad.► Habilidad viso-motora.► Memoria de evocación.► Memoria automática.► Memoria inmediata
Afección Severa ► Aprendizaje seriado.► Función ejecutiva.► Vigilancia. Velocidad Motora.► Fluencia verbal..
Afección Moderada► Distractibilidad.► Habilidad viso-motora.► Memoria de evocación.► Memoria automática.► Memoria inmediata
Afección Severa ► Aprendizaje seriado.► Función ejecutiva.► Vigilancia. Velocidad Motora.► Fluencia verbal..
Alteraciones cognitivas en Esquizofrenia
• Datos Neuroanatómicos: TAC, RMN, PET
• Datos Neurofisiológicos: Mapeo cerebral, EEG, SPECT, P-300
• Datos Neuropsicológicos: WISCONSIN, Stroop Test, Test de Recall, Tests de evaluación frontal
Informe neuropsicológicoInforme neuropsicológico
► Paciente sexo masculino► 17 años, soltero► Educación: Interrumpida
hace 4 años► Consulta:Bajo
rendimiento psico-social, astenia
► Antecedentes: 3 episodios psicóticos (años 94, 95, 96)
► Medicación (al momento de la consulta) Haloperidol, Biperideno, Fluoxetina, Levomepromazina
► Paciente sexo masculino► 17 años, soltero► Educación: Interrumpida
hace 4 años► Consulta:Bajo
rendimiento psico-social, astenia
► Antecedentes: 3 episodios psicóticos (años 94, 95, 96)
► Medicación (al momento de la consulta) Haloperidol, Biperideno, Fluoxetina, Levomepromazina
► Wais: CI aceptable (ejec. disminuida)
► Matric. prog Raven(21/60)
Déficit Frontal izquierdo Déf. razonam. abstracto
Déf. mnésico marcado/
fabulación/perseveraciónDéficit frontal derecho Planif/ Res. probl/Org.
sec
DEFICIT FRONTAL DEFICIT FRONTAL BILATERALBILATERAL
ipbi, 97
► Wais: CI aceptable (ejec. disminuida)
► Matric. prog Raven(21/60)
Déficit Frontal izquierdo Déf. razonam. abstracto
Déf. mnésico marcado/
fabulación/perseveraciónDéficit frontal derecho Planif/ Res. probl/Org.
sec
DEFICIT FRONTAL DEFICIT FRONTAL BILATERALBILATERAL
ipbi, 97
P 300P 300
► Potencial Cognitivo. ► Aumento de latencia y reducción de amplitud de P
300 correlaciona con deterioro, gravedad y cronicidad.
► Revela disf. frontal y temporoparietal izquierda.► Mucha especificidad: pacientes paranoides no
esquizofrénicos Kostandov. 1995 y cicloides Strik.1993 no presentan alteración del P 300.
► Marcador de rasgo ipbi 98
► Potencial Cognitivo. ► Aumento de latencia y reducción de amplitud de P
300 correlaciona con deterioro, gravedad y cronicidad.
► Revela disf. frontal y temporoparietal izquierda.► Mucha especificidad: pacientes paranoides no
esquizofrénicos Kostandov. 1995 y cicloides Strik.1993 no presentan alteración del P 300.
► Marcador de rasgo ipbi 98
Neuroimágenes basales► Síntomas Negativos
< actividad frontal< actividad cíngulo anterior
► Síntomas Positivos> actividad gyrus parahipocámpico> actividad amigdalina
► Retardo Psicomotor> actividad ganglios basalesalteración cerebelosa ?Alteración mayor en el hemisferio izquierdo
Neuroimágenes funcionales
Durante la performance de pruebas cognitivas
► Controles: est. verbal: > flujo izquierdo est. espacial: > flujo derecho
► Pacientes Esquizofrénicos: - activación sin predominancia - disminución de activación prefrontal DL - menor disminución de activación prefrontal-OM ipbi 98
Brain morphology and clinical response
► Significant association between PANSS scores and lateral ventricular volume PANSS total (F=4,76, P=.03) PANSS negative (F=7,74, P=.006)
► Significant association between neurocognitive function and changes in gray matter volume WBGM (F=2,69, P=.10) Parietal gray (F=5,24, P=.02) Frontal gray (F=5,71, P=.02)
Lieberman JA, et al. Archives of General Psychiatry, 2005
Esquizofrenia. Estudios de memoria
► Patients perform practiced task with perfect recall
► Nonetheless, they do not acctivate the frontal-thalamic-cerebellar circuit
► They perform the recall tasks more slowly► They may have difficulty in initiating or
completing retrieval of memory traces► They may suffer from “cognitive dismetria”
Andreasen N.
