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TRABAJOSORIGINALES

RESUMENEl neuroblastoma es el tumor extracraneal más frecuente enla infancia representando aproximadamente un 8% de lasenfermedades malignas. Se analizó la forma de presentaciónclínica, evolución y respuesta al tratamiento de dos pacien-tes que presentaron como diagnóstico neuroblastoma contumor primitivo oculto. La forma de presentación de estospacientes fue atípica, caracterizada por la presencia de do-lores óseos, radiografías de huesos largos patológicas y as-pirado de médula ósea con infiltración neoplásica, sin eviden-cia de tumor tanto en el examen clínico como en los estu-dios por imágenes. En niños, las neoplasias sólidas de ori-gen desconocido corresponden a menos del 1 % del total,siendo esta incidencia algo mayor en el adulto. Un interroga-torio adecuado y dirigido, la evaluación radiológica correcta,la determinación de catecolaminas urinarias y el medulogra-ma son herramientas útiles para arribar al diagnóstico en laspresentaciones poco habituales de esta enfermedad.

Palabras clave: Neuroblastoma metastático, tumor con pri-mitivo desconocido.

Medicina Infantil 2004; XI: 281 - 284.

ABSTRACTNeuroblastoma usually presents with identifiable primary tu-mor, often in the abdomen with or without metastases. Wereport two children in whom primary tumor could not be iden-tified and the diagnosis was based on hitopathological exami-nation of the metastatic sites at the bone marrow together withelevated urianary cathecolamines in one of them. Neuroblas-toma with occult primary tumor occurs infrequently and itshould be distinguished from other malignant disorders involv-ing the bone marrow such as acute leukemia by accurate im-munohistochemical techniques.

Key Words: Metastatic neuroblastoma, tumor withunidenflable primary tumor

Medicina Infantil 2004; XI: 281 - 284.

NEUROBLASTOMA: PRIMITIVO OCULTO.DESCRIPCION DE DOS CASOS

Dres. C. Sánchez La Rosa, G. Chantada, P. Zubizarreta, A. Rose, M. T. G. de Dávila,M. Scopinaro

Servicios de Hemato-oncología, Patología y Radioterapia.Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.Recibido: 06/09/04 - Aceptado: 28/10/04Correspondencia: Dr. Guillermo Chantada.Combate de los Pozos 1881 (1245). Buenos Aires. Argentina.

INTRODUCCIONEl neuroblastoma es el tumor intra abdominal

más frecuente en la infancia representando aproxi-madamente un 8% de las enfermedades malignaspediátricas, siendo además el tumor sólido extra-craneal mas común1. Es una neoplasia poco dife-renciada que deriva de las células de las crestas

neurales y es uno de los tumores de la infanciacaracterizados por presentar células pequeñas re-dondas y azules junto con el sarcoma de Ewing, ellinfoma no Hodgkin, el tumor neuroectodérmicoprimitivo (PNET) y el rabdomiosarcoma entre otros1.La mayoría de los pacientes se presenta con tumorprimitivo fácilmente identificable, en general en elretroperitoneo. Algunos de ellos muestran enferme-dad metastática al diagnóstico o durante su evolu-ción1,2. Los sitios de metástasis más frecuentes son:médula ósea, hueso, hígado, y piel. Raramentepuede diseminarse a pulmón y cerebro3. El neuro-blastoma también puede presentarse con síndro-

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mes paraneopiásicos siendo el ejemplo clásico elSíndrome de Kinsbourne en el cual coexiste con elcuadro de opsocionus-miocionus característico4. Eltumor puede descubrirse varios meses luego de laaparición de la sintomatología neurológica, no en-contrándose primitivo al momento del diagnóstico.

En ocasiones, fuera de esta entidad, el neuro-blastoma se presenta sin primitivo conocido enpacientes con enfermedad metastática, lo queconstituye un dilema diagnóstico para el pediatray el especialista. El propósito de esta publicaciónes llamar la atención acerca de esta rara forma depresentación del neuroblastoma mediante la pre-sentación de 2 casos clínicos.