Dismetría cognitivaDismetría cognitiva
► Dismetría: Incapacidad cerebelosa de chequear parámetros de
movimiento.
► Dismetría cognitiva: Incapacidad cerebelosa para captar cognitivamente en forma correcta.
Relación errada entre la realidad objetiva y percibida. Intento fallido por parte del cerebelo para corregir errores de percepción, pensamiento o conducta POR DISRUPCION DE CIRCUIOS FRONTO-TALAMO-CEREBELOSOS
Modificado de Andreasen
Cerebelo en esquizofrenia
► Disminución de células de Purkinje en hemisferios
► Cúmulos de células inmaduros
► Marcadores de degeneración glial
► Disminución vermis cerebeloso en chicos autistas
ipbi, 01
Funciones del cerebelo
► Control motor, sentido del equilibrio y postura.► Modulación de la agresión.► Regulación autonómica y vasomotora.► Aprendizaje asociativo.► Capacidad visuoespacial.► Procesamiento de eventos.► Procesamiento linguístico ► Procesamiento funciones sensoriales y cognitivas..
ipbi, 98
Agnosia autonoéticaAgnosia autonoética
► Los síntomas de la esquizofrenia, particularmente los de primer orden de Schneider, sugieren un fracaso en la habilidad para identificar el origen propio o del medio de los fenómenos mentales.
► Agnosia autonoética se refiere a la habilidad de los pacientes esquizofrénicos para reconocer sus pensamientos o sus actos como propios.
► Agnosia autonoética se debería a desconexiones dependientes de circuitos frontales. .
► Los síntomas de la esquizofrenia, particularmente los de primer orden de Schneider, sugieren un fracaso en la habilidad para identificar el origen propio o del medio de los fenómenos mentales.
► Agnosia autonoética se refiere a la habilidad de los pacientes esquizofrénicos para reconocer sus pensamientos o sus actos como propios.
► Agnosia autonoética se debería a desconexiones dependientes de circuitos frontales. .
B395 Gorman 14
Síntomas cognitivos
AtenciónMemoria
Funciones ejecutivasabstracción
Síntomas positivos: ideas delirantes
alucinacioneslenguaje desorganizadocatatonia
Ocupacional
Interpersonal
Autocuidado
Social
Laboral
Síntomas negativos
aplanamiento afectivoalogiaavoliciónanhedonia
Síntomas Afectivos
disforiasuicidiodesesperanza
Esquizofrenia: Estadios de la enfermedad
Prodrómico Inicio EvoluciónCronicidad/Residual
SaludSeveridad signos y síntomas
Embarazo/nacimiento 20 30 40 50Años
Pubertad
Premórbido
Neurodesarrollo anormal
Desregulación
Neuroquímica
Neurodegeneración ?
Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-897.
Antipsychotic Treatment Effects on Symptomatic Outcome and Progression of Brain Pathomorphology
in First-Episode Schizophrenia:► Dr. Jeffrey A. Lieberman, University of North Carolina School of Medicine, NC, USADr. Jeffrey A. Lieberman, University of North Carolina School of Medicine, NC, USA
► Dr. Charles B. Nemeroff, Emory University School of Medicine, GA, USADr. Charles B. Nemeroff, Emory University School of Medicine, GA, USA
► Dr. Bruce Cohen, McLean Hospital, MA, USADr. Bruce Cohen, McLean Hospital, MA, USA
► Dr. Joseph P. McEvoy, John Umstead Hospital, NC, USADr. Joseph P. McEvoy, John Umstead Hospital, NC, USA
► Dr. Wayne K. Goodman, University of Florida, FL, USADr. Wayne K. Goodman, University of Florida, FL, USA
► Dr. Alan I. Green, Massachusetts Mental Health Center, MA, USADr. Alan I. Green, Massachusetts Mental Health Center, MA, USA
► Dr. Anthony J. Rothschild, University of Massachusetts Medical Center, MA, USADr. Anthony J. Rothschild, University of Massachusetts Medical Center, MA, USA
► Dr. Raquel E. Gur, University of Pennsylvania Medical Center, PA, USADr. Raquel E. Gur, University of Pennsylvania Medical Center, PA, USA
► Dr. Robert Zipursky, Clarke Institute of Psychiatry, CanadaDr. Robert Zipursky, Clarke Institute of Psychiatry, Canada
► Dr. Stephen M. Strakowski, University of Cincinnati, OH, USADr. Stephen M. Strakowski, University of Cincinnati, OH, USA
► Dr. Ira Glick, Stanford University School of Medicine, CA, USADr. Ira Glick, Stanford University School of Medicine, CA, USA
► Dr. John De Quardo, University of Michigan Medical Center, MI, USADr. John De Quardo, University of Michigan Medical Center, MI, USA
► Prof. Dr. R.S. Kahn, University Hospital, Utrecht, The NetherlandsProf. Dr. R.S. Kahn, University Hospital, Utrecht, The Netherlands
► Prof. Robin Murray and Dr. Tonmoy Sharma, Institute of Psychiatry, UKProf. Robin Murray and Dr. Tonmoy Sharma, Institute of Psychiatry, UK
Lieberman JA, et al. Am J Psychiatry. 2003;160(8):1396-1404.
El pretratamiento con Olanzapina impide el efecto neurodegenerativo perinatal de la
administración de PCP (Fragmentación AND)
PCP
OLZ
OLZ+PCP
Saline
Wang C, et al. Neuroscience. 2001;107(4):535-550.
Inhibition of Complex I Electron Transfer Reactions in Rat Liver Mitochondria by Antipsychotic
Agents► NADH-coenzyme Q reductase activity was determined in freeze-thawed
preparations of rat liver mitochondria ► Order of potency=chlorpromazine >haloperidol >thioridazine >risperidone
>quetiapine >>clozapine >olanzapine► There are similar data with haloperidol in brain mitochondria
0 50 100 150 2000
25
50
75
100
125
Drug (M
% C
on
tro
lN
AD
H O
xid
ized
NADH - CoQ1
Risperidone
0 50 100 150 2000
25
50
75
100
125
Drug (M
% C
on
tro
lN
AD
H O
xid
ized
Olanzapine
NADH - CoQ1
0 50 100 150 2000
25
50
75
100
125
NADH - CoQ1
Drug (M
% C
on
tro
lN
AD
H O
xid
ize
d
Haloperidol
Modica-Napolitano et al., Arch Pharm Res. 26:951-959, 2003.
Effect of 28-Day Olanzapine and Haloperidol Treatment on Expression of BDNF mRNA in Rat Hippocampus
Regions
Bai O, et al. J Neurosci Res. 2003;71(1):127-131.