DESCRIPCION DE LOS CASOS CLINICOSPACIENTE 1

Paciente de 4 años de edad sexo masculino quecomienza con dolores en miembros superiores einferiores, claudicación en la marcha de una sema-na de evolución, descenso de peso de 2 Kg, asteniay adinamia.

Al ingreso al hospital se realiza: Hemograma GB:7900 mm3 (NS: 40% / L:42% / C:2% / M:6% / Eo:8% / Metamielocitos: 2%) Hb: 7.8 g/dl, plaquetas:429000 mm3. VSG: 120 mm en la primera hora,LDH: 906 Ul/l, función hepática y renal normales.Se realizan Rx de huesos largos y caderas quemuestran osteopenia generalizada con líneas dedetención de crecimiento, sin despegamientoperióstico. Se realizó punción aspiración de médulaósea donde se observa celularidad global conser-vada, con infiltración de un 50% de elementosatípicos de aspecto no hematopoyético agrupándo-se en rosetas (Figura l), los cuales marcaron inten-samente con GD2 en la citometría de flujo. Labiopsia de médula ósea mostró reemplazo del teji-do hematopoyético por una población de célulascon núcleo con cromatina granular con uno o masnucleolos y escaso citoplasma eosinófilo, que sedisponen en cordones o acúmulos con materialfibrilar focal, estroma conectivo denso y necrosisfocaL Las marcaciones para inmunoperoxidasa,desmina, CD99, antígeno común leucocitario fue-ron negativas, sinaptofisina no evaluable y NB84positiva focal en las células tumorales, por lo quese llega al diagnóstico de médula ósea infiltrada porneuroblastoma (Figuras 2 y 3). El oncogen NMYCdemostró estar no amplificado en la muestra demédula ósea.

No se evidenció tumor primitivo en las TAC detórax, abdomen, pelvis y cerebro, Sin embargo, seidentificaron imágenes redondeadas pequeñas encortical de huesos largos y en cuerpos vertebrales.El dosaje de catecolaminas urinarias fue positivo.El ácido vainillin mandélico 21.7 mg. /24 hs (VN:1.2-7.5), la adrenalina: 4 mg. /24 hs (VN:0-6.2) y lanoradrenalina: 26 mg. /24 Hs. (VN:11.3-74.5). El

centellograma óseo corporal total mostró aumentoanormal de concentración en huesos largos. El tra-tamiento quimioterápico administrado incluyó:carboplatino, etoposido, ciciofosfamida y- doxorru-bicina. Luego de obtenida la remisión, se procedióa indicar quimioterapia a altas dosis seguida derescate antólogo de progenitores hematopoyéticos.El paciente se encuentra vivo, libre de enfermedadoncológica al momento de la publicación.

PACIENTE 2Paciente de 3 años y medio de edad, sexo fe-

menino, que comienza con síndrome febril de 20días de evolución, en buen estado general conadenopatías látero cervicales bilaterales de con-sistencia blanda, móviles, libres e indolororas. He-mograma con GB: 7400 mm3 (N S:46% /LA4% /M:6%/ E o:4% Hb:7.9 9/ dl, plaquetas: 183000/mm3, VCM 80 fl, RDW: 12.6, reticulocitos: 4.8%,LDH: 619 Ul/L. Con impresión diagnóstica de ane-mia hemolítica autoinmune se solicita estudio in-munohematológico que fue negativo. A las 72 hsde internación comienza con dolores óseos gene-ralizados, por lo que se realizan Rx de huesos lar-gos donde se observa engrosamiento periostalcon despegamiento perióstico, osteopenia impor-tante a nivel de la diáfisis de los huesos largos.Se realizó punción aspiración de médula ósea conbiopsia donde se observó infiltración por célulasno hematopoyéticas que forman rosetas, y que porinmunomarcación marcan con GD2. La biopsia demédula ósea reveló infiltración tumoral del 100%por células pequeñas redondas y azules con es-caso citoplasma y estroma fibrilar con áreas denecrosis tumoral y aumento de la trama reticulíni-ca, la marcación de dichas células fue igual al dela paciente nº1 siendo compatible con infiltracióntumoral por neuroblastoma.