Olanzapine, But Not Haloperidol, Increases BDNF
% C
ontr
ol B
DN
F m
RN
A
0
50
100
150
200
VehicleHaloperidol 1 mg/kgOlanzapine 2.7 mg/kg*p<.05 vs vehicle
*
*
**
*
CA1 CA3 DentateGyrus
Citoarquitectura en SQZ
► La densidad de las espinas dendríticas (conos de impulsos excitatorios) se encuentra disminuida en la III capa de neuronas piramidales de la CPF DL
► Existe una disminución de sinaptofisina (proteína de atracamiento que guían a la vesícula del NT hacia la hendidura sináptica) en la corteza prefrontal (A-9, A-10 y A-46) Glantz and Lewis, 97
► Los pacientes con más deterioro tienen más inmunoreactividad de GFAP (Glial Fibrillary Acid Protein, indicador de densidad astrocitaria) en corteza orbitofrontal y subículo. Gur, 95
► Placas gliales en el hipotálamo► Reducción leve de hipocampo bilateral con
disminución de la expresión de ARNm para sinaptofisina, CCK y R no-NMDA
► Proliferación fibrilar glial en estructuras límbico - diencefálicas
► Cambios neuronales (pérdidas, distorsiones)
► Placas gliales en el hipotálamo► Reducción leve de hipocampo bilateral con
disminución de la expresión de ARNm para sinaptofisina, CCK y R no-NMDA
► Proliferación fibrilar glial en estructuras límbico - diencefálicas
► Cambios neuronales (pérdidas, distorsiones)
Alteraciones neurohistológicas
Dismorfismo límbico diencefálico
Alteraciones neurohistológicas
Dismorfismo límbico diencefálico
Alteraciones neurohistológicasDismorfismo cortical
► Pérdida neuronal en ciertas capas de la corteza. La densidad de las espinas dendríticas se encuentra disminuida en la III capa de neuronas piramidales de la CPFDL Beckman
► Existe una disminución de sinaptofisina en la corteza prefrontal (A-9, A-10 y A-46) Glantz and Lewis, 97
► Cuanto más deterioro, más inmunoreactividad de GFAP (Glial Fibrillary Acid Protein, indicador de densidad astrocitaria) en corteza orbitofrontal y subículo. Gur, 95
► Alteraciones de las células en “candelabro y en cesto” ” Goldar
Control* Schizophrenia*0
1
2
3
4
5
6B
ax/B
cl-2
Rat
io
*p=.033
Note: Each sample normalizedto respective control mean
Ratio of Bax to Bcl-2 proteins in temporal cortex
Jarskog LF, et al., 00
Evidencias para la hipótesis del neurodesarrollo alterado
esquizofrenia
Genes
Exposición prenatal
Neurodesarrollo alterado
Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.
Esquizofrenia como enfermedad virósica?
Prof Thompson. www.wpanet.org/uploads/Education/...ELN.../human-brain-ii.pdf
Particula tipo virosica en neurona frontal
Esquizofrenia como enfermedad desmielinizante?
► Anisotropía: alteración en la coherencia de la sustancia blanca
► Disminución de sust blanca en lóbulo frontal y temporal
► 53% de pac con enf desmielinizante empiezan con psicosis que desaparece con el avance de la enfermedad.
► Las enfermedades desmielinizantes empiezan en lóbulo frontal
Esquizofrenia como enfermedad autoinmune ?
La inmunidad inespecífica o innata muestra una sobreactivación en SQZ no medicados (por incremento de monocitos y células gamma-delta)
El incremento de la IL-2 y IL-6 y la activación del sistema, sería la resultante de la activación monocito-macrofágica
La inmunidad específica o celular se encuentra disminuida (descenso de TH-1 - in vivo e in vitro - dando un disbalance TH1-TH2, tendiente a TH2)
Tratamiento con NLP evidencia activación TH1, pero con incrementos en linfocitos B y anticuerpos.
Muller N., Riedel M., Gruber R.,Ann N Y Acad Sci 2000
Citoquinas en esquizofrenia
Alteraciones inmunes a nivel de la producción de IL tras estimulación de monocitos (ELISA) evaluado según controles.
IL-2 (aumento) A menor edad valores más elevados IL-4 (disminución) IL-6 (aumento) IL-10 (disminución) A mayor edad valores
menores IFN gamma (aumento) Los valores elevados se
correlacionan con el aumento de los índices del BPRS.
Cazullo C. WPA - Hamburg 1999
Interleukinas y psicosis
► La IL-2 estaría relacionada con síntomas negativos y positivos.
► La IL-6 con stress (internación o cronicidad).
LA ALTERACIÓN INMUNE ES CORRELACIÓN
NO CAUSA
Interleuquinas y psicosis*hipótesis genial o parafrenia?
*► La esquizofrenia tiene aumento de IL-2, s IL-2R.
► La IL-2 recombinante puede dar síntomas similares a la esquizofrenia.
► Artritis reumatoidea protege de la esquizofrenia► Presencia de síntomas psicóticos en celíacos.► Empeoramiento de esquizofrenia con gluten.► La activación de sistema linfático gastrointestinal
sería la causa de esquizofrenia. Smith RS. Med Hypothes, 91
Inhibidores COX en esquizofrenia como add-on therapy.
Implicancias clínicas e inmunológicas
► Esquizofrenia tiene alteración Th2/Th1► Aumento de IL6 puede ser a expensas de IL2► Doble ciego randomizado► 25 risperidona más placebo vs 25 risperidona más
celecoxib► Miden sTNF-R1, sIL- 2R sèrica y CD3, CD4, y CD19
linfocitaria . lymphocytes were estimated► Mejor PANSS con combinación► Balanceo de relación TH1 /Th2 ► Alteración inmune no seria un epifenómeno sino la
causa
Müller N, Ulmschneider M, Scheppach C, Möller HJ et al, European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 2002
Interleuquinas, indolaminas y psicosis
► Aumento de interleuquinas inflamatorias estaría relacionada con acumulación de kinureninas (mediadores neurodegenerativos) en esquizofrenia y stress crónico
► Acción por estimulo de enzima IDO (indolamina 2-4 dioxigenasa) que deriva triptofano a quinolínico y kinurénico y no a serotonina
► Relación entre inmunología y metabolismo indólico
Leonard B, Congreso Paris WFSBP 2009
B395 Gorman 14
Síntomas cognitivos
AtenciónMemoria
Funciones ejecutivasabstracción
Síntomas positivos: ideas delirantes
alucinacioneslenguaje desorganizadocatatonia
Ocupacional
Interpersonal
Autocuidado
Social
Laboral
Síntomas negativos
aplanamiento afectivoalogiaavoliciónanhedonia
Síntomas Afectivos
disforiasuicidiodesesperanza
Esquizofrenia: Estadios de la Esquizofrenia: Estadios de la
enfermedadenfermedad
Prodrómico Inicio EvoluciónCronicidad/Residual
SaludSeveridad signos y síntomas
Embarazo/nacimiento 20 30 40 50Años
Pubertad
Premórbido
Neurodesarrollo anormal
Desregulación
Neuroquímica
Neurodegeneración ?
Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-897.
Células en placas de petri replican
modelo de cerebro esquizofrénico
► Prof Gage F. y equipo. (Salk Inst. for Biological Studies-USA)
► Crearon modelos neuronales in vitro a partir de biopsias de piel de 4 pac. esquizofrénicos
► Se indujo a fibroblastos a convertirse en stem cells► Evaluaron conectividad neuronal. ► El cerebro esquizofrénico tuvo cerca de la mitad de las
conexiones usuales (comparados a cultivos de piel de controles)
► El agregado de loxapina incremento el crecimiento en un 80%
► En el cerebro esquizofrénico casi 600 genes se expresaron en mayor o menor medida comparado a cerebros normales.
(de los cuales solo 300 estaban investigados)
Pain C, ABC Science Online. 2011
Etiología de las psicosis
Cualquier noxa
(genética, infecciosa, tóxica, tumoral,
ambiental, nutricional, stress temprano
materno o experiencia traumática infantil, etc)
que afecte al SNC o al
Sistema PNIE en sus inicios
de diferenciación o de maduración o de
mielogénesis
(que pueden ser desde la etapa IU
hasta los primeros años de vida)
Etiología de las psicosis
se traducirá cibernéticamente
(por exceso o por defecto)
en fallas de conexión de circuitos
y se traducirá socialmente
en rupturas de la posibilidad de comunicarse
y vincularse en forma armoniosa y congruente
con el contexto
en que el mismo se desarrolla. Lopez Mato. 04