En la ecografía abdominal, TAC de tórax, abdo-men, pelvis y cerebro no se evidenció tumor, peroen esta última se observaron lesiones expansivasepidurales supratentoriales frontales, parietales yoccipitales, y a nivel infraorbitario derecho y pteri-gonal homolateral erosiones óseas de aspectoespiculado compatibles con secundarismo. Lascatecolaminas urinarias y el ácido vainillín madélicofueron normales. El centellograma con Tc 99 reve-ló múltiples focos de hipercaptación. Fue tratadacon quimioterapia con un esquema similar al reci-bido por el paciente anterior, lográndose la remi-sión completa. Ulteriormente recibió consolidacióncon quimioterapia a altas dosis seguida de unautotransplante de progenitores hematopoyéticos,recibiendo acondicionamiento con busulfan ymelfalan. Sin embargo, rápidamente presentórecidiva metastática en médula ósea, falleciendo alos 27 días de la recaída por progresión de la en-fermedad de base.

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Figura 1: Aspirado de Médula ósea. Infiltración por célulasno hematopoyéticas.

Figura 2: Médula ósea de células neuroblásticas.

Figura 3: Médula ósea con infiltración por células neuroblás-ticas NB84 positivas.

DISCUSIONLa mayoría de los pacientes con neuroblastoma

se presentan con un tumor primitivo fácilmenteidentificable. El origen del tumor primario incluye laregión suprarrenal en el 40% de los pacientes, re-troperitoneal (no suprarrenal) en el 25%, mediastinoposterior 15%, cuello 5%, pelvis 5% y de origendesconocido en el 10% de los casos, como en losdos pacientes mencionados2 . Los pacientes gene-ralmente se presentan a la consulta con síntomasabdominales tales como distensión abdominal im-portante, cambios en el apetito, perdida de peso,dolor abdominal recurrente relacionados con la pre-sencia de masa abdominal y más raramente conobstrucción intestinal. Clínicamente impresionanenfermos, tienen manifestaciones sistémicas queincluyen: fiebre inexplicable, malestar general e irri-tabilidad sumados a la anorexia y alteraciones enel crecimiento, siendo el diagnóstico relativamentesimple para el internista y el especialista. Más del50% de los pacientes al momento de presentarseel tumor tienen enfermedad metastásica1,2.

Otros signos posibles como consecuencia de lainfiltración de la médula ósea son: anemia, trom-bocitopenia, y neutropenia ( síndrome de fallomeclular)1,2.

El pediatra, ante un paciente con diagnósticoprobable de neuroblastoma, debe tener en cuentaciertos requisitos necesarios para un diagnósticocorrecto de esta entidad. Se ha llegado a un con-senso internacional para el diagnóstico de neuro-blastoma (criterios del I.N.S.S, International Neuro-blastoma Staging System). Estos son5:1) Biopsía mostrando histopatología ínequívoca ó2) Médula ósea comprometída más catecolami-

nas aumentadas.Si la histopatología es dudosa, los factores ge-

néticos como la amplificación del N MYC o ladeleción del cromosoma 1 p, pueden ayudar al diag-nóstico.

Conociendo el patrón de metástasis del neuro-blastoma, también han sido definidos los estudiosde estadificación necesarios. Estos incluyen parala médula ósea la punción - aspirado y biopsia bi-lateral. La biopsia es positiva en 11 % a 30% delos pacientes con aspirados de médula ósea nega-tivos. En ocasiones, el aspecto de la médula óseaes remplazada por las células tumorales tan exten-samente que microscápicamente puede remedaruna leucemia aguda. Ocasionalmente, el aspiradoes difícil de realizar debido a la fibrosis presente loque se conoce como aspirado seco ("dry tap")obteniéndose escaso material para el análisis1. Lainmunomarcación con GD2, es complementariapara el diagnóstico de infiltración medular. Este esun anticuerpo monocional contra las células delneuroblastoma que reconoce a un gangliásido quecontiene ácido Siálico6. Ambos pacientes reporta-

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dos reunían criterios internacionales para el diag-nóstico de neuroblastoma.

Para la evaluación del compromiso metastásicose recomiendan los siguientes estudios según lasdistintas localizaciones probables:1. óseo: RX huesos largos, Centellografía ósea

corporal total.2. Abdomen: el examen físico, la Ecografía abdo-

minal, TAC o RMN son útiles.3. Pulmón: Rx tórax frente y perfil, TAC o RMN,

según criterio médico.4. Sistema nervioso Central: TAC y/o RMN5. Ganglios linfáticos: pueden visualizarse por eco-

grafía, TAC o RMN. Los marcadores séricos,como el dosaje catecolaminas, ferritina, LDHetc., aislados carecen de especificidad y debenconsiderarse de utilidad sólo si se encuentranasociados a otros hallazgos más específicos.Todas estas áreas fueron estudiadas adecuada-

mente en nuestros pacientes en búsqueda del tu-mor primitivo.

Ocasionalmente resulta difícil llegar al diagnós-tico de neuroblastoma cuando se presenta en for-ma atípica y en el estudio histopatológico se en-cuentran células pequeñas redondas y azules. Sibien el estándar para el diagnostico de neuroblas-toma es el examen de una biopsia del tumor, enestos dos casos fue imposible, ya que no habíatumor primario demostrable para biopsiar y sólo seencontró el compromiso metastásico de una enfer-medad neoplásica desconocida. En una revisión deenfermedades malignas de origen embrionario enniños en un lapso de 30 años, realizada porKuttesch y col9, en el análisis de 17 pacientes sintumor primario, se encontraron tres herramientasimportantes para arribar al diagnostico: la evalua-ción radiológica de todo el esqueleto, el aspiradode médula ósea, y las catecolaminas urinarias. Enesa serie se hallo en primer lugar el rabdomiosar-coma seguido por el neuroblastoma. En niños, lasneoplasias sólidas de origen desconocido corres-ponden a menos del 1% del total, aunque en adul-tos son algo más frecuentes, con una incidenciaque va desde el 2.3% al 7.8% según la serie eva-luada. El subtipo histológico más frecuente son losadenocarcinomas seguido por los carcinomas pocodiferenciados, ambos muy poco frecuentes en laedad pediatrica10.

En nuestros dos casos, considerando lamorfología de las células malignas en el medulo-grama, se solicitó determinación de catecolaminasurinarias aunque éstas fueron sólo de ayuda parael paciente 1 mientras que en el paciente 2 se en-contraron dentro de limites normales, situación quese puede dar en un 5 al 10% de los casos. Por tal

razón, en el paciente 2 fue de importancia capitalla histopatología de la médula ósea que junto conlas técnicas de inmunohistoquímica se efectuaronpara arribar al diagnostico. Si bien la morfología dela médula ósea demuestra la infiltración por célu-las neoplásicas de aspecto presumiblemente nohematopoyético, en ocasiones la distinción con unaleucemia aguda puede ser difícil. En los tumoressólidos por lo general se observan acúmulos celu-lares o formaciones de rosetas a veces con sus-tancia fibrilar entre ellas, en estos casos, los estu-dios incluyendo coloraciones especiales, inmuno-marcación y citogenética son de suma importanciapara poder aclarar la etiología.

Los pacientes reportados tuvieron como sínto-ma principal al diagnóstico dolores óseos en lasextremidades. En un estudio realizado por Cabraly col., sobre un total de 19 pacientes con enferme-dades malignas que inicialmente se presentan consíntomas músculo-esqueléticos, se diagnosticóneuroblastoma en el 31%, ocupando éste el segun-do lugar en frecuencia luego de las leucemias agu-das que se presentaron con síntomas esqueléticosen el 68% de los casos7-8. Alternativamente el neu-roblastoma debe ser considerado en el diagnósti-co diferencial de una variedad importante de con-diciones no neopiásicas que se presentan con sín-tomas similares a los descriptos en estos dos pa-cientes. Clínicamente los pacientes con enferme-dad diseminada en hueso pueden parecer infeccio-nes sistémicas, enfermedades inflamatorias talescomo la osteomielitis o artritis reumatoidea.

